KR20130135994A - 안지오텐신 ⅱ 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제를 함유한 약학 제제 - Google Patents

안지오텐신 ⅱ 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제를 함유한 약학 제제 Download PDF

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다케시 하마우라
미츠루 간노
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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 안지오텐신 II 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 및 친수성 중합체, 산성 물질 및 유동화제에서 선택되는 하나 이상의 물질을 함유하는 약학 제제에 관한 것이다. 상기 약학 제제는 개선된 용해 특성을 나타낸다.

Description

안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제를 함유한 약학 제제 {PHARMACEUTICAL PREPARATION CONTAINING AN ANGIOTENSIN II RECEPTOR ANTAGONIST AND A CALCIUM CHANNEL BLOCKER}
본 발명은 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제를 함유한 약학 제제에 관한 것이다.
현재, 칼슘 채널 차단제 및 안지오텐신 II 수용체 길항제는 고혈압의 치료 및 예방을 위한 약제로서 임상적으로 널리 사용되고 있다. 칼슘 채널 차단제는 혈관 확장 작용 외에 나트륨 이뇨 작용을 하기 때문에, 이들은 체액 저류 (레닌-비의존성) 에 의해 야기된 고혈압에 대해 효과적이다. 한편, 안지오텐신 II 수용체 길항제는 레닌-의존성 고혈압에 대해 특히 효과적이며, 기관 보호 효과가 우수하다. 따라서, 칼슘 채널 차단제와 안지오텐신 II 수용체 길항제를 병용하면 고혈압의 원인과 관계없이 안정적이고 효과적인 항고혈압 요법이 가능해질 것으로 예기된다.
안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제를 함유한 다수의 병용 약물이 선행 기술, 예컨대 하기 특허 문헌 1 내지 4 에 제안되었다. 그러나, 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제를 함유하고 개선된 용해 특성을 부여하는 친수성 중합체, 산성 물질 또는 유동화제 (fluidizing agent) 를 부가적으로 함유하는 병용 약물에 대해서는 선행 기술에서 개시된 바가 없다.
[특허 문헌 1] 국제 공개공보 WO 92/10097
[특허 문헌 2] 국제 공개공보 WO 92/20342
[특허 문헌 3] 국제 공개공보 WO 00/02543
[특허 문헌 4] 국제 공개공보 WO 2004/067003
본 발명의 목적은 안지오텐신 II 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 및 친수성 중합체, 산성 물질 및 유동화제에서 선택되는 하나 이상의 물질을 함유한, 용해 특성이 개선된 약학 제제를 제공하는 것이다.
상기 언급한 문제들을 해결하기 위해 예의 연구한 결과, 본 발명자들은 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제를 함유한 약학 제제에 친수성 중합체, 산성 물질 및 유동화제에서 선택되는 하나 이상의 물질을 혼입시킴에 의해 용해 특성이 개선된 약학 제제가 수득되는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 안지오텐신 II 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 및 친수성 중합체, 산성 물질 및 유동화제에서 선택되는 하나 이상의 물질을 함유한 약학 제제 (특히 고혈압의 예방 또는 치료를 위한 제제), 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제의 상기 언급한 약학 제제 (특히 고혈압의 예방 또는 치료를 위한 제제) 를 제조하기 위한 용도, 및 약학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제를 함유한 상기 언급한 약학 제제를 온혈 동물 (특히 인간) 에 투여하는, 질환 (특히 고혈압) 의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
구체적으로, 본 발명은 하기를 제공한다:
(1) 안지오텐신 II 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 및 친수성 중합체, 산성 물질 및 유동화제에서 선택되는 하나 이상의 물질을 함유한 약학 제제.
(2) (1)에 있어서, 하기를 함유한 약학 제제:
(A) 안지오텐신 II 수용체 길항제;
(B) 칼슘 채널 차단제; 및
(C) 친수성 중합체,
(3) (1)에 있어서, 하기를 함유한 약학 제제:
(A) 안지오텐신 II 수용체 길항제;
(B) 칼슘 채널 차단제; 및
(C) 산성 물질,
(4) (1)에 있어서, 하기를 함유한 약학 제제:
(A) 안지오텐신 II 수용체 길항제;
(B) 칼슘 채널 차단제; 및
(C) 유동화제,
(5) (1) 내지 (4)에 있어서, 안지오텐신 II 수용체 길항제가 로사르탄 (losartan), 칸데사르탄 (candesartan), 발사르탄 (valsartan), 텔미사르탄 (telmisartan), 프라토사르탄 (pratosartan), 올메사르탄 (olmesartan) 또는 이르베사르탄 (irbesartan) 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르인 약학 제제,
(6) (1) 내지 (4)에 있어서, 안지오텐신 II 수용체 길항제가 로사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸 (candesartan cilexetil), 발사르탄, 텔미사르탄, 프라토사르탄, 올메사르탄 메독소밀 (olmesartan medoxomil) 또는 이르베사르탄인 약학 제제,
(7) (1) 내지 (4)에 있어서, 안지오텐신 II 수용체 길항제가 올메사르탄 메독소밀인 약학 제제,
(8) (1) 내지 (7)에 있어서, 칼슘 채널 차단제가 니페디핀 (nifedipine), 니모디핀 (nimodipine), 닐바디핀 (nilvadipine), 마니디핀 (manidipine), 바르니디핀 (barnidipine), 니트렌디핀 (nitrendipine), 베니디핀 (benidipine), 니카르디핀 (nicardipine), 레르카니디핀 (lercanidipine), 암로디핀 (amlodipine), 니솔디핀 (nisoldipine), 에포니디핀 (efonidipine), 실니디핀 (cilnidipine), 아젤니디핀 (azelnidipine), 펠로디핀 (felodipine), 아라니디핀 (aranidipine) 또는 프라니디핀 (pranidipine) 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 제제,
