DE3787346T2 - Dihydropyridin-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung. - Google Patents

Dihydropyridin-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung.

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DE3787346T2
DE3787346T2 DE87308976T DE3787346T DE3787346T2 DE 3787346 T2 DE3787346 T2 DE 3787346T2 DE 87308976 T DE87308976 T DE 87308976T DE 3787346 T DE3787346 T DE 3787346T DE 3787346 T2 DE3787346 T2 DE 3787346T2
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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Dihydropyridinderivat und stellt ein Verfahren zu dessen Herstellung sowie Zusammensetzungen zu seiner pharmazeutischen Anwendung zur Verfügung.
  • Kreislauf- und Herz-Funktionsstörungen gehören zu den vorherrschenden Todesursachen in den Industriestaaten und selbst dann, wenn sie nicht den Tod zur Folge haben, können sie zu Behinderungen oder zu einer starken Beschränkung der Lebensweise führen.
  • Trotzdem ist die vollständige Ätiologie dieser Funktionsstörungen nicht aufgeklärt worden, wenn auch gewisse Faktoren, insbesondere genetische und diätetische Faktoren, angenommen werden. Es besteht daher ein wesentliches Bedürfnis nach Arzneimitteln zur Behandlung dieser vorherrschenden Schwierigkeiten. Im Bestreben, Kreislauf- und Herz-Funktionsstörungen zu behandeln, ist man auf zahlreiche verschiedene pharmakodynamische Wirkungen aufmerksam geworden und die bei solchen Behandlungen verwendeten Arzneimittel haben vielfältige Struktur, in Abhängigkeit von der speziellen pharmakodynamischen Aktivität, die beeinflußt werden soll.
  • Unter den zahlreichen Arzneimittelklassen, die zur Verwendung für solche Behandlungen vorgeschlagen wurden, haben einige Verbindungen eine 4-(substituierte Phenyl)-1,4-dihydropyridin-Grundstruktur. Zu diesen allgemeinen Arzneimittelklassen gehören Nifedipin (das unter den in der GB-B-1173862 offenbarten Verbindungen ist) und Nicardipin (das sich unter den in GB-B-1455502 offenbarten Verbindungen befindet). Allen diesen Verbindungen ist eine 4-(Nitrophenyl)-2,6-dimethyl- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester-Struktur gemeinsam.
  • Es wird jedoch angenommen, daß der der erfindungsgemäßen Verbindung am nächsten kommende Stand der Technik in der EP-A- 125803 beschrieben ist. Dort werden Verbindungen offenbart, denen in etwa gleicher Weise wie der erfindungsgemäßen Verbindung kardiovaskulärer Aktivität zugeschrieben wird. Obwohl dieser Stand der Technik Verbindungen angibt, unter denen einige eine Estergruppierung haben, die der erfindungsgemäßen ähnelt, so sind diese doch in der Gesamtstruktur der Verbindungen, und insbesondere in der Art der Gruppen in 2- und 6- Stellung des Dihydropyridinrings verschieden, während die spezifische Art und Anordnung dieser Gruppen, wie sie in der erfindungsgemäßen Verbindung vorliegen, weder offenbart noch nahegelegt wird
  • Andere verwandte Verbindungen sind in der EP-A-207674, einer älteren Anmeldung gemäß Artikel 54(3) EPÜ beschrieben, diese unterscheiden sich jedoch von den erfindungsgemäßen Verbindungen darin, daß die älteren Verbindungen eine Nitrooxygruppe in ihrer Molekülstruktur enthalten, die in den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht vorliegt.
  • Weitere verwandte Verbindungen sind in der Japanischen Patentveröffentlichung 61-158962 (C.A. 106, 32851 b), der GB-B- 2014134, der EP-63365 und der EP-106276 beschrieben. Alle diese Patentschriften beschreiben 2,6-Dimethyl-4- (substituiertes phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-aralkyl-heterocyclische 5-alkylester.
  • Die Verbindung gemäß der Erfindung ist ein Dihydropyridinderivat der Formel (I):
  • worin
  • Ar eine Phenylgruppe mit einem Nitrosubstituenten in 3- Stellung bedeutet,
  • R eine Isopropylgruppe bedeutet,
  • R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet,
  • R2a und R2b das gleiche sind und jeweils eine unsubstituierte Phenylgruppe darstellen,
  • R³ eine Methylgruppe, R&sup4; eine Aminogruppe bedeuten und
  • n die ganze Zahl 1 ist,
  • und deren pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze.
