DE60315862T2 - Dihydropyridinonderivate als hne-inhibitoren - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Dihydropyridinon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Medikamenten, insbesondere zur Behandlung von chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen, akutem Koronarsyndrom, akutem Myokardinfarkt oder der Entstehung von Herzversagen.
  • Das Faserprotein Elastin, das einen beachtlichen Prozentsatz des gesamten Proteingehalts in manchen Geweben, wie z.B. Arterien, einigen Bändern, Lunge und Herz, umfasst, kann durch eine ausgewählte Gruppe von Enzymen, die als Elastasen klassifiziert sind, hydrolysiert oder anderweitig zerstört werden. Menschliche Leukozyten-Elastase (HLE, EC 3.4.21.37), auch als menschliche Neutrophil-Elastase (HNE) bekannt, ist eine glykosylierte, stark basische Serinprotease und in den Azurgranula von menschlichen polymorphkernigen Leukozyten (PMN) vorhanden. HNE wird von aktivierten PMN freigesetzt und ist kausal an der Pathogenese von akuten und chronischen Entzündungserkrankungen beteiligt. HNE ist in der Lage, eine weiten Bereich von Matrixproteinen, wie z.B. Elastin und Collagen, zu zerstören, und zusätzlich zu dieser Wirkung auf Bindegewebe weist HNE zahlreiche Entzündungswirkungen auf, wie z.B. die Upregulation der IL-8-Genexpression, Ödembildung, Schleimdrüsenhyperplasie und Schleimhypersekretion. Sie wirkt auch als Vermittler bei Gewebeschäden, indem sie Collagenstrukturen, z.B. im Herz nach akutem Myokardinfarkt oder bei der Entstehung von Herzversagen, hydrolysiert, wodurch die Endothelzellen beschädigt werden und die Extravasation von Neutrophilen, die am Endothel haften und den Adhäsionsprozess selbst beeinflussen, gefördert wird.
  • Lungenerkrankungen, bei denen angenommen wird, dass HNE eine Rolle spielt, umfassen Lungenfibrose, Pneumonie, akutes Lungenversagen (ARDS), Lungenemphysem, wie z.B. durch Rauchen verursachtes Emphysem, chronisch-obstruktive Lungenerkrankungen (COPD) und zystische Fibrose. Bei Herzkreislauferkrankungen ist HNE an der gesteigerten Bildung von ischämischen Gewebeschäden, gefolgt von einer Dysfunktion des Herzmuskels nach akutem Myokardinfarkt und an den Re modelling-Prozessen während der Entstehung von Herzversagen beteiligt. HNE ist kausal auch an rheumatischer Arthritis, Atherosklerose, Gehirntraumata, Krebs und damit zusammenhängenden Erkrankungen beteiligt, an denen Neutrophile beteiligt sind.
  • Hemmer der HLE-Aktivität können demnach potenziell zur Behandlung einer Reihe von Entzündungserkrankungen, insbesondere von chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen, wirksam sein [R.A. Stockley, Neutrophils and protease/antiprotease imbalance, Am. J. Respir. Crit. Care 160, 49-52 (1999)]. Hemmer der HLE-Aktivität können potenziell auch zur Behandlung von akutem Myokardsyndrom, instabiler Angina pectoris, akutem Myokardinfarkt und Koronararterienüberbrückungstransplantationen (CABG) [C.P. Tiefenbacher et al., Inhibition of elastase improves myocardial function after repetetive ischaemia and myocardial infarction in the rat heart, Eur. J. Physiol. 433, 563-570 (1997); Dinerman et al., Increased neutrophil elastase release in unstable angina pectoris and acute myocardial infarction, J. Am. Coll. Cardiol. 15, 1559-1563 (1990)], der Entstehung von Herzversagen [S.J. Gilbert et al., Increased expression of promatrix metalloproteinase-9 and neutrophil elastase in canine dilated cardiomyopathy, Cardiov. Res. 34, 377-383 (1997)] und Atherosklerose [Dollery et al., Neutrophil elastase in human atherosclerotic Plaque, Circulation 107, 2829-2836 (2003)] nützlich sein.
  • Verschiedene substituierte Oxadiazol-Nichtpeptide mit HLE-hemmender Aktivität wurden in US-Patent Nr. 6.004.814 offenbart.
  • Ethyl-6-amino-1,4-bis(4-chlorphenyl)-5-cyano-2-methyl-1,4-dihydro-3-pyridincarboxylat wurde wie von A.W. Erian et al., Pharmazie 53(11), 748-751 (1998), beschrieben synthetisiert und auf potenzielle antimikrobielle Aktivität getestet.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00030001
    worin
    A für einen Aryl- oder Heteroarylring steht,
    R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder Trifluormethoxy stehen, worin C1-C6-Alkyl und C1-C6-Alkoxy gegebenenfalls mit 1 bis 3 identischen oder unterschiedlichen Resten weiter substituiert sind, die aus der aus Hydroxy und C1-C4-Alkoxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
    R4 für C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C2-C6-Alkenoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-C1-C6-alkylaminocarbonyl, C3-C8-Cycloalkylaminocarbonyl, N-(Heterocyclyl)aminocarbonyl oder Cyano steht, worin C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Mono- und Di-C1-C6-alkylaminocarbonyl gegebenenfalls mit 1 bis 3 identischen oder unterschiedlichen Resten weiter substituiert sind, die aus der aus Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- und Di-C1-C4-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono- und Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, Phenyl, Heteroaryl und Heterocyclyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und worin Phenyl gegebenenfalls mit Halogen weiter substituiert ist und worin N-(Heterocyclyl)aminocarbonyl gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Benzyl weiter substituiert ist,
    R5 für C1-C4-Alkyl steht,
    R6 für Wasserstoff, Cyano, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-C1-C6-alkylaminocarbonyl, C3-C8-Cycloalkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, N-Aryl-N-C1-C6-alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyl, C3-C8-Cycloalkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C2-C6-Alkenoxycarbonyl oder Aryloxycarbonyl steht, worin Mono- und Di-C1-C6-alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl gegebenenfalls mit 1 bis 3 identischen oder unterschiedlichen Resten substituiert sind, die aus der aus Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Benzyloxy, Tri(C1-C6-alkyl)silyloxy, C1-C4-Alkylsulfonyloxy, Hydroxycarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- und Di-C1-C4-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono- und Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, Heterocyclylcarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, Phenyl, Heteroaryl und Heterocyclyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und worin Mono- und Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl gegebenenfalls mit Hydroxy oder C1-C4-Alkoxy weiter substituiert sind,
    oder
    R6 für eine Gruppierung der Formel
    Figure 00040001
    steht, worin R6A aus der aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl und C1-C4-Alkylcarbonyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, Q für O oder S steht und n für eine ganze Zahl von 1 oder 2 steht,
    oder R6 für eine Gruppierung der Formel
    Figure 00050001
    steht, worin R6B aus der aus Wasserstoff und C1-C6-Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist und R6C eine Aminosäure-Seitenkette ist,
    R7 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder Trifluormethoxy steht, worin C1-C6-Alkyl und C1-C6-Alkoxy gegebenenfalls mit 1 bis 3 identischen oder unterschiedlichen Resten weiter substituiert sind, die aus der aus Hydroxy und C1-C4-Alkoxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
    und
    Y1 Y2, Y3 Y4 und Y5 unabhängig voneinander für CH oder N stehen, worin der Ring entweder 0, 1 oder 2 Stickstoffatome enthält.
  • Die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung können auch in Form ihrer Salze, Hydrate und/oder Solvate vorliegen.
  • Physiologisch annehmbare Salze sind im Kontext der vorliegenden Erfindung zu bevorzugen.
  • Physiologisch annehmbare Salze gemäß vorliegender Erfindung sind nichttoxische Salze, die im Allgemeinen durch eine Reaktion der Verbindungen (I) mit einer herkömmlicherweise zu diesem Zweck eingesetzten anorganischen oder organischen Base oder Säure erhalten werden können. Nichteinschränkende Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen (I) umfassen Alkalimetallsalze, wie z.B. Lithium, Kalium- und Natriumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie z.B. Magnesium- und Calciumsalze, quaternäre Ammoniumsalze, wie z.B. Triethylammoniumsalze, Acetate, Benzolsulfonate, Benzoate, Dicarbonate, Disulfate, Ditartrate, Borste, Bromide, Carbonate, Chloride, Citrate, Dihydrochloride, Fumarate, Gluconate, Glutamate, Hexylresorcinate, Hydrobromide, Hydrochloride, Hydroxynaphthoate, Iodide, Isothionat, Lactate, Laurate, Malate, Maleate, Mandelate, Mesylate, Methylbromide, Methylnitrate, Methylsulfate, Nitrate, Oleate, Oxalate, Palmitate, Pantothenate, Phosphate, Diphosphate, Polygalacturonate, Salicylate, Stearate, Sulfate, Succinate, Tartrate, Tosylate, Valerate, sowie andere Salze, die zu medizinischen Zwecken eingesetzt werden.
  • Hydrate der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Salze sind stöchiometrische Zusammensetzungen der Verbindungen mit Wasser, wie z.B. Hemi-, Mono- oder Dihydrate.
  • Solvate der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Salze sind stöchiometrische Zusammensetzungen der Verbindungen mit Lösungsmitteln.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst sowohl die einzelnen Enantiomere und Diastereomere als auch die entsprechenden Racemate oder Diastereomerengemische der erfindungsgemäßen Verbindungen und deren entsprechenden Salze. Zusätzlich dazu sind alle möglichen tautomeren Formen der Verbindungen, die oben beschrieben wurden, gemäß vorliegender Erfindung Teil dieser Erfindung. Die Diastereomerengemische können durch Chromatographieverfahren in die einzelnen Isomere aufgetrennt werden. Die Racemate können durch Chromatographieverfahren auf chiralen Phasen oder durch Auflösung in die entsprechenden Enantiomere aufgelöst werden.
  • Im Kontext der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, wenn nicht anders angegeben, im Allgemeinen folgende Bedeutung:
    Alkyl steht im Allgemeinen für einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen. Nichteinschränkende Beispiele umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl. Dasselbe gilt für Reste, wie z.B. Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylamino.
  • Alkoxy steht beispielsweise und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
  • Alkenoxy steht beispielsweise und vorzugsweise für Allyloxy, But-2-en-1-oxy, Pent-3-en-1-oxy und Hex-2-en-1-oxy.
  • Alkylcarbonyl steht im Allgemeinen für einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, der an der Bindungsstelle eine Carbonylfunktion aufweist. Nichteinschränkende Beispiele umfassen Formyl, Acetyl, n-Propionyl, n-Butyryl, Isobutyryl, Pivaloyl, n-Hexanoyl.
  • Alkylcarbonylamino steht im Allgemeinen für einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, der an der Bindungsstelle eine Carbonylamino-(-CO-NH-)Funktion aufweist und an die Carbonylgruppe gebunden ist. Nichteinschränkende Beispiele umfassen Formylamino, Acetylamino, n-Propionylamino, n-Butyrylamino, Isobutyrylamino, Pivaloylamino, n-Hexanoylamino.
  • Alkoxycarbonyl steht beispielsweise und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
  • Alkenoxycarbonyl steht beispielsweise und vorzugsweise für Allyloxycarbonyl, But-2-en-1-oxycarbonyl, Pent-3-en-1-oxycarbonyl und Hex-2-en-1-oxycarbonyl.
  • Alkylamino steht für einen Alkylamino-Rest mit 1 oder 2 (unabhängig voneinander ausgewählten) Alkylsubstituenten und steht beispielsweise und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
  • Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonyl-Rest mit 1 oder 2 (unabhängig voneinander ausgewählten) Alkylsubstituenten und steht beispielsweise und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-tert-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl.
  • Alkylsulfonyloxy steht im Allgemeinen für einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3, Kohlenstoffatomen, der an der Bindungsstelle eine Sulfonyloxy-(-SO2-O-)Funktion aufweist und an die Sulfonylgruppe gebunden ist. Nichteinschränkende Beispiele umfassen Methylsulfonyloxy, Ethylsulfonyloxy, n-Propylsulfonyloxy, Isopropylsulfonyloxy, n-Butylsulfonyloxy, tert-Butylsulfonyloxy.
  • Cycloalkyl steht im Allgemeinen für einen zyklischen, gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8, vorzugsweise 3 bis 6, Kohlenstoffatomen. Nichteinschränkende Beispiele umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
  • Cycloalkylaminocarbonyl steht für einen Cycloalkylaminocarbonyl-Rest mit 1 oder 2 (unabhängig voneinander ausgewählten) Cycloalkylsubstituenten mit 3 bis 8, vorzugsweise 4 bis 6, Ringkohlenstoffatomen, der über die Carbonylgruppe gebunden ist, und steht beispielsweise und vorzugsweise für Cyclopropylaminocarbonyl, Cyclobutylaminocarbonyl, Cyclopentylaminocarbonyl, Cyclohexylaminocarbonyl und Cycloheptylaminocarbonyl.
  • Aryl an sich und in Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl und Arylaminocarbonyl steht für einen mono- bis trizyklischen, aromatischen, carbozyklischen Rest mit im Allgemei nen 6 bis 14 Kohlenstoffatomen und steht beispielsweise und vorzugsweise für Phenyl, Naphthyl und Phenanthrenyl.
  • Arylcarbonyl steht beispielsweise und vorzugsweise für Benzoyl und Naphthoyl.
  • Aryloxycarbonyl steht beispielsweise und vorzugsweise für Phenoxycarbonyl und Naphthoxycarbonyl.
  • Arylaminocarbonyl steht beispielsweise und vorzugsweise für Phenylaminocarbonyl und Naphthylaminocarbonyl.
  • Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bizyklischen Rest mit im Allgemeinen 5 bis 10, vorzugsweise 5 oder 6, Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4, Heteroatomen, die aus der aus S, O und N bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und steht beispielsweise und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.
  • Heterocyclyl an sich und in Heterocyclylcarbonyl steht für einen mono- oder polyzyklischen, vorzugsweise mono- oder bizyklischen, nichtaromatischen, heterozyklischen Rest mit im Allgemeinen 4 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8, Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2, Heteroatomen und/oder Heterogruppen, die aus der aus N, O, S, SO und SO2 bestehenden Gruppe ausgewählt sind. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. 5- bis 8-gliedrige, monozyklische, gesättigte Heterocyclyl-Reste mit bis zu 2 aus der aus O, N und S bestehenden Gruppe ausgewählten Heteroatomen werden bevorzugt, wie beispielsweise und vorzugsweise Tetrahydrofuran-2-yl, Pyrrolin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Perhydroazepinyl.
  • Heterocyclylcarbonyl steht beispielsweise und vorzugsweise für Tetrahydrofuran-2-carbonyl, Pyrrolin-1-carbonyl, Pyrrolidin-2-carbonyl, Pyrrolidin-3-carbonyl, Pyrrolincarbonyl, Piperidincarbonyl, Morpholincarbonyl, Perhydroazepincarbonyl.
  • Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Aminosäureseitenkette steht für den organischen Substituenten einer α-Aminosäure, der an das α-Kohlenstoffatom der Aminosäure gebunden ist. Seitenketten natürlicher α-Aminosäuren sind bevorzugt.
  • Bei diesen handelt es sich beispielsweise um Wasserstoff (Glycin), Methyl (Alanin), Propan-2-yl (Valin), 2-Methylpropan-1-yl (Leucin), 1-Methylpropan-1-yl (Isoleucin), (3-Indolyl)methyl (Tryptophan), Benzyl (Phenylalanin), Methylthioethyl (Methionin), Hydroxymethyl (Serin), p-Hydroxybenzyl (Tyrosin), 1-Hydroxyethan-1-yl (Threonin), Mercaptomethyl (Cystein), Carbamoylmethyl (Asparagin), Carbamoylethyl (Glutamin), Carboxymethyl (Asparaginsäure), Carboxyethyl (Glutaminsäure), 4-Aminobutan-1-yl (Lysin), 3-Guanidinopropan-1-yl (Arginin), Imidazol-4-ylmethyl (Histidin), 3-Ureidopropan-1-yl (Citrullin), Mercaptoethyl (Homocystein), Hydroxyethyl (Homoserin), 4-Amino-3-hydroxybutan-1-yl (Hydroxylysin), 3-Aminopropan-1-yl (Ornithin).
  • Wenn angegeben ist, dass Y1, Y2, Y3, Y4 und Y5 für CH oder N stehen, soll CH auch für ein mit einem Substituenten R3 oder R7 substituiertes Ringkohlenstoffatom stehen.
  • Das Symbol * neben einer Bindung bezeichnet den Bindungspunkt im Molekül.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
    A für einen Aryl- oder Heteroarylring steht,
    R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder Trifluormethoxy stehen, worin C1-C6-Alkyl und C1-C6-Alkoxy gegebenenfalls mit 1 bis 3 identischen oder unter schiedlichen Resten weiter substituiert sind, die aus der aus Hydroxy und C1-C4-Alkoxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
    R4 für C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl oder Cyano steht, worin C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Mono- und Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl gegebenenfalls mit 1 bis 3 identischen oder unterschiedlichen Resten weiter substituiert sind, die aus der aus Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- und Di-C1-C4-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono- und Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino und Heteroaryl bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
    R5 für C1-C4-Alkyl steht,
    R6 für Wasserstoff, Cyano, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, C3-C8-Cycloalkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl oder C1-C6-Alkoxycarbonyl steht, worin Mono- und Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl gegebenenfalls mit 1 bis 3 identischen oder unterschiedlichen Resten weiter substituiert sind, die aus der aus Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- und Di-C1-C4-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono- und Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, Phenyl und Heteroaryl bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
    oder
    R6 für eine Gruppierung der Formel
    Figure 00110001
    steht, worin R6A aus der aus Wasserstoff und C1-C6-Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist und n für eine ganze Zahl von 1 oder 2 steht,
    oder
    R6 für eine Gruppierung der Formel
    Figure 00120001
    steht, worin R6B aus der aus Wasserstoff und C1-C6-Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist und R6C eine Aminosäure-Seitenkette ist,
    R7 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder Trifluormethoxy steht, worin C1-C6-Alkyl und C1-C6-Alkoxy gegebenenfalls mit 1 bis 3 identischen oder unterschiedlichen Resten weiter substituiert sind, die aus der aus Hydroxy und C1-C4-Alkoxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
    und
    Y1, Y2, Y3, Y4 und Y5 unabhängig voneinander für CH oder N stehen, worin der Ring entweder 0, 1 oder 2 Stickstoffatome enthält.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
    A für einen Arylring steht,
    R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy stehen,
    R4 für C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl oder Cyano steht, worin C1-C6-Alkylcarbonyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl gegebenenfalls mit 1 bis 2 identischen oder unterschiedlichen Resten substituiert sind, die aus der aus Hydroxy, Methoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Amino, Mono- und Di-C1-C4-alkylamino bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
    R5 für Methyl oder Ethyl steht,
    R6 für Wasserstoff, Cyano, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, Hydroxycarbonyl oder C1-C6-Alkoxycarbonyl steht,
    oder
    R6 für eine Gruppierung der Formel
    Figure 00130001
    steht, worin R6A aus der aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist und n für eine ganze Zahl von 1 oder 2 steht,
    oder
    R6 für eine Gruppierung der Formel
    Figure 00130002
    steht, worin R6B aus der aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist und R6C eine Aminosäure-Seitenkette ist,
    R7 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl oder Ethyl steht,
    und
    Y1, Y2, Y3, Y4 und Y5 jeweils für CH stehen.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
    A für einen Phenylring steht,
    R1 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R2 für Cyano, Brom oder Nitro steht,
    R3 für Wasserstoff steht,
    R4 für C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder Cyano steht, worin C1-C4-Alkylcarbonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl gegebenenfalls mit Hydroxycarbonyl oder C1-C4-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
    R5 für Methyl steht,
    R6 für Wasserstoff, Cyano, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, Hydroxycarbonyl oder C1-C6-Alkoxycarbonyl steht,
    R7 für Trifluormethyl oder Nitro steht,
    und
    Y1, Y2, Y3, Y4 und Y5 jeweils für CH stehen.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A Phenyl ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 Wasserstoff ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R2 Cyano ist, worin insbesondere A Phenyl ist und R2 Cyano ist, das in para-Stellung zum Dihydropyridinonring steht.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 Wasserstoff ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R4 C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl oder Cyano ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R5 Methyl ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R6 Wasserstoff, Cyano, Aminocarbonyl, Mono- und Dimethyl- oder -ethylaminocarbonyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R7 Trifluormethyl oder Nitro ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (IA),
    Figure 00160001
    worin R1, R3, R4 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zu den entsprechenden Enolen enolisieren:
    Figure 00160002
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass
    • [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
      Figure 00170001
      worin R1 bis R7, A und Y1 bis Y5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Wasser hydrolysiert werden oder
    • [B] Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
      Figure 00170002
      worin R3, R4, R5, R7 und Y1 bis Y5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) umgesetzt werden
      Figure 00180001
      worin R1, R2, R6 und A die oben angegebene Bedeutung haben, oder
    • [C] Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
      Figure 00180002
      worin R3, R4, R5, R7 und Y1 bis Y5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) umgesetzt werden
      Figure 00180003
      worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben.
