CN110075304B - 一种治疗骨关节炎的药物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂之组合在制备用于治疗骨关节炎的药物中的用途，本发明还涉及相应的药物组合物。

Description

一种治疗骨关节炎的药物组合物及其用途
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种用于治疗骨关节的药物组合物及其用途。
背景技术
骨关节炎(osteoarthritis(OA))是因年龄增长或机械性应力，发生关节软骨表面退变、随之在关节边缘增殖新的软骨、关节变形、适合性的破绽，进而发展成关节滑膜炎症的疾病。骨关节炎(OA)是一种以进行性关节软骨退变为主要特征的常见疾病，临床表现主要为进行性加重的关节疼痛、畸形及活动障碍等。OA发病率及致畸、致残率高，但其发病机制目前尚不明确，也缺乏有效的治疗手段。
骨关节炎相关疾病一般表现为软骨损失和滑囊、关节、关节周围骨头的结构变化(Altman1987；Altman等，1990)。关节软骨的损伤是骨关节炎的重要问题之一，软骨的自身修复能力有限，因此保护关节软骨是骨关节炎的重量治疗目标。对实际的退行性关节炎患者的膝关节的评价表明，他们具有保护关节或韧带和由关节组成的骨头的软骨的伤害或损伤，而导致软骨组织不可逆的破坏。该软骨组织不可逆的破坏会导致关节活动度的损失，从而可阻碍日常活动且引起炎症和疼痛。特别地，膝骨关节炎是老人群的重要的健康问题，其可导致日常活动(例如爬楼梯、从坐姿到站立及行走)中的疼痛和身体功能障碍。另外，其还可以引起关节运动障碍、疼痛障碍、肌肉松弛障碍、关节弯曲变形障碍及膝内翻变形障碍、挛缩障碍和可显著影响生活质量的身体功能障碍等临床症状(Kim等，2011)。
骨关节炎的治疗中开始使用有抗炎症·镇痛效果的非甾体类药剂(NSAIDs)。另外，除此之外，进行通过注射等减少关节液或注射肾上腺皮质激素剂或硫酸软骨素钠、透明质酸等关节软骨的保护剂的治疗。
另外，作为对上述关节变性疾病的治疗药，使用作为信号级联放大体系拮抗剂的p21活性化激酶(PAK)拮抗剂(特表2007-537134号公报)或包含反义聚核苷酸、核酶及小分子干扰RNA等的医药组合物(特表2008-516593号公报)，但现状是无法得到充分的效果。
除此之外，在现在进行的治疗药开发中，开发以软骨再生促进因子(白介素(IL)-1等)为目的的治疗药、尝试将诱导软骨修复再生的因子用作药剂，但现状是没有得到满意的结果。
因此，现有技术中迫切需要可有效治疗骨关节炎相关疾病的药物。
发明内容
本发明人在实验中意外发现：血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂联合给药可以有效对抗骨关节炎，减少关节软骨损失，诱发关节软骨再生。
因此，在本发明的第一方面，提供了包含血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的药物组合物在制备用于治疗骨关节炎的药物中的用途。相应地，本发明提供了血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂之组合在制备用于治疗骨关节炎的药物中的用途。相应地，本发明还提供了一种治疗治疗骨关节炎的方法，包括向由此需要的患者给予血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。
在本发明的又一方面，提供了包含血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的药物组合物在制备用于减少关节软骨损失或诱发关节软骨再生的药物中的用途。相应地，本发明提供了血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂之组合在制备用于减少关节软骨损失或诱发关节软骨再生的药物中的用途。相应地，本发明还提供了一种用于减少关节软骨损失或诱发关节软骨再生的方法，包括向由此需要的患者给予血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。
优选地，本发明中使用的血管紧张素转化酶抑制剂可以选自卡托普利、依那普利、依那普利拉、赖诺普利、雷米普利、佐芬普利、西罗普利、阿拉普利、贝那普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、喹那普利拉、莫昔普利、伦唑普利、喹那普利、螺普利、西拉普利、培哚普利和福辛普利。特别优选地，所述血管紧张素转化酶抑制剂为卡托普利。
优选地，本发明中使用的血管紧张素II受体拮抗剂选自氯沙坦(losartan)(Cozaar)、缬沙坦(valsartan)(Diovan)、厄贝沙坦(irbesartan)(Avapro)、坎地沙坦(candesartan)(Atacand)、替米沙坦(telmisartan)(Micardis)，依普罗沙坦(eprosartan)、他索沙坦(tasosartan)、佐拉沙坦(zolasartan)，依拉地平(Isradipin)、坎地沙坦酯(Candesartancilexetil)、奥美沙坦(olmesartan)。特别优选地，所述血管紧张素II受体拮抗剂为缬沙坦。
