DE602004010172T2

DE602004010172T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung von nierenfunktionsstörungen

Info

Publication number: DE602004010172T2
Application number: DE602004010172T
Authority: DE
Inventors: Dirk Thormaehlen; Berthold Hocher; Harald Waldeck
Original assignee: Solvay Pharmaceuticals GmbH
Current assignee: Abbott Products GmbH
Priority date: 2003-11-18
Filing date: 2004-11-15
Publication date: 2008-09-11
Anticipated expiration: 2024-11-16
Also published as: CA2545802A1; HK1097762A1; BRPI0416706A; AU2004290925A1; JP2007511582A; EP1687006A1; MXPA06005547A; AR046454A1; ES2297536T3; TW200526228A; PL1687006T3; US20050137183A1; TWI344366B; CN100566719C; JP4824573B2; EP1687006B1; DE602004010172D1; WO2005049035A1; AU2004290925B2; CN1878557A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Verwendung von Benzazepin-N-essigsäure-Derivaten, welche eine Oxo-Gruppe in der α-Position zum Stickstoffatom enthalten und in Position 3 mit einem 1-(Carboxyalkyl)cyclopentylcarbonylamino-Rest substituiert sind, und/oder auf deren Salze und biolabile Ester, und/oder auf physiologisch annehmbare Solvate hievon bei Menschen, vorzugsweise menschlichen Diabetespatienten.
Benzazepin-N-essigsäure-Derivate, welche eine Oxo-Gruppe in α-Position zum Stickstoffatom enthalten und in Position 3 mit einem 1-(Carboxyalkyl)cyclopentylcarbonylamino-Rest substituiert sind, und deren Salze und biolabile Ester fallen unter den Schutzbereich der Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäure-Derivate, welche eine Oxo-Gruppe in der α-Position zum Stickstoffatom aufweisen und in Position 3 mit einem 1-(Carboxyalkyl)cyclopentylcarbonylamino-Rest substituiert sind und NEP-inhibierende Wirkungen auf das Herz besitzen, wie sie in der deutschen Patentanmeldung DE 195 19 566 ( US 5,677,297 oder EP 0 733 642 ) beschrieben sind. Die Benzazepin-N-essigsäure-Verbindungen, welche im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können durch die Verfahren hergestellt werden, die in DE 195 19 566 ( US 5,677,297 oder EP 0 733 642 ) beschrieben sind. Darüber hinaus kann der Grund der zu behandelnden Hypertonie eine Vielzahl von Ursachen haben. Neben essentieller Hypertonie (primärer Hypertonie) gibt es auch Formen der sekundären Hypertonie, welche als Ergebnis von verschiedenen, nicht Herzbedingten Erkrankungen auftreten können, die ebenfalls mit den zuvor erwähnten Benzazepin-N-essigsäure-Derivaten behandelt werden können, wie z. B. in US 6,482,820 ( WO 00/48601 oder EP 1 154 777 ) beschrieben. Die Offenbarung des US-Patents 5,783,573 ist auch auf Benzazepin-N-essigsäure-Derivate gerichtet, welche eine Oxo-Gruppe in der α-Position zum Stick stoffatom aufweisen und in Position 3 mit einem 1-(Carboxyalkyl)cyclopentylcarbonylamino-Rest substituiert sind, z. B. wird auf die Verwendung dieser Verbindungen bei der Verbesserung der gastrointestinalen Blutzirkulation (der mesenteralen Durchblutung) hingewiesen. Eine verringerte gastrointestinale Durchblutung kann durch verschiedene Gründe verursacht sein, z. B. einen erhöhten Gefäßwiderstand von Blutgefäßen, welche die Gastrointestinalregion versorgen, oder durch pathologische Veränderungen in der Gefäßfunktion, welche mit Diabetes und/oder Herzerkrankungen, wie hypertensiver Kardiomyopathie verbunden sein können. Darüber hinaus wird im Stand der Technik die kombinierte Inhibierung von neutraler Endopeptidase mit Angiotensin-Converting-Enzym oder Endothelin-Converting-Enzym bei experimenteller Diabetes von Tikkanen I. et al. (Journal of Hypertension 2002, 20: 707–714) beschrieben, jedoch scheinen die beschriebenen Wirkungen im Hinblick auf Diabetes im verwendeten Streptozotocin-induzierten Diabetes-Sprague-Dawley-Rattenmodell gegenüber der Verringerung des Blutdrucks durch die von Tikkanen I. et al. verabreichten Verbindungen sekundär zu sein.