  • Verfahren [A]
  • Für das Verfahren sind allgemein gebräuchliche organische Lösungsmittel geeignet, die unter den Reaktionsbedingungen keine Änderungen erfahren. Diese umfassen Ether, wie z.B. Diethylether, Diisopropylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Aceton, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Alkohole, wie z.B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder t-Butanol, oder Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Dichlormethan, Dichlorethan, Trichlormethan oder Chlorbenzol. Es ist auch möglich, Gemische der oben genannten Lösungsmittel einzusetzen. Für das Verfahren werden Wasser und Essigsäure bevorzugt.
  • Das Verfahren kann in Gegenwart einer Säure ablaufen. Zu diesem Zweck sind allgemein anorganische oder organische Säuren geeignet. Diese umfassen vorzugsweise Carbonsäuren, wie z.B. Essigsäure oder Trifluoressigsäure, oder Sulfonsäuren, wie z.B. Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Essigsäure oder Trifluoressigsaure ist zu bevorzugen. Die Säure wird in einer Menge von 0,25 mol bis 100 mol pro 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.
  • Das Verfahren erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20 °C bis +150 °C, vorzugsweise von +60 °C bis +130 °C.
  • Das Verfahren erfolgt im Allgemeinen unter Normaldruck. Es ist jedoch möglich, es bei erhöhtem oder verringertem Druck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können durch Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
    Figure 00200001
    worin R3, R4, R5, R7 und Y1 bis Y5 die oben angegebene Bedeutung haben,
    in Gegenwart einer Base in einer Drei-Komponenten-Reaktion mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (V) hergestellt werden
    Figure 00200002
    worin R1, R2, R6 und A die oben angegebene Bedeutung haben. Alternativ dazu können in einer ersten Stufe Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) und (V) umgesetzt werden, und in einer zweiten Stufe kann das resultierende Produkt, mit oder ohne Isolierung, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) umgesetzt werden.
  • Für das Verfahren sind allgemein gebräuchliche organische Lösungsmittel geeignet, die unter den Reaktionsbedingungen keine Veränderungen erfahren. Diese umfassen Ether, wie z.B. Diethylether, Diisopropylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Aceton, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Alkohole, wie z.B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder t-Butanol, oder Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Dichlormethan, Dichlorethan, Trichlormethan oder Chlorbenzol. Es ist auch möglich, Gemische der oben genannten Lösungsmittel einzusetzen. Für das Verfahren wird Ethanol bevorzugt.
  • Für das Verfahren sind allgemein anorganische oder organische Basen geeignet. Diese umfassen vorzugsweise zyklische Amine, wie z.B. Piperidin, Morpholin, N-Methyimorpholin, Pyridin oder 4-N,N-Dimethylaminopyridin, oder (C1-C4)-Trialkylamine, wie z.B. Triethylamin oder Diisopropylethylamin. Piperidin ist zu bevorzugen. Die Base wird in einer Menge von 0,1 mol bis 10 mol, vorzugsweise von 0,1 mol bis 1 mol, pro 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.
  • Das Verfahren erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20 °C bis +150 °C, vorzugsweise von +60 °C bis +130 °C.
  • Das Verfahren erfolgt im Allgemeinen unter Normaldruck. Es ist jedoch möglich, es bei erhöhtem oder verringertem Druck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
    Figure 00210001
    worin R3, R7 und Y1 bis Y5 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
    Figure 00210002
    worin R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden.
  • Für das Verfahren sind allgemein gebräuchliche organische Lösungsmittel geeignet, die unter den Reaktionsbedingungen keine Veränderung erfahren. Diese umfassen Ether, wie z.B. Diethylether, Diisopropylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Aceton, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Alkohole, wie z.B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder t-Butanol, oder Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Dichlormethan, Dichlorethan, Trichlormethan oder Chlorbenzol. Für dieses Verfahren kann auch Essigsäure als Lösungsmittel eingesetzt werden. Es ist auch möglich, Gemische der oben genannten Lösungsmittel einzusetzen. Für das Verfahren werden Ethanol, Toluol oder Benzol bevorzugt.
  • Für das Verfahren sind allgemein anorganische oder organische Säuren geeignet. Diese umfassen vorzugsweise Carbonsäuren, wie z.B. Essigsäure oder Trifluoressigsäure, oder Sulfonsäuren, wie z.B. Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Essigsäure oder Trifluoressigsäure sind zu bevorzugen. Die Säure wird in einer Menge von 0,25 mol bis 100 mol pro 1 mol der Verbindungen der Formel (V) bzw. (VI) eingesetzt.
  • Das Verfahren erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20 °C bis +150 °C, vorzugsweise von +60 °C bis +130 °C.
  • Das Verfahren erfolgt im Allgemeinen unter Normaldruck. Es ist jedoch möglich, es bei erhöhtem oder verringertem Druck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), (V), (VI) und (VII) sind an sich bekannt oder können mittels gebräuchlicher Verfahren hergestellt werden.
  • Verfahren [B]
  • Für Verfahren [B] können Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) in situ hergestellt werden, oder es können in einer ersten Stufe Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (X) umgesetzt werden, und das resultierende Produkt kann in einer zweiten Stufe mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) umgesetzt werden.
  • Für das Verfahren sind allgemein gebräuchliche organische Lösungsmittel geeignet, die unter den Reaktionsbedingungen keine Veränderung erfahren. Diese umfassen Ether, wie z.B. Diethylether, Diisopropylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Aceton, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Alkohole, wie z.B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder t-Butanol, oder Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Dichlormethan, Dichlorethan, Trichlormethan oder Chlorbenzol. Es ist auch möglich, Gemische der oben genannten Lösungsmittel einzusetzen. Für das Verfahren wird Ethanol bevorzugt.
  • Für das Verfahren sind allgemein anorganische oder organische Basen geeignet. Diese umfassen vorzugsweise zyklische Amine, wie z.B. Piperidin, Morpholin, N-Methylmorpholin, Pyridin oder 4-N,N-Dimethylaminopyridin, oder (C1-C4)-Trialkylamine, wie z.B. Triethylamin oder Diisopropylethylamin. Piperidin ist zu bevorzugen. Die Base wird in einer Menge von 0,1 mol bis 10 mol, vorzugsweise von 0,1 mol bis 1 mol, pro 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.
  • Das Verfahren erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20 °C bis +150 °C, vorzugsweise von +60 °C bis +130 °C.
  • Das Verfahren erfolgt im Allgemeinen unter Normaldruck. Es ist jedoch möglich, es bei erhöhtem oder verringertem Druck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind an sich bekannt oder können durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), worin R1, R2 und A die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
    Figure 00240001
    worin R6 die oben angegebene Bedeutung hat und Alk für Alkyl steht, in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
  • Für das Verfahren sind allgemein gebräuchliche organische Lösungsmittel geeignet, die unter den Reaktionsbedingungen keine Veränderung erfahren. Diese umfassen Ether, wie z.B. Diethylether, Diisopropylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Aceton, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Alkohole, wie z.B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder t-Butanol, oder Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Dichlormethan, Dichlorethan, Trichlormethan oder Chlorbenzol. Es ist auch möglich, Gemische der oben genannten Lösungsmittel einzusetzen. Für das Verfahren wird Methanol, Ethanol oder Toluol bevorzugt.
  • Für das Verfahren sind allgemein anorganische oder organische Basen geeignet. Diese umfassen vorzugsweise zyklische Amine, wie z.B. Piperidin, Morpholin, N-Methylmorpholin, Pyridin oder 4-N,N-Dimethylaminopyridin, oder (C1-C4)-Trialkylamine, wie z.B. Triethylamin oder Diisopropylethylamin. Piperidin ist zu bevorzugen. Die Base wird in einer Menge von 0,1 mol bis 10 mol, vorzugsweise von 1 mol bis 3 mol, pro 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (X) eingesetzt.
  • Das Verfahren erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20 °C bis +150 °C, vorzugsweise von +60 °C bis +130 °C.
  • Das Verfahren erfolgt im Allgemeinen unter Normaldruck. Es ist jedoch möglich, es bei erhöhtem oder verringertem Druck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) sind an sich bekannt oder können mittels gebräuchlicher Verfahren hergestellt werden.
  • Verfahren [C]
  • Für das Verfahren sind allgemein gebräuchliche organische Lösungsmittel geeignet, die unter den Reaktionsbedingungen keine Veränderung erfahren. Diese umfassen Ether, wie z.B. Diethylether, Diisopropylether, 1,2-Dimethoxyethan, 1-Methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Aceton, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Alkohole, wie z.B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder t-Butanol, oder Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Dichlormethan, Dichlorethan, Trichlormethan oder Chlorbenzol. Es ist auch möglich, Gemische der oben genannten Lösungsmittel einzusetzen. Für das Verfahren wird 1,2-Dimethoxyethan, 1-Methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethan oder Essigsäure bevorzugt.
  • Das Verfahren erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20 °C bis +200 °C, vorzugsweise von +100 °C bis +180 °C.
  • Das Verfahren erfolgt im Allgemeinen unter Normaldruck. Es ist jedoch möglich, es bei erhöhtem oder verringertem Druck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) können durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion hergestellt werden.
  • Für das Verfahren sind allgemein gebräuchliche organische Lösungsmittel geeignet, die unter den Reaktionsbedingungen keine Veränderung erfahren. Diese umfassen Ether, wie z.B. Diethylether, Diisopropylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Aceton, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Alkohole, wie z.B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder t-Butanol, oder Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Dichlormethan, Dichlorethan, Trichlormethan oder Chlorbenzol. Es ist auch möglich, Gemische der oben genannten Lösungsmittel einzusetzen. Für das Verfahren wird Wasser bevorzugt.
  • Das Verfahren erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20 °C bis +150 °C, vorzugsweise von +60 °C bis +130 °C.
  • Das Verfahren erfolgt im Allgemeinen unter Normaldruck. Es ist jedoch möglich, es bei erhöhtem oder verringertem Druck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
  • Die oben erläuterten Verfahren können durch folgende Schemata veranschaulicht werden:
    Figure 00260001
    Figure 00270001
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (IB)
    Figure 00270002
    worin R1 bis R5, R7 und Y1 bis Y5 die oben angegebene Bedeutung haben,
    und
    R6* für Di-C1-C6-Alkylaminocarbonyl, N-Aryl-N-C1-C6-alkylaminocarbonyl oder eine Gruppierung der folgenden Formel steht
    Figure 00280001
    worin R6D aus der aus C1-C6-Alkyl und C1-C4-Alkylcarbonyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, Q für O oder S steht und n für eine ganze Zahl von 1 oder 2 steht,
    können auch durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
    Figure 00280002
    worin R1, R2, R4, R5 und A die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)
    Figure 00280003
    worin R3, R6*, R7 und Y1 bis Y5 die oben angegebene Bedeutung haben,
    in Gegenwart von N-Tetrabutylammoniumfluorid hergestellt werden, um Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) zu erhalten
    Figure 00290001
    worin R1 bis R5, R6 *, R7, A und Y1 bis Y5 die oben angegebene Bedeutung haben,
    die dann zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IB) in Gegenwart eines sauren Ionenaustauschharzes, wie z.B. Amberlyst®-15, und eines Trocknungsmittels, wie z.B. Magnesiumsulfat, zyklisiert werden.
  • Das Verfahren (XI) + (XII) → (XIII) erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel. Das Verfahren (XIII) → (IB) erfolgt vorzugsweise in alkoholischen Lösungsmitteln, wie z.B. Methanol oder Ethanol, in einem Temperaturbereich von +20 °C bis +80 °C.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) können durch eine Knoevenagel-Kondensationsreaktion zwischen Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (VII) erhalten werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) können gemäß der nachstehend veranschaulichten Reaktionsabfolge hergestellt werden:
    Figure 00300001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ein unvorhersehbares, wirksames pharmakologisches und pharmakokinetisches Aktivitätsspektrum auf.
  • Sie sind demnach zur Verwendung als Medikamente zur Behandlung von und/oder Prophylaxe gegen Störungen bei Menschen und Tieren geeignet.
  • Überraschenderweise weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine menschliche Neutrophil-Elastase (HNE-)hemmende Aktivität auf und sind demnach zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit HNE-Aktivität geeignet. Sie können demnach eine wirksame Behandlung für akute oder chronische Entzündungsprozesse, wie z.B. rheumatische Arthritis, Atherosklerose, und insbesondere akute und chronische Lungenerkrankungen, wie z.B. Lungenfibrose, zystische Fibrose, Pneumonie, akutes Lungenversagen (ARDS), insbesondere Lungenemphyseme, wie z.B. durch Rauchen verursachte Emphyseme, sowie chronisch-obstruktive Lungenerkrankungen (COPD), chronische Bronchitis und Bronchiektase bereitstellen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können weiters eine wirksame Behandlung für kardiovaskuläre ischämische Erkrankungen, wie z.B. akutes Koronarsyndrom, akuten Myokardinfarkt, instabile und stabile Angina pectoris, Koronararterienüberbrückungstransplantationen (CABG) und Entstehung von Herzversagen, Atherosklerose, Mitralklappenerkrankungen, Vorhofseptumdefekt, perkutane transluminale Koronarangioplastie (PTCA), Entzündungen nach einer Operation am offenen Herzen und pulmonale Hypertension darstellen. Sie können sich auch für eine wirksame Behandlung folgender Erkrankungen als nützlich erweisen: rheumatische Arthritis, akute entzündliche Arthritis, Krebs, akute Pankreatitis, Colitis ulcerosa, Paradontalerkrankungen, Chury-Strauss-Syndrom, akute und chronische atopische Ekzeme, Psoriasis, systemischer Lupus erythematosus, bullöses Pemphigoid, Alkoholhepatitis, Leberfibrose, Behçet-Krankheit, allergische fungale Sinusitis, Morbus Crohn, Kawasaki-Syndrom, Glomerulonephritis, akute Pyelonephritis, kolorektale Erkrankungen, chronische suppurative Otitis media, chronische Beinvenengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen, bakterielle und virale Infektionen, Gehirntraumata, Schlaganfälle und andere Erkrankungen, an denen Neutrophile beteiligt sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiters Medikamente, die zumindest eine erfindungsgemäße Verbindung umfassen, vorzugsweise gemeinsam mit einem oder mehreren pharmakologisch sicheren Exzipienten oder Trägersubstanzen, sowie deren Verwendung für die oben angeführten Zwecke bereit.
  • Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise verabreicht werden, beispielsweise oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rektal, transdermal, konjunktival, über das Ohr oder als Implantat.
  • Für diese Verabreichungswege kann der Wirkstoff jeweils in einer geeigneten Verabreichungsform verabreicht werden.
  • Geeignete Formen zur oralen Verabreichung umfassen Verabreichungsformen, die den Wirkstoff schnell und/oder in modifizierter Form freisetzen, wie z.B. Tabletten (unbeschichtete und beschichtete Tabletten, z.B. mit einer darmlöslichen Beschich tung), Kapseln, mit Zucker beschichtete Tabletten, Granula, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und Aerosole.
  • Parenterale Verabreichung kann unter Vermeidung eines Absorptionsschritts (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbar) oder unter Einsatz von Absorption (intramuskulär, subkutan, intrakutan, perkutan oder intraperitoneal) erfolgen. Wirksame parenterale Verabreichungsformen umfassen Injektions- und Infusionspräparate in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
  • Formen, die für andere Verabreichungswege geeignet sind, umfassen beispielsweise pharmazeutische Formen zur Inhalation (wie z.B. Pulverinhalatoren, Zerstäuber), Nasentropfen/-lösungen, Sprays; Tabletten oder Kapseln zur lingualen, sublingualen oder buccalen Verabreichung; Suppositorien, Ohr- und Augenpräparate, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelgemische), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Bestäubungspuder oder Implantate.
  • Die Wirkstoffe können auf an sich bekannte Weise in die angeführten Verabreichungsformen gebracht werden. Dies erfolgt unter Einsatz von inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Exzipienten. Diese umfassen unter anderem Träger (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglykole), Emulgatoren (z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidationsmittel, wie z.B. Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Farbstoffe, wie z.B. Eisenoxid) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigenzien.
  • Bei Anwendung beim Menschen ist es im Fall oraler Verabreichung empfehlenswert, Dosen von 0,001 bis 50 mg/kg, vorzugsweise von 0,01 bis 20 mg/kg, zu verabreichen. Bei parenteraler Verabreichung, wie z.B. intravenös oder nasal, buccal oder per Inhalation über Schleimhäute, empfiehlt sich der Einsatz von Dosen von 0,001 bis 0,5 mg/kg.
  • Trotzdem kann es unter bestimmten Umständen, in Abhängigkeit von Körpergewicht, Verabreichungsweg, der Reaktion des Patienten auf den Wirkstoff, der Art des Präparats und dem Zeitpunkt der Verabreichung oder dem Intervall, in dem die Verabreichung erfolgt, erforderlich sein, von den angeführten Mengen abzuweichen. Es kann in manchen Fällen beispielsweise wirksam sein, weniger als die zuvor angeführte Mindestmenge zu verabreichen, während in anderen Fällen die angeführte Obergrenze überschritten werden muss. Bei Anwendung größerer Mengen empfiehlt es sich, diese in mehrere einzelne Dosen aufzuteilen und verteilt über den Tag zu verabreichen.
  • Der Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozent; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelanteile, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationen, die für die Flüssigkeits-Flüssigkeits-Lösungen angegeben werden, beziehen sich jeweils auf das Volumen.
  • A. Bewertung der physiologischen Aktivität
  • Das Potential der erfindungsgemäßen Verbindungen, Neutrophil-Elastase-Aktivität zu hemmen, kann beispielsweise unter Einsatz der folgenden Tests demonstriert werden:
  • I. In-vitro-Enzymtests von menschlicher Neutrophil-Elastase (HNE)
  • Testinhalt
    • Testpuffer: 0,1 M HEPES-NaOH-Puffer, pH 7,4; 0,5 M NaCl; 0,1 % (Gew./Vol.) Rinderserumalbumin;
    • geeignete Konzentration (siehe unten) von HNE (18 U/mg lyophil., Nr. 20927.01, SERVA Electrophoresis GmbH, Heidelberg, Deutschland) in Testpuffer;
    • geeignete Konzentration (siehe unten) von Substrat in Testpuffer;
    • geeignete Konzentration von Testverbindungen, verdünnt mit Testpuffer aus einer 10 mM Stammlösung in DMSO.