(9) (1) 내지 (7)에 있어서, 칼슘 채널 차단제가 마니디핀, 바르니디핀, 베니디핀, 니카르디핀, 레르카니디핀, 암로디핀, 에포니디핀 또는 아젤니디핀 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 제제,
(10) (1) 내지 (7)에 있어서, 칼슘 채널 차단제가 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 제제,
(11) (1) 내지 (7)에 있어서, 칼슘 채널 차단제가 암로디핀 베실레이트 (amlodipine besylate) 인 약학 제제,
(12) (1), (2) 또는 (5) 내지 (11)에 있어서, 친수성 중합체가 셀룰로오스 유도체 및 합성 중합체에서 선택되는 하나 이상의 화합물인 약학 제제,
(13) (1), (2) 또는 (5) 내지 (11)에 있어서, 친수성 중합체가 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 마크로골, HA Sankyo, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐 알콜에서 선택되는 하나 이상의 화합물인 약학 제제,
(14) (1), (2) 또는 (5) 내지 (11)에 있어서, 친수성 중합체가 셀룰로오스 유도체에서 선택되는 하나 이상의 화합물인 약학 제제,
(15) (1), (2) 또는 (5) 내지 (11)에 있어서, 친수성 중합체가 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스에서 선택되는 하나 이상의 화합물인 약학 제제,
(16) (1), (2) 또는 (5) 내지 (11)에 있어서, 친수성 중합체가 메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스 중 하나 또는 둘 다인 약학 제제,
(17) (1), (2) 또는 (5) 내지 (11)에 있어서, 친수성 중합체가 마크로골인 약학 제제,
(18) (1), (3) 또는 (5) 내지 (11)에 있어서, 산성 물질이 타르타르산 및 아스코르브산 중 하나 또는 둘 다인 약학 제제,
(19) (1), (4) 또는 (5) 내지 (11)에 있어서, 유동화제가 규산칼슘, 경질 무수 규산, 무수 인산수소칼슘, 합성 히드로탈시트 및 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트에서 선택되는 하나 이상의 화합물인 약학 제제,
(20) (1) 내지 (19)에 있어서, 단일 투여 형태인 약학 제제,
(21) (20)에 있어서, 단일 투여 형태가 고체 투여 형태인 약학 제제,
(22) (21)에 있어서, 고체 투여 형태가 분말, 그레인, 과립, 캡슐 및 정제에서 선택되는 약학 제제, 및
(23) (22)에 있어서, 고체 투여 형태가 정제인 약학 제제.
덧붙여, 상기 (1) 내지 (23)을 임의로 조합하여 수득한 약학 제제가 또한 바람직한데, 이의 예는 하기에 나타나 있다.
(24) (1) 또는 (2)에 있어서, 안지오텐신 II 수용체 길항제가 로사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 발사르탄, 텔미사르탄, 프라토사르탄, 올메사르탄 메독소밀 또는 이르베사르탄이고,
칼슘 채널 차단제가 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고,
친수성 중합체가 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 마크로골, HA Sankyo, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐 알콜에서 선택되는 하나 이상의 화합물인 약학 제제,
(25) (1) 또는 (2)에 있어서, 안지오텐신 II 수용체 길항제가 로사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 발사르탄, 텔미사르탄, 프라토사르탄, 올메사르탄 메독소밀 또는 이르베사르탄이고,
칼슘 채널 차단제가 암로디핀 베실레이트이고,
친수성 중합체가 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 마크로골, HA Sankyo, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐 알콜에서 선택되는 하나 이상의 화합물인 약학 제제,
(26) (1) 또는 (2)에 있어서, 안지오텐신 II 수용체 길항제가 올메사르탄 메독소밀이고,
칼슘 채널 차단제가 마니디핀, 바르니디핀, 베니디핀, 니카르디핀, 레르카니디핀, 암로디핀, 에포니디핀 또는 아젤니디핀 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이고,
친수성 중합체가 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 마크로골, HA Sankyo, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐 알콜에서 선택되는 하나 이상의 화합물인 약학 제제,
(27) (1) 또는 (2)에 있어서, 안지오텐신 II 수용체 길항제가 올메사르탄 메독소밀이고,
칼슘 채널 차단제가 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고,
친수성 중합체가 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 마크로골, HA Sankyo, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐 알콜에서 선택되는 하나 이상의 화합물인 약학 제제,
(28) (1) 또는 (2)에 있어서, 안지오텐신 II 수용체 길항제가 올메사르탄 메독소밀이고,
칼슘 채널 차단제가 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고,
친수성 중합체가 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스에서 선택되는 하나 이상의 화합물인 약학 제제,
(29) (1) 또는 (2)에 있어서, 안지오텐신 II 수용체 길항제가 올메사르탄 메독소밀이고,
칼슘 채널 차단제가 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고,
친수성 중합체가 메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스 중 하나 또는 둘 다인 약학 제제,
(30) (1) 또는 (3)에 있어서, 안지오텐신 II 수용체 길항제가 올메사르탄 메독소밀이고,
칼슘 채널 차단제가 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고,
산성 물질이 타르타르산 및 아스코르브산 중 하나 또는 둘 다인 약학 제제,
(31) (1) 또는 (4)에 있어서, 안지오텐신 II 수용체 길항제가 올메사르탄 메독소밀이고,
칼슘 채널 차단제가 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고,
유동화제가 규산칼슘, 경질 무수 규산, 무수 인산수소칼슘, 합성 히드로탈시트 및 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트에서 선택되는 하나 이상의 화합물인 약학 제제, 및
(32) (27) 내지 (31)에 있어서, 칼슘 채널 차단제가 암로디핀 베실레이트인 약학 제제.