Das Ziel der Erfindung besteht darin, neue pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Patienten zu entwickeln, insbesondere für Patienten, welche unter Diabeteszuständen leiden, insbesondere zur Behandlung von bestimmten ernsten Nierenkomplikationen bei Diabetes. Das Ziel der Erfindung bezieht sich besonders auf die Entwicklung von neuen pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Behandlung und/oder Prophylaxe jener Formen von diabetischen Komplikationen, welche mit der Nierenfunktion in Verbindung stehen, die als Ergebnis der Diabeteserkrankung beeinträchtigt sein kann. Ein am stärksten bevorzugtes Ziel der Erfindung besteht daher darin, die Nierenfunktion bei Diabetespatienten zu verbessern oder eine Behandlung und/oder Prophylaxe, im Hinblick z. B. auf Nie renerkrankungen bereitzustellen, welche im Zusammenhang mit oder als Komplikation bei Diabetes auftreten.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
R¹ für eine Phenyl-niederalkyl-Gruppe, welche wahlweise im Phenylring mit Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiert sein kann, oder für eine Naphthyl-niederalkyl-Gruppe steht,
R² Wasserstoff oder eine einen biolabilen Ester ausbildende Gruppe bedeutet, und
R³ Wasserstoff oder eine eine biolabile Gruppe ausbildende Gruppe bedeutet,
und/oder ein physiologisch annehmbares Salz der Säuren der Formel I, und/oder ein physiologisch annehmbares Solvat hievon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierendysfunktion, -erkrankung und/oder -störung bei einem menschlichen Patienten und vorzugsweise bei einem Diabetespatienten bereitgestellt.
Wenn die Substituenten in den Verbindungen der Formel I Niederalkyl- oder -alkoxy-Gruppen sind oder diese enthalten, können sie geradkettig oder verzweigt sein und enthalten 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatome und sind vorzugsweise Methyl oder Methoxy. Wenn die Substituenten Halogen enthalten, sind Fluor, Chlor oder Brom besonders geeignet, vorzugsweise handelt es sich um Fluor oder Chlor.
Im Rest R¹ enthält die Niederalkylkette 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatome. R¹ ist insbesondere eine wahlweise substituierte Phenethyl-Gruppe, welche wahlweise einmal oder mehrmals mit Halogen, Niederalkoxy oder Niederalkyl substituiert sein kann, oder eine Naphthylethyl-Gruppe ist.
Die Verbindungen der Formel I sind wahlweise veresterte Dicarbonsäurederivate. In Abhängigkeit vom Verabreichungsweg sind biolabile Monoester, insbesondere Verbindungen, worin R² eine einen biolabilen Ester ausbildende Gruppe ist, und R³ Wasserstoff bedeutet, oder Dicarbonsäuren bevorzugt, wobei die letztgenannten für die i.v.-Verabreichung besonders geeignet sind.