在本发明的特别优选的方面，所述血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂之组合为卡托普利和缬沙坦组合。
基于此发现，在本发明的另一方面，提供了一种用于治疗骨关节炎或用于减少关节软骨损失或诱发关节软骨再生的药物组合物，其包含卡托普利、缬沙坦和作为药物载体的无水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸钠。优选地，所述药物组合物为片剂、胶囊或颗粒剂的形式。
在本发明的药物组合物中，所述卡托普利和缬沙坦的重量比为1-5:1-50，优选为1-2:1-10，更优选为1:10,1:9,1:8,1:7,1:6,1:5,1:4,1:3,特别优选为1:4。
具体实施方式
本发明的药物联合或组合或组合物中，所述血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的药物化合物可以是原形活性成分的形式，也可以是其可药用盐的形式。在本文中，化合物的合适的可药用盐包括酸加成盐，其可以(例如)通过将化合物的溶液与诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸之类的可药用酸的溶液混合而形成。此外，如果本发明的化合物携带酸性部分，则其合适的可药用盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。因而，代表性的可药用盐包括下列盐：醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基苯间二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、1，8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
本发明的药物组合物还可以任选地包含可药用的载体、赋形剂或稀释剂。
在本发明的药物组合物中，本发明的活性药物化合物可与任何合适的粘结剂、润滑剂、助悬剂、包衣剂和/或增溶剂混合。
如果合适，可以每次施用单个或两个或更多个该组合物的片剂或胶囊剂。也可以在持续释放制剂中施用该配混物。
或者，本发明组合中的药物化合物可通过吸入或以栓剂或阴道栓剂的形式施用，或者它们可以洗剂、溶液剂、霜剂、膏剂或敷剂的形式局部施用。可选的透皮施用方式为利用皮肤贴剂。例如，可将它们掺入由聚乙二醇或液态石蜡的水性乳液构成的霜剂中。也可将它们以约1重量％至约10重量％的浓度掺入由白蜡或白软石蜡基以及可能需要的稳定剂和防腐剂构成的膏剂中。
对于某些应用，优选将该组合型组合物以含有赋形剂如淀粉或乳糖的片剂形式经口施用，或以胶囊剂单独地或与赋形剂混合经口施用，或以含有调味剂或着色剂的酏剂、溶液剂或混悬剂的形式经口施用。
本发明的化合物组合还可以经肠胃外注射，例如静脉内注射、肌内注射或皮下注射。在这种情况下，该组合型组合物将包含合适的载体或稀释剂。对于肠胃外施用，该组合型组合物最好以无菌水溶液形式使用，其可含有其他物质，例如足够的盐或单糖以制备与血液等渗的溶液。对于颊面或舌下施用，该组合型组合物可以片剂或锭剂形式施用，其可以常规方式配制。又例如，可以根据常规的药物配混技术，通过将化合物与药用载体充分混合来制备含有本文所述的本发明活性成分组合的药物组合物。取决于所需的施用途径(如口服、肠胃外给药)，载体可以采取各种各样的形式。因而，对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂之类的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂还可以涂覆有诸如糖之类的物质或包覆有肠溶衣，以便调节主要的吸收位点。对于肠胃外给药，载体将通常由无菌水组成，并且可以加入其他成分以增加可溶性或防腐性。注射用混悬剂或溶液剂也可利用含水载体连同合适的添加剂制备。有利的是，本发明的药物组合物可以单日剂量施用，或总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量施用。此外，本发明的药物组合物还可通过局部使用合适的鼻内溶媒以鼻内形式给药，或通过本领域技术人员所熟知的透皮药贴给药。以透皮递送系统的形式施用时，在整个给药方案中施用当然将是连续的而不是间断的。
在本发明的用途、治疗方法和药物组合物所涉及的实施方案中，可以涉及治疗有效量的本发明药物组合。如本文所用，“治疗有效量”指可在治疗、改善或减缓任一种待治疗疾病/症状或在其中产生积极效果的量。本发明组合物所包含的ACE抑制剂和血管紧张素II拮抗剂的重量比将为约1-5:1-50，优选为1-2:1-10，更优选为1:10,1:9,1:8,1:7,1:6,1:5,1:4,1:3,特别优选为1:4。代表性的有效量可以是例如每日剂量为20mg的ACE抑制剂(例如卡托普利)和80mg的血管紧张素II拮抗剂(例如缬沙坦)。