본 발명에 따르면, 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제를 함유하고, 친수성 중합체, 산성 물질 및 유동화제에서 선택되는 하나 이상의 물질을 추가로 포함하여 용해 특성이 개선된 약학 제제가 제공된다.
[발명의 실시를 위한 최선의 양식]
본 발명의 약학 제제는 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제를 활성 성분으로 함유한다.
본 발명의 고체 투여 형태에서 활성 성분 중 하나인 "안지오텐신 II 수용체 길항제"로서 다양한 약제들이 제안되었으며, 다수가 실제 임상적으로 사용되고 있으므로, 당업계의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명에서의 사용을 위한 안지오텐신 II 수용체 길항제로서 목적하는 효과를 나타내는 적합한 약제를 선택할 수 있다. 본 발명에서의 사용을 위한 안지오텐신 II 수용체 길항제의 비제한적인 적당한 예로서는, 로사르탄 (바람직하게는 로사르탄 칼륨), 칸데사르탄 실렉세틸, 발사르탄, 텔미사르탄, 프라토사르탄, 올메사르탄 메독소밀 및 이르베사르탄이 있다. 이들 중, 올메사르탄 메독소밀이 바람직하게 사용된다. 올메사르탄 메독소밀은 당업계에 개시된 방법들에 따라 용이하게 제조될 수 있으며, 이의 적당한 예로서는 일본 특허 제 2082519 호 (US 특허 제 5,616,599 호에 대응함) 에 개시된 방법이 있다.
본 발명의 고체 투여 형태에서 활성 성분 중 하나인 "칼슘 채널 차단제"로서 다양한 약제들이 제안되었으며, 다수가 실제 임상적으로 사용되고 있으므로, 당업계의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명에서의 사용을 위한 칼슘 채널 차단제로서 목적하는 효과를 나타내는 적합한 약제를 선택할 수 있다. 본 발명에서의 사용을 위한 칼슘 채널 차단제의 비제한적인 적당한 예로서는, 니페디핀, 니모디핀, 닐바디핀, 마니디핀 (바람직하게는 마니디핀 염산염), 바르니디핀 (바람직하게는 바르니디핀 염산염), 니트렌디핀, 베니디핀 (바람직하게는 베니디핀 염산염), 니카르디핀 (바람직하게는 니카르디핀 염산염), 레르카니디핀 (바람직하게는 레르카니디핀 염산염), 암로디핀 (바람직하게는 암로디핀 베실레이트), 니솔디핀, 에포니디핀 (바람직하게는 에포니디핀 염산염), 실니디핀, 아젤니디핀, 펠로디핀, 아라니디핀 및 프라니디핀이 있다. 이들 중 암로디핀 베실레이트가 바람직하게 사용된다. 암로디핀 및 암로디핀 베실레이트를 비롯한 이의 염은 당업계에 개시된 방법들에 따라 용이하게 제조될 수 있으며, 이의 적당한 예로서는 일본 특허 제 1401088 호 (US 특허 제 4,572,909 호에 대응함) 에 개시된 방법이 있다.
상기 기재한 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제의 약학적으로 허용가능한 염으로는 특별한 제한이 없으며, 이들 염은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에 의해 선택될 수 있다. 적당한 약학적으로 허용가능한 염으로는, 예를 들어, 하기가 있다: 알칼리금속염, 예컨대 나트륨염, 칼륨염 또는 리튬염; 알칼리토금속염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염; 금속염, 예컨대 알루미늄염, 철염, 아연염, 구리염, 니켈염 또는 코발트염; 아민염, 예컨대 암모늄염, t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신 알킬 에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질-펜에틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염 또는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염; 할로겐화수소산염, 예컨대 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염 또는 요오드화수소산염; 질산염; 과염소산염; 황산염; 인산염; 할로겐 원자(들)로 임의 치환될 수 있는 C1-C4 알칸술폰산염, 예컨대 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 또는 에탄술포네이트; C1-C4 알킬기(들)로 임의 치환될 수 있는 C6-C10 아릴술폰산염, 예컨대 벤젠술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트; C1-C6 지방족산염, 예컨대 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 옥살레이트 또는 말레에이트; 또는 아미노산염, 예컨대 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염 또는 아스파르트산염.