  • Beispiel A
  • In-vitro-Hemmung von HNE unter Einsatz eines fluorogenen Peptidsubstrats (kontinuierliches Ablesesignal, 384 MTP Testformat):
  • Bei dieser Vorschrift wird das Elastase-Substrat MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC (Nr. 324740, Calbiochem-Novabiochem Corporation, Merck KgaA, Darmstadt, Deutschland) eingesetzt. Die Testlösung wird durch Vermischen von 10 μl Testverbindungslösung, 20 μl HNE-Enzymlösung (Endkonzentration 8-0,4 μl U/ml, routinemäßig 2,1 μU/ml) und 20 μl Substratlösung (Endkonzentration 1 mM bis 1 μM, routinemäßig 20 μM) hergestellt. Die Lösung wird 0-2 h lang bei 37 °C (routinemäßig 1 h lang) inkubiert. Die Fluoreszenz des aufgrund der Enzymreaktion freigesetzten AMC wird bei 37 °C gemessen (TECAN spectra fluor plus plate reader). Die Anstiegsrate der Fluoreszenz (anr. 395 nm, em. 460 nm) verhält sich proprotional zur Elastaseaktivität. IC50-Werte werden mittels RFU/[I]-Diagrammen bestimmt. Km- und Km(app.)-Werte werden mittels Lineweaver-Burk-Diagrammem bestimmt und mittels Dixon-Diagrammen in Ki-Werte umgewandelt.
  • Die Herstellungsbeispiele wiesen in diesem Test IC50-Werte im Bereich von 5 nM bis 5 μM auf. Repräsenstative Daten sind in Tabelle 1 angeführt: Tabelle 1
    Beispiel Nr. IC50 [nM]
    1 30
    3 20
    4 40
    7 13
    12 25
    13 25
    14 70
    15 200
    19 25
    20 30
    43 20
    68 15
    77 350
    98 8
  • Beispiel B
  • In-vitro-Hemmung von HNE unter Einsatz eines fluorogenen, unlöslichen Elastinsubstrats (diskontinuierliches Ablesesignal, 96 MTP Testformat):
  • Bei dieser Vorschrift wird das Elastase-Substrat Elastin-Fluorescein (Nr. 100620, ICN Biomedicals GmbH, Eschwege, Deutschland) eingesetzt. Die Testlösung wird durch Vermischen von 3 μl Testverbindungslösung, 77 μl HNE-Enzymlösung (Endkonzentration 0,22 U/ml bis 2,2 mU/ml, routinemäßig 21,7 μU/ml) und 80 μl Substratsuspension (Endkonzentration 2 mg/ml) hergestellt. Die Suspension wird 0-16 h lang bei 37 °C (routinemäßig 4 h lang) unter leichtem Schütteln inkubiert. Um die Enzymreaktion zu beenden, werden 160 μl 0,1 M Essigsäure zur Testlösung zugesetzt (Endkonzentration 50 mM). Das polymere Elastin-Fluorescein wird durch Zentrifugieren abgezogen (Eppendorf 5804 Zentrifuge, 3.000 U/min, 10 min). Der Überstand wird in eine neue MTP übertragen, und die Fluoreszenz des aufgrund der Enzymreaktion freigesetzten Peptid-Fluoresceins wird gemessen (BMG Fluostar plate reader). Die Fluo reszenzrate (anr. 490 nm, em. 520 nm) verhält sich proportional zur Elastaseaktivität. IC50-Werte werden durch RFU/[I]-Diagramme bestimmt.
  • II. In-vitro-Tests auf menschliche Neutrophile
  • Beispiel A
  • In-vitro-PMN-Elastolyse-Test:
  • Dieser Test wird eingesetzt, um das elastolytische Potential von menschlichen polymorphkernigen Zellen (PMN) zu bestimmen und das Ausmaß der Zerstörung aufgrund von Neutrophil-Elastase zu bewerten [s. Z.W. She et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 9, 386-392 (1993)].
  • Tritiiertes Elastin in Suspension wird mit 10 μg pro Well auf eine 96-Well-Platte beschichtet. Test- und Referenz- [ZD-0892 (J. Med. Chem. 40, 1876-1885, 3173-3181 (1997); WO 95/21855 und α1-Protease-Hemmer (α1PI)] Verbindungen werden in geeigneten Konzentrationen zu den Wells zugesetzt. Menschliche PMN werden vom peripheren venösen Blut gesunder Spender abgetrennt und in Kulturmedium erneut suspendiert. Die Neutrophile werden zu den beschichteten Wells in Konzentrationen von 1 × 106 bis 1 × 105 Zellen pro Well zugesetzt. Schweinebauchspeicheldrüsen-Elastase (1,3 μM) wird als positive Kontrolle für den Test eingesetzt und α1PI (1,2 μM) als positiver Hemmer von Neutrophil-Elastase. Bei der Zellkontrolle handelt es sich um PMN ohne Verbindung bei jeder geeigneten Zelldichte. Die Zellen mit den Verbindungen werden in einem befeuchteten Inkubator 4 h lang bei 37 °C inkubiert. Die Platten werden zentrifugiert, um nur den Überstand zu ernten. Der Überstand wird in 75-μl-Volumina in die entsprechenden Wells einer 96-Well-LumplateTM (Platten, die eine feste Szintillationssubstanz umfassen) übertragen. Die Platten werden getrocknet, bis keine Flüssigkeit mehr in den Wellen sichtbar ist, und in einem Beta-Counter 3 min lang pro Well abgelesen.
  • Die Elastolyse von 3H-Elastin führt zu einem Anstieg der Counts im Überstand. Eine Hemmung der Elastolyse zeigt durch die Zellkontrolle eine Reduktion von Tritium im Überstand. α1PI ergab eine Hemmung von 83,46 ± 3,97 % (Mittelwert ± SEM) bei 1,2 μM (n = 3 verschiedene Spender bei 3,6 × 105 Zellen pro Well). IC50-Werte wurden für die Referenzverbindung ZD-0892 mit 45,50 ± 7,75 nM (Mittelwert ± SEM) erhalten (n = 2 verschiedene Spender bei 3,6 × 105 Zellen pro Well).
  • In Anbetracht der Tatsache, dass ZD-0892 ein selektiver PMN-Elastase-Hemmer ist, und der Werte der α1PI-Hemmung zeigen diese Ergebnisse, dass ein Großteil der Elastin-Zerstörung durch PMN auf die Freisetzung von Neutrophil-Elastase zurückzuführen ist und nicht auf ein anderes elastolytisches Enzym, wie z.B. Matrixmetalloproteasen (MMP). Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in diesem HNE-abhängigen Modell von Neutrophil-Elastolyse auf ihre Hemmwirkung bewertet.
  • Beispiel B
  • In-vitro-Hemmung von membrangebundener Elastase:
  • Die Messung der Hemmung von an Neutrophil-Membranen gebundener Elastase erfolgt unter Einsatz eines Tests auf menschliche Neutrophile. Neutrophile werden 35 min lang bei 37 °C mit LPS stimuliert und dann bei 1600 U/min zentrifugiert. In der Folge wird die membrangebundene Elastase mit 3 % Paraformaldehyd und 0,25 % Glutaraldehyd 3 min lang bei 4 °C an die Neutrophile gebunden. Die Neutrophile werden dann zentrifugiert, und ein Träger und die zu bewertende Verbindung werden zugesetzt, wonach das Substrat MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC (Nr. 324740, Calbiochem-Novabiochem Corporation, Merck KgaA, Darmstadt, Deutschland) in einer Menge von 200 μm zugesetzt wird. Nach 25-minütiger Inkubation bei 37 °C wird die Reaktion mit PMSF (Phenylmethansulfonylfluorid) beendet, und die Fluoreszenz wird bei anr. 400 nm und em. 505 nm abgelesen. IC50-Werte werden durch Interpolation von Diagrammen der relativen Fluoreszenz über der Hemmerkonzentration ermittelt.
  • III. In-vivo-Modelle
  • Beispiel A
  • In-vivo-Modell akuter Lungenschäden bei Ratten:
  • Einflößen von menschlicher Neutrophil-Elastase (HNE) in eine Rattenlunge führt zu akuter Lungenschädigung. Das Ausmaß dieser Verletzung kann durch die Messung der Lungenblutung bestimmt werden.
  • Ratten werden mit Hypnorm/Hypnovel/Wasser anästhesiert, und ihnen wird HNE oder Salzlösung unter Einsatz eines Mikrozerstäubers in die Lungen eingeflößt. Die Testverbindungen werden durch intravenöse Injektion, oral mittels künstlicher Ernährung oder durch Inhalation zu bestimmten Zeiten vor der Verabreichung von HNE verabreicht. 60 min nach der Verabreichung von Elastase werden die Tiere durch eine anästhetische Überdosis (Natriumpentobarbiton) getötet, und die Lungen werden mit 2 ml heparinisierter Phosphatpuffersalzlösung (PBS) gespült. Das bronchoalveolare Spülungs-(BAL-)Volumen wird aufgezeichnet, und die Proben werden auf Eis gelagert. Jede BAL-Probe wird bei 900 U/min 10 min lang bei 4-10 °C zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen, und das Zellpellet wird in PBS erneut suspendiert, und die Probe wird erneut zentrifugiert. Der Überstand wird wiederum verworfen, und das Zellpellet wird in 1 ml 0,1 %igem Cetyltrimethylammoniumbromid (CTAB)/PBS suspendiert, um die Zellen zu lysieren. Die Proben werden gefroren, bis der Blutgehalt getestet wird. Vor dem Blutungstest werden die Proben aufgetaut und durchmischt. 100 μl jeder Probe werden in einen Well einer flachen 96-Well-Platte gefüllt. Alle Proben werden in Doppelversuchen getestet. 100 μl 0,1%iges CTAB/PBS werden als Blindprobe eingesetzt. Die Absorption der Well-Inhalte wird bei 415 nm unter Einsatz eines Spektralphotometers gemessen. Eine Standardkurve wird durch Messung der OD bei 415 nm verschiedener Blutkonzentrationen in 0,1%igem CTAB/PBS erstellt. Blutgehaltwerte werden durch Vergleich mit der Standardkurve (in jeder Platte inkludiert) berechnet und auf das erhaltene Volumen an BAL-Flüssigkeit normiert.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden intravenös, oral oder nach Verabreichung durch Inhalation in diesem Modell von HNE-induzierter Blutung bei Ratten auf ihre Hemmwirkung bewertet.
  • Beispiel B
  • In-vivo-Modell von akutem Myokardinfarkt bei Ratten:
  • Elastase-Hemmer werden in einem Ratten-Infarktmodell untersucht. Männliche Wistar-Ratten (Gewicht > 300 g) erhalten 30 min vor dem Eingriff 10 mg/kg Aspirin. Sie werden mittels Isofluran anästhesiert und während des ganzen Eingriffs beatmet (120-130 Hübe/min, 200-250 μl Hubvolumen; MiniVent Type 845, Hugo Sachs Elektronik, Deutschland). Nach linksseitiger Thoraktomie am vierten Interkostalraum wird der Herzbeutel geöffnet und das Herz kurz vorgelagert. Ein Faden wird um die linke Koronararterie (LAD) gewunden, ohne die Arterie zu verschließen. Der Faden wird unter der Haut zum Nacken des Tiers geführt. Der Thorax wird geschlossen, und dem Tier wird eine 4-tägige Erholung ermöglicht. Am 5. Tag werden die Ratten mit Ether 3 min lang anästhesiert, und der Faden wird angezogen, wodurch die LAD unter EKG-Kontrolle verschlossen wird. Die Testverbindungen werden vor oder nach dem LAD-Verschluss per os, intraperitoneal oder intravenös (Bolus oder permanente Infusion) verabreicht. Nach 1-ständigem Verschluss wird der Faden wieder geöffnet, um erneute Perfusion zu ermöglichen. Die Herzen werden entnommen, und das Ausmaß des Infarkts wird 48 h später durch Färben der erneut verschlossenen Herzen mit Evans-Blue, gefolgt durch TTC-(Triphenyltetrazoliumchlorid-)Färbung von 2-mm-Herzschnitten ermittelt. Normoxische Bereiche (nicht verschlossene Gewebe) färben sich blau, ischämische Bereiche (verschlossene, aber überlebende Gewebe) färben sich rot, und nekrotische Bereiche (verschlossene, tote Gewebe) bleiben weiß. Jeder Gewebeschnitt wird gescannt, und das Infarktausmaß wird durch Computerplanimetrie bestimmt.
  • B. Beispiele
  • Abkürzungen:
    • DCI
      direkte chemische Ionisierung (für MS)
      DMSO
      Dimethylsulfoxid
      EDC
      N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid × HCl
      EI
      Elektronenstoßionisierung (für MS)
      ESI
      Elektrosprayionisierung (für MS)
      HOBt
      1-Hydroxy-1H-benzotriazol × H2O
      HPLC
      Hochdruckflüssigkeitschromatographie
      LC-MS
      Flüssigkeitschromatographie, gekoppelt mit Massenspek trometrie
      Fp.
      Schmelzpunkt
      MS
      Massenspektrometrie
      NMR
      magnetische Kernresonanz
      d.
      Th. der Theorie (Ausbeute)
      RP
      Umkehrphase (für HPLC)
      R
      t Retentionszeit (für HPLC)
      THF
      Tetrahydrofuran
  • Allgemeine Verfahren:
  • Alle Reaktionen erfolgten, sofern nicht anders angegeben, unter Argonatmosphäre. Die Lösungsmittel wurden wie von Aldrich bezogen ohne weitere Reinigung eingesetzt. "Kieselgel" oder "Silica" bezieht sich auf Kieselgel 60 (0,040 mm bis 0,063 mm) von Merck KGaA. Verbindungen, die mittels präparativer HPLC gereinigt wurden, wurden auf einer RP18-Säule mit Acetonitril und Wasser als Elutionsmittel unter Einsatz eines 1:9- bis 9:1-Gradienten gereinigt.
  • LC-MS- und HPLC-Verfahren:
  • Verfahren 1 (LC-MS):
    • Instrument MS: Micromass ZQ; Instrument HPLC: Waters Alliance 2790; Säule: Symmetry C18, 50 mm × 2,1 mm, 3,5 μm; Elutionsmittel A: Wasser + 0,05 % Ameisensäure; Elutionsmittel B: Acetonitril + 0,05 % Ameisensäure; Gradient: 0,0 min 10 % B → 3,5 min 90 % B → 5,5 min 90 % B; Ofen: 50 °C; Durchfluss: 0,8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
  • Verfahren 2 (LC-MS):
    • Instrument: Micromass Quattro LCZ, HP1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm × 2,1 mm, 3,5 μm; Elutionsmittel A: Wasser + 0,05 % Ameisensäure; Elutionsmittel B: Acetonitril + 0,05 % Ameisensäure; Gradient: 0,0 min 90 % A → 4,0 min 10 % A → 6,0 min 10 % A; Ofen: 40 °C; Durchfluss: 0,5 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
  • Verfahren 3 (LC-MS):
    • Instrument: Micromass Platform LCZ, HP1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm × 2,1 mm, 3,5 μm; Elutionsmittel A: Wasser + 0,05 % Ameisensäure; Elutionsmittel B: Acetonitril + 0,05 % Ameisensäure; Gradient: 0,0 min 90 % A → 4,0 min 10 % A → 6,0 min 10 % A; Ofen: 40 °C; Durchfluss: 0,5 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
  • Verfahren 4 (LC-MS):
    • Instrument: Waters Alliance 2790 LC; Säule: Symmetry C18, 50 mm × 2,1 mm, 3,5 μm; Elutionsmittel A: Wasser + 0,01 % Ameisensäure; Elutionsmittel B: Acetonitril + 0,01 % Ameisensäure; Gradient: 0,0 min 5 % B → 5,0 min 10 % B → 6,0 min 10 % B; Temperatur: 50 °C; Durchfluss: 1,0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
  • Verfahren 5 (HPLC):
    • Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm ×2 mm, 3,5 μm; Elutionsmittel A: 5 ml HClO4/l H2O; Elutionsmittel B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2 % B, 0,5 min 2 % B, 2,5 min 90 % B, 6,5 min 90 % B; Temperatur: 30 °C; Durchfluss: 0,75 ml/min; UV-Detektion: 210 mm.
  • Verfahren 6 (LC-MS):
    • Instrument MS: Micromass ZQ; Instrument HPLC: Waters Alliance 2790; Säule: Uptisphere HDO, 50 mm × 2,0 mm, 3,0 μm; Elutionsmittel A: Wasser + 0,05 % Ameisensäure; Elutionsmittel B: Acetonitril + 0,05 % Ameisensäure; Gradient: 0,0 min 5 % B → 2,0 min 40 % B → 4,5 min 90 % B → 5,5 min 90 % B; Ofen: 45 °C; Durchfluss: 0,75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
  • Verfahren 7 (LC-MS):
    • Instrument: Micromass Platform LCZ, HP1100; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm × 2,0 mm, 3 μm; Elutionsmittel A: Wasser + 0,05 % Ameisensäure; Elutionsmittel B: Acetonitril + 0,05 % Ameisensäure; Gradient: 0,0 min 100 % A → 0,2 min 100 % A → 2,9 min 30 % A → 3,1 min 10 % A; Ofen: 55 °C; Durchfluss: 0,8 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
  • Verfahren 8 (LC-MS):
    • Instrument MS: Micromass ZQ; Instrument HPLC: Waters Alliance 2790; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm × 2 mm, 3,0 μm; Elutionsmittel A: Wasser + 0,05 % Ameisensäure; Elutionsmittel B: Acetonitril + 0,05 % Ameisensäure; Gradient: 0,0 min 5% B → 2,0 min 40 % B → 4,5 min 90 % B → 5,5min 90 % B; Ofen: 45 °C; Durchfluss: 0,0 min 0,75 ml/min → 4,5 min 0,75 ml/min → 5,5 min 1,25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
  • Verfahren 9 (HPLC)
    • Instrument: HP 1100; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm × 2 mm, 3,5 μm; Elutionsmittel A: 5 ml HClO4/l H2O; Elutionsmittel B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2 % B → 0,5 min 2 % B → 4,5 min 90 % B → 9 min 90 % B; Temperatur: 30 °C; Durchfluss: 0,75 ml/min; UV-Detektion: 210 mm.
  • Verfahren 10 (HPLC)
    • Instrument: HP 1100; Säule: Kromasil RP-18, 125 mm ×2 mm, 3,5 μm; Elutionsmittel A: PIC B7 Heptansulfonsäure (Waters Part-Nr. WAT084282); Elutionsmittel B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B41 min 2% B → 9 min 90 % B → 13 min 90 % B; Temperatur: 30 °C; Durchfluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 mm.
  • Verfahren 11 (LC-MS):
    • Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent series 1100; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm × 2,0 mm, 3 μm; Elutionsmittel A: 1l Wasser + 1 ml 50 % Ameisensäure; Elutionsmittel B: 1l Acetonitril + 1 ml 50 % Ameisensäure; Gradient: 0,0 min 100 % A → 0,2 min 100 %A → 2,9 min 30 % A → 3,1 min 10 % A → 4,5 min 10 % A; Ofen: 55 °C; Durchfluss: 0,8 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
  • Ausgangsmaterialien:
  • Beispiel 1A Ethyl-3-{[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}-2-butenat
    Figure 00430001
  • 3-Trifluormethylanilin (2,50 g, 15,5 mmol) und Ethylacetoacetat (2,32 g, 17,8 mmol) werden in absolutem Ethanol in einem mit einem Rührstäbchen und einem Rückflusskühler ausgestatteten 500-ml-Rundkolben gelöst. Magnesiumsulfat-monohydrat (2,58 g, 18,6 mmol) und Eisessig (14 mg, 0,23 mmol) werden zugesetzt. Die Suspension wird unter Rückflusserhitzen 16 h lang unter Argonatmosphäre heftig gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu erhalten. Das Öl wird über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat-Gemischen als Elutionsmittel chromatographiert, um ein analysenreines hellgelbes Öl zu ergeben.