根据本发明的有效的精确剂量要由主治医师确定，应考虑到所施用的具体ACE抑制剂和加压素拮抗剂、受治疗的受试者的具体状况、治疗的持续时间和疾病的严重性以及在进行合理的医学判断时需常规考虑的这类其他因素。例如可根据动物实验的结果用数学方法来确定给人施用药物组合物的治疗有效量。
使用本发明化合物或其药物组合物的治疗有效量包括：在每日约1至4次的用药方案中，对于一般(70公斤)人而言，范围为约0.1mg至约3000mg，特别是约1mg至约1000mg，或者更特别是约10mg至约500mg的活性成分的剂量；但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，本发明活性化合物的治疗有效量将随治疗的病症而有所变化。
对于口服施用，药物组合物优选以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的活性成分的片剂的形式提供给待治疗的受试者，用于根据症状来调节剂量。
对本领域技术人员来说同样显而易见的是，待施用的用于治疗或预防加压素和/或ACE-介导的疾病的ACE抑制剂与式(I)化合物的组合物的治疗有效量可由本领域技术人员容易地确定，并且将随所期望的效果而有所变化。因此，可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、给药模式、制剂规格和疾病症状的进展而变化。另外，与待治疗的具体受试者相关的因素(包括受试者年龄、体重、饮食和施用时间)将导致需要将剂量调整至合适的治疗水平。因此，上述剂量为一般情况的代表。当然，可能会存在其中较高或较低剂量范围有利的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
本发明的化合物可以任何上述组合物和给药方案施用，或者使用那些组合物和本领域已确立的给药方案施用，只要本发明化合物的使用是需要它的受试者所需的。
本发明还提供了药物或兽药包装或套药包，其包含一个或多个装有本发明药用和兽用组合物的一种或多种成分的容器。这些容器任选附带的是管理药物或生物制品的生产、使用或销售的政府管理机构所规定的告示，该告示反映了该机构对用于人施用的生产、使用或销售的批准。
[01]在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。下列实施例用于进一步阐释本发明，但不限制其范围。
制备实施例1：本发明的药物组合物(粉末)
卡托普利 1g；
缬沙坦 4g；
取上述活性成分原料，过筛，按1:4重量比混合，即得药物组合物(粉末)。
制备实施例2：本发明的药物组合物(溶液)
取实施例1制得的药物组合物粉末，超声下溶于50％乙醇水溶液(含有十二烷基硫酸钠)中，得到本发明的药物组合物(溶液)。
制备实施例3：本发明的药物组合物(片剂)
片剂处方：
Figure BDA0002076954940000081
Figure BDA0002076954940000091
制备工艺：
(1)原辅料预处理：将处方量的卡托普利和缬沙坦粉碎过筛(d(0.9)为21.0μm)，将乳糖及微晶纤维素过60目筛处理，十二烷基硫酸钠60目筛粉碎；
(2)将处方量的无水乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、交联羧甲纤维素钠以及卡托普利和缬沙坦加入至混合机中，10rpm混合20min；
(3)将步骤(2)中所得中间体物料与内加硬脂酸镁混合5min；
(4)将步骤(3)中所得中间体物料加入至干法制粒机中制粒，整粒筛网为1.0mm；
(5)将步骤(4)中所得中间体物料加入至混合机中，并将处方量的硬脂酸镁加入其中，以转速10rpm混合15min；
(6)压片，即得。
实验实施例1：本发明的药物组合物在胶原酶诱导的兔骨关节炎模型中的软骨再生作用
[01]为了确定实施例1中制备的本发明药物组合物的软骨再生作用，使用胶原酶诱导的兔关节炎模型(T.Kikuchi等,Osteoarthritis and Cartilage 6,177-186页,1998)。
步骤1：胶原酶诱导之兔关节炎模型的制备
[02]如下制备与人骨关节炎表现出多个共同特征的兔胶原酶诱导的关节炎模型。
肌内注射2.5mg/kg卡托普利和10mg/kg缬沙坦对新西兰白兔(雄性，11周龄)进行麻醉。用4mL磷酸盐缓冲液(PBS)将2.91mg胶原酶(溶组织梭菌(clostridiumhistolyticum)，II型，酶活性：626单位/mg，Sigma，美国)乳化，然后将250μL乳化的胶原酶溶液注射到每只兔经剃毛的右爪关节中。对照组中，采用正常兔注射同样量的PBS来代替。初次注射后4天，再次向每只兔注射胶原酶溶液以诱发骨关节炎。对于对照组中正常兔，注射同样量的PBS来代替。
步骤2：诱发骨关节炎后的软骨再生作用
实验方法：
第一次注射胶原酶后，每天使用胃肠管向兔口服施用测试样品。实验组施用实施例2得到的组合物溶液(卡托普利浓度为50mg/mL，缬沙坦浓度为200mg/mL)。阴性对照组仅口服施用无菌水，正常组也施用无菌水。阳性对照I组给予单独的卡托普利溶液(50mg/mL)，阳性对照II组给予单独的缬沙坦溶液(200mg/mL)。