상기 기재한 안지오텐신 II 수용체 길항제의 약학적으로 허용가능한 에스테르로는 특별한 제한이 없으며, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에 의해 선택될 수 있다. 상기 에스테르의 경우, 그러한 에스테르가 생체내에서의 가수분해와 같은 생물학적 과정에 의해 절단될 수 있는 것이 바람직하다. 상기 에스테르를 구성하는 기 (이의 에스테르가 -COOR 로 표현되는 경우, R 로서 나타나는 기) 는 예를 들어 하기일 수 있다: C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기, 예컨대 메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-(이소프로폭시)에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸 또는 t-부톡시메틸; C1-C4 알콕시화 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기, 예컨대 2-메톡시에톡시메틸; C6-C10 아릴옥시 C1-C4 알킬기, 예컨대 페녹시메틸; 할로겐화 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기, 예컨대 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 또는 비스(2-클로로에톡시)메틸; C1-C4 알콕시카르보닐 C1-C4 알킬기, 예컨대 메톡시카르보닐메틸; 시아노 C1-C4 알킬기, 예컨대 시아노메틸 또는 2-시아노에틸; C1-C4 알킬티오메틸기, 예컨대 메틸티오메틸 또는 에틸티오메틸; C6-C10 아릴티오메틸기, 예컨대 페닐티오메틸 또는 나프틸티오메틸; 할로겐 원자(들)로 임의 치환될 수 있는 C1-C4 알킬술포닐 C1-C4 저급 알킬기, 예컨대 2-메탄술포닐에틸 또는 2-트리플루오로메탄술포닐에틸; C6-C10 아릴술포닐 C1-C4 알킬기, 예컨대 2-벤젠술포닐에틸 또는 2-톨루엔술포닐에틸; C1-C7 지방족 아실옥시 C1-C4 알킬기, 예컨대 포르밀옥시메틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 이소발레릴옥시메틸, 헥사노일옥시메틸, 1-포르밀옥시에틸, 1-아세톡시에틸, 1-프로피오닐옥시에틸, 1-부티릴옥시에틸, 1-피발로일옥시에틸, 1-발레릴옥시에틸, 1-이소발레릴옥시에틸, 1-헥사노일옥시에틸, 2-포르밀옥시에틸, 2-아세톡시에틸, 2-프로피오닐옥시에틸, 2-부티릴옥시에틸, 2-피발로일옥시에틸, 2-발레릴옥시에틸, 2-이소발레릴옥시에틸, 2-헥사노일옥시에틸, 1-포르밀옥시프로필, 1-아세톡시프로필, 1-프로피오닐옥시프로필, 1-부티릴옥시프로필, 1-피발로일옥시프로필, 1-발레릴옥시프로필, 1-이소발레릴옥시프로필, 1-헥사노일옥시프로필, 1-아세톡시부틸, 1-프로피오닐옥시부틸, 1-부티릴옥시부틸, 1-피발로일옥시부틸, 1-아세톡시펜틸, 1-프로피오닐옥시펜틸, 1-부티릴옥시펜틸, 1-피발로일옥시펜틸 또는 1-피발로일옥시헥실; C5-C6 시클로알킬카르보닐옥시 C1-C4 알킬기, 예컨대 시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 시클로헥실카르보닐옥시메틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시에틸, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시프로필, l-시클로헥실카르보닐옥시프로필, 1-시클로펜틸카르보닐옥시부틸 또는 1-시클로헥실카르보닐옥시부틸; C6-C1O 아릴카르보닐옥시 C1-C4 알킬기, 예컨대 벤조일옥시메틸; C1-C6 알콕시카르보닐옥시 C1-C4 알킬기, 예컨대 메톡시카르보닐옥시메틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(메톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)헥실, 에톡시카르보닐옥시메틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(에톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)헥실, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)프로필, 1-(프로폭시카르보닐옥시)부틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)부틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(부톡시카르보닐옥시)부틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)부틸, t-부톡시카르보닐옥시메틸, 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸, 펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-(헥실옥시카르보닐옥시)에틸 또는 1-(헥실옥시카르보닐옥시)프로필; C5-C6 시클로알킬옥시카르보닐옥시 C1-C4 알킬기, 예컨대 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)부틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)프로필 또는 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)부틸; [5-(C1-C4 알킬)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸기, 예컨대 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-프로필-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-이소프로필-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 또는 (5-부틸-2-옥소-1,3- 디옥솔렌-4-일)메틸; [5-(C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 할로겐 원자(들)로 임의 치환될 수 있는 페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸기, 예컨대 (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, [5-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, [5-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, [5-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸 또는 [5-(4-클로로페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸; 또는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시기(들)로 임의 치환될 수 있는 프탈리딜기, 예컨대 프탈리딜, 디메틸프탈리딜 또는 디메톡시프탈리딜.
본 발명의 약학 제제에서 "친수성 중합체"는 물에 대한 친화성을 가진 중합체이다. 본 발명에서의 사용을 위한 바람직한 "친수성 중합체"는 수용성인 것들이다. 본 발명에서의 사용을 위한 친수성 중합체의 비제한적인 적당한 예로서는 하기가 있다: 셀룰로오스 유도체, 예컨대 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스; 합성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 카르복시비닐 중합체, 폴리비닐 알콜 및 마크로골 (즉 폴리에틸렌 글리콜); HA Sankyo (16-26 중량%의 폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노아세테이트, 50-75 중량%의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910, 12-17 중량%의 스테아르산 및 1.5-2.3 중량%의 푸마르산의 혼합물을 함유한 예비혼합 코팅제), 아라비아고무, 한천, 젤라틴 및 알긴산나트륨. 이들 중, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 마크로골, HA Sankyo, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐 알콜이 바람직하고, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 마크로골 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스가 더욱 바람직하며, 메틸 셀룰로오스가 가장 바람직하다. 본 발명에서, 이들 친수성 중합체들을 단독으로 사용할 수 있고, 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다. 본 발명의 약학 제제에 하나 이상의 친수성 중합체가 존재하는 경우, 상기 친수성 중합체 (또는 중합체들) 는 바람직하게는 약학 제제의 총 중량의 1 내지 90 중량%, 더욱 바람직하게는 5 내지 85 중량%의 양으로 존재한다. 하나 이상의 친수성 중합체는 약학 제제 전체에 걸쳐 균일하게 분포될 수도 있고, 또는 상기 약학 제제의 일부분에만 함유될 수도 있다. 상기 약학 제제에 하나 이상의 필름 코팅층이 존재하는 경우, 상기 하나 이상의 친수성 중합체는 상기 필름 코팅층 내에 함유될 수 있다.