Geeignete R²- und R³-Gruppen, welche biolabile Ester bilden, sind Niederalkyl-Gruppen, Phenyl- oder Phenylniederalkyl-Gruppen, welche im Phenylring wahlweise durch Niederalkyl oder durch eine Niederalkylenkette, die an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebunden ist, substituiert sind, Dioxolanylmethyl-Gruppen, welche im Dioxolanring wahlweise durch Niederalkyl substituiert sind, oder C₂-C₆-Alkanoyloxymethyl-Gruppen, die auf der Oxymethyl-Gruppe wahlweise durch Niederalkyl substituiert sind. Wenn die R²- oder R³-Gruppe, welche einen biolabilen Ester ausbildet, Niederalkyl ist, handelt es sich dabei vorzugsweise um eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4, vorzugsweise 2 Kohlenstoffatomen. Wenn die Gruppe, welche einen biolabilen Ester ausbildet, eine wahlweise substituierte Phenyl-niederalkyl-Gruppe ist, enthält deren Alkylenkette 1 bis 3, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom. Wenn der Phenylring durch eine Niederalkylenkette substituiert ist, enthält diese 3 bis 4, insbesondere 3 Kohlenstoffatome. Phenyl, Benzyl oder Indanyl sind als Phenyl-enthaltende Substituenten R² und/oder R³ besonders geeignet. Wenn R² und/oder R³ eine wahlweise substituierte Alkanoyloxymethyl-Gruppe sind, enthält deren Alkanoyloxy-Gruppe 2 bis 6, vorzugsweise 3 bis 5 Kohlenstoffatome und ist vorzugsweise verzweigt und kann beispielsweise ein Pivaloyloxymethyl-Rest (tert-Butylcarbonyloxymethyl-Rest) sein.
Geeignete physiologisch annehmbare Salze von Dicarbonsäuren oder Monoester der Formel I umfassen deren Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze, beispielsweise Natrium- oder Kalziumsalze oder Salze mit physiologisch annehmbaren, pharmakologisch neutralen organischen Aminen, wie beispielsweise Diethylamin oder tert-Butylamin.
Die Verbindungen der Formel I enthalten zwei chirale Kohlenstoffatome, nämlich das Kohlenstoffatom, welches in Position 3 des Ringnetzwerks vorhanden ist und die Amidseitenkette trägt, und das Kohlenstoffatom der Amidseitenkette, welches den Rest R¹ trägt. Die Verbindungen können daher in mehreren optisch aktiven stereoisomeren Formen oder als ein Razemat vorliegen. Entsprechend der vorliegenden Erfindung können sowohl die razemischen Gemische als auch die isomer reinen Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Gruppen von Verbindungen der Formel I, welche gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, neben ihrer blutdrucksenkenden Wirkung beim Menschen und größeren Säugetieren, auch zur Behandlung und/oder zur Prophylaxe von Nierenerkrankungen, -störungen oder -dysfunktionen verwendet werden können, insbesondere bei Patienten, welche unter Diabeteszuständen leiden. Diese Patienten zeigen oft Nierenkomplikationen, z. B. solche, wie eine ungeeignete oder beeinträchtigte Funktion der Niere. Eine sehr ernste Nierenkomplikation, welche im Zusammenhang mit Diabetes bekannt ist, ist die sogenannte diabetische Nephropatie. Die Beeinträchtigung der Nierenfunktion kann zu einer unerwünschten erhöhten Proteinurie und/oder Albuminsekretion führen, welche ein klares Anzeichen einer pathologischen Nierenkomplikation sind.
Die Verbindungen der Formel I und deren physiologisch annehmbaren Salze der Säuren, und deren biolabile Ester oder Solvate sind daher nicht nur zur Behandlung von jedweder Form von Hypertonie z. B. zur Behandlung von essentieller oder primärer Hypertonie, und von bestimmten Formen sekundärer Hypertonie, welche eine große Vielzahl von Gründen haben können, geeignet, sondern entsprechend den Feststellungen der vorliegenden Erfindung auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, -störungen oder -dysfunktionen, insbesondere zur Behandlung und/oder zur Prophylaxe bei Patienten, die unter Diabeteszuständen leiden. Vorzugsweise sind die Verbindungen der Formel I und deren physiologisch annehmbare Salze der Säuren und deren biolabile Ester und/oder Solvate zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenkomplikationen bei Diabetes geeignet. Am stärksten bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, einschließlich deren Salze von Säuren und deren biolabile Ester in vorteilhafter Weise für die Behandlung und/oder Prophylaxe von nephropatischen Zuständen z. B. von diabetischer Nephropathie geeignet. Die Feststellung der Erfindung ist ziemlich überraschend, da die nachstehend gezeigten und bewerteten experimentellen Ergebnisse zu dem Schluss führen, dass die Verbindungen der Formel I und deren physiologisch annehmbaren Salze der Säuren und deren biolabile Ester ihre nierenschützenden Eigenschaften vollständig unabhängig von ihren den Blutdruck regulierenden Eigenschaften ausüben, welche bereits im Stand der Technik bekannt waren. Dies impliziert, dass die vorteilhafte Wirkung nicht mit den antihypertensiven Eigenschaften in Verbindung steht, sondern einem eigenen Wirkungsmechanismus folgt. Dennoch erlauben die Verbindungen der Formel I und deren physiologisch annehmbare Salze der Säuren und deren biolabile Ester durch ihre überraschenden pharmakologischen Eigenschaften die parallele Behandlung von Hypertonie und einen Nierenschutz durch die vorteilhaften Wirkungen auf die Nierenfunktion.