    Ausbeute: 1 g (27 % d.Th.)
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,2 (t, 3H); 2,0 (s, 3H); 5,1 (q, 2H); 4,8 (s, 1H); 7,5 (m, 4H); 10,4 (s, 1H) ppm.
  • Beispiel 2A 3-{[3-(Trifluormethyl)phenyl]amino}-2-butensäurenitril
    Figure 00440001
  • 3-Aminocrotonsäurenitril (1,0 g, 12,2 mmol), 3-Trifluormethylanilin (2,0 g, 12,4 mmol) und Essigsäure (1,23 g, 20,5 mmol) werden in Wasser (8 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Das Gemisch wird mit Toluol dreimal extrahiert, und die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat-Gemischen als Elutionsmittel gereinigt.
    Ausbeute: 0,64 g (23 % d.Th.)
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,2 (s, 3H); 4,6 (s, 1H); 7,4-7,6 (m, 4H); 9,0 (s, 1H) ppm.
  • Beispiel 3A (1R)-2-Methoxy-1-methyl-2-oxoethyl-3-oxobutanat
    Figure 00440002
  • Methyl-(2R)-2-hydroxypropanat (5,0 g, 48 mmol) und Triethylamin (49 mg, 0,48 mmol) werden in Toluol (40 ml) gelöst. Bei 90 °C wird Diketen (5,2 g, 62,4 mmol) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei 100 °C 1 h lang gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch in Eiswasser gegossen. Die Phasen werden getrennt, und die wässrige Phase wird mit Toluol zweimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird auf Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat-Gemischen als Elutionsmittel gereinigt.
    Ausbeute: 8 g (89 % d.Th.)
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,4 (d, 3H); 2,2 (s, 3H); 3,7 (s, 3H, s, 2H); 5,1 (q, 1H) ppm.
  • Beispiel 4A (1R)-2-Methoxy-1-methyl-2-oxoethyl-(2E)-3-{[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}-2-butenat
    Figure 00450001
  • Beispiel 3A (1 g, 5,31 mmol) und 3-Trifluormethylanilin (0,98 g, 6,11 mmol) werden in Ethanol (20 ml) gelöst, und Essigsäure (6 mg, 0,11 mmol) und Magnesiumsulfatmonohydrat (1,28 g, 10,63 mmol) werden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückflusserhitzen über Nacht gerührt. Das Gemisch wird filtriert, die Lösung wird im Vakuum bis zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat-Gemischen als Elutionsmittel gereinigt.
    Ausbeute: 0,8 g (45 % d.Th.)
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1,3 (d, 3H); 2,3 (s, 3H); 3,6 (s, 3H); 4,8 (s, 1H); 5,0 (m, 1H); 7,5 (m, 4H); 8,9 (s, 1H) ppm.
  • Beispiel 5A 4-{[3-(Trifluormethyl)phenyl]amino}-3-penten-2-on
    Figure 00460001
  • Acetylaceton (15,53 g, 155 mmol), 3-Trifluormethylanilin (5,00 g, 31 mmol) und 4-Toluolsulfonsäure (0,53 g, 3,1 mmol) werden in Toluol (50 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht mit einem Wasserabscheider zur Entfernung von Wasser rückflusserhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat-Gemischen als Elutionsmittel gereinigt.
    Ausbeute: 5,46 g (72 % d.Th.)
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2,0 (s, 3H); 2,1 (s, 3H); 5,3 (s, 1H); 7,5 (m, 4H); 12,5 (s, 1H) ppm.
  • Beispiel 6A Ethyl-5-acetyl-2-amino-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4-dihydro-3-pyridincarboxylat
    Figure 00460002
  • Beispiel 5A (100 mg, 0,41 mmol) wird in Ethanol (2 ml) gelöst, und 4-Cyanobenzaldehyd (54 mg, 0,41 mmol), Ethylcyanoacetat (47 mg, 0,41 mmol) und Piperidin (70 mg, 0,82 mmol) werden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückflusserhitzen gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungs mittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt.
    Ausbeute: 26 mg (14 % d.Th.)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,2 (t, 3H); 1,8 (s, 3H); 2,2 (s, 3H); 4,0 (m, 2H); 5,0 (s, 1H); 6,7 (br. s, 2H); 7,5 (m, 2H); 7,7 (m, 1H); 7,8 (m, 4H); 7,9 (m, 1H) ppm.
  • Beispiel 7A 5-Acetyl-2-amino-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-1-[3-trifluormethyl)phenyl]-1,4-dihydro-3-pyridincarbonsäureamid
    Figure 00470001
  • Beispiel 5A (750 mg, 3,08 mmol) wird in Ethanol (5 ml) gelöst, und 4-Cyanobenzaldehyd (404 mg, 3,08 mmol), Cyanoacetamid (260 mg, 3,08 mmol) und Piperidin (26 mg, 0,31 mmol) werden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückflusserhitzen über Nacht gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt.
    Ausbeute: 160 mg (12 % d.Th.)
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,8 (s, 3H); 2,2 (s, 3H); 4,9 (s, 1H); 6,7 (br. s, 2H); 6,9 (br. s, 2H); 7,5 (m, 3H); 7,8 (m, 2H); 7,9 (m, 1H); 8,0 (m, 2H) ppm.
  • Beispiel 8A 5-Acetyl-4-(4-cyanophenyl)-2-imino-N,N,6-trimethyl-1-[3(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-pyridincarbonsäureamid
    Figure 00480001
  • Beispiel 5A (750 mg, 3,08 mmol) wird in Ethanol (5 ml) gelöst, und 4-Cyanobenzaldehyd (404 mg, 3,08 mmol), 2-Cyano-N,N-dimethylacetamid (260 mg, 3,08 mmol) und Piperidin (26 mg, 0,31 mmol) werden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückflusserhitzen über Nacht gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt.
    Ausbeute: 88 mg (6 % d.Th.)
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,0 (s, 3H); 2,1 (s, 3H); 2,5 (s, 3H); 2,9 (s, 3H); 4,1 (d, 1H); 4,5 (d, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,7 (m, 1H); 7,8 (m, 3H); 8,2 (s, 1H) ppm.
  • Beispiel 9A 2-Amino-5-cyano-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4-dihydro-3-pyridincarbonsäureamid
    Figure 00490001
  • Beispiel 2A (100 mg, 0,44 mmol), 4-Formylbenzoesäurenitril (57,97 mg, 0,44 mmol) und 2-Cyanoacetamid (37,17 mg, 0,44 mmol) werden unter Argonatmosphäre in Ethanol (2 ml) gelöst. Piperidin (3,76 mg, 0,4 mmol) wird zugesetzt, und das Gemisch wird unter Rückflusserhitzen über Nacht gerührt. Das Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch bei 4 °C ausgefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert, zweimal mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird durch Säulenchromatographie mit Dichlormethan/Methanol 100:1 als Elutionsmittel gereinigt.
    Ausbeute: 63 mg (34 % d.Th.)
    LC-MS (Verfahren 3): Rt = 4,21 min
    MS (EI): m/z = 424 [M+H]+
    HPLC (Verfahren 5): Rt = 3,99 min
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1,68 (s, 3H); 4,76 (s, 1H); 6,42 (br. s, 2H); 7,24 (br. s, 2H); 7,63 (d, 2H); 7,77 (d, 2H); 7,82-7,95 (m, 4H) ppm.
  • Beispiel 10A Ethyl-6-amino-5-(aminocarbonyl)-4-(4-cyanophenyl)-2-methyl-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4-dihydro-3-pyridincarboxylat
    Figure 00500001
  • Beispiel 1A (100 mg, 0,37 mmol), 4-Formylbenzoesäurenitril (48,00 mg, 0,37 mmol) und 2-Cyanoacetamid (30,77 mg, 0,37 mmol) werden in Ethanol (2 ml) gelöst. Piperidin (1,56 mg, 0,02 mmol) wird zugesetzt, und das Gemisch wird unter Rückflusserhitzen gerührt. Nach 1 h wird erneut Piperidin (9,35 mg, 0,11 mmol) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückflusserhitzen gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch durch Flash-Chromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan und Dichlormethan/Methanol 100:1 → 80:1 als Elutionsmittel gereinigt.
    Ausbeute: 40 mg (23 % d.Th.)
    HPLC (Verfahren 5): Rt = 4,18 min
    MS (EI): m/z = 471 [M+H]+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,19 (t, 3H); 1,87 (s, 3H), 4,06 (q, 2H); 4,90 (s, 1H); 6,45 (br. s, 2H); 7,03 (br. s, 2H), 7,61 (d, 2H); 7,68 (d, 2H); 7,72-7,79 (m, 3H); 7,89 (d, 1H) ppm.
  • Beispiel 11A Ethyl-2-amino-5-cyano-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4-dihydro-3-pyridincarboxylat
    Figure 00510001
  • Beispiel 2A (100 mg, 0,44 mmol), 4-Formylbenzoesäurenitril (57,97 mg, 0,44 mmol) und Ethylcyanoacetat (50,01 mg, 0,44 mmol) werden unter Argonatmosphäre in Ethanol (2 ml) gelöst. Piperidin (3,76 mg, 0,04 mmol) wird zugesetzt, und das Gemisch wird über Nacht unter Rückflusserhitzen gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Niederschlag abfiltriert und zweimal mit Ethanol gewaschen. Das feste Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat-Gemischen als Elutionsmittel gereinigt.
    Ausbeute: 63 mg (32 % d.Th.)
    HPLC (Verfahren 5): Rt = 4,89 min
    MS (EI): m/z = 453 [M+H]+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0,97 (t, 3H); 3,88 (q, 2H); 4,59 (s, 1H); 7,04 (br. s, 2H); 7,56 (d, 2H); 7,76-7,86 (m, 4H); 7,91-7,96 (m, 1H); 7,98 (s, 1H) ppm.
  • Beispiel 12A 5-Cyano-4-(4-cyanophenyl)-2-imino-N,N,6-trimethyl-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-pyridincarbonsäureamid
    Figure 00520001
  • Beispiel 2A (100 mg, 0,44 mmol), 4-Formylbenzoesäurenitril (57,97 mg, 0,44 mmol) und 2-Cyano-N,N-dimethylacetamid (49,57 mg, 0,44 mmol) werden in Ethanol (2 ml) gelöst. Piperidin (3,76 mg, 0,04 mmol) wird zugesetzt, und das Gemisch wird unter Rückflusserhitzen über Nacht gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Rohprodukt durch Säulenchromatographie mit Cyclohexan/Ethylacetat 20:1, 10:1, 8:1, 6:1, 4:1, 2:1, 1:1, 1:2 und Dichlormethan/Methanol 100:1, 50:1, 20:1 als Elutionsmittel gereinigt. Die Produktfraktionen werden durch HPLC erneut gereinigt.
    Ausbeute: 70 mg (35 % d.Th.)
    LC-MS (Verfahren 1): Rt = 2,49 min
    MS (EI): m/z = 452 [M+H]+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,90 (s, 3H); 2,89 (s, 3H); 3,14 (s, 3H); 4,12-4,17 (m, 1H); 4,28-4,33 (m, 1H); 7,60 (d, 2H); 7,66-7,85 (m, 4H); 7,89 (d, 2H); 8,52 (s, 1H) ppm.
  • Beispiel 13A Ethyl-4-(4-cyanophenyl)-5-[(dimethylamino)carbonyl]-6-imino-2-methyl-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylat
    Figure 00530001
  • Beispiel 1A (200 mg, 0,73 mmol), 4-Formylbenzoesäurenitril (95,98 mg, 0,73 mmol) und 2-Cyano-N,N-dimethylacetamid (82,07 mg, 0,73 mmol) werden in Ethanol (4 ml) gelöst. Piperidin (6,23 mg, 0,07 mmol) wird zugesetzt, und das Gemisch wird über Nacht unter Rückflusserhitzen gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Rohprodukt durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 2:1 und Dichlormethan/Methanol 100:1, 40:1 als Elutionsmittel gereinigt.
    Ausbeute: 29 mg (8 % d.Th.)
    LC-MS (Verfahren 2): Rt = 3,31 min
    MS (EI): m/z = 498 [M]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,04 (t, 3H); 2,08 (s, 3H); 2,89 (s, 3H); 3,21 (s, 3H); 3,97 (q, 2H); 4,20 (s, 1H); 4,35 (s, 1H); 7,54 (d, 2H); 7,59-7,65 (m, 2H); 7,67-7,76 (m, 2H); 7,83 (d, 2H); 8,27 (s, 1H) ppm.
  • Beispiel 14A 3-Ethyl-5-[(1R)-2-methoxy-1-methyl-2-oxoethyl]-2-amino-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat
    Figure 00540001
  • Beispiel 4A (100 mg, 0,30 mmol) und 4-Formylbenzoesäurenitril (39,58 mg, 0,30 mmol) werden in Ethanol (2ml) gelöst. Zu diesem Gemisch werden Ethylcyanoacetat (34,14 mg, 0,30 mmol) und Piperidin (2,57 mg, 0,03 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min lang bei Raumtemperatur und über Nacht unter Rückflusserhitzen gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird ein Niederschlag erhalten. Der Feststoff wird abfiltriert, und das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Dichlormethan und Dichlormethan/Methanol 100:1, 40:1 als Elutionsmittel gereinigt.
    Ausbeute: 55 mg (34 % d.Th.) Diastereomerengemisch
    HPLC (Verfahren 5): Rt = 4,63 min
    MS (EI): m/z = 558 [M+H]+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,10 (t, 6H); 1,3 (d, 3H); 1,4 (d, 3H); 1,91 (s, 3H); 1,96 (s, 3H); 3,54 (s, 3H); 3,63 (s, 3H); 3,92-4,05 (m, 4H); 4,85-4,96 (m, 2H); 4,98 (s, 2H); 6,83 (br. s, 4H); 7,51 (m, 4H); 7,73 (m, 6H); 7,77-7,93 (m, 6H) ppm.
  • Beispiel 15A Ethyl-6-amino-5-cyano-4-(4-cyanophenyl)-2-methyl-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4-dihydro-3-pyridincarboxylat
    Figure 00550001
  • Die Verbindung wird wie für Beispiel 14A beschrieben mit 100 mg (0,37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A, 48 mg (0,37 mmol) 4-Formylbenzoesäurenitril, 24,18 mg (0,37 mmol) Malononitril und 3,12 mg (3,6 μl, 0,04 mmol) Piperidin in 2 ml Ethanol hergestellt. Das Produkt wird mittels HPLC gereinigt.
    Ausbeute: 33 mg (20 % d.Th.)
    HPLC (Verfahren 5): Rt = 4,91 min
    LC-MS (Verfahren 4): Rt = 3,59 min
    MS (EI): m/z = 453 [M+H]+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,04 (t, 3H); 1,94 (s, 3H); 3,96 (q, 2H); 4,60 (s, 1H); 5,53 (s, 2H); 7,50 (d, 2H); 7,66 (d, 1H); 7,72-7,91 (m, 5H) ppm.
  • Beispiel 16A Ethyl-2-cyano-3-(4-cyanophenyl)-2-propenat
    Figure 00560001
  • 4-Cyanobenzaldehyd (3,00 g, 22,9 mmol) und Ethylcyanoacetat (2,59 g, 22,9 mmol) werden in abs. Ethanol (100 ml) gelöst. Piperidin (0,097 g, 1,14 mmol) wird zugesetzt, und die Lösung wird bei Raumtemperatur gerührt, bis durch DC kein Ausgangsmaterial mehr nachgewiesen werden kann. Das dauert etwa 2 h, wobei während dieser Zeit ein Niederschlag gebildet wird. Der Niederschlag wird abfiltriert und umkristallisiert, oder alternativ dazu wird das rohe Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat-Gemischen als Elutionsmittel chromatographiert, um einen weißen Feststoff zu ergeben.
    Ausbeute: 5 g (96 % d.Th.)
    Fp.: 173-174 °C
    HPLC (Verfahren 5): Rt = 4,47 min
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8,24 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,78 (d, 2H); 4,41 (q, 2H); 1,41 (t, 3H) ppm.
  • Beispiel 17A Diethyl-2-amino-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat
    Figure 00570001
  • Cyanoethylacetat (2,07 g, 18,3 mmol) und 4-Cyanobenzaldehyd (2,40 g, 18,3 mmol) werden unter Argonatmosphäre in Ethanol (125 ml) gelöst. Piperidin (46,7 mg, 0,55 mmol) wird zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine Ethanol-(300 ml)Lösung von Beispiel 1A (5,00 g, 18,3 mmol) und zusätzliches Piperidin (0,156 g, 1,83 mmol) werden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 16 h lang unter Rückflusserhitzen gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat-Gemischen chromatographiert, um ein hellgelbes Öl zu ergeben.
    Ausbeute: 4,55 g (42,8 % d.Th.)
    HPLC (Verfahren 5): Rt = 4,59 min
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7,84-7,47 (m, 8H); 4,97 (s, 1H); 4,18 (q, 2H); 4,02 (q, 2H); 1,92 (s, 3H); 1,11 (t, 3H); 1,10 (t, 3H) ppm.
  • Beispiel 18A 4-[(2,2-Dimethyl-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-yliden)methyl]benzoesäurenitril
    Figure 00580001
  • 4-Cyanobenzaldehyd (5,30 g, 50,0 mmol) und 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (7,93 g, 55,0 mmol) werden in Wasser (100 ml) bei 75 °C analog zum von Bigi et al. [Tetrahedron Lett. 42, 5203-5205 (2001)] beschriebenen Verfahren gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert.
    Ausbeute: 3,04 g (24 % d.Th.)
    Fp.: 180 °C (Zers.)
    MS (DCl, NH3): m/z = 275 [M+NH4]+
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8,45 (s, 1H); 8,03 (d, 2H); 7,95 (d, 2H); 1,78 (s, 6H) ppm.
  • Beispiel 19A Dimethyl-2-(4-cyanobenzyliden)malonat
    Figure 00580002
  • Dimethylmalonat (5,04 g, 38,13 mmol), 4-Cyanoenzaldehyd (5,00 g, 38,13 mmol) und Piperidin (0,097 g, 1,1 mmol) werden in Methanol (150 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 2 d lang (48 h lang) bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmit tel wird im Vakuum entfernt, um ein viskoses Öl zu erhalten, das aus Methanol umkristallisiert wird.
    Ausbeute: 5,3 g (57 % d.Th.)
    Fp.: 98-99 °C
    HPLC (Verfahren 5): Rt = 3,94 min
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8,0-7,6 (m, 5H); 3,81 (s, 3H); 3,80 (s, 3H) ppm.
  • Beispiel 20A Diethyl-2-amino-4-(5-cyano-1-benzofuran-2-yl)-6-methyl-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat
    Figure 00590001
  • 2-Formyl-1-benzofuran-5-carbonsäurenitril (157 mg, 0,915 mmol) und Ethylcyanoacetat (103 mg, 0,915 mmol) werden in Ethanol (8 ml) gelöst. Piperidin (2,3 mg, 0,027 mmol) wird zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von Beispiel 1A (253 g, 0,915 mmol) und Piperidin (7,8 mg, 0,091 ml) in Ethanol (2ml) wird zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird unter Rückflusserhitzen (95 °C) über Nacht (18 h) gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, in DMSO (7 ml) gelöst und durch präparative HPLC gereinigt.
    Ausbeute: 249 mg (50 % d.Th.)
    LC-MS (Verfahren 2): Rt = 5,34 min
    MS (EI): m/z = 540 [M+H]+
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8,11 (s, 1H); 7,99-7,64 (m, H); 6,87 (br. s, 2H), 6,63 (s, 1H); 4,25-3,92 (m, 4H); 1,98 (s, 3H); 1,31-1,09 (m, 6H) ppm.