본 발명의 약학 제제에서의 사용을 위한 "산성 물질"의 비제한적인 적당한 예로서는 하기가 있다: 무기 산, 예컨대 염산, 인산, 인산이수소칼륨 및 인산이수소나트륨; 유기 산, 예컨대 시트르산, 락트산, 타르타르산, 푸마르산, 프탈산, 아세트산, 옥살산, 말론산, 아디프산, 피틴산, 숙신산, 글루타르산, 말레산, 말산, 만델산, 아스코르브산, 벤조산, 메탄술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 라우르산, 아라킨산, 에루스산, 리놀레산, 리놀렌산, 올레산, 팔미트산, 미리스트산 및 스테아르산; 및 아미노산류, 예컨대 아스파르트산, L-글루탐산, L-시스테인, 아르기닌 염산염, 리신 염산염 및 L-글루탐산 염산염. 이들 중, 타르타르산 및 아스코르브산이 특히 바람직하다. 본 발명에서, 이들 산성 물질들을 단독으로 사용할 수 있고, 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다. 본 발명의 약학 제제에 하나 이상의 산성 물질이 존재하는 경우, 상기 산성 물질 (또는 산성 물질들) 은 바람직하게는 약학 제제의 총 중량의 1 내지 90 중량%, 더욱 바람직하게는 5 내지 85 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 약학 제제에서의 "유동화제"는 상기 제제에 존재하는 기타 성분들의 유동성을 증가시키는 유동-개질제이다. 본 발명의 약학 제제에서의 사용을 위한 "유동화제"의 비제한적인 적당한 예에는 하기가 있다: 함수 이산화규소, 경질 무수 규산, 미세결정성 셀룰로오스, 합성 규산 알루미늄, 알루미나, 수산화마그네슘, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 제 3 (tribasic) 인산칼슘, 탈크, 농축 글리세린, Perfiller 101, 무수 에탄올, 규산칼슘, 무수 인산수소칼슘, 합성 히드로탈시트 및 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트. 이들 중, 규산칼슘, 경질 무수 규산, 무수 인산수소칼슘, 합성 히드로탈시트 및 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트가 바람직하다. 본 발명에서, 이들을 단독으로 사용할 수 있고, 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다. 본 발명의 약학 제제에 하나 이상의 유동화제가 존재하는 경우, 상기 유동화제 (또는 유동화제들) 는 바람직하게는 약학 제제의 총 중량의 1 내지 90 중량%, 더욱 바람직하게는 5 내지 85 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 약학 제제는 바람직한 경우 하나 이상의 추가적인 첨가제, 예컨대 약학적으로 허용가능한 적당한 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 유화제, 안정화제, 조정제 (corrective) 또는 희석제를 부가적으로 함유할 수 있다.
적당한 "부형제"로서는, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당 유도체; 옥수수 전분, 감자 전분, α-전분 또는 덱스트린과 같은 전분 유도체; 미세결정성 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체; 아라비아고무; 덱스트란; 및 풀루란을 비롯한 유기 부형제, 및 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 규산칼슘 또는 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트와 같은 규산염 유도체; 제 2 (dibasic) 인산수소칼슘과 같은 인산염; 탄산칼슘과 같은 탄산염; 및 황산칼슘과 같은 황산염을 비롯한 무기 부형제를 들 수 있다.
적당한 "활택제"로서는 하기가 있다: 스테아르산; 스테아르산 금속염, 예컨대 스테아르산칼슘 또는 스테아르산마그네슘; 탈크; 콜로이드 실리카; 왁스류, 예컨대 밀랍 또는 경랍; 붕산; 아디프산; 황산염, 예컨대 황산나트륨; 글리콜; 푸마르산; 벤조산나트륨; D,L-류신; 라우릴 황산염, 예컨대 라우릴 황산나트륨 또는 라우릴 황산마그네슘; 규산염, 예컨대 무수 규산 또는 함수 규산; 및 상기 언급한 전분 유도체.
적당한 "결합제"로서는, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 및 상기 언급한 부형제와 유사한 화합물이 있다.
적당한 "붕괴제"로서는 하기가 있다: 셀룰로오스 유도체, 예컨대 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 내부 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스; 가교 폴리비닐피롤리돈; 및 화학 변성 전분/셀룰로오스, 예컨대 카르복시메틸 전분 또는 소듐 카르복시메틸 전분.
적당한 "유화제"로서는 하기가 있다: 교질 점토, 예컨대 벤토나이트 또는 비검 (bee gum); 금속 수산화물, 예컨대 수산화마그네슘 또는 수산화알루미늄; 음이온성 계면활성제, 예컨대 라우릴 황산나트륨 또는 스테아르산칼슘; 양이온성 계면활성제, 예컨대 염화벤즈알코늄; 및 비이온성 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 또는 수크로오스 지방산 에스테르.