  • Die Erfindung stellt außerdem eine Arzneimittelzusammensetzung zur Behandlung von kardiovaskulären Funktionsstörungen zur Verfügung, die ein Dihydropyridinderivat im Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägermaterial oder Verdünnungsmittel enthält, wobei das Dihydropyridinderivat die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz dieser Verbindung ist.
  • Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes dieser Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Behandlung von kardiovaskulären Störungen.
  • Erfindungsgemäß werden außerdem Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung zur Verfügung gestellt, die nachstehend ausführlicher beschrieben werden.
  • Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäße Verbindung verschiedene wertvolle pharmakologische Wirkungen hat, wie Calciumantagonismus, antihypertensive und vasodilatorische Wirkung sowie niedere Toxizität und daß sie daher als Arzneimittel zur Behandlung von kardiovaskulären Fehlfunktionen, wie Hypertension und Angina Pectoris, geeignet ist.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann Säureadditionsalze bilden. Die Art dieser Salze ist erfindungsgemäß nicht kritisch, vorausgesetzt, daß dann, wenn die Salze für therapeutische Zwecke eingesetzt werden sollen, sie pharmazeutisch geeignet sein müssen. Bekanntlich bedeutet das, daß die Salze keine verminderte Aktivität (oder unannehmbar verminderte Aktivität) und keine erhöhte Toxizität (oder unangemessen erhöhte Toxizität) im Vergleich mit der freien Verbindung haben sollten. Wenn jedoch das Salz für andere Zwecke eingesetzt wird, beispielsweise als Zwischenprodukt bei der Herstellung von anderen Verbindungen, trifft selbst dieses Kriterium nicht zu. Zur Bildung dieser Salze kann eine breite Vielfalt von Säuren angewendet werden und repräsentative Beispiele solcher Säuren umfassen Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Metaphosphorsäure, Salpetersäure oder Schwefelsäure, organische Carbonsäuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Glykolsäure, Glukonsäure, Glukuronsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure und organische Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure
  • Diese Säureadditionsalze können durch übliche Methoden hergestellt werden, die dem Fachmann gut bekannt sind.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und kann daher zahlreiche optische Isomere bilden. Die vorliegende Erfindung umfaßt sowohl die einzelnen isolierten Isomeren als auch deren Gemische.
  • 1-11. 3-(1-Benzhydryl-3-azetidinyl)-5-isopropyl-2-amino-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat und dessen Salze, insbesondere dessen Dihydrochlorid.
  • Die Verbindung der Formel (I) gemäß der Erfindung kann beispielsweise durch die folgende Reaktion hergestellt werden, speziell kann sie durch Umsetzen eines α-Benzylidenacetessigsäureesters der Formel (II):
  • mit einem Amidinoessigsäureester der Formel (III):
  • hergestellt werden.
  • In den vorstehenden Formeln hat Ar die obige Definition und einer der Reste R&sup5; und R&sup6; bedeutet eine Gruppe der Formel (IV):
  • (worin , R¹, R2a und R2b wie oben definiert sind) und R&sup5; die vorstehend für R definierte Gruppe darstellt.
  • Insbesondere kann die an der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beteiligte Reaktion wie nachstehend veranschaulicht wird, sein, wobei die Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden:
  • In den vorstehenden Formeln sind Ar, , R, R¹, R2a und R2b wie vorher definiert.
  • Um diese Reaktion durchzuführen, wird die Verbindung der Formel (II), (IIa) mit der Verbindung der Formel (III) oder (IIIa), vorzugsweise in äquimolaren Mengen, vermischt, wenn auch gewünschtenfalls jeder der Reaktanten in einer größeren als der äquimolaren Menge verwendet werden kann. Dies führt jedoch zu einer Verschwendung an Reaktanten und daher werden äquimolare Mengenverhältnisse bevorzugt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise eines organischen Lösungsmittels, durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart eines Alkohols, wie Ethanol, Isopropanol oder t-Butanol, eines Ethers, wie Dioxan, eines Fettsäureamids, wie Dimethylformamid, eines Sulfoxids, wie Dimethylsulfoxid, oder eines Nitrils, wie Acetonitril, oder in Gegenwart von Wasser oder eines Gemisches aus beliebigen zwei oder mehr dieser. Alternativ kann die Reaktion auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen werden.