  • Die folgenden Verbindungen werden wie in Beispiel 7A beschrieben hergestellt:
    Figure 00600001
    Beispiel 23A Ethyl-3-[(2-methoxyethyl)amino]-3-oxopropanat
    Figure 00600002
  • 2,0 g (13,3 mmol) Ethyl-3-chlor-3-oxopropanat werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 2,99 g (39,85 mmol) 2-Methoxyethylamin werden bei 0 °C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und das Produkt wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 50:1) isoliert.
    Ausbeute, 2,0 g (80 % d.Th.)
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1,2 (t, 3H); 3,2 (m, 2H; s, 3H; s, 2H); 3,3 (m, 2H); 4,1 (q, 2H); 8,2 (br. t, 1H) ppm.
  • Beispiel 24A Ethyl-3-[(3-tert-butoxy-3-oxopropyl)amino]-3-oxopropanat
    Figure 00610001
  • 10 g (55,05 mmol) tert-Butyl-β-alaninat-hydrochlorid werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 11,14 g (110,1 mmol) Triethylamin und 5,53 g (36,7 mmol) Ethyl-3-chlor-3-oxopropanat werden bei 0 °C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und das Produkt wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 100:1 → 50:1) isoliert.
    Ausbeute: 7,25 g (76 % d.Th.)
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1,2 (t, 3H); 1,4 (s, 9H); 2,3 (t, 2H); 3,2 (s, 2H); 3,3 (q, 2H); 4,1 (q, 2H); 8,2 (t, 1H) ppm.
  • Die folgenden Verbindungen werden wie für Beispiel 24A beschrieben hergestellt:
    Figure 00610002
    Figure 00620001
    Beispiel 30A 5-(Trifluormethyl)-3-pyridinamin
    Figure 00620002
  • Herstellung gemäß dem Verfahren von Barlin et al., Aust. J. Chem. 43, 1175 (1990): 3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin (3,0 g, 16,52 mmol) wird in Wasser (67,5 ml) suspendiert und mit Kupfer(I)-chlorid (8,18 g, 82,62 mmol) versetzt. Wässrige Ammoniaklösung (25 %, 67,5 ml) wird zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 48 h lang bei 170 °C im Autoklaven gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein analysenreines Produkt zu ergeben.
    Ausbeute: 2,09 g (78 % d.Th.)
    HPLC (Verfahren 8): Rt = 1,73 min
    MS (DCI): m/z = 180 [M+NH4]+
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5,85 (s, 2H); 7,16 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,17 (s, 1H) ppm.
  • Beispiel 31A Ethyl-3-oxo-3-{[5-(trifluormethyl)-3-pyridinyl]amino}propanat
    Figure 00630001
  • Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 30A (100 mg, 0,62 mmol) und Triethylamin (75 mg, 0,74 mmol) bei 0 °C in Dichlormethan (5 ml) wird Ethylmalonylchlorid (108 mg, 0,65 mmol) über einen Zeitraum von 15 min zugetropft. Die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, und das Rühren wird über Nacht (18 h) fortgesetzt. Die rohe Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird durch präparative RP-HPLC (Acetonitril/Wasser 1:9 auf 9:1 Gradient) gereinigt, um ein farbloses Öl zu ergeben.
    Ausbeute: 144,4 mg (85 % d.Th.)
    HPLC (Verfahren 5): Rt = 3,80 min, λmax 196 nm, 244 nm
    MS (ESIpos): m/z = 277 [M+H]+
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 9,74 (s, 1H); 8,81 (s, 1H); 8,64 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 4,30 (q, 2H); 3,53 (s, 2H); 1,35 (t, 3H) ppm.
  • Beispiel 32A Ethyl-(2Z)-2-acetyl-3-(4-cyanophenyl)-2-propenat
    Figure 00640001
  • Eine Lösung von 4-Cyanobenzaldehyd (2 g, 15,3 mmol), Ethylacetoacetat (1,98 g, 15,3 mmol), Piperidin (65 mg, 0,76 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (131 mg, 0,76 mmol) in Toluol (100 ml) wird unter Argonatmosphäre unter Rückflusserhitzen 72 h lang in einem mit einem Wasserabscheider ausgestatteten Kolben gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu erhalten, das über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 als Elutionsmittel chromatographiert wird.
    Ausbeute: 1,12 g (30 % d.Th.)
    HPLC (Verfahren 5): Rt = 4,28 min, λmax 288 nm
    MS (ESIpos): m/z = 261 [M+NH4]+
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7,69 (d, 2H); 7,54 (d, 2H); 4,32 (q, 2H); 2,44 (s, 3H); 1,26 (t, 3H) ppm.
  • Beispiel 33A Diethyl-2-acetyl-3-(4-cyanophenyl)-4-({[5-(trifluormethyl)-3-pyridinyl]amino}carbonyl)pentandiat
    Figure 00650001
  • Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 31A (100 mg, 0,36 mmol) und Beispiel 32A (80 mg, 0,36 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) wird Tetrabutylammoniumfluorid (0,182 ml einer 1 M Lösung in THF, 0,18 mmol) unter Argonatmosphäre zugesetzt. Die Reaktionslösung wird bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt, im Vakuum eingeengt und durch präparative RP-HPLC unter Einsatz eines Acetonitril/Wasser-(1:9 auf 9:1)Gradienten gereinigt.
    Ausbeute: 132 mg (61 % d.Th.) Diastereomerengemisch
    HPLC (Verfahren 5): Rt = 4,69 min, λmax 194 nm
    MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10,94 (s, 1H, Diastereomer A); 10,78 (d, 1H, Diastereomer B); 8,94-8,04 (m, 3H); 7,87-7,35 (m, 4H); 4,54-3,68 (m, 7H); 2,24-1,94 (m, 3H); 1,34-0,76 (m, 6H) ppm.
  • Beispiel 34A Ethyl-3-oxo-3-{[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}propanat
    Figure 00650002
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Trifluormethylanilin (1,90 g, 11,8 mmol), Triethylamin (1,43 g, 14,5 mmol) und 4-N,N-Dimethylaminopyridin (1 mg) in Dichlormethan (20 ml) wird bei 0 °C Ethylmalonylchlorid (1,78 g, 11,8 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt, dann 2 d lang stehen gelassen. Wasser (20 ml) wird zugesetzt, und das Produkt wird mit Dichlormethan (1 l) extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (500 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat-monohydrat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat-Gemischen als Elutionsmittel chromatographiert.
    Ausbeute: 3 g (92 % d.Th.)
    HPLC (Verfahren 5): Rt = 4,38 min
    MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]+
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 9,55 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 7,77 (d, 1H); 7,52-7,32 (m, 2H); 4,37-4,16 (m, 2H); 3,51 (s, 2H); 1,34 (m, 3H) ppm.
  • Beispiel 35A Lithium-3-oxo-3-{[3-(trifluormethyl)phenyl]amino)propanat
    Figure 00660001
  • Zu einer Tetrahydrofuran-(350 ml)Lösung von Beispiel 34A (5 g, 18,17 mmol) wird Lithiumhydroxid (435 mg, 18,17 mmol) in Wasser (150 ml) zugesetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt und dann eingeengt, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung eingesetzt. Ausbeute: 4,62 g (99 % d.Th.)
    HPLC (Verfahren 5): Rt = 3,88 min, λmax 202 nm
    MS (ESIpos): m/z = 254 [M+H]+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 12,84 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,51 (t, 1H); 7,33 (d, 1H); 2,90 (s, 2H) ppm.
  • Beispiel 36A 3-Oxo-3-(1-pyrrolidinyl)-N-[3-(trifluormethyl)phenyl]propansäureamid
    Figure 00670001
  • Eine Lösung von Beispiel 35A (200 mg, 0,79 mmol), Pyrrolidin (62 mg, 0,869 mmol), Ethyldiisopropylamin (224 mg, 1,7 mmol), 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-hydrat (129 mg, 0,95 mmol), 4-N,N-Dimethylaminopyridin (1 mg) und 1-Ethyl-3-(3-(dimethylamino)propyl)carbodiimid-hydrochlorid (197 mg, 1,03 mmol) in Dimethylformamid (8 ml) wird bei Raumtemperatur über Nacht (18 h) gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wird direkt durch präparative RP-HPLC gereinigt, um einen gelben Feststoff zu ergeben.
    Ausbeute: 159 mg (67 % d.Th.)
    HPLC (Verfahren 5): Rt = 4,10 min
    MS (ESIpos): m/z = 301 [M+H]+
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 10,81 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,42 (t, 1H); 7,34 (d, 1H); 3,53 (q, 4H); 3,41 (s, 2H); 2,09-1,87 (m, 4H) ppm.
  • Beispiel 37A Ethyl-2-acetyl-3-(4-cyanophenyl)-5-oxo-5-(1-pyrrolidinyl)-4-({[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)pentanat
    Figure 00680001
  • Herstellung gemäß dem in Beispiel 33A beschriebenen Verfahren aus Beispiel 16A (100 mg, 0,33 mmol) und Beispiel 32A (81 mg, 0,33 mmol).
    Ausbeute: 143 mg (60 % d.Th.)
    HPLC (Verfahren 5): Rt = 4,84 min, λmax 200 nm
    MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+ Beispiel 38A N1-(2-Methoxyethyl)-N1-methyl-N3-[3-(trifluormethyl)phenyl]malonsäureamid
    Figure 00680002
  • Herstellung gemäß dem in Beispiel 36A beschriebenen Verfahren aus (2-Methoxy ethyl)methylamin (77 mg, 0,87 mmol) und Beispiel 35A (200 mg, 0,79 mmol).
    Ausbeute: 179 mg (79 % d.Th.)
    HPLC (Verfahren 5): Rt = 4,0 min, λmax 202 nm
    MS (ESIpos): m/z = 319 [M+H]+
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 10,70 (s, 0,5H, NH, Rotamer 1); 10,55 (s, 0,5H, NH, Rotamer 2); 7,88 (s, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,42 (t, 1H); 7,34 (d, 1H); 3,67-3,44 (m, 6H); 3,37-3,31 (m, 3H); 3,15 (s, 1,5H, Rotamer); 3,15 (s, 1,5H, Rotamer) ppm.
  • Beispiel 39A Ethyl-2-acetyl-3-(4-cyanophenyl)-5-[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]-5-oxo-4-({[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)pentanat
    Figure 00690001
  • Herstellung gemäß dem in Beispiel 33A beschriebenen Verfahren aus Beispiel 38A (100 mg, 0,314 mmol) und Beispiel 32A (76 mg, 0,314 mmol).
    Ausbeute: 122,8 mg (49 % d.Th.) Diastereomerengemisch
    HPLC (Verfahren 5): Rt = 4,81 min, λmax 198 nm
    MS (ESIpos): m/z = 562 [M+H]+ Beispiel 40A N1,N1-Diethyl-N3-[3-(trifluormethyl)phenyl]malonsäureamid
    Figure 00700001
  • Herstellung gemäß dem in Beispiel 36A beschriebenen Verfahren aus Diethylamin (64 mg, 0,87 mmol) und Beispiel 35A (200 mg, 0,79 mmol).
    Ausbeute: 82 mg (34 % d.Th.)
    HPLC (Verfahren 5): Rt = 4,29 min, λmax 202 nm
    MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H]+
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 10,67 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,42 (t, 1H); 7,34 (d, 1H); 3,53-3,34 (m, 6H); 1,25 (t, 3H); 1,18 (t, 3H) ppm.
  • Beispiel 41A Ethyl-2-acetyl-3-(4-cyanophenyl)-5-(diethylamino)-5-oxo-4-({[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)pentanat
    Figure 00700002
  • Herstellung gemäß dem in Beispiel 33A beschriebenen Verfahren aus Beispiel 40A (150 mg, 0,496 mmol) und Beispiel 32A (120 mg, 0,496 mmol).
    Ausbeute: 163 mg (43 % d.Th.)
    HPLC (Verfahren 5): Rt = 5,04 min, λmax 198 nm
    MS (ESIpos): m/z = 568 [M+Na]+ Beispiel 42A 3-(4-Morpholinyl)-3-oxo-N-[3-(trifluormethyl)phenyl]propansäureamid
    Figure 00710001
  • Herstellung gemäß dem in Beispiel 36A beschriebenen Verfahren aus Morpholin (75 mg, 0,87 mmol) und Beispiel 35A (200 mg, 0,79 mmol).
    Ausbeute: 82 mg (33 % d.Th.)
    HPLC (Verfahren 5): Rt = 3,92 min, λmax 202 nm
    MS (ESIpos): m/z = 317 [M+H]+
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 10,29 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,77 (d, 1H); 7,50-7,31 (m, 2H); 3,78-3,57 (m, 8H); 3,48 (s, 2H) ppm.
  • Beispiel 43A Ethyl-2-acetyl-3-(4-cyanophenyl)-5-(4-morpholinyl)-5-oxo-4-({[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)pentanat
    Figure 00720001
  • Herstellung gemäß dem in Beispiel 33A beschriebenen Verfahren aus Beispiel 42A (150 mg, 0,474 mmol) und Beispiel 32A (115 mg, 0,474 mmol).
    Ausbeute: 145 mg (54 % d.Th.)
    HPLC (Verfahren 5): Rt = 4,72 min, λmax 198 nm
    MS (ESIpos): m/z = 560 [M+H]+ Beispiel 44A 3-Oxo-3-(1,3-thiazolidin-3-yl)-N-[3-(trifluormethyl)phenyl]propansäureamid
    Figure 00720002
  • Herstellung gemäß dem in Beispiel 36A beschriebenen Verfahren aus Thiazolidinhydrochlorid (273 mg, 2,173 mmol) und Beispiel 35A (500 mg, 1,975 mol).
    Ausbeute: 457 mg (73 % d.Th.)
    HPLC (Verfahren 5): Rt = 4,16 min, λmax 202 nm
    MS (ESIpos): m/z = 319 [M+H]+ Beispiel 45A Ethyl-2-acetyl-3-(4-cyanophenyl)-5-oxo-5-(1,3-thiazolidin-3-yl)-4-({[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)pentanat
    Figure 00730001
  • Herstellung gemäß dem in Beispiel 33A beschriebenen Verfahren aus Beispiel 44A (200 mg, 0,628 mmol) und Beispiel 32A (153 mg, 0,628 mol).
    Ausbeute: 196 mg (55 % d.Th.)
    HPLC (Verfahren 5): Rt = 4,84 min, λmax 200 nm
    MS (ESIpos): m/z = 560 [M+H]+ Beispiel 46A Ethyl-3-(4-methyl-1-piperazinyl)-3-oxopropanat
    Figure 00730002
  • Herstellung gemäß dem in Beispiel 31A beschriebenen Verfahren aus 1-Methyl-piperazin (2,0 g, 20 mmol).
    Ausbeute: 3,19 g (75 % d.Th.)
    HPLC (Verfahren 5): Rt = 1,24 min, λmax 198 nm
    MS (ESIpos): m/z = 215 [M+H]+ Beispiel 47A Lithium-3-(4-methyl-1-piperazinyl)-3-oxopropanat
    Figure 00740001
  • Beispiel 46A (1,0 g, 4,7 mmol) wird in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, und in 30 ml Wasser gelöstes Lithiumhydroxid (112 mg, 4,7 mmol) wird zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt. Das Gemisch wird mit 30 ml Wasser verdünnt, und das meiste Tetrahydrofuran wird im Vakuum entfernt. Das wässrige Gemisch wird dreimal mit 50 ml Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wird im Vakuum bis zur Trockene eingedampft, und das Rohprodukt wird mit 100 ml Dichlormethan/30 ml Ethylacetat bei 35 °C 20 min lang gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 0,76 g (84 % d.Th.)
    HPLC (Verfahren 10): Rt = 1,85 min, λmax 198 nm
    MS (ESIpos): m/z = 193 [M+H]+ Beispiel 48A 3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-3-oxo-N-[3-(trifluormethyl)phenyl)propansäureamid
    Figure 00750001
  • Eine Lösung von Beispiel 47A (700 mg, 3,64 mmol), 3-Trifluormethylanilin (646 mg, 4,01 mmol), Ethyldiisopropylamin (1036 mg, 8,01 mmol), 1-Hydroxy-1H-benzotriazolhydrat (591 m, 4,37 mmol) und 1-Ethyl-3-(2-(dimethylamino)propyl)carbodiimidhydrochlorid (908 mg, 4,74 mmol) in Dimethylformamid (30 ml) wird bei Raumtemperatur über Nacht (18 h) gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in 300 ml Wasser/Ethylacetat gelöst. Die Phasen werden getrennt, und die wässrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Das resultierende Produkt wird durch präparative HPLC (Acetonitril/Wasser 1:9 bis 9:1 Gradient) weiter gereinigt, um einen hellgelben Feststoff zu ergeben.
    Ausbeute: 305 mg (25 % d.Th.)
    HPLC (Verfahren 5): Rt = 3,73 min, λmax 202 nm
    MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,2 (s, 3H); 2,27 (t, 2H); 2,33 (t, 2H); 3,47 (t, 4H); 3,54 (s, 2H); 7,40 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,08 (s, 1H); 10,41 (s, 1H) ppm.
  • Beispiel 49A Ethyl-2-acetyl-3-(4-cyanophenyl)-5-(4-methyl-1-piperazinyl)-5-oxo-4-({[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)pentanat
    Figure 00760001
  • Herstellung gemäß dem in Beispiel 33A beschriebenen Verfahren aus Beispiel 48A (135 mg, 0,410 mmol) und Beispiel 32A (100 mg, 0,410 mol).
    Ausbeute: 190 mg (81 % d.Th.)
    HPLC (Verfahren 7): Rt = 2,91 + 2,94 min
    MS (ESIpos): m/z = 573 [M+H]+ Beispiel 50A 5-Methyl-2-pyridincarbonsäurenitril
    Figure 00760002
  • 36 g (209 mmol) 2-Brom-5-methylpyridin und 37,5 g (418 mmol) Kupfercyanid werden 2 h lang in 500 ml Dimethylformamid rückflusserhitzt. Nach Abkühlen auf 50 °C wird 10%ige wässrige Ammoniaklösung (500 ml) unter Rühren zugesetzt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase wird über Magnesium sulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Das Produkt wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 9:1) gereinigt.
    Ausbeute: 18 g (73 % d.Th.)
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2,4 (s, 3H); 7,6 (m, 2H); 8,6 (s, 1H) ppm.
  • Beispiel 51A 5-(Hydroxymethyl)-2-pyridincarbansäurenitril
    Figure 00770001
  • Beispiel 50A (13 g, 110 mmol) wird in 400 ml Tetrachlormethan gelöst, und 29,4 g (165 mmol) N-Bromsuccinimid und 0,4 g (1,6 mmol) Dibenzoylperoxid werden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h lang rückflusserhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Die Lösung wird mit wässrigem Natriumthiosulfat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 200 ml Dioxan und 200 ml Wasser gelöst, Calciumcarbonat (44 g, 440 mmol) wird zugesetzt, und das Gemisch wird unter Rückflusserhitzen 2 h lang gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch filtriert, und Dichlormethan wird zugesetzt. Nach der Phasentrennung wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Das Produkt wird mittels Chromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 2:1) gereinigt.
    Ausbeute: 5,2 g (35 % d.Th.)
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4,7 (d, 2H); 5,6 (t, 1H); 8,0 (m, 2H); 8,7 (s, 1H) ppm.
  • Beispiel 52A 5-Formyl-2-pyridincarbonsäurenitril
    Figure 00780001
  • 1,04 g (8,2 mmol) Oxalylchlorid werden in 8 ml Dichlormethan gelöst. Bei -78 °C werden 1,28 g (16,4 mmol) Dimethylsulfoxid zugetropft. Die Lösung wird bei -78 °C 20 min lang gerührt, dann wird 1 g (7,46 mmol) von Beispiel 51A in 7 ml Dichlormethan gelöst zugesetzt, und das Rühren wird weitere 2 h lang bei -78 °C fortgesetzt. 3,4 g (33,6 mmol) Triethylamin werden zugetropft, nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel: Cyclohexan auf Cyclohexan/Ethylacetat 2:1) gereinigt.