적당한 "안정화제"로는 하기가 있다: 파라-히드록시벤조산 에스테르류, 예컨대 메틸 파라벤 또는 프로필 파라벤; 알콜류, 예컨대 클로로부탄올, 벤질 알콜 또는 페닐 에틸 알콜; 염화벤즈알코늄; 페놀류, 예컨대 페놀 또는 크레졸; 티메로살; 데히드로아세트산; 및 소르브산.
적당한 "조정제"로서는 하기가 있다: 감미제, 예컨대 사카린 나트륨 또는 아스파탐; 신맛 향신료, 예컨대 시트르산, 말산 또는 타르타르산; 및 향료, 예컨대 멘톨, 레몬 또는 오렌지 향료.
적당한 "희석제"로서는 하기가 있다: 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 수크로오스, 황산칼슘, 인산칼슘, 히드록시프로필 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, 및 이들의 혼합물.
본 발명의 약학 제제는, 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제가 별개의 약학적 투여 형태 (예컨대 고체 투여 형태) 로 제공되며 이들 중 하나 또는 둘 다가 친수성 중합체, 산성 물질 및 유동화제에서 선택되는 하나 이상의 물질을 추가로 함유하는 제제일 수 있는데, 즉 상기 약학 제제는 상기 별개의 약학적 투여 형태들이 환자에 함께 또는 적당한 시간 간격을 두고 투여되어 이들이 목적하는 방식으로 함께 작용할 수 있도록 하는 "부분으로 된 키트"로 제공된다. 다르게는, 본 발명의 약학 제제는 안지오텐신 II 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 및 친수성 중합체, 산성 물질 및 유동화제에서 선택되는 하나 이상의 물질을 포함하며, 단일 투여 형태로 함께 제공된다. 바람직하게는, 본 발명의 약학 제제는 단일 투여 형태이다.
본 발명의 약학 제제는 바람직하게는 고체 투여 형태인데, "부분으로 된 키트"에서의 개별적인 고체 투여 형태로서 또는, 바람직하게는, 단일 고체 투여 형태로서 중 하나이다. 적당한 고체 투여 형태는 당업계의 숙련된 자에게 익히 공지되어 있을 것이며, 본 발명의 고체 투여 형태의 비제한적인 예로서는, 정제 (설하정 (sublingual tablet) 및 구강에서 분해되는 정제 포함), 캡슐 (연질 캡슐 및 마이크로캡슐 포함), 과립, 그레인, 분말, 환제 (pill) 및 로젠지 (lozenge) 가 있다. 이들 중, 분말, 그레인, 과립, 캡슐 및 정제가 바람직하고, 정제가 가장 바람직하다.
본 발명의 투여 형태는 약학적 제형화 기술 업계의 숙련된 자들에 익히 알려진 임의의 통상 사용되는 방법을 이용하여 제조할 수 있으며, 이에 대해 특별한 제한은 없다. 적당한 방법의 예로서는, 출판물들에 개시된 것들이 있는데, 예컨대 문헌 [Powder Technology and Pharmaceutical Processes {D. Chulia 등, Elsevier Science Pub. Co. (December 1, 1993)}] 이 있다.
본 발명의 정제는, 예를 들어, 주된 작용제를 당업계에 익히 알려진 적당한 방법을 이용하여 비히클 (vehicle), 결합제 등과 함께 과립화, 건조 및 크기조절하고, 생성된 혼합물에 활택제 등을 첨가한 후, 혼합하고 정제로 형성시킴으로써 수득할 수 있다. 과립화는 당업계에 익히 알려진 임의의 적당한 방법, 예컨대 습식 과립화, 건식 과립화 또는 가열 과립화에 의해 수행될 수 있다. 비제한적인 적당한 예로서는, 고속 교반 조립기, 유동층 과립화 건조기, 압출 조립기 또는 롤러 콤팩터를 사용하여 수행되는 이들 과립화 기술을 들 수 있다. 덧붙여, 건조 및 크기조절과 같은 절차들은 필요에 따라 과립화 후에 수행될 수 있다. 주된 작용제, 비히클, 결합제, 활택제 등의 혼합물을 또한 직접 정제로 형성시킬 수도 있다. 나아가, 본 발명의 정제에는 또한 하나 이상의 필름 코팅층이 제공될 수도 있다.
필름 코팅이 바람직한 경우에는, 당업계에 익히 알려진 임의 유형의 필름 코팅 기구를 이용할 수 있으며, 필름 코팅 기제로서, 적당한 예에는, 당의 (sugar coating) 기제, 친수성 필름 코팅 기제, 장용 필름 코팅 기제 및 서방형 필름 코팅 기제가 포함된다.
당의 기제의 적당한 예로서는 사카로오스를 들 수 있고, 이들은 하나 이상의 첨가제, 예컨대 탈크, 침강성 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 젤라틴, 아라비아고무, 폴리비닐피롤리돈 및 풀루란과 조합하여 사용될 수 있다.
친수성 필름 코팅 기제의 적당한 예로서는 하기를 들 수 있다: 셀룰로오스 유도체, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 메틸 히드록시에틸 셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스; 합성 중합체, 예컨대 폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노아세테이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈 및 마크로골; 및 다당류, 예컨대 풀루란.