Demgemäß sind in einer Ausführungsform der Erfindung die Verbindungen der Formel I und deren physiologisch annehmbare Salze der Säuren und deren biolabile Ester und/oder Solvate für die Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer Nierendysfunktion, -erkrankung und/oder -störung vorgesehen, welche eine Nephropathie ist, vorzugsweise eine Nephropathie bei Diabetespatienten (diabetische Nephropathie). Beispielsweise richtet sich die Behandlung und/oder Prophylaxe in diesem Aspekt der Erfindung auf die Behandlung und/oder Prophylaxe von Proteinurie und/oder Urinalbuminsekretion und/oder einer Nierennarbenbildung. Es kann also eine Assoziierung mit erhöhten kardiovaskulären Risiken vorliegen. Gemäß der Erfindung ist es somit auch vorteilhaft, die Verbindungen der Formel I und deren physiologisch annehmbare Salze der Säuren und deren biolabile Ester und/oder Solvate zur Behandlung und/oder zur Prophylaxe dieser Nierendysfunktion, -erkrankung und/oder -störung bei menschlichen Patienten anzuwenden, welche erhöhte kardiovaskuläre Risken zeigen, z. B. bei Patienten mit Syndrom X. Vorzugsweise kann die Erfindung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Patienten mit Nierendysfunktion, -erkrankung und/oder -störung vorteilhaft sein, welche Patienten zusätzlich hypertensiv, fettleibig, hyperglykämisch sind und/oder unter metabolischen Störungen leiden.
Der Ausdruck Diabetes wird üblicherweise derart verstanden, dass darunter Diabetes Mellitus, die sogenannte Diabeteserkrankung verstanden wird. Zusätzlich zu anderen z. B. sekundären Formen von Diabetes, welche als Folge von anderen primären Erkrankungen auftreten können, werden 2 Hauptgruppen von Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels unterschieden, dass sind Typ I Diabetes in Folge des Fehlens von Insulin und Typ II Diabetes in Folge einer verringerten Insulinwirksamkeit, wobei der Verlauf der Erkrankung unter anderen Faktoren auch vom betreffenden Typ abhängt. Diabetes ist darüber hinaus eine chronische Erkrankung mit einer Vielzahl von pathologischen Manifestationen und wird beispielsweise von Störungen des Fettstoffwechsels, des Kreislaufs und des Glukosestoffwechsels begleitet. Die typischen Symptome der Erkrankung umfassen einen erhöhten Blutzucker (Hyperglykämie), die Ausscheidung von Zucker im Urin (Glykosurie), die Neigung zu Infektionen und Juckreiz. Diabetes neigt dazu eine fortschreitende Störung zu sein und kann in vielen Fällen auch mit verschiedenen Komplikationen verbunden sein. Bekannte Komplikationen umfassen beispielsweise neurologische und vaskuläre Erkrankungen.