5周口服施用后，进行软骨合成测定。将右爪软骨切成薄片，将30mg软骨切片溶于1mL无血清培养基(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)中。然后，将20mL放射性标记的[35S]NaSO4(1mCi/mL,Perkin Elmer,美国)加入其中，混合物在37℃孵育24小时。将培养基以12,000rpm离心5分钟，弃去上清，向其中加入1mL 0.5M NaOH。在4℃缓慢搅拌悬液48小时，使用PD-10过滤柱进行过滤，并使用闪烁计数器测量放射性水平。
实验结果：
与阴性对照组相比，本发明药物组合物治疗组中兔右爪关节的软骨再生水平明显更高。具体来说，在阴性对照组中32％的软骨丧失，在阳性对照I组中有28％的软骨丧失，在阳性对照II组中有29％的软骨丧失，而在本发明药物组合物治疗组中降至17％。这些结果显示，本发明药物组合物通过显著减少由关节炎导致的软骨丧失而具有软骨保护作用，而且明显优于单独给予卡托普利或单独给予缬沙坦获得的效果。金正均Q值法表明两药具有明显的协同作用(注：协同指数Q值由以下的公式求得：Q＝PA+B/(PA+PB-PA×PB)，其中式中PA、PB和PA+B分别为阳性对照I组、阳性对照II组组和本发明组合物组的有效率。Q＜1说明两药合用后产生拮抗作用；Q＞1，说明两药合用后产生协同作用，Q＝1说明两药合用后产生相加作用。参见韩鹏等，《实用医学杂志》2014年第30卷第5期738-741页)。
实验实施例2：本发明药物组合物在PBQ诱导的扭体法试验中的疼痛抑制作用
为了测量本发明药物组合物的疼痛抑制作用，进行了PBQ(对苯醌)诱导的扭体法试验。向6周龄的雄性SD大鼠分别口服施用无菌水(阴性对照组)、10mg/kg卡托普利+40mg/kg缬沙坦(本发明药物组合物组)、50mg/kg双氯酚酸钠(Sigma,美国)(非甾体抗炎药，作为阳性对照组，双氯酚酸组)，以及单独的10mg/kg卡托普利或单独的40mg/kg缬沙坦。施用测试样品两小时后，通过腹膜内注射1mg/kg PBQ在大鼠中诱导疼痛刺激。从注射PBQ后10分钟，计数30分钟内每只大鼠的扭动次数。根据扭动的总次数，使用下列公式1(Thuy,T.C.等,J.Pharmacol Exp Ther 248(3):907-915页,1989)计算疼痛抑制率(％)。
<公式1>
疼痛抑制率(％)＝[(阴性对照组的扭动次数-药物治疗组的扭动次数)/阴性对照组的扭动次数]×100
如表1所示，双氯酚酸组(阳性对照组)显示75％的疼痛抑制。相比而言，本发明药物组合物组显示92％的疼痛抑制，阴性对照组则显示5％的疼痛抑制。表明本发明的提取物明显具有抑制疼痛的作用，且出乎意料地优于市售药物双氯酚酸钠。而且，金正均Q值法表明两药组合明显优于单独的卡托普利或缬沙坦，具有明显的协同作用。
<表1>
Figure BDA0002076954940000131
实验实施例3：本发明药物组合物在角叉菜胶引起的爪水肿试验中的水肿抑制效果
为了评价本发明药物组合物的水肿抑制作用，进行了角叉菜胶引起的爪水肿试验。向6周龄的雄性SD大鼠分别口服施用无菌水(阴性对照组)、10mg/kg卡托普利+40mg/kg缬沙坦(本发明药物组合物组)、50mg/kg双氯酚酸钠(作为阳性对照组)，以及单独的10mg/kg卡托普利或单独的40mg/kg缬沙坦。口服施用后2小时，将50μL 1％角叉菜胶溶液皮内注射到右后爪中。注射后即刻以及注射后3小时，使用汞置换法测量后爪体积。通过比较药物治疗组与阴性对照组的平均水肿来计算水肿抑制率(％)(P.F.Moore等,Inflamm.Res.(45):54-61页,1996)。
如表2所示，双氯酚酸钠(阳性对照组)显示45％的水肿抑制率，阴性对照组显示无水肿抑制。相比而言，本发明药物组合物组显示62％的水肿抑制率，表明本发明的药物组合物具有明显的抑制水肿的效果，且出乎意料地优于市售药物双氯酚酸钠。而且，金正均Q值法表明两药组合明显优于单独的卡托普利或缬沙坦，具有明显的协同作用。
<表2>
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (4)

1.包含血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的药物组合物在制备用于治疗骨关节炎的药物中的用途。
2.包含血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的药物组合物在制备用于减少关节软骨损失或诱发关节软骨再生的药物中的用途。
3.包含血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的药物组合物在制备用于抑制水肿和疼痛的骨关节炎炎症反应的药物中的用途。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述血管紧张素转化酶抑制剂为卡托普利，并且所述血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂为缬沙坦。
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