  • Die Reaktion findet innerhalb eines breiten Temperaturbereiches statt und die gewählte genaue Temperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Es wird jedoch im allgemeinen als zweckmäßig angesehen, die Reaktion bei etwa Raumtemperatur oder unter Erhitzen, vorzugsweise bei oder etwa bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches und normalerweise bei oder etwa bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, wenn ein Lösungsmittel angewendet wird, durchzuführen. Normalerweise wird bevorzugt, die Reaktion unter Atmosphärendruck oder Überatmosphärendruck vorzunehmen. Am zweckmäßigsten ist es, wenn die Reaktion in Gegenwart eines oder mehrerer der obigen Lösungsmittel unter Atmosphärendruck und etwa bei dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.
  • Die Reaktionsdauer schwankt in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur, und ist nicht kritisch für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Bei den oben vorgeschlagenen Temperaturen reicht jedoch gewöhnlich eine Dauer von 30 Minuten bis 5 Stunden aus.
  • Bei dieser Reaktion wird die Verbindung der Formel (III), (IIIa) vorzugsweise in Form eines Säureadditionsalzes eingesetzt, wie als Hydrochlorid, Hydrobromid oder Acetat. In diesem Fall wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer äquimolaren Menge einer Base und insbesondere eines Alkalimetallalkoxids (beispielsweise von Natrium oder Kalium) wie Natriummethoxid oder Natriumethoxid, durchgeführt.
  • Nach Beendigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel (I) mit Hilfe üblicher Methoden aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden und kann erforderlichenfalls durch übliche Reinigungsmethoden weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation oder verschiedene chromatographische Methoden, insbesondere Säulenchromatographie.
  • Von den für die oben beschriebenen Reaktionen eingesetzten Ausgangsmaterialien kann die Verbindung der Formel (IIa) durch dehydratisierende Kondensation eines Aldehyds der Formel Ar-CHO mit einem Acetessigsäureester der Formel CH&sub3;COCH&sub2;COOR gemäß einer bekannten Methode hergestellt werden [z. B. G. Jones "Knoevenagel Condensation", Org. Reactions, Volume 15, 204 (1967)]. Der in dieser Reaktion eingesetzte Acetessigsäureester kann aus Diketen und einem Alkohol der Formel R-OH nach einer bekannten Methode hergestellt werden [z. B. A. B. Boese, Jr., Industrial and Engineering Chemistry, 32, 16 (1940)]. In den obigen Formeln sind Ar und R wie vorher definiert.
  • Die Verbindung der Formel (IIIa) kann in einfacher Weise durch Umsetzen eines Cyanessigsäureesters der Formel (V)
  • (in der , R¹, R2a und R2b wie vorher definiert sind) mit Ammoniak oder mit einem Ammoniumsalz nach einer bekannten Methode hergestellt werden (S. A. Glickman and A. C. Cope, J Amer. Chem. Soc., 67, 1017 (1945), S. M. McElvain and B. E. Tate, J. Amer. Chem Soc., 73, 2760 (1951)).
  • Die Verbindung der Formel (V) kann mit Hilfe einer üblichen Veresterung einer Cyanessigsäure mit einem Alkohol der Formel (VI) hergestellt werden.
  • (in der , R¹, R2a und R2b wie oben definiert sind), z. B. durch eine säure-katalysierte Dehydratationsreaktion oder in Gegenwart eines Carbodiimids, wie 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid.
  • Der Alkohol der Formel (VI) kann in einfacher Weise durch Umsetzen eines cyclischen Amins der Formel (VII)
  • (in der und R¹ wie oben definiert sind) mit einem gegebenenfalls substituierten Benzhydrylhalogenid der Formel (VIII) hergestellt werden.
  • (in der R2a und R2b wie oben definiert sind und X ein Halogenatom bedeutet).
  • Der Alkohol der Formel (VI), in der 1 bedeutet, kann aus Epichlorhydrin und Benzhydrylamin gemäß einer bekannten Methode hergestellt werden [z. B. A. G. Anderson, Jr. und R. Lok., J. Org. Chem., 37, 3953 (1972)].