Die Verabreichung der Verbindungen der Formel I und von deren physiologisch annehmbaren Salzen der Säuren und deren biolabilen Estern und/oder Solvaten zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer Nierendysfunktion, -erkrankung und/oder -störung ist auch für Patienten von Vorteil, welche zusätzlich zur Nierendysfunktion, -erkrankung und/oder -störung auch unter Hyperglykämie und/oder einer metabolischen Störung leiden, z. B. ist diese Verabreichung auch für Patienten geeignet, welche zusätzlich zu Störungen des Glukosestoffwechsels unterschiedlichen Ursprungs, welche mit Hyperglykämie verbunden sind, leiden, beispielsweise das Auftreten von erhöhten Plasmaglukosewerten als Ergebnis einer erhöhten Glukosefreisetzung und/oder eines verringerten Stoffwechselglukoseverbrauchs auftreten, die mit erhöhtem Blutdruck, Insulinresistenz, Glukoseintoleranz, Typ II Diabetes und/oder Fettleibigkeit verbunden sein können.
Die Verabreichung der Verbindungen der Formel I und von deren physiologisch annehmbaren Salzen der Säuren und deren biolabilen Estern und/oder Solvaten zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer Nierendysfunktion, -erkrankung und/oder -störung ist auch für Patienten nützlich, die zusätzlich Syndrom X zeigen. Syndrom X ist insbesondere ein Muster von multiplen Anomalien, von welchen bekannt ist oder von denen gelegentlich angenommen wird, dass sie in kausalem Zusammenhang stehen. Im weiteren Sinn zeigen Patienten mit Syndrom X üblicherweise ähnliche Anzeichen von Dysfunktionen, Erkrankungen oder Störungen, z. B. ein überwiegend identisches symptomatisches Muster oder Symptome einer manifesten Erkrankung mit einer medizinischen Historie unbekannter, zweideutiger Ursache oder einer großen Vielzahl von Ursachen. Insbesondere ist Syndrom X der klinische Ausdruck für die Kombination von Symptomen, welche eine Insulinresistenz, Glukoseintoleranz, Hyperinsulinämie, erhöhte VLDL-Triglyceridwerte, verringertes HDL-Cholesterin und Hypertonie umfassen.
Die Verabreichung der Verbindungen der Formel I und von deren physiologisch annehmbaren Salzen der Säuren und deren biolabilen Estern und/oder Solavaten zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer Nierendysfunktion, -erkrankung und/oder -störung ist auch für Patienten von Vorteil, welche zusätzlich hypertensiv sind. Hypertonie (Bluthochdruck) bedeutet einen Anstieg im Blutdruck über das normale Niveau, welcher üblicherweise als arterielle Hypertonie evident wird. Unter Berücksichtigung der Ätiologie des Bluthochdrucks wird eine Unterscheidung zwischen zwei grundsätzlichen Formen vorgenommen, nämlich essentieller oder primärer Hypertonie einerseits und den Formen der sekundären Hypertonie andererseits. In der Regel wird essentielle Hypertonie durch erhöhten Durchflusswiderstand verursacht, welcher aus einer zuerst rein funktionellen, später organischen Verengung der Arterienzirkulation herrührt. Im Gegensatz dazu ist sekundäre oder symptomatische Hypertonie eine mit einem Organ verbundene Hypertonie, das ist eine durch die Erkrankung eines Organs hervorgerufene, welche beispielsweise die Form einer endokrinen, renalen, pulmonaren oder kardiovaskulären Hypertonie annehmen kann. Die Erkrankungen, welche üblicherweise für sekundäre Hypertonie verantwortlich sind, können von verschiedener Natur sein, z. B. kann es sich um chronische obstruktive Luftwegserkrankungen oder chronisches Asthma handeln. Die normale Zirkulation des Blutes in den Lungen einer erwachsenen Person findet bei niedrigerem Druck und geringem Widerstand statt. Es kann jedoch eine vorher existierende chronische Hypoxie, wie sie beispielsweise bei chronischen obstruktiven Luftwegserkrankungen auftreten kann, zu einer pulmonaren arteriellen Hypertonie führen und zur Remodellierung von Lungenarteriolen (einem erhöhten Wachstum von vaskulären Muskelzellen) und des rechten Ventrikels (erhöhtes Wachstum der Myokardzellen).
