DE69734405T2 - Verwendung von CS-866 (Olmersartan) zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Arteriosklerose - Google Patents

Description

• [Technisches Gebiet der Erfindung]
• Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von CS-866 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung für die Prophylaxe oder Behandlung von Arteriosklerose.
• [Hintergrund der Erfindung]
• Das Auftreten von Arteriosklerose steigt mit der Übernahme einer Diät im westlichen Stil und der Vermehrung der gealterten Bevölkerung an. Diese Erkrankung ist der Hauptgrund von Störungen, wie Myocardinfarkt, Hirninfarkt und zerebrale Apoplexie und es besteht ein Bedürfnis für deren wirksame Prävention und Behandlung. Beispiele für Risikofaktoren, die Arteriosklerose verursachen, umfassen Hyperlipidämie (speziell Hypercholesterinämie), Bluthochdruck und Zuckerstoffwechsel-Störungen aufgrund von Insulinresistenz. Außerdem existieren viele Fälle, in denen diese Risikofaktoren in Form von Komplikationen auftreten (Syndrom X) und es wird angenommen, dass sie in gegenseitigem Zusammenhang stehen (Diabetes, 37, 1595–1607 (1988)].
• Versuche zum Verhüten und Behandeln von Arteriosklerose durch Unterdrücken von verschiedenen Risikofaktoren, wie Hyperlipidämie, Hochdruck und Insulinresistenz wurden unternommen. Wenn auch HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, wie Pravastatin, die Hyperlipidämie verbessern, ist ihre Aktivität zum Verhindern von Arteriosklerose im Fall ihrer alleinigen Verabreichung nicht ausreichend [Biochim. Biophys. Acta, 960, 294–302 (1988)]. Außerdem zeigen selbst die Insulinresistenz verbessernde Mittel, wie Troglitazone, keine ausreichende inhibierende Aktivität gegen Arteriosklerose im Fall ihrer alleinigen Verabreichung (Japanische Patentanmeldung (Kokai) Nr. Hei 7-41423).
• Andererseits wurde im Hinblick auf Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck berichtet, dass arteriosklerotische Läsionen unterdrückt werden, wenn Angiotensin-umwandelndes Enzym (ACE)-Inhibitoren, welche das Renin-Angiotensin-System inhibieren [Hypertension, 15, 327–331 (1990)] oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten [Jpn. Circ. J., 60 (Suppl. I), 332 (1996)] an Tiere verabreicht werden, die normalen Blutdruck und Hypercholesterinämie haben. Agiotensin II zeigt nicht nur gefäßverengende Aktivität, sondern auch Aktivität zur Stimulierung der Produktion von Wachstumsfaktoren, wie PDGF [Hypertension, 13, 706–711 (1989)] und Aktivität, welche die Migration von Neutrophilen und Makrophagen stimuliert [Bur. Heart J., 11, 100–107 (1990)]. Obwohl zur Zeit der Mechanismus, nach dem Inhibitoren für das Renin-Angiotensin-System Arteriosklerose unterdrücken, nicht klar ist, besteht die Möglichkeit, dass der Mechanismus zum Unterdrücken der Arteriosklerose eine Funktion an der Stelle der Läsion ist, die verschieden von ihrer Wirkung zum Erniedrigen des Blutdrucks ist. Da jedoch Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems nicht befähigt sind, Serumlipide zu erniedrigen [J. Cardiovasc. Pharmacol., 15, S65–S72 (1990)], ist ihre alleinige Verabreichung bei der Behandlung von Arteriosklerose beschränkt.
• Obwohl außerdem Troglitazone, Glibenclamide und Captopril begleitend an Diabetespatienten verabreicht werden, gibt es keinerlei Hinweis bezüglich der Prävention und Behandlung von Arteriosklerose [J. Clinical Therapeutic & Medicines, 9 (Supp. 3), 39–60 (1993)].
• WO 95/26188 offenbart Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung oder Prävention von Arteriosklerose. In den Bei spielen wird Losartan als Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist verwendet.
• EP 0503785 (äquivalent zur JP 5-078328) offenbart CS-866 zur Behandlung oder Prävention von Bluthochdruck oder Herz- und Kreislauferkrankungen, nicht jedoch für die Behandlung von Arteriosklerose.
• [Offenbarung der Erfindung]
• Als Ergebnis von verschiedenen ernsthaft durchgeführten Untersuchungen im Hinblick auf die Wichtigkeit der Prävention und Behandlung von Arteriosklerose haben die Erfinder ein Verfahren zur Lösung der vorstehend angegebenen Schwierigkeiten, mit denen der Stand der Technik behaftet ist, und zum Erzielen eines präventiven und/oder therapeutischen Effekts gegen Arteriosklerose durch Verwendung von CS-866 gefunden.
• Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von CS-866 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung für die Prophylaxe oder Behandlung von Arteriosklerose.
• Im Folgenden ist die planare chemische Strukturformel von CS-866 angegeben.
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• CS-866 ist in der Japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. Hei 5-78328 und dergleichen beschrieben und seine chemische Bezeichnung ist (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-4-(1- hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]imidazol-5-carboxylat. Gemäß der vorliegenden Anmeldung umschließt CS-866 dessen Carbonsäurederivat, pharmakologisch geeignete Ester des Carbonsäurederivats (wie CS-866) und deren pharmakologisch geeignete Salze. Außerdem werden Hydrate der vorstehend genannten Verbindungen eingeschlossen.
• [Industrielle Anwendbarkeit]
• Der Verabreichungsweg des aus CS-866 bestehenden Arzneimittels ist typischerweise der orale Verabreichungsweg. Die Verabreichungsform kann beispielsweise die Form von Pulver, Granulat, Tabletten oder Kapseln und dergleichen sein und kann unter Verwendung von konventionellen pharmazeutischen Zubereitungstechniken zubereitet sein.
• Die Dosis von CS-866 kann im Allgemeinen innerhalb eines weiten Bereiches variiert werden und die Dosis für Erwachsene (mg/Tag) beträgt etwa 0,5 bis 100 mg.
• Gemäß der Erfindung wird CS-866 einmal am Tag oder in mehrere Dosen pro Tag unterteilt verabreicht.
• [Beste Ausführungsform der Erfindung]
• Die vorliegende Erfindung wird ausführlicher mit Hilfe von Beispielen beschrieben.
• (Beispiel 1)
• Inhibierende Wirkung auf das Fortschreiten von arterieller Sklerose
• Eine bestimmte Menge CS-866 wurde oral während 32 Wochen an 2–3 Monate alte WHHL-Kaninchen verabreicht [genetisch hyperlipämische Kaninchen nach Watanabe, supra (Biochimica et Biophysica Acta) etc.], die in Gruppen von jeweils 4 bis 7 Tieren eingeteilt waren. Außerdem wurde die Futteraufnahme auf 120 g/Tag pro Tier beschränkt. Blutproben wurden unmittelbar vor der Verabreichung des Mittels und 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28 und 32 Wochen nach Beginn der Verabreichung entnommen, um die Gesamtcholesterinspiegel (mg/dl) zu messen. Es wurden keine Veränderungen in irgendeiner der behandelten Gruppen im Vergleich mit der Kontrollgruppe, an die kein CS-866 verabreicht worden war, beobachtet. Die Testtiere wurden in der 32. Woche der Autopsie unterworfen, um die Flächenbereiche der Läsionen der Aorta (%) und das Auftreten von Xanthochromie in den Fingergelenken (%) zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in Tabellen 1 und 2 gezeigt.
• [Tabelle 1] Flächenbereich von Läsionen der Aorta