  • Verbindungen der Formel (I), die mit Hilfe der vorstehend beschriebenen Reaktionen synthetisiert wurden, können zahlreiche Stereoisomere bilden, beispielsweise optische Isomere, da in ihrem Molekül mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind, beispielsweise in 4-Stellung des Dihydropyridinrings oder in der Alkoholeinheit, welche die Estergruppe bildet. Geometrische Isomere (cis oder trans) können in manchen Fällen ebenfalls aufgrund der gleichen Alkoholeinheit gebildet werden. Die einzelnen isolierten Isomeren können in manchen Fällen durch stereospezifische Synthesemethoden erhalten werden oder sie können durch an sich bekannte Methoden aus Isomerengemischen isoliert werden. Die vorliegende Erfindung umfaßt sowohl die einzelnen isolierten Isomeren als auch Gemische von Isomeren.
    • BIOLOGISCHE AKTIVITÄT
  • Das erfindungsgemäße Dihydropyridinderivat zeigt ausgeprägten Calciumantagonismus und ausgeprägte antihypertensive Aktivität, wie nachstehend gezeigt wird.
    • 1. Calciumantagonismus
  • Eine isolierte Rattenaorta wurde in einer bei einer Temperatur von 37ºC gehaltenen calciumfreien und stark kaliumhaltigen Krebs-Henseleit-Lösung suspendiert. Das Ansprechen durch Kontraktionen der Aorta auf Calciumchlorid in Konzentrationen im Bereich von 10&supmin;&sup5; bis 10&supmin;² M wurde mit Hilfe eines isometrischen Umwandlers aufgezeichnet. Die Dosis-Ansprech-Kurve der Aorta wurde aufgezeichnet, bevor und nachdem die Testverbindung in einer Konzentration von 5 nM zugesetzt wurde. Durch Zugabe der Testverbindung wurde die Dosis-Ansprech-Kurve nach rechts verschoben, wobei die Größe der Verschiebung von der Stärke der Ca&spplus;&spplus;-blockierenden Aktivität abhing. Die Testverbindung zeigte eine beträchtliche Verschiebung nach rechts und war mit der von Nifedipin vergleichbar, sie hatte auch eine ausgezeichnete andauernde Aktivität.
    • 2. Antihypertensive Aktivität
  • Die Versuchstiere waren spontan hypertensive Ratten vom SHR- Stamm mit einem Alter von je 15 Wochen. Die antihypertensive Wirkung der Testverbindung wurde in folgender Weise an diesen Ratten bestimmt.
  • Jedes Tier wurde mit Natriumpentobarbital (50 mg/kg, intraperitoneal) anästhetisiert und eine Polyethylen-Kanüle wurde in die abdominale Aorta mit Hilfe der Methode von Weeks and Jones eingeführt [J. R. Weeks and J. A. Jones, Proc. Soc. Explt. Biol. Med., 104, 646-648 (1960)]. Das andere Ende der Kanüle blieb außerhalb des Körpers des Tiers und wurde am Nacken fixiert. Eine Woche nach der Operation, wenn das Tier sich von der Beanspruchung durch den Eingriff völlig erholt hatte, wurde das freie Ende der Aorten-Kanüle mit einem Sphygmomanometer verbunden, um den Blutdruck und die Herzfrequenz des Tiers direkt im wachen, aparalytischen und streßfreien Zustand zu messen.
  • Der Blutdruck und die Herzfrequenz wurden überwacht und wenn diese sich stabilisiert hatten, was nach etwa 1 Stunde der Fall war, wurden die stabilen Werte als Vergleichswerte aufgezeichnet. Zu diesem Zeitpunkt wurde die in einer 0,3%igen (Gewicht/Volumen) wäßrigen Carboxymethylcelluloselösung suspendierte Testverbindung oral in der in der nachstehenden Tabelle 8 gezeigten Dosis verabreicht. Der Blutdruck und die Herzfrequenz wurden dann alle 15 Minuten während 24 Stunden nach Verabreichung der Testverbindung aufgezeichnet.