장용 필름 코팅 기제의 적당한 예로서는 하기를 들 수 있다: 셀룰로오스 유도체, 예컨대 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 프탈레이트 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트; 아크릴산 유도체, 예컨대 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 LD 및 메타크릴산 공중합체 S; 및 천연 물질, 예컨대 셸락 (shellac).
서방형 필름 코팅 기제의 적당한 예로서는 하기를 들 수 있다: 셀룰로오스 유도체, 예컨대 에틸 셀룰로오스; 및 아크릴산 유도체, 예컨대 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 에멀젼.
또한, 상기의 것들과 같은 2 개 이상의 상이한 코팅 기제의 혼합물을 적당한 비율로 사용할 수 있다. 덧붙여, 상기 코팅 필름은 또한 필요에 따라 적당한 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예컨대 가소제, 부형제, 활택제, 불투명화제, 착색제 또는 방부제를 함유할 수도 있다.
본 발명의 약학 제제에서 활성 성분들인 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제의 1회분량 및 투여 비율은 다양한 요인들, 예컨대 각 활성 성분의 활성도 및 환자의 증상, 연령 및 체중에 따라 변화될 수 있다. 투여량이 증상, 연령 등에 따라 다르지만, 경구 투여의 경우 각 부류의 활성 성분의 1회분량은 전형적으로는 성인에 있어서 하한으로서 1 일 0.001 mg/kg (바람직하게는 0.01 mg/kg) 내지 상한으로서 1 일 10 mg/kg (바람직하게는 1 mg/kg) 이고, 상기 투여량은 환자의 증상에 따라 1 일 1 회 내지 6 회 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 제제에서 활성 성분들인 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제의 투여 비율은 또한 넓은 범위에 걸쳐 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제의 중량 기준 투여 비율은 전형적으로는 1:1000 내지 1000:1 의 범위, 바람직하게는 1:100 내지 100:1 의 범위, 및 더욱 바람직하게는 1:10 내지 10:1 의 범위 이내일 수 있다.
본 발명의 약학 제제는, 예를 들어, 고혈압 또는 고혈압에 의해 야기되는 질환 [보다 구체적으로는, 고혈압, 심장병 (협심증, 심근경색증, 부정맥, 심부전증 또는 하이퍼카디아 (hypercardia)), 신장 질환 (당뇨병성 신증, 사구체 신염 또는 신경화증), 또는 뇌혈관 질환 (뇌경색 또는 뇌출혈)] 등이 예방 또는 치료에 효과적이다.
[실시예]
본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 상세히 기술할 것이나, 본 발명의 영역은 이들에 제한되지 않는다.
실시예 1
올메사르탄 메독소밀, 암로디핀 베실레이트, 락토오스, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘을 각각 표 1 의 컬럼 1 에 제시된 상대적인 양으로 중량을 재어 나누고, 그 후 이들을 마노 유발 (agate mortar) 에서 2 분간 혼합하였다. 생성된 혼합물을, 7 mm 직경의 편평한 표면을 가진 스탬프가 있는 유압식 단발 타정기를 사용하여 140 mg 의 정제 중량 및 10 kN 의 압착 압력으로 정제로 형성하였다. 생성된 정제의 용해 특성을 하기 시험예 1 에 나타난 절차에 따라 시험하고, 결과를 하기 표 2 의 컬럼 1 에 나타내었다.
실시예 2
표 1 의 컬럼 2 에 주어진 상대적인 양을 사용하여 실시예 1 과 동일한 절차를 수행하였는데, 이 때 실시예 1 의 메틸 셀룰로오스를 히드록시프로필 셀룰로오스로 대체하였다. 생성된 정제의 용해 특성을 하기 시험예 1 에 나타낸 절차에 따라 시험하고, 그 결과를 하기 표 2 의 컬럼 2 에 나타내었다.
실시예 3
표 1 의 컬럼 3 에 주어진 상대적인 양을 사용하여 실시예 1 과 동일한 절차를 수행하였는데, 이 때 실시예 1 의 메틸 셀룰로오스를 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스로 대체하였다. 생성된 정제의 용해 특성을 하기 시험예 1 에 나타낸 절차에 따라 시험하고, 그 결과를 하기 표 2 의 컬럼 3 에 나타내었다.
참조예 1
*표 1 의 컬럼 4 에 주어진 상대적인 양을 사용하여 실시예 1 과 동일한 절차를 수행하였는데, 이 때 실시예 1 에서 사용된 메틸 셀룰로오스를 제외시키고, 그 대신 추가적인 락토오스를 사용하였다. 생성된 정제의 용해 특성을 하기 시험예 1 에 나타낸 절차에 따라 시험하고, 그 결과를 하기 표 2 의 컬럼 4 에 나타내었다.
시험예 1
시험 용액을 위해 일본 약전 용액 2 (JP-2) 900 mL 를 사용하고 분당회전수 50 에서 일본 약전 (Japanese Pharmacopoeia) 제 14 개정판에 기재된 용해 시험 방법 2 (패들법, Paddle Method) 에 따라 실시예 1 내지 3 및 참조예 1 에서 제조된 정제들의 용해율에 대한 시험을 수행하였다. 상기 시험 용액을 시험 시작 후 30 분 및 60 분에 표본 추출한 후, 흡광 광도계에 의해 용해율 및 올메사르탄 메독소밀의 용해량을 측정하였다(용해 시험기: Toyama Sangyo; 분광광도계: Shimadzu). 각 경우 2 개의 정제에 대해 시험을 수행하여 평균치를 나타내었다.