    Ausbeute: 0,76 g (77 % d.Th.)
    Fp.: 80-82 °C
    HPLC (Verfahren 4): Rt = 2,13 min
    MS (ESIpos): m/z = 133 [M+H]+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10,18 (s, 1H); 9,21 (m, 1H); 8,49 (m, 1H); 8,27 (m, 1H) ppm.
  • Beispiel 53A Allyl-2-acetyl-3-(4-cyanophenyl)-5-oxo-5-{[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}pentanat
    Figure 00780002
  • Zu einer Lösung von 4-Formylbenzoesäurenitril (10,00 g, 76,3 mmol), Allyl-3-oxo-butanat (10,84 g, 76,3 mmol), 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (10,99 g, 76,3 mmol) und 3-(Trifluormethyl)anilin (12,29 g, 76,3 mmol) in 150 ml THF werden 4,00 g Kaliumfluorid auf Aluminiumoxid (40 Gew.-%) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und dann durch Säulenchromatographie unter Einsatz eines Methylenchlorid/Ethylacetat-Gradienten als Elutionsmittel gereinigt.
    Ausbeute: 12,60 g (36 % d.Th.)
    LC-MS (Verfahren 8): Rt = 4,02 min
    MS (EI): m/z = 459 [M+H]+
  • Beispiel 54A Ethyl-4-(4-chlorphenyl)-2-methyl-6-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylat
    Figure 00790001
  • Beispiel 1A (136 mg, 0,5 mmol) wird in 1 ml Toluol gelöst, Pyridin (47 mg, 0,6 mmol) wird zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird rückflusserhitzt. Bei dieser Temperatur wird (2E)-3-(4-Chlorphenyl)-2-propenoylchlorid (100 mg, 0,5 mmol), gelöst in 1 ml Toluol zugetropft. Das Gemisch wird 2 h lang rückflusserhitzt und dann 60 h lang bei +4 °C gelagert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt, um einen amorphen farblosen Feststoff zu ergeben.
    Ausbeute: 67 mg (31 % d.Th.)
    LC-MS (Verfahren 7): Rt = 4,11 min
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1,22 (t, 3H); 2,13 (s, 3H); 2,93 (dd, 1H); 3,13 (dd, 1H); 4,17 (q, 2H); 4,32-4,39 (m, 1H); 7,17-7,69 (m, 8H) ppm.
  • Die folgenden Verbindungen werden wie für Beispiel 24A beschrieben hergestellt:
    Figure 00800001
    Figure 00810001
    Beispiel 63A 3-{[3-Methylphenyl]amino}-2-butensäurenitril
    Figure 00810002
  • 3-Aminocrotonsäurenitril (5,0 g, 60,9 mmol), 3-Methylanilin (7,18 g, 66,99 mmol) und Essigsäure (6,22 g, 103,5 mmol) werden in Wasser (20 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 60 min lang gerührt, und der Niederschlag wird isoliert.
    Ausbeute: 5,03 g (48 % d.Th.)
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,1 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 4,4 (s, 1H); 6,9 (m, 3H); 7,2 (m, 1H); 8,7 (s, 1H) ppm.
  • Beispiel 64A 3-{[3-Chlorphenyl]amino}-2-butensäurenitril
    Figure 00820001
  • 3-Aminocrotonsäurenitril (5,0 g, 60,9 mol), 3-Chloranilin (8,55 g, 66,99 mmol) und Essigsäure (6,22 g, 103,5 mmol) werden in Wasser (20 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 60 min lang gerührt, und der Niederschlag wird isoliert.
    Ausbeute: 3,92 g (33 % d.Th.)
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2,1 (s, 3H); 4,6 (s, 1H); 7,1 (m, 3H); 7,4 (m, 1H); 8,9 (s, 1H) ppm.
  • Herstellungsbeispiele
  • Beispiel 1 Diethyl-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3,5-pyridindicarboxylat
    Figure 00820002
  • Die Verbindung aus Beispiel 1A (zu 65 % rein, 1,8 g, 4,3 mmol), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,065 g, 0,43 mmol) und die Verbindung aus Beispiel 19A (1,05 g, 4,3 mmol) werden in Ethanol (200 ml) gelöst und unter Rückflusserhitzen 48 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Ethanol wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat-Gemischen als Elutionsmittel chromatographiert.
    Ausbeute: 0,4 g (14 % d.Th.)
    HPLC (Verfahren 5): Rt = 5,12 min
    MS (EISneg): m/z = 499 [M-H]+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7,9-7,5 (m, 8H); 4,75 (d, 1H); 4,01 (d, 1H); 4,30-3,95 (m, 4H); 2,09 (d, 3H); 1,27-1,05 (m, 6H) ppm.
  • Beispiel 2 (+)-Diethyl-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3,5-pyridindicarboxylat
    Figure 00830001
  • Die Verbindung aus Beispiel 1 wird mittels HPLC auf einer chiralen, stationären KBD 7644 Kieselgelsäule (silanmodifiziertes N-Methacryloyl-D-valin-3-pentylamid, fixiert auf Siliciumoxid, siehe EP-A-379.917 ) mit einem Elutionsmittelgemisch aus Isohexan und Ethylacetat (1:4 Vol./Vol.) in die Enantiomere aufgetrennt.
    (+)-Enantiomer:
    Ausbeute: 0,4 g (14 % d.Th.)
    HPLC (Verfahren 5): Rt = 5,12 min
    [α]20 D = +23° (0,7 M in Dichlormethan)
    MS (ESIneg): m/z = 499 [M+H]+ Beispiel 3 Ethyl-5-(aminocarbonyl)-4-(4-cyanophenyl)-2-methyl-6-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylat
    Figure 00840001
  • Beispiel 10A (1g, 2,13 mmol) wird in Essigsäure (20 ml) und Wasser (1 ml) gelöst. Das Gemisch wird unter Rückflusserhitzen 18 h lang gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat-Gemischen als Elutionsmittel gereinigt.
    Ausbeute: 0,27 g (27 % d.Th.)
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,1 (t, 3H); 2,1 (s, 3H); 3,6 (d, 1H); 4,1 (q, 2H); 4,7 (d, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,6 (m, 2H); 7,7 (m, 2H); 7,8 (m, 1H); 7,9 (m, 4H) ppm.
  • Beispiel 4 Ethyl-5-acetyl-4-(4-cyanophenyl)-o-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-pyridincarboxylat
    Figure 00850001
  • Beispiel 6A (100 mg, 0,21 mmol) wird in Essigsäure (2 ml) und Wasser (0,2 ml) gelöst. Das Gemisch wird unter Rückflusserhitzen 18 h lang gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat-Gemischen als Elutionsmittel gereinigt.
    Ausbeute: 11 mg (11 % d.Th.)
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1,2 (t, 3H); 2,0 (s, 3H); 2,2 (s, 3H); 4,1 (d, 1H); 4,2 (q, 2H); 4,8 (d, 1H); 7,5 (m, 2H); 7,6 (m, 1H); 7,7 (m, 2H); 7,8 (m, 5H) ppm.
  • Beispiel 5 Ethyl-4-(4-cyanophenyl)-5-[(dimethylamino)carbonyl]-2-methyl-6-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylat
    Figure 00860001
  • Beispiel 13A (190 mg, 0,38 mmol) wird in Essigsäure (2 ml) und Wasser (0,2 ml) gelöst. Das Gemisch wird unter Rückflusserhitzen 18 h lang gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat-Gemischen als Elutionsmittel gereinigt.
    Ausbeute: 36 mg (19 % d.Th.)
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,0 (t, 3H); 2,0 (s, 3H); 2,8 (s, 3H); 3,1 (s, 3H); 4,0 (q, 2H); 4,2 (d, 1H); 4,5 (d, 1H); 7,6 (m, 4H); 7,7 (m, 1H); 7,8 (m, 3H) ppm.
  • Beispiel 6 Ethyl-5-cyano-4-(4-cyanophenyl)-2-methyl-6-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylat
    Figure 00870001
  • Beispiel 15A (35 mg, 0,08 mmol) wird in Essigsäure (2 ml) und Wasser (0,2 ml) gelöst. Das Gemisch wird unter Rückflusserhitzen 18 h lang gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt.
    Ausbeute: 11 mg (32 % d.Th.)
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,1 (t, 3H); 2,1 (s, 3H); 4,1 (m, 2H); 4,7 (d, 1H); 5,2 (br. m, 1H); 7,6 (m, 2H); 7,7 (m, 2H); 7,9 (m, 4H) ppm.
  • Beispiel 7 5-Cyano-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-pyridincarbonsäureamid
    Figure 00880001
  • Beispiel 9A (49 mg, 0,12 mmol) wird in Essigsäure (3 ml) und Wasser (0,3 ml) gelöst. Das Gemisch wird unter Rückflusserhitzen 18 h lang gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt.
    Ausbeute: 34 mg (69 % d.Th.)
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,9 (s, 3H); 3,9 (d, 1H); 4,5 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,7 (m, 3H); 7,8 (m, 1H); 7,9 (m, 2H) ppm.
  • Beispiel 8 3-Ethyl-5-[(1R)-2-methoxy-1-methyl-2-oxoethyl]-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3,5-pyridindicarboxylat
    Figure 00880002
  • Beispiel 14A (50 mg, 0,09 mmol) wird in Essigsäure (2 ml) und Wasser (0,2 ml) gelöst. Das Gemisch wird unter Rückflusserhitzen 18 h lang gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt.
    Ausbeute: 9 mg (18 % d.Th.) Diastereomerengemisch
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,2 (t, 3H, t, 3H, d, 3H); 1,4 (d, 3H); 2,1 (s, 3H, s, 3H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (s, 3H); 4,1 (d, 1H); 4,2 (d, 1H); 4,3 (m, 4H); 4,8 (d, 1H, d, 1H); 5,0 (q, 1H); 5,1 (q, 1H); 7,5 (m, 4H); 7,6 (m, 4H); 7,8 (m, 2H); 7,9 (m, 6H) ppm.
  • Beispiel 9 (2R)-2-[({4-(4-Cyanophenyl)-5-(ethoxycarbonyl)-2-methyl-6-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl}carbonyl)oxy]propansäure
    Figure 00890001
  • Diese Verbindung wird als Nebenprodukt der Herstellung von Beispiel 8 erhalten.
    Ausbeute: 7 mg (14 % d.Th.) Diastereomerengemisch
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,2 (t, 3H, t, 3H, d, 3H); 1,4 (d, 3H); 2,0 (s, 3H, s, 3H); 4,1 (d, 1H); 4,1 (d, 1H); 4,3 (m, 4H); 4,8 (d, 1H, d, 1H); 4,9 (q, 1H); 4,9 (q, 1H); 7,5 (m, 4H); 7,6 (m, 4H); 7,8 (m, 2H); 7,9 (m, 6H) ppm.
  • Beispiel 10 Ethyl-5-cyano-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-pyridincarboxylat
    Figure 00900001
  • Beispiel 11A (233 mg, 0,51 mmol) wird in Eisessig (5 ml) und Wasser (1 ml) gelöst. Das Gemisch wird unter Rückflusserhitzen 18 h lang gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat-Gemischen als Elutionsmittel gereinigt.
    Ausbeute: 105 mg (45 % d.Th.)
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,3 (t, 3H); 2,0 (s, 3H); 3,9 (d, 1H); 4,3 (m, 2H); 4,5 (d, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,5 (m, 2H); 7,6 (m, 1H); 7,7 (m, 2H) ppm.
  • Beispiel 11 Ethyl-5-cyano-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-pyridincarboxylat
    Figure 00910001
  • Beispiel 7A (138 mg, 0,31 mmol) wird in Essigsäure (3 ml) und Wasser (0,5 ml) gelöst. Das Gemisch wird unter Rückflusserhitzen 18 h lang gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt.
    Ausbeute: 28 mg (20 % d.Th.)
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,0 (s, 3H); 2,2 (s, 3H); 3,7 (d, 1H); 4,8 (d, 1H); 7,4 (br. s, 1H); 7,5 (m, 2H); 7,7 (m, 3H); 7,8 (m, 1H); 7,9 (m, 3H) ppm.
  • Beispiel 12 5-Cyano-4-(4-cyanophenyl)-N,N,6-trimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-pyridincarbonsäureamid
    Figure 00920001
  • Beispiel 12A (107 mg, 0,24 mmol) wird in Essigsäure (5 ml) und Wasser (0,5 ml) gelöst. Das Gemisch wird unter Rückflusserhitzen 18 h lang gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt.
    Ausbeute: 69 mg (64 % d.Th.)
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,9 (s, 3H); 2,7 (s, 3H); 3,0 (s, 3H); 4,6 (d/d, 1H); 4,7 (d, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,7 (m, 1H); 7,8 (m, 2H); 7,9 (m, 3H) ppm.
  • Beispiel 13 5-Acetyl-4-(4-cyanophenyl)-N,N,6-trimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-pyridincarbonsäureamid
    Figure 00930001
  • Beispiel 8A (70 mg, 0,15 mmol) wird in Essigsäure (4 ml) und Wasser (0,4 ml) gelöst. Das Gemisch wird unter Rückflusserhitzen 18 h lang gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt.
    Ausbeute: 7 mg (10 % d.Th.)
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,0 (s, 3H); 2,1 (s, 3H); 2,9 (s, 3H); 3,2 (s, 3H); 4,3 (d, 1H); 4,6 (d, 1H); 7,6 (m, 2H); 7,7 (m, 2H); 7,7 (m, 1H); 7,8 (m, 1H); 7,9 (m, 2H) ppm.
  • Beispiel 14 Ethyl-4-(4-cyanophenyl)-2-methyl-6-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylat
    Figure 00940001
  • 4-[(2,2-Dimethyl-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-yliden)methyl]benzoesäurenitril (Beispiel 18A; 200 mg, 0,77 mmol) und Ethyl-(2E)-3-{[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}-2-butenat (212,4 mg, 0,77 mmol) werden in 1-Methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethan (3 ml) gelöst. Die Lösung wird unter Rückfluss über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (5 ml) verdünnt. Nach Extraktion mit Toluol (2 × 5 ml) wird es über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Das Produkt wird mittels präparativer HPLC gereinigt.
    Ausbeute. 28 mg (8 % d.Th.)
    LC-MS (Verfahren 6): Rt = 4,05 min
    MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+ Beispiel 15 Diethyl-4-(5-cyano-1-benzofuran-2-yl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3,5-pyridindicarboxylat
    Figure 00950001
  • Beispiel 20A (110 mg, 0,204 mmol) wird in Essigsäure (20 ml) gelöst. Das Gemisch wird unter Rückflusserhitzen 18 h lang gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt.
    Ausbeute. 10 mg (9 % d.Th.)
    LC-MS (Verfahren 7): Rt = 4,10 min
    MS (ESIpos): m/z = 541 [M+H]+
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8,24-8,10 (m, 1H); 7,98-7,65 (m, 5H); 7,56-7,47 (m, 1H); 7,18-7,04 (m, 1H); 4,94 (br. d, 1H); 4,37-3,91 (m, 5H); 2,05 (s, 3H); 1,30-0,97 (m, 6H) ppm.
  • Beispiel 16 Ethyl-4-(4-cyanophenyl)-5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methyl-6-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylat
    Figure 00960001
  • Beispiel 21A (87 mg, 0,17 mmol) wird in Essigsäure (2 ml) gelöst. Das Gemisch wird unter Rückflusserhitzen 18 h lang gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt.
    Ausbeute. 28 mg (33 % d.Th.)
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0,3 (m, 1H); 0,5 (m, 1H); 0,7 (m, 1H); 1,1 (t, 3H); 2,1 (s, 3H); 2,7 (m, 1H); 3,6 (d, 1H); 4,1 (m, 2H); 4,6 (d, 1H); 7,6 (m, 2H); 7,7 (m, 2H); 7,8 (m, 1H); 7,9 (m, 3H); 8,6 (d, 1H) ppm.
  • Beispiel 17 Ethyl-4-(4-cyanophenyl)-5-[(isopropylamino)carbonyl]-2-methyl-6-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylat
    Figure 00970001
  • Beispiel 22 (73 mg, 0,14 mmol) wird in Essigsäure (2 ml) gelöst. Das Gemisch wird unter Rückflusserhitzen 18 h lang gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt.
    Ausbeute. 19 mg (26 % d.Th.)
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,1 (d, 3H; d, 3H); 1,2 (t, 3H); 2,1 (s, 3H); 3,6 (d, 1H); 3,9 (m, 1H); 4,1 (m, 2H); 4,7 (d, 1H); 7,5 (m, 2H); 7,7 (m, 2H); 7,8 (m, 1H); 7,9 (m, 3H); 8,3 (d, 1H) ppm.
  • Beispiel 18 tert-Butyl-N-({5-cyano-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-pyridinyl}carbonyl]-β-alaninat
    Figure 00980001
  • Beispiel 2A (6,32 g, 28 mmol) wird in Ethanol (250 ml) gelöst, und 4-Cyanobenzaldehyd (3,67 g, 28 mmol), Beispiel 24A (7,25 g, 28 mmol) und Piperidin (0,24 g, 2,8 mmol) werden zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rückflusserhitzen 18 h lang gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Niederschlag abfiltriert.
    Ausbeute. 5,78 g (37 % d.Th.)
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1,6 (s, 9H); 1,9 (s, 3H); 2,2 (m, 2H); 3,2 (m, 2H); 3,9 (d, 1H); 4,5 (d, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,7 (m, 2H); 7,9 (m, 3H) ppm.
  • Beispiel 19 N-({5-Cyano-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-pyridinyl}carbonyl)-β-alanin
    Figure 00990001
  • Beispiel 18 (130 mg, 0,24 mmol) wird in Trifluoressigsäure (1 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 100:1, 40:1) gereinigt.
    Ausbeute: 106 mg (91 % d.Th.)
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1,9 (s, 3H); 2,2 (m, 2H); 3,2 (m, 2H); 3,9 (d, 1H); 4,5 (d, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,7 (m, 2H); 7,9 (m, 3H); 8,3 (t, 3H) ppm.
  • Beispiel 20 5-Cyano-4-(4-cyanophenyl)-N-(2-methoxyethyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-pyridincarbonsäureamid
    Figure 01000001
  • Beispiel 2 A (2,14 g, 9,5 mmol) wird in Ethanol (25 ml) gelöst, und 4-Cyanobenzaldehyd (1,24 g, 9,5 mmol), Beispiel 23A (1,79 g, 9,5 mmol) und Piperidin (0,08 g, 0,95 mmol) werden zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rückflusserhitzen 18 h lang gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1, 2:1, 1:1) gereinigt.
    Ausbeute: 1,60 g (35 % d.Th.)
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,9 (s, 3H); 3,2 (s, 3H; m, 2H); 3,3 (m, 2H); 3,9 (d, 1H); 4,5 (d, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,7 (m, 2H); 7,9 (m, 3H); 8,3 (t, 3H) ppm.
  • Beispiele 21 und 22 tert-Butyl-N-({5-cyano-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-pyridinyl}carbonyl)-L-alaninat
    Figure 01010001
  • Beispiel 2A (2,40 g, 10,6 mmol) wird in Ethanol (22 ml) gelöst, und 4-Cyanobenzaldehyd (1,39 g, 10,6 mmol), Beispiel 25A (2,75 g, 10,6 mmol) und Piperidin (0,09 g, 1,06 mmol) werden zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rückflusserhitzen 18 h lang gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat 10:1, 8:1) gereinigt und in die Diastereomere aufgetrennt.
  • Diastereomer 1 (Beispiel 21):
    • Ausbeute: 0,61 g (11 % d.Th.)