  • Der Versuch wurde mit Verbindung Nr. 1-11, sowie mit Nifedipin und Nicardipin durchgeführt und die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 8 festgehalten. TABELLE 8 Verbindung Nr. Versuch Nr. Dosis 12 h-Bereich Nifedipin Nicardipin
  • In der vorstehenden Tabelle sind die Ergebnisse wie folgt festgehalten:
  • Tmax: die Zeit in Stunden nach der Verabreichung der Testverbindung, die vergeht, bevor die maximale Änderung des Blutdrucks aufgezeichnet wurde;
  • T0,5 max: die Zeit in Stunden nach der Verabreichung der Testverbindung, die erforderlich ist, daß der Blutdruck auf die Hälfte seines Maximalwerts zurückkehrt;
  • 12-h Bereich: der integrierte Wert des Bereiches oberhalb der Kurve der Blutdruckänderung gegen die Zeit nach der Verabreichung der Testverbindung während einer Dauer von 12 Stunden nach der Verabreichung, welcher die Stärke der blutdrucksenkenden Wirkung zeigt.
  • Obwohl gefunden wurde, daß die Maximalwerte der durch die getestete erfindungsgemäße Verbindung verursachten Hypotension mit den durch Nifedipin und Nicardipin verursachten vergleichbar waren, bestand eine beträchtliche Differenz in der Zeit des Ansprechens der Aktivität und in der Dauer der Aktivität zwischen den erfindungsgemäßen Verbindungen und den zum Vergleich verwendeten bekannten Verbindungen. Wie aus den in Tabelle 8 gezeigten Ergebnissen ersichtlich ist, senkte Verbindung 1-11 den Blutdruck langsamer als Nifedipin oder Nicardipin, was einen unerwarteten Vorteil von Verbindung 1-11 darstellte. Auch die Dauer der antihypertensiven Aktivität, die durch Verbindung 1-11 verursacht wurde, war weit länger als die durch Nifedipin und Nicardipin verursachte. Außerdem erhöhte Nifedipin (nicht jedoch Verbindung 1-11) die Herzfrequenz, was wahrscheinlich durch einen Barorezeptorreflex aufgrund der abrupten Verminderung des Blutdrucks verursacht wurde.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung und deren pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze können somit zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, wie Hypertension, Angina Pectoris, Herzinfarkt, Herzrhythmusstörungen, Arteriosklerose und zerebrovaskulären Störungen, wie zerebrale Ischämie, eingesetzt werden.
  • Die Verbindung kann in jeder geeigneten Form verabreicht werden, in Abhängigkeit von der Art und dem Zustand des Patienten, der Art der Erkrankung und dem gewünschten Verabreichungsweg. So kann die Verbindung beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulver oder Sirup verabreicht werden. Alternativ kann die Verbindung auf nicht-oralem Weg, beispielsweise durch subkutane Injektion, intravenöse Injektion oder durch Suppositorien verabreicht werden. Gewünschtenfalls kann die Verbindung mit Trägermaterialien, Exzipienten oder anderen Hilfssubstanzen, wie sie üblicherweise bei der Formulierung von Arzneimittelzubereitungen verwendet werden, vermischt werden, beispielsweise Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, den Zerfall fördernden Mitteln, Gleitmitteln, Geschmacksstoffen, Löslichkeitsverbesserungsmitteln und Suspendiermitteln. Die Dosis schwankt in Abhängigkeit von den Symptomen, dem Alter und dem Körpergewicht des Patienten sowie auch der Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung oder Störung. Normalerweise ist jedoch für einen erwachsenen menschlichen Patienten eine Dosis von 3-300 mg pro Tag geeignet und diese kann in Form einer einzigen Dosis oder in Teildosen verabreicht werden.
  • Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf das folgende Beispiel weiter veranschaulicht. Die Herstellung einiger der Ausgangsmaterialien, die in diesem Beispiel eingesetzt werden, wird außerdem in den nachfolgenden Herstellungsbeispielen gezeigt.