Figure pat00001
Figure pat00002
실시예 4
표 3 의 컬럼 1 에 주어진 상대적인 양을 사용하여 실시예 1 과 동일한 절차를 수행하였는데, 이 때 실시예 1 의 메틸 셀룰로오스를 타르타르산으로 대체하였다. 생성된 정제의 용해 특성을 하기 시험예 2 에 나타낸 절차에 따라 시험하고, 그 결과를 하기 표 4 의 컬럼 1 에 나타내었다.
실시예 5
표 3 의 컬럼 2 에 주어진 상대적인 양을 사용하여 실시예 1 과 동일한 절차를 수행하였는데, 이 때 실시예 1 의 메틸 셀룰로오스를 아스코르브산으로 대체하였다. 생성된 정제의 용해 특성을 하기 시험예 2 에 나타낸 절차에 따라 시험하고, 그 결과를 하기 표 4 의 컬럼 2 에 나타내었다.
실시예 6
표 3 의 컬럼 3 에 주어진 상대적인 양을 사용하여 실시예 1 과 동일한 절차를 수행하였는데, 이 때 실시예 1 의 메틸 셀룰로오스를 규산칼슘으로 대체하였다. 생성된 정제의 용해 특성을 하기 시험예 2 에 나타낸 절차에 따라 시험하고, 그 결과를 하기 표 4 의 컬럼 3 에 나타내었다.
실시예 7
표 3 의 컬럼 4 에 주어진 상대적인 양을 사용하여 실시예 1 과 동일한 절차를 수행하였는데, 이 때 실시예 1 의 메틸 셀룰로오스를 경질 무수 규산으로 대체하였다. 생성된 정제의 용해 특성을 하기 시험예 2 에 나타낸 절차에 따라 시험하고, 그 결과를 하기 표 4 의 컬럼 4 에 나타내었다.
실시예 8
표 3 의 컬럼 5 에 주어진 상대적인 양을 사용하여 실시예 1 과 동일한 절차를 수행하였는데, 이 때 실시예 1 의 메틸 셀룰로오스를 무수 인산수소칼슘으로 대체하였다. 생성된 정제의 용해 특성을 하기 시험예 2 에 나타낸 절차에 따라 시험하고, 그 결과를 하기 표 4 의 컬럼 5 에 나타내었다.
실시예 9
표 3 의 컬럼 6 에 주어진 상대적인 양을 사용하여 실시예 1 과 동일한 절차를 수행하였는데, 이 때 실시예 1 의 메틸 셀룰로오스를 합성 히드로탈시트로 대체하였다. 생성된 정제의 용해 특성을 하기 시험예 2 에 나타낸 절차에 따라 시험하고, 그 결과를 하기 표 4 의 컬럼 6 에 나타내었다.
실시예 10
표 3 의 컬럼 7 에 주어진 상대적인 양을 사용하여 실시예 1 과 동일한 절차를 수행하였는데, 이 때 실시예 1 의 메틸 셀룰로오스를 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트로 대체하였다. 생성된 정제의 용해 특성을 하기 시험예 2 에 나타낸 절차에 따라 시험하고, 그 결과를 하기 표 4 의 컬럼 7 에 나타내었다.
참조예 2
표 3 의 컬럼 8 에 주어진 상대적인 양을 사용하여 실시예 1 과 동일한 절차를 수행하였는데, 이 때 실시예 1 에서의 메틸 셀룰로오스를 제외시키고, 그 대신 추가적인 락토오스를 사용하였다. 생성된 정제의 용해 특성을 하기 시험예 2 에 나타낸 절차에 따라 시험하고, 그 결과를 하기 표 4 의 컬럼 8 에 나타내었다.
시험예 2
시험 용액을 위해 일본 약전 용액 2 (JP-2) 900 mL 를 사용하고 분당회전수 50 에서 일본 약전 제 14 개정판에 기재된 용해 시험 방법 2 (패들법) 에 따라 실시예 4 내지 10 및 참조예 2 에서 제조된 정제들의 용해율에 대한 시험을 수행하였다. 상기 시험 용액을 시험 시작 후 30 분 및 60 분에 표본 추출한 후, 흡광 광도계에 의해 용해율 및 올메사르탄 메독소밀의 용해량을 측정하였다(용해 시험기: Toyama Sangyo; 분광광도계: Shimadzu). 2 개의 정제에 대해 시험을 수행하여 평균치를 나타내었다.
Figure pat00003
Figure pat00004
상기 표 2 및 4 에서 보여지듯이, 본 발명의 약학 제제는 그에 함유된 안지오텐신 II 수용체 길항제 (올메사르탄 메독소밀) 에 대해 우수한 용해 특성을 나타낸다.
본 발명에 따르면, 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제, 및 추가로 친수성 중합체, 산성 물질 및 유동화제에서 선택되는 하나 이상의 물질을 함유하는 약학적 조성물로서 개선된 용해 특성을 갖는 조성물이 제공된다.

Claims (1)

  1. 안지오텐신 II 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 및 친수성 중합체, 산성 물질 및 유동화제에서 선택되는 하나 이상의 물질을 함유한 약학 제제.
KR1020137028800A 2005-06-27 2006-06-26 안지오텐신 ⅱ 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제를 함유한 약학 제제 KR20130135994A (ko)

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