Die Verabreichung der Verbindungen der Formel I und von deren physiologisch annehmbaren Salzen der Säuren und deren biolabilen Estern und/oder Solvaten zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer Nierendysfunktion, -erkrankung und/oder -störung ist auch für Patienten von Vorteil, welche fettleibig sind. Die Fettleibigkeit ist als das allgemeine Ansteigen des Fettgewebes, infolge einer positiven Energiebilanz, bekannt. Fettleibigkeit ist insbesondere ein Symptom einer metabolischen Erkrankung.
Zur erfindungsgemäßen Behandlung und/oder Prophylaxe können die Verbindungen der Formel I und deren physiologisch annehmbare Salze von Säuren und deren biolabile Ester in herkömmlichen pharmazeutischen Zusammensetzungen auf oralem, intravenösen oder transdermalem Weg verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I und deren physiologisch annehmbare Salze von Säuren und deren biolabile Ester oder deren Solvate in einer wirksamen nierenschützenden Menge, gemeinsam mit herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsmitteln und/oder Trägern können in festen oder flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten sein. Beispiele von festen Zubereitungen umfassen oral verabreichte Zubereitungen, wie Tabletten, beschichtete Tabletten, Kapseln, Pulver oder Granulate, oder auch Suppositoren oder Pflaster (transdermale Behand lungssysteme). Diese festen Zubereitungen können pharmazeutisch herkömmliche anorganische und/oder organische Träger, z. B. Lactose, Talkum oder Stärke, sowie pharmazeutisch übliche Hilfsmittel, beispielsweise Gleitmittel oder Tablettensprengmittel umfassen. Flüssige Zubereitungen, wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, der Wirkbestandteile können die herkömmlichen Verdünnungsmittel, wie Wasser, Öle und/oder Suspendierungsmittel wie Polyethylenglykole, und ähnliche Mittel enthalten. Andere Hilfsmittel können ebenfalls zugesetzt werden, wie beispielsweise Konservierungsmittel, den Geschmack korrigierende Mittel und ähnliche Additive.
Die wirksamen Bestandteile können mit den pharmazeutischen Hilfsmitteln und/oder Trägern in bekannter Weise vermischt und formuliert werden. Für die Herstellung von festen pharmazeutischen Formen können die wirksamen Bestandteile beispielsweise mit den Hilfsmitteln und/oder Trägern in herkömmlicher Weise vermischt und feucht oder trocken granuliert werden. Das Granulat oder das Pulver kann direkt in Kapseln eingefüllt oder in herkömmlicher Weise verpresst werden, um Tablettenkerne auszubilden. Diese können wahlweise in bekannter Weise beschichtet werden. Flüssige Zusammensetzungen können in der Form von Lösungen oder Suspensionen durch Lösen oder Dispergieren der wirksamen Bestandteile und wahlweise anderer Hilfsmittel in einem geeigneten flüssigen Träger erhalten werden.
In einer Ausführungsform bezieht sich die Erfindung daher auch auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine therapeutisch wirksame Menge von wenigstens einer Verbindung der Formel I, wie sie vorstehend gemäß der vorliegenden Erfindung definiert ist, und/oder von wenigstens einem physiologisch annehmbaren Salz einer Säure der Formel I, und/oder von wenigstens einem physiologisch annehmbaren Solvat hievon umfasst, welche Menge für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierendysfunktion, -erkrankung und/oder -störung bei einem menschlichen Patienten und vorzugsweise bei einem Diabetespatienten therapeutisch wirksam ist, ferner wenigstens einen pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten oder Träger umfasst, und wahlweise weitere pharmazeutische Hilfsstoffe und/oder Verdünnungsmittel.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierendysfunktion, -erkrankung und/oder -störung bei einem menschlichen Patienten und vorzugsweise einem Diabetespatienten können durch ein Verfahren hergestellt werden, worin eine therapeutisch wirksame Menge von wenigstens einer Verbindung der Formel I, wie sie vorstehend gemäß der vorliegenden Erfindung definiert ist, und/oder von wenigstens einem physiologisch annehmbaren Salz einer Säure der Formel I, und/oder von wenigstens einem physiologisch annehmbaren Solvat hievon, gemeinsam mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten oder Träger, und wahlweise weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, in eine als geeignet befundene pharmazeutische Form umgewandelt wird.