    • BEISPIEL 1 3-(1-Benzhydryl-3-azetidinyl)-5-isopropyl-2-amino-6-methyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat und dessen Dihydrochlorid Herstellung der freien Base
  • 0,27 g (0,005 Mol) Natriummethoxid wurde zu einer Lösung von 1,39 g (0,005 Mol) Isopropyl-2-(3-nitrobenzyliden)-acetacetat und 1,62 g (0,005 Mol) des Essigsäuresalzes von 1-Benzhydryl- 3-azetidinyl-aminoacetat (hergestellt wie im Herstellungsbeispiel 2 beschrieben), gelöst in 80 ml Isopropanol, zugefügt, und das Gemisch wurde unter Rückfluß während 4 Stunden erhitzt. Am Ende dieser Zeit wurde das Gemisch gekühlt, unlösliche Materialien wurden abfiltriert und das Filtrat wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen, wonach er über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde der Säulenchromatographie durch Silicagel unterworfen, wobei ein Gemisch aus Toluol und Ethylacetat im Volumenverhältnis 3 : 1 als Elutionsmittel verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 2,17 g (Ausbeute 74%) der Titelverbindung (als freie Base) in Form von blaßgelben Kristallen, die bei 95-98ºC schmolzen, erhalten.
  • Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹:
  • 3450, 3310 (NH) und 1675 (-CO&sub2;-)
  • Massenspektrum (CI) m/e : 583 (M&spplus; + 1),
  • 344 (M&spplus; - Benzhydrylazetidinyloxy) und
  • 167 [&spplus;CH(phenyl)&sub2;].
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,08, 1,26 (6H, 2 · Duplett, J=6 Hz);
  • 2,35 (3H, Singulett);
  • 2,63, 3,06, 3,50, 3,62 (4H, 4 · Triplett, J=8 Hz);
  • 4,26 (1H, Singulett);
  • 4,87-5,04 (3H, Multiplett);
  • 6,04 (1H, breites Singulett);
  • 6,11 (2H, breites Singulett);
  • 7,1-8,17 (14H, Multiplett).
  • Die gebildete freie Base wurde aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan umkristallisiert, wobei blaßgelbe Kristalle, Fp 120 -124ºC, erhalten wurden.
  • Die freie Base wurde außerdem aus einem Gemisch von 1,2-Dimethoxyethan und Hexan unter Bildung von blaßgelben Kristallen umkristallisiert, Fp 162,5-164,5ºC. Die Kristalle enthielten eine äquimolare Menge an 1,2-Dimethoxyethan (durch NMR-Spektroskopie bestimmt). Diese Kristalle wurden unter vermindertem Druck oberhalb 100ºC getrocknet, wobei die gewünschte Verbindung in Form gelber Kristalle erhalten wurde, Fp 158-160ºC.
  • Vorstehend beschriebene beide Arten von Kristallen, mit Schmelzpunkten bei 120-124ºC und 158-160ºC, wurden durch NMR-Spektroskopie als die freie Base identifiziert.
    • Elementaranalyse:
  • berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub6;:
  • C, 68,03%; H, 5,88%; N, 9,62%
  • gefunden: C, 68,36%; H, 5,94%; N, 9,20%. (freie Base)
  • C, 68,49%; H, 5,71%; N, 9,62%. (nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Hexan)
  • C, 67,94%; H, 5,91%; N, 9,63% (nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von 1,2-Dimethoxyethan und Hexan und Trocknen bei etwa 100ºC unter vermindertem Druck).
    • Herstellung des Dihydrochlorids
  • Chlorwasserstoff wurde in eine Lösung von 0,87 g der freien Base in 20 ml Chloroform während 5 Minuten eingeleitet. Nach dieser Zeit wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt, wobei 0,95 g des Dihydrochlorids der Titelverbindung in Form blaßgelber Kristalle erhalten wurde, Fp 118-120ºC.
  • Infrarot-Absorptionsspektrum: (KBr) νmax cm&supmin;¹:
  • 3400, 3280 (NH) und 1685 (-CO&sub2;-)
  • Massenspektrum: m/e : 583 (M&spplus; + 1), 539 [M&spplus; - CH(CH&sub3;)&sub2;], und
  • 167 [&spplus;CH(phenyl)&sub2;].
    • Elementaranalyse:
  • Berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub6;Cl&sub2;:
  • C, 60,46%; H, 5,53%; N, 8,55%.
  • Gefunden: C, 60,59%; H, 5,81%; N, 8,44%.