  
• [Tabelle 2] Auftreten von Xanthochromie in den Fingergelenken

  
• (Beispiel 2)
• Inhibierende Wirkung auf das Fortschreiten von arterieller Sklerose
• Eine bestimmte Menge CS-866 wurde 31 Wochen lang oral an 2–3 Monate alte WHHL-Kaninchen in Gruppen von jeweils 5 bis 7 Tie ren verabreicht [genetisch hyperlipämische Kaninchen nach Watanabe, beschrieben in (Biochimica et Biophysica Acta) etc.]. Die Futteraufnahme wurde auf 100 g/Tag pro Tier beschränkt. Blutproben wurden unmittelbar vor der Verabreichung des Mittels und 8, 16, 24 und 31 Wochen nach Beginn der Verabreichung entnommen, um die Gesamtcholesterinspiegel (mg/dl) zu messen. Es wurden keine Veränderungen in einer der behandelten Gruppen im Vergleich mit der Kontrollgruppe beobachtet, der kein CS-866 verabreicht worden war. Außerdem wurden die Testtiere in der 31. Woche der Autopsie unterworfen, um den Oberflächenbereich von Aorta-Läsionen (%) und das Auftreten von Xanthochromie in den Fingergelenken (%) zu untersuchen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
• [Tabelle 3] Flächenbereich von Aorta-Läsionen

  

Claims (1)

1. Verwendung von CS-866 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Prophylaxe oder Behandlung von Arteriosklerose.