    • 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1,2 (d, 3H); 1,35 (s, 9H); 1,9 (s, 3H); 3,95 (d, 1H); 4,15 (m, 1H); 4,4 (d, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,8 (m, 2H); 7,9 (m, 1H; m, 2H); 8,7 (d, 1H) ppm.
  • Diastereomer 2 (Beispiel 22):
    • Ausbeute: 1,2 g (21 % d.Th.)
    • 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1,1 (d, 3H); 1,4 (s, 9H); 1,9 (s, 3H); 3,95 (d, 1H); 4,1 (m, 1H); 4,5 (d, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,8 (m, 2H); 7,9 (m, 1H; m, 2H); 8,7 (d, 1H) ppm.
  • Beispiel 23 N-({5-Cyano-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-pyridinyl}carbonyl)-L-alanin
    Figure 01020001
  • Beispiel 22 (1,09 g, 2 mmol) wird in Trifluoressigsäure (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 80:1, 20:1) gereinigt.
    Ausbeute: 0,92 g (94 % d.Th.)
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,1 (d, 3H); 1,9 (s, 3H); 4,9 (d, 1H); 4,2 (quint., 1H); 4,5 (d, 1H); 7,7 (m, 3H); 7,8 (m, 2H); 7,9 (m, 3H); 8,6 (d, 1H) ppm.
  • Beispiel 24 5-Cyano-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-N-[(1S)-1-phenylethyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-pyridincarbonsäureamid
    Figure 01030001
  • Beispiel 2A (1,40 g, 6,2 mmol) wird in Ethanol (12 ml) gelöst, und 4-Cyanobenzaldehyd (0,82 g, 6,2 mmol), Beispiel 27A (1,46 g, 6,2 mmol) und Piperidin (53 g, 0,62 mmol) werden zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rückflusserhitzen 18 h lang gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1, 5:1, 2:1) gereinigt und in die Diastereomere aufgetrennt.
    Ausbeute: 0,31 g (10 % d.Th.) (früher eluierendes Diastereomer 1)
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,3 (d, 3H); 1,9 (s, 3H); 4,0 (d, 1H); 4,5 (d, 1H); 4,9 (quint., 1H); 6,9 (m, 2H); 7,2 (m, 3H); 7,6 (m, 2H); 7,65 (m, 1H); 7,8 (m, 2H); 7,9 (m, 3H); 8,6 (d, 1H) ppm.
  • Beispiel 25 5-Cyano-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-N-[(1R)-1-phenylethyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-pyridincarbonsäureamid
    Figure 01040001
  • Beispiel 2A (1,73 g, 7,7 mmol) wird in Ethanol (16 ml) gelöst, und 4-Cyanobenzaldehyd (1,0 g, 7,7 mmol), Beispiel 28A (1,80 g, 7,7 mmol) und Piperidin (130 g, 1,53 mmol) werden zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rückflusserhitzen 18 h lang gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1, 5:1, 2:1) gereinigt und in die Diastereomere aufgetrennt.
    Ausbeute: 0,25 g (6 % d.Th.) (später eluierendes Diastereomer 2)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,15 (d, 3H); 1,9 (s, 3H); 4,0 (d, 1H); 4,6 (d, 1H); 4,8 (m, 1H); 7,2 (m, 1H); 7,3 (m, 4H); 7,6 (m, 2H); 7,7 (m, 2H); 7,8 (m, 1H); 7,9 (m, 2H); 8,7 (d, 1H) ppm.
  • Beispiele 26 und 27 Ethyl-N-({5-cyano-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-pyridinyl}carbonyl)alaninat
    Figure 01050001
  • Beispiel 2A (1,60 g, 7,1 mmol) wird in Ethanol (16 ml) gelöst, und 4-Cyanobenzaldehyd (0,93 g, 7,1 mmol), Beispiel 26A (1,64 g, 7,1 mmol) und Piperidin (0,06 g, 0,71 mmol) werden zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rückflusserhitzen 18 h lang gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 4:1, 2:1) gereinigt und in die Diastereomere aufgetrennt.
  • Diastereomer 1 (Beispiel 26):
    • Ausbeute: 0,12 g (3 % d.Th.)
    • 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1,1 (d, 3H); 1,2 (t, 3H); 1,9 (s, 3H); 4,0 (d, 1H); 4,1 (m, 2H); 4,2 (m, 1H); 4,5 (d, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,7-7,8 (m, 3H); 7,9 (m, 2H); 8,8 (d, 1H) ppm.
  • Diastereomer 2 (Beispiel 27):
    • Ausbeute: 0,32 g (9 % d.Th.)
    • 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1,1 (t, 3H); 1,2 (d, 3H); 1,9 (s, 3H); 4,0 (m, 3H); 4,2 (m, 1H); 4,5 (d, 1H); 7,7 (m, 4H); 7,8 (m, 2H); 7,9 (m, 2H); 8,8 (d, 1H) ppm.
  • Die folgenden Verbindungen wurden wie für Beispiel 20A beschrieben hergestellt:
    Figure 01060001
    Figure 01070001
    Beispiel 33 Diethyl-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-5'-(trifluormethyl)-3,4-dihydro-2H-1,3'-bipyridin-3,5-dicarboxylat
    Figure 01080001
  • Beispiel 33A (50 mg, 0,096 mmol), Amberlyst 15 (50 mg) und Magnesiumsulfatmonohydrat (100 mg, 0,72 mmol) werden in absolutem Ethanol (10 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht (18 h) unter Argon rückflusserhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, durch Celit filtriert und eingeengt, um ein gelbes Öl zu ergeben, das mittels präparativer HPLC unter Einsatz eines Acetonitril/Wasser-(1:9 auf 9:1)Gradienten gereinigt wird.
    Ausbeute: 15 mg (20 % d.Th.)
    HPLC (Verfahren 6): Rt = 3,97 min
    MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9,08 (s, 1H); 8,74 (m, 1H); 8,67 (m, 1H); 7,85 (d, 2H); 7,65 (d, 2H); 4, 76 (br. d, 1H); 4,38-3,78 (m, 5H); 2,13 (s, 3H); 1,29-0,80 (m, 6H) ppm.
  • Beispiel 34 Ethyl-4-(4-cyanophenyl)-2-methyl-6-oxo-5-(1-pyrrolidinylcarbonyl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylat
    Figure 01090001
  • Herstellung gemäß dem für Beispiel 33 beschriebenen Verfahren aus Beispiel 37A (100 mg, 0,184 mmol).
    Ausbeute: 38,7 mg (40 % d.Th.)
    HPLC (Verfahren 5): Rt = 4,8 min, λmax 196 nm
    MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7,92-7,52 (m, 8H); 4,58 (d, 1H); 4,11-3,89 (m, 3H); 3,85-3,67 (m, 2H); 3,61-3,42 (m, 2H); 2,05 (s, 3H); 1,96-1,67 (m, 4H), 1,01 (t, 3H) ppm.
  • Beispiel 35 Ethyl-4-(4-cyanophenyl)-5-{[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]carbonyl}-2-methyl-6-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylat
    Figure 01100001
  • Herstellung gemäß dem für Beispiel 33 beschriebenen Verfahren aus Beispiel 39A (100 mg, 0,78 mmol).
    Ausbeute: 84,8 mg (88 % d.Th.)
    HPLC (Verfahren 5): Rt = 4,83 min, λmax 200 nm
    MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+
  • Beispiel 36 Ethyl-4-(4-cyanophenyl)-5-[(diethylamino)carbonyl]-2-methyl-6-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylat
    Figure 01110001
  • Herstellung gemäß dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren aus Beispiel 41A (100 mg, 0,183 mmol).
    Ausbeute: 50 mg (52 % d.Th.)
    HPLC (Verfahren 5): Rt = 4,99 min, λmax 200 nm
    MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7,87-7,49 (m, 8H); 4,58 (d, 1H); 4,25 (d, 1H); 3,99-3,82 (m, 2H); 3,56-3,09 (m, 4H); 1,98 (s, 3H); 1,02 (t, 3H); 0,98-0,86 (m, 6H) ppm.
  • Beispiel 37 Ethyl-4-(4-cyanophenyl)-2-methyl-5-(4-morpholinylcarbonyl)-6-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylat
    Figure 01120001
  • Herstellung gemäß dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren aus Beispiel 43A (100 mg, 0,79 mmol).
    Ausbeute: 80 mg (75 % d.Th.)
    HPLC (Verfahren 5): Rt = 4,78 min, λmax 198 nm
    MS (ESIpos): m/z = 542 [M+H]+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7,90-7,32 (m, 8H); 4,55 (d, 1H); 4,37 (d, 1H); 4,09-3,89 (m, 2H); 3,73-3,35 (m, 8H); 2,02 (s, 3H); 1,04 (t, 3H) ppm.
  • Beispiel 38 Ethyl-4-(4-cyanophenyl)-2-methyl-6-oxo-5-(1,3-thiazolidin-3-ylcarbonyl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylat
    Figure 01130001
  • Herstellung gemäß dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren aus Beispiel 45A (130 mg, 0,23 mmol).
    Ausbeute: 71 mg (57 % d.Th.)
    HPLC (Verfahren 5): Rt = 4,90 min, λmax 202 nm
    MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7,97-7,53 (m, 8H); 4,99-4,19 (m, 4H); 4,17-2,89 (m, 6H); 2,04 (s, 3H); 1,01 (t, 3H) ppm.
  • Beispiel 39 Ethyl-5',6-dicyano-6'-methyl-2'-oxo-1'-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1',2',3',4'-tetrahydro-3,4'-bipyridin-3'-carboxylat
    Figure 01140001
  • Beispiel 2A (650 mg, 2,87 mmol), Beispiel 52A (380 mg, 2,87 mmol), Diethylmalonat (460 mg, 2,87 mmol) und Piperidin (24, mg, 0,29 mmol) werden in Ethanol (7 ml) über Nacht (18 h) rückflusserhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit DMSO (5 ml) verdünnt und mittels präparativer HPLC gereinigt.
    Ausbeute: 454 mg (23 % d.Th.)
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8,86 (s, 1H); 8,16 (m, 2H); 7,93-7,34 (m, 4H); 4,74 (d, 1H); 4,5 (d, 1H); 4,26 (d, 3H); 1,95 (d, 3H); 1,1 (t, 3H) ppm.
  • Beispiel 40 2'-Methyl-6'-oxo-1'-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1',4',5',6'-tetrahydro-3,4'-bipyridin-3',6-dicarbonitril
    Figure 01150001
  • Beispiel 39 (250 mg, 0,55 mmol), Natriumchlorid (325 mg, 5,5 mmol) und Wasser 0,75 ml) werden in DMSO (3 ml) 2 h lang bei 150 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit DMSO (5 ml) verdünnt und mittels präparativer HPLC (Acetonitril/Wasser-(1:9 auf 9:1)Gradient) gereinigt.
    Ausbeute: 98 mg (47 % d.Th.)
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8,84 (s, 1H); 8,19-8,06 (m, 2H); 7,90-7,56 (m, 4H); 4,51-4,32 (m, 1H); 3,31-2,90 (m, 2H); 1,93 (s, 3H) ppm.
  • Beispiel 41 Ethyl-4-(4-cyanophenyl)-2-methyl-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-6-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylat
    Figure 01160001
  • Herstellung gemäß dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren aus Beispiel 49A (120 mg, 0,210 mmol).
    Ausbeute: 35 mg (30 % d.Th.)
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7,89-7,66 (m, 4H); 7,63-7,42 (m, 4H); 4,55 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,10-3,89 (m, 2H); 3,67-3,34 (m, 4H); 2,2-2,4 (m, 4H); 2,16 (s, 3H); 2,02 (d, 3H); 1,04 (t, 3H) ppm.
  • Beispiel 42 Diethyl-4-(4-chlorphenyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3,5-pyridindicarboxylat
    Figure 01170001
  • Beispiel 54A (28,4 mg, 0,06 mmol) wird in 0,5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird auf -78 °C abgekühlt, Lithiumdiisopropylamid (2 M Lösung in THF/Heptan, 0,14 ml) wird zugetropft, und das Reaktionsgemisch wird 1 h lang bei -78 °C gerührt. Ethylchlorformiat (10,8 mg, 0,1 mmol) wird zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird zusätzliche 4 h lang bei -78 °C gerührt. Das Gemisch wird über Nacht auf -22 °C gehalten und dann mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gequencht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt.
    Ausbeute: 3,3 mg (10 % d.Th.)
    LC-MS (Verfahren 6): Rt = 4,57 min
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1,21 (t, 3H); 1,33 (t, 3H); 2,14 (s, 3H); 3,79 (d, 1H); 3,99-4,42 (m, 4H); 4,80 (s, 1H); 7,19-7,75 (m, 8H) ppm.
  • Beispiel 43 4-(4-Cyanophenyl)-2-methyl-6-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridincarbonsäurenitril
    Figure 01180001
  • Beispiel 19A (50 mg, 0,20 mmol) und Beispiel 2A (35 mg, 0,16 mmol) werden in 1,5 ml tert-Butanol gelöst, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (2,46 mg, 0,02 mmol) wird zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird über Nacht rückflusserhitzt. Zusätzliche Mengen an Beispiel 19A (10 mg, 0,04 mmol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (2,36 mg, 0,02 mmol) werden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird erneut über Nacht rückflusserhitzt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 3:1) gereinigt.
    Ausbeute: 20,8 mg (32 % d.Th.)
    HPLC (Verfahren 5): Rt = 4,63 min
    MS (DCI): m/z = 399 [M+NH4]+
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 2,02 (d, 3H); 3,02 (dd, 1H); 3,21 (dd, 1H); 4,07 (dd, 1 H); 7,35-7,80 (m, 8H) ppm.
  • Beispiel 44 4-{5-Acetyl-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-pyridinyl}benzoesäurenitril
    Figure 01190001
  • Beispiel 4 (1,50 g, 3,2 mmol) wird in Dioxan/Wasser (2:1 Vol.-%, 22,5 ml) suspendiert, Natriumhydroxid (0,56 ml einer 45%igen wässrigen Lösung, 6,4 mmol) wird zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 1 M Salzsäure auf pH 4 angesäuert und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 3:1, 2:1, dann Dichlormethan/Methanol/Ameisensäure 12:1:0,1) gereinigt. Das resultierende Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC weiter gereinigt.
    Ausbeute: 146 mg (11 % d.Th.)
    HPLC (Verfahren 5): Rt = 4,65 min
    MS (DCI): m/z = 399 [M+H]+
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 2,11 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,97 (dd, 1H); 3,21 (dd, 1H); 4,31 (m, 1H); 7,15-7,77 (m, 8H) ppm.
  • Beispiel 45 4-{5-Acetyl-6-methyl-3-(4-morpholinylcarbonyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-pyridinyl}benzoesäurenitril
    Figure 01200001
  • Beispiel 4 (30 mg, 0,06 mmol) wird in Morpholin (0,5 ml, 5,7 mmol) gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 h lang bei 60 °C und über Nacht bei 80 °C gerührt. Das Gemisch wird dann 48 h lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und das resultierende Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC gereinigt.
    Ausbeute: 4,5 mg (13 % d.Th.)
    LC-MS (Verfahren 7): Rt = 3,64 min
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,94 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 3,41-3,80 (m, 8H); 4,35 (d, 1H); 4,59 (d, 1H); 7,51-7,90 (m, 8H) ppm.
  • Beispiel 46 Allyl-4-(4-cyanophenyl)-2-methyl-6-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylat
    Figure 01210001
  • Zu einer Lösung von Allyl-2-acetyl-3-(4-cyanophenyl)-5-oxo-5-{[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}pentanat (Beispiel 53A) (12,60 g, 27,49 mmol) in 400 ml Ethanol werden Amberlyst-15 (12,60 g) und Magnesiumsulfat (25,50g, 209,4 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss über Nacht gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Feststoffe werden unter Einsatz eines Kieselgur-Kissens abfiltriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und das Rohmaterial wird mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan) gereinigt.
    Ausbeute: 7,24 g (60 % d.Th.)
    LC-MS (Verfahren 8): Rt = 4,20 min
    MS (EI): m/z = 441 [M+H]+ Beispiel 47 4-(4-Cyanophenyl)-2-methyl-6-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridincarbonsäure
    Figure 01220001
  • Zu einer Lösung von Allyl-4-(4-cyanophenyl)-2-methyl-6-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylat (Beispiel 46) (1,00 g, 2,27 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) (68 mg, 0,059 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wird langsam Morpholin (3,36 g, 38,6 mmol) zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser (50 ml) gequencht. Die basische Lösung (pH etwa 10) wird mit 1 N Salzsäure neutralisiert, und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, um das reine Produkt zu erhalten.
    Ausbeute: 600 mg (66 % d.Th.)
    LC-MS (Verfahren 7): Rt = 3,50 min
    MS (EI): m/z = 401 [M+H]+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,11 (s, 3H); 2,72 (dd, 1H); 3,18-3,42 (1H); 4,37 (d, 1H); 7,54-7,87 (8H); 12,50 (br. s, 1H) ppm.
  • Beispiel 48 2-Hydroxyethyl-4-(4-cyanophenyl)-2-methyl-6-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylat
    Figure 01230001
  • Zu einer Lösung von 40 mg (0,1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47 in 0,3 ml trockenem Dimethylformamid werden 48,6 mg (0,3 mmol) N,N-Carbonyldiimidazol zugesetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 h lang stehen gelassen wurde, wird es mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Zum Rückstand werden 0,5 ml (555 mg, 8,95 mmol) Ethylenglykol und 10 μl (0,07 mmol) Triethylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h lang bei 100 °C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert und mittels präparativer HPLC (Säule: Nucleosil 100-5 C18 Nautilus 20 mm × 50 mm, 5 μm; Lösungsmittel A: Acetonitril, Lösungsmittel B: Wasser + 0,1 % Ameisensäure; Gradient: 0 min 10 % A, 2 min 10 % A, 6 min 90 % A, 7 min 90 % A, 7,1 min 10 % A, 8 min 10 % A; Wellenlänge: 220 nm; Injektionsvolumen: etwa 550 μl; Anzahl der Injektionen: 1). Die Fraktionen, die das Produkt enthalten, werden vereinigt und im Vakuum eingeengt.
    Ausbeute: 13 mg (29,5 % d.Th.)
    MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7,85-7,45 (m, 8H); 4,7 (tr, 1H); 4,45 (d, 1H); 4,1 (d tr, 1H); 4,0 (d tr, 1H); 3,5 (q, 2H); 2,8 (dd, 1H), 2,1 (s, 3H) ppm.
  • Beispiel 49 2-(Dimethylamino)ethyl-4-(4-cyanophenyl)-2-methyl-6-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylat
    Figure 01240001
  • Zu einer Lösung von 40 mg (0,1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47 in 0,3 ml trockenem Dimethylformamid werden 48,6 mg (0,3 mmol) N,N-Carbonyldiimidazol zugesetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 h lang stehen gelassen wurde, wird es mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Zum Rückstand werden 0,5 ml (443 mg, 4,98 mmol) 2-(Dimethylamino)ethanol und 10 μl (0,07 mmol) Triethylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h lang bei 100 °C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert und mittels präparativer HPLC (Säule: Nucleosil 100-5 C18 Nautilus 20 mm × 50 mm, 5 μm; Lösungsmittel A: Acetonitril, Lösungsmittel B: Wasser + 0,1 % Ameisensäure; Gradient: 0 min 10 % A, 2 min 10 % A, 6 min 90 % A, 7 min 90 % A, 7,1 min 10 % A, 8 min 10 % A; Wellenlänge: 220 nm; Injektionsvolumen: etwa 550 μl; Anzahl der Injektionen: 1). Die Fraktionen, die das Produkt enthalten, werden vereinigt und im Vakuum eingeengt.
    Ausbeute: 13 mg (27,5 % d.Th.)
    MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7,85-7,45 (m, 8H); 4,4 (d, 1H); 4,1 (m, 2H); 3,3 (dd, 1H); 2,8 (dd, 1H); 2,4 (tr, 2H); 2,1 (s, 3H); 2,05 (s, 6H) ppm.
  • Beispiel 50 2-(1-Pyyrrolidinyl)ethyl-4-(4-cyanophenyl)-2-methyl-6-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylat
    Figure 01250001
  • Zu einer Lösung von 40 mg (0,1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47 in 0,3 ml trockenem Dimethylformamid werden 48,6 mg (0,3 mmol) N,N-Carbonyldiimidazol zugesetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 h lang stehen gelassen wurde, wird es mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Zum Rückstand werden 0,5 ml (492 mg, 4,28 mmol) 1-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin und 10 μl (0,07 mmol) Triethylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h lang bei 100 °C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert und mittels präparativer HPLC (Säule: Nucleosil 100-5 C18 Nautilus 20 mm × 50 mm, 5 μm; Lösungsmittel A: Acetonitril, Lösungsmittel B: Wasser + 0,1 % Ameisensäure; Gradient: 0 min 10 % A, 2 min 10 % A, 6 min 90 % A, 7 min 90 % A, 7,1 min 10 % A, 8 min 10 % A; Wellenlänge: 220 nm; Injektionsvolumen: etwa 550 μl; Anzahl der Injektionen: 1). Die Fraktionen, die das Produkt enthalten, werden vereinigt und im Vakuum eingeengt.
    Ausbeute: 10 mg (20,1 % d.Th.)
    MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7,85-7,45 (m, 8H); 4,4 (d, 1H); 4,1 (m, 2H); 3,3 (dd, 1H); 2,8 (dd, 1H); 2,6 (tr, 2H); 2,3 (m, 4H); 2,1 (s, 3H); 1,6 (m, 4H) ppm.
  • Beispiel 51 2-(Acetylamino)ethyl-4-(4-cyanophenyl)-2-methyl-6-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridincarboxylat
    Figure 01260001
  • Zu einer Lösung von 40 mg (0,1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47 in 0,3 ml trockenem Dimethylformamid werden 48,6 mg (0,3 mmol) N,N-Carbonyldiimidazol zugesetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 h lang stehen gelassen wurde, wird es mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Zum Rückstand werden 0,5 ml (560 mg, 5,44 mmol) N-2-Hydroxyethylacetamid und 10 μl (0,07 mmol) Triethylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h lang bei 100 °C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert und mittels präparativer HPLC (Säule: Nucleosil 100-5 C18 Nautilus 20 mm × 50 mm, 5 μm; Lösungsmittel A: Acetonitril, Lösungsmittel B: Wasser + 0,1 % Ameisensäure; Gradient: 0 min 10 % A, 2 min 10 % A, 6 min 90 % A, 7 min 90 % A, 7,1 min 10% A, 8 min 10 % A; Wellenlänge: 220 nm; Injektionsvolumen: etwa 550 μl; Anzahl der Injektionen: 1). Die Fraktionen, die das Produkt enthalten, werden vereinigt und im Vakuum eingeengt.
    Ausbeute: 8 mg (16,5 % d.Th.)
    MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7,85-7,45 (m, 9H); 4,4 (d, 1H); 4,1 (d tr, 1H); 3,9 (d tr, 1H); 3,2 (m, 3H); 2,8 (dd, 1H); 2,1 (s, 3H); 1,75 (s, 3H) ppm.
  • Die folgenden Verbindungen werden gemäß dem für Beispiel 20 beschriebenen Verfahren hergestellt:
    Figure 01270001
    Figure 01280001
    Figure 01290001
    Figure 01300001
    Figure 01310001
    Beispiel 67 {[5-Cyano-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyridin-3-carbonyl]amino}essigsäure
    Figure 01320001
  • Beispiel 66 (329 mg, 0,61 mmol) wird in Trifluoressigsäure (3 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel Dichlormethan/Methanol 50:1) gereinigt.
    Ausbeute: 158 mg (54 % d.Th.)
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1,9 (s, 3H); 3,8 (m, 2H); 4,0 (d, 1H); 4,5 (d, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,7 (m, 2H); 7,9 (m, 3H); 8,7 (t, 1H) ppm.
  • Beispiel 68 5-Cyano-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyridin-3-carbonsäure-(2-hydroxyethyl)amid
    Figure 01330001
  • Beispiel 52 (50 mg, 0,09 mmol) wird in Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst, 34 mg (0,13 mmol) tetra-n-Butylammoniumfluorid werden zugesetzt, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 48 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt.
    Ausbeute: 18 mg (45 % d.Th.)
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,9 (s, 3H); 3,1 (m, 2H); 3,3 (m, 2H); 3,9 (d, 1H); 4,5 (d, 1H); 4,6 (t, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,8 (m, 2H); 7,9 (m, 3H); 8,3 (t, 1H) ppm.
  • Beispiel 69 4-(4-Cyanophenyl)-2-methyl-6-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyridin-3-carbonsäurecyclopropylamid
    Figure 01340001
  • 50 mg (0,12 mmol) Beispiel 47 werden in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 1,5 mg (0,01 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin, 19 mg (0,15 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 78 mg (0,15 mmol) Benzotriazol-1-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphoniumhexafluorophosphat werden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 15 min lang gerührt, dann wird Cyclopropylamin (14 mg, 0,25 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt, dann werden Wasser und Ethylacetat zugesetzt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC weiter gereinigt.
    Ausbeute: 43 mg (78 % d.Th.)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,3 (m, 2H); 0,6 (m, 2H); 1,7 (s, 3H); 2,6 (m, 1H); 2,7 (d/d, 1H); 3,2 (d/d, 1H); 4,2 (d/d, 1H); 7,5 (m, 4H); 7,75 (m, 2H); 7,8 (m, 2H); 8,2 (d, 1H) ppm.
  • Die folgenden Verbindungen werden gemäß dem für Beispiel 69 beschriebenen Verfahren hergestellt:
    Figure 01350001
    Figure 01360001
    Figure 01370001
    Figure 01380001
    Figure 01390001
    Figure 01400001
    Beispiel 89 4-(4-Cyanophenyl)-5-cyclopropancarbonyl-2-methyl-6-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyridin-3-carbonsäureethylester
    Figure 01400002
  • 150 mg (0,35 mmol) Beispiel 14 werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei -78 °C werden langsam 389 μl (0,7 mmol) Lithiumdiisopropylamid (1,8 M Lösung in Tetrahydrofuran) zugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei -78 °C werden 55 mg (0,53 mmol) Cyclopropylcarbonylchlorid zugesetzt. Die Lösung wird über Nacht auf Raumtemperatur ERwärmen gelassen und dann mit Methanol gequencht. Nach Eindampfen bis zur Trockene im Vakuum wird das Produkt mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol-Gemische) weiter gereinigt.
    Ausbeute: 119 mg (68 % d.Th.)
    LC-MS (Verfahren 11): Rt = 4,32 min
    MS (EI): m/z = 497 [M+H]+
  • Die folgenden Verbindungen werden gemäß dem für Beispiel 89 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 01410001
  • Figure 01420001
  • Figure 01430001
  • Beispiel 98 (-)-5-Cyano-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-pyridincarbonsäureamid
    Figure 01430002
  • Die Enantiomere aus Beispiel 7 werden mittels präparativer HPLC auf einer chiralen Phase [Säule KBD 7644 (chiraler Kieselgel-Selektor auf Basis des Monomers N-Methacryloyl-D-valin-3-pentylamin, s. EP-A-379.917 ), Elutionsmittel: Isohexan/Tetrahydrofuran → Tetrahydrofuran → Isohexan/Tetrahydrofuran, Temperatur: 23 °C, Detektion: 254 nm] getrennt.
  • (-)-Enantiomer:
    • 1H-NMR-Daten: siehe Beispiel 7
    • [α]20 = -171,6° (λ = 589 nm, Methanol, c = 525 mg/100 ml).
  • Beispiel 99 N-[2-(Benzyloxy)ethyl]-5-cyano-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-pyridincarbonsäureamid
    Figure 01440001
  • 80 mg (0,17 mmol) Beispiel 68 werden in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst, und Natriumhydrid (8 mg, 0,2 mmol, 60%ige Suspension in Paraffin) wird zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h lang gerührt, dann wird Benzylbromid (29 mg, 0,17 mmol) zugesetzt. Nach weiterem einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird Methanol zugesetzt, und das Gemisch wird mittels präparativer HPLC gereinigt.
    Ausbeute: 21 mg (22 % d.Th.)
    LC-MS (Verfahren 8): Rt = 3,75 min
    MS (EI): m/z = 559 [M+H]+ Beispiel 100 2-[({5-Cyano-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-pyridinyl}carbonyl)amino]ethylmethansulfonat
    Figure 01450001
  • 80 mg (0,17 mmol) Beispiel 68 werden in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst, und Natriumhydrid (8 mg, 0,2 mmol, 60%ige Suspension in Paraffin) wird zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h lang gerührt, dann wird Methylsulfonylchlorid (20 mg, 0,17 mmol) zugesetzt. Nach weiterem einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird Methanol zugesetzt, und das Gemisch wird mittels präparativer HPLC gereinigt.
    Ausbeute: 26 mg (28 % d.Th.)
    LC-MS (Verfahren 8): Rt = 2,99 min
    MS (EI): m/z = 547 [M+H]+
  • C. Praktische Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können wie folgt zu pharmazeutischen Präparate formuliert werden:
  • Tablette:
  • Zusammensetzung:
  • 100 mg der Verbindung aus Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (von BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
    Tablettengewicht: 212 mg, Durchmesser: 8 mm, Krümmungsradius: 12 mm.
  • Herstellung:
  • Das Gemisch aus dem Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5%igen Lösung (Gew.-%) von PVP in Wasser granuliert. Nach dem Trocknen werden die Körnchen 5 min lang mit Magnesiumstearat vermischt. Dieses Gemisch wird unter Einsatz einer herkömmlichen Tablettenpresse (Tablettenformat: siehe oben) geformt. Die angewandte Formkraft beträgt typischerweise 15 kN.
  • Suspension zur oralen Verabreichung:
  • Zusammensetzung:
  • 100 mg der Verbindung aus Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96 %), 400 mg Rhodigel (Xanthanlösung von FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
  • Eine 100-mg-Einzeldosis der erfindungsgemäßen Verbindung wird in Form von 10 ml der Suspension zur oralen Verabreichung bereitgestellt.
  • Herstellung:
  • Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, und der Wirkstoff wird zur Suspension zugesetzt. Das Wasser wird unter Rühren zugesetzt. Das Rühren wird etwa 6 h lang fortgesetzt, bis das Aufquellen des Rhodigels beendet ist.

Claims (20)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 01470001
    worin A für einen Aryl- oder Heteroarylring steht, R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder Trifluormethoxy stehen, worin C1-C6-Alkyl und C1-C6-Alkoxy gegebenenfalls mit einem bis drei identischen oder unterschiedlichen Resten weiter substituiert sind, die aus der aus Hydroxy und C1-C4-Alkoxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind, R4 für C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C2-C6-Alkenoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-C1-C6-alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, N-(Heterocyclyl)aminocarbonyl oder Cyano steht, worin C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Mono- und Di-C1-C6-alkylaminocarbonyl gegebenenfalls mit einem bis drei identischen oder unterschiedlichen Resten weiter substituiert sind, die aus der aus Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- und Di-C1-C4-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono- und Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, Phenyl, Heteroaryl und Heterocyclyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und worin Phenyl gegebenenfalls mit Halo gen weiter substituiert ist und worin N-(Heterocyclyl)aminocarbonyl gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Benzyl weiter substituiert ist, R5 für C1-C4-Alkyl steht, R6 für Wasserstoff, Cyano, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-C1-C6-alkylaminocarbonyl, C3-C8-Cycloalkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, N-Aryl-N-C1-C6-alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyl, C3-C8-Cycloalkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C2-C6-Alkenoxycarbonyl oder Aryloxycarbonyl steht, worin Mono- und Di-C1-C6-alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl gegebenenfalls mit einem bis drei identischen oder unterschiedlichen Resten substituiert sind, die aus der aus Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Benzyloxy, Tri(C1-C6-alkyl)silyloxy, C1-C4-Alkylsulfonyloxy, Hydroxycarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- und Di-C1-C4-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono- und Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, Heterocyclylcarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, Phenyl, Heteroaryl und Heterocyclyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und worin Mono- und Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl gegebenenfalls mit Hydroxy oder C1-C4-Alkoxy weiter substituiert ist, oder R6 für eine Gruppierung der Formel
    Figure 01480001
    steht, worin R6A aus der aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl und C1-C4-Alkylcarbonyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, Q für O oder S steht und n für eine ganze Zahl von 1 oder 2 steht, oder R6 für eine Gruppierung der Formel
    Figure 01490001
    steht, worin R6B aus der aus Wasserstoff und C1-C6-Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist und R6C eine Aminosäure-Seitenkette ist, R7 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder Trifluormethoxy steht, worin C1-C6-Alkyl und C1-C6-Alkoxy gegebenenfalls mit einem bis drei identischen oder unterschiedlichen Resten weiter substituiert sind, die aus der aus Hydroxy und C1-C4-Alkoxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und Y1, Y2, Y3 Y4 und Y5 unabhängig voneinander für CH oder N stehen, CH auch für einen Ringkohlenstoff steht, der mit einem Substituenten R3 oder R7 substituiert ist, und worin der Ring entweder 0, 1 oder 2 Stickstoffatome enthält, und ihre Salze, Hydrate und/oder Solvate sowie ihre tautomeren Formen.
  2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin A für einen Aryl- oder Heteroarylring steht, R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder Trifluormethoxy stehen, worin C1-C6-Alkyl und C1-C6-Alkoxy gegebenenfalls mit einem bis drei identischen oder unterschiedlichen Resten weiter substituiert sind, die aus der aus Hydroxy und C1-C4-Alkoxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind, R4 für C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl oder Cyano steht, worin C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Mono- und Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl gegebenenfalls mit einem bis drei identischen oder unterschiedlichen Resten weiter substituiert sind, die aus der aus Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- und Di-C1-C4-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono- und Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino und Heteroaryl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, R5 für C1-C4-Alkyl steht, R6 für Wasserstoff, Cyano, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, C3-C8-Cycloalkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl oder C1-C6-Alkoxycarbonyl steht, worin Mono- und Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl gegebenenfalls mit einem bis drei identischen oder unterschiedlichen Resten weiter substituiert sind, die aus der aus Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- und Di-C1-C4-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono- und Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, Phenyl und Heteroaryl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, oder R6 für eine Gruppierung der Formel
    Figure 01510001
    steht, worin R6A aus der aus Wasserstoff und C1-C6-Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist und n für eine ganze Zahl von 1 oder 2 steht, oder R6 für eine Gruppierung der Formel
    Figure 01510002
    steht, worin R6B aus der aus Wasserstoff und C1-C6-Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist und R6C eine Aminosäure-Seitenkette ist, R7 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder Trifluormethoxy steht, worin C1-C6-Alkyl und C1-C6-Alkoxy gegebenenfalls mit einem bis drei identischen oder unterschiedlichen Resten weiter substituiert sind, die aus der aus Hydroxy und C1-C4-Alkoxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und Y1, Y2, Y3, Y4 und Y5 unabhängig voneinander für CH oder N stehen, worin der Ring entweder 0, 1 oder 2 Stickstoffatome enthält.
  3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, worin A für einen Arylring steht, R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy stehen, R4 für C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl oder Cyano steht, worin C1-C6-Alkylcarbonyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl gegebenenfalls mit einem bis zwei identischen oder unterschiedlichen Resten substituiert sind, die aus der aus Hydroxy, Methoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Amino, Mono- und Di-C1-C4-alkylamino bestehenden Gruppe ausgewählt sind, R5 für Methyl oder Ethyl steht, R6 für Wasserstoff, Cyano, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, Hydroxycarbonyl oder C1-C6-Alkoxycarbonyl steht, oder R6 für eine Gruppierung der Formel
    Figure 01520001
    steht, worin R6A aus der aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist und n für eine ganze Zahl von 1 oder 2 steht, oder R6 für eine Gruppierung der Formel
    Figure 01530001
    steht, worin R6B aus der aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist und R6C eine Aminosäure-Seitenkette ist, R7 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder Trifluormethoxy steht, worin C1-C6-Alkyl und C1-C6-Alkoxy gegebenenfalls mit 1 bis 3 identischen oder unterschiedlichen Resten weiter substituiert sind, die aus der aus Hydroxy und C1-C4-Alkoxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und Y1, Y2, Y3, Y4 und Y5 jeweils für CH stehen.
  4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin A für einen Phenylring steht, R1 für Wasserstoff oder Methyl steht, R2 für Cyano, Brom oder Nitro steht, R3 für Wasserstoff steht, R4 für C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder Cyano steht, worin C1-C4-Alkylcarbonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl gegebenenfalls mit Hydroxycarbonyl oder C1-C4-Alkoxycarbonyl substituiert sind, R5 für Methyl steht, R6 für Wasserstoff, Cyano, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, Hydroxycarbonyl oder C1-C6-Alkoxycarbonyl steht, R7 für Trifluormethyl oder Nitro steht, und Y1, Y2, Y3, Y4 und Y5 jeweils für CH stehen.
  5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin A Phenyl ist.
  6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R1 Wasserstoff ist.
  7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R2 Cyano ist.
  8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R3 Wasserstoff ist.
  9. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R4 C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl oder Cyano ist.
  10. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin R5 Methyl ist.
  11. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin R6 Wasserstoff, Cyano, Aminocarbonyl, Mono- und Dimethyl- oder -ethylaminocarbonyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl ist.
  12. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin R7 Trifluormethyl oder Nitro ist.
  13. Verbindungen der allgemeinen Formel (IA)
    Figure 01550001
    worin R1, R3, R4 und R6 die in den Ansprüchen 1 bis 12 angegebene Bedeutung haben.
  14. Verfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (IA) nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
    Figure 01560001
    worin R1 bis R7, A und Y1 bis Y5 die in den Ansprüchen 1 bis 13 angegebene Bedeutung haben, mit Wasser hydrolysiert werden oder [B] Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
    Figure 01560002
    worin R3, R4, R5, R7 und Y1 bis Y5 die in den Ansprüchen 1 bis 13 angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) umgesetzt werden
    Figure 01570001
    worin R1, R2, R6 und A die in den Ansprüchen 1 bis 13 angegebene Bedeutung haben, oder [C] Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
    Figure 01570002
    worin R3, R4, R5, R7 und Y1 bis Y5 die in den Ansprüchen 1 bis 13 angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) umgesetzt werden
    Figure 01570003
    worin R1 und R2 die in den Ansprüchen 1 bis 13 angegebene Bedeutung haben.
  15. Zusammensetzung, die zumindest eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (IA), wie sie in den Ansprüchen 1 bis 13 definiert sind, und einen pharmazeutisch annehmbaren Verdünner enthält.
  16. Zusammensetzung nach Anspruch 15 zur Behandlung von akuten und chronischen Entzündungs-, ischämischen und/oder Remodelling-Prozessen.
  17. Verfahren zur Herstellung von Zusammensetzungen nach Anspruch 15 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (IA), wie sie in den Ansprüchen 1 bis 13 definiert sind, zusammen mit herkömmlichen Hilfsmitteln in eine geeignete Applikationsform gebracht werden.
  18. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (IA), wie sie in den Ansprüchen 1 bis 13 definiert sind, zur Herstellung von Medikamenten.
  19. Verwendung nach Anspruch 18 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von akuten und chronischen Entzündungs-, ischämischen und/oder Remodelling-Prozessen.
  20. Verwendung nach Anspruch 19, worin der Prozess chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, akutes Koronarsyndrom, akuter Myokardinfarkt oder die Entstehung von Herzversagen ist.
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