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 1 1-Benzhydryl-3-azetidinyl-cyanacetat
  • 4,25 g (0,05 Mol) Cyanessigsäure und 11,95 g (0,05 Mol) 1- Benzhydryl-3-hydroxyazetidin wurden in 400 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dann wurden 12,38 g (0,06 Mol) 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid unter Rühren zu der Lösung gegeben, wonach das Gemisch weitere 11 Stunden bei 55ºC gerührt wurde. Nach dieser Zeit wurde das Gemisch gekühlt, ausgefällte Kristalle wurden entfernt und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und die resultierende Lösung wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
  • Die Lösung wurde dann durch Verdampfen unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde der Säulenchromatographie durch Silicagel unterworfen, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch aus Toluol und Ethylacetat im Volumenverhältnis 19 : 1 verwendet wurde. Es wurden 14,25 g (93%) der Titelverbindung als blaßgelbes Öl erhalten.
  • Infrarot-Absorptionsspektrum (Kapillare) νmax cm&supmin;¹:
  • 2250 (CN) und 1745 (-CO&sub2;-)
  • Massenspektrum m/e: 306 (M&spplus;) und 167 [&spplus;CH(phenyl)&sub2;].
  • Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 3,1 (2H, Multiplett);
  • 3,46 (2H, Singulett);
  • 3,6 (2H, Multiplett);
  • 4,37 (1H, Singulett);
  • 5,16 (1H, Quartett, J=6 Hz);
  • 7,1-7,5 (10H, Multiplett)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 2 1-Benzhydryl-3-azetidinyl-aminoacetat-Essigsäuresalz
  • Eine Lösung von 7,0 g (0,0229 Mol) 1-Benzhydryl-3-azetidinylcyanacetat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 1 beschrieben) und 1,26 g (0,0275 Mol) Ethanol, gelöst in 300 ml Chloroform, wurde mit einem Gemisch aus Salz und Eis gekühlt. Dann wurde 30 Minuten lang Chlorwasserstoff unter Kühlung in die Lösung geleitet und das Gemisch wurde ebenfalls unter Kühlung über Nacht stehen gelassen. Am Ende dieser Zeit ließ man die Temperatur des Gemisches sich auf Raumtemperatur erhöhen und danach wurde das Gemisch durch Verdampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in 300 ml Chloroform gelöst und Ammoniak wurde während einer Stunde in die Lösung geleitet, während mit Eis gekühlt wurde. Das ausgefällte Salz wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 50 ml Acetonitril gelöst und der Lösung wurde dann 1,76 g (0,0229 Mol) Ammoniumacetat zugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 55ºC gerührt. Am Ende dieser Zeit wurde nicht umgesetztes Ammoniumacetat von dem immer noch heißen Reaktionsgemisch durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Diethylether kristallisiert und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und dann unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 7,6 g (Ausbeute 87%, bezogen auf das Cyanacetat) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhalten, Fp 100-103ºC.
  • Massenspektrum m/e: 324 (M&spplus; + 1) und 167 [&spplus;CH(phenyl)&sub2;]

Claims (4)

1. Verbindung der Formel (I):
worin
Ar eine Phenylgruppe mit einem Nitrosubstituenten in 3- Stellung bedeutet,
R eine Isopropylgruppe bedeutet,
R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet,
R2a und R2b das gleiche sind und jeweils eine unsubstituierte Phenylgruppe darstellen,
R³ eine Methylgruppe, R&sup4; eine Aminogruppe bedeuten und
n die ganze Zahl 1 ist,
und deren pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze.
2. Arzneimittelzusammensetzung, die einen Wirkstoff im Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägermaterial oder Verdünnungsmittel enthält, worin der Wirkstoff die Verbindung gemäß Anspruch 1 ist.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, das darin besteht, daß ein α-Benzylidenacetessigsäureester der Formel (II)
mit einem Amidinoessigsäureester der Formel (III) umgesetzt wird:
[wobei in den vorstehenden Formeln
Ar wie in Anspruch 1 definiert ist und
R&sup6; eine Gruppe der Formel (IV) darstellt:
(worin n, R¹, R2a und R2b wie in Anspruch 1 definiert sind) und R&sup5; eine Isopropylgruppe darstellt]
und daß das gebildete Produkt gegebenenfalls in ein Salz übergeführt wird und/oder ein Salz in die freie Verbindung übergeführt wird, wobei die Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz gebildet wird.
4. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch geeigneten Salzes gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Behandlung von cardiovasculären Störungen.
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