In einer weiteren Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auch auf ein pharmazeutisches Produkt und/oder eine Packung, welche als Medikament eine pharmazeutische Zusammensetzung einer therapeutisch wirksamen Menge von wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I, wie sie vorstehend gemäß der vorliegenden Erfindung definiert ist, und/oder von wenigstens einem physiologisch annehmbaren Säureadditionssalz einer Säure der Formal I, und/oder von wenigstens einem physiologisch annehmbaren Solvat hievon, und ferner eine Etikette, eine Broschüre und/oder einen Beipackzettel umfasst, welche darauf hinweisen, dass die Verbindung der allgemeinen Formel I, das physiologisch annehmbare Säureadditionssalz einer Säure der Formel I und/oder das physiologisch annehmbare Solvat hievon zur Behandlung und/oder Prophylaxe bei Nierendysfunktion, -erkrankung und/oder -störung bei einem menschlichen Patienten und vorzugsweise bei einem Diabetespatienten verabreicht werden können.
Die nierenschützende Wirkung, insbesondere die vorteilhaften Wirkungen bei diabetischer Nephropathie, der Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung können in pharmakologischen Tests in vivo in Tiermodellen, z. B. durch Messen der Wirkung einer Testsubstanz im Hinblick auf pharmakologische Indikatoren, die für diesen Zweck geeignet sind, z. B. durch Messen von Proteinurie und/oder Albuminurie, gezeigt werden.
Beschreibung der Testverfahren und Ergebnisse
Insbesondere wurde gemäß der vorliegenden Erfindung in einem Tiermodell, wie es nachstehend detaillierter beschrieben ist, festgestellt, dass die Inhibierung von sowohl neutraler Endopeptidase als auch von Endothelin-Converting-Enzym Proteinurie und Urinalbuminsekretion bei diabetischen Ratten unabhängig vom Blutdruck verringert. Die diabetische Nephropathie ist eine ernsthafte Komplikation von Diabetes und mit einer schlechten Prognose verbunden und entwickelt sich zu einer terminalen Niereninsuffizienz. Eine erhöhte Urinsekretion von Protein und Albumin sind frühzeitige klinische Marker für eine diabetische Nierenerkrankung und ein erhöhtes Risiko einer kardiovaskulären Erkrankung. Diabetes ruft eine Aktivierung des Nierenendothelinsystems hervor, welches eine Nierenvernarbung induziert. Als ein Beispiel ist die Verbindung der Formel I mit der chemischen Bezeichnung (3S,2'R)-3-{1-[2'-(Ethoxycarbonyl)-4'-phenylbutyl]-cyclopentan-1-carbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-essigsäure ein Inhibitor von sowohl Neutral-Endopeptidase (NEP) als auch von Endothelin-Converting-Enzym (ECE) und sie inhibiiert die Endothelin(ET)-Bildung. Bei Ratten mit Streptozotocin-induzierter Diabetes wurden die Wirkungen auf die Proteinurie der genannten Verbin dung der Formel I (30 mg/kg/Tag, 18 Wochen) im Vergleich zu Kontrollgruppen untersucht, z. B. im Vergleich zu einer träger-behandelten und nicht-diabetischen Kontrollgruppe. Die Arzneimittel wurden oral mit dem Futter verabreicht.
Das Hervorrufen von Diabetes und das Studiendesign: Alle Experimente wurden in Übereinstimmung mit den Richtlinien für die Pflege und den Einsatz von Labortieren durchgeführt. Die Diabetes wurde in Ratten durch eine einzelne Injektion in die Schwanzvene von Streptozotocin (60 mg/kg b. wt.), ohne Insulinbehandlung hervorgerufen, wie es vor kurzem von Horcher et al., "Renal endothelin system in diabetes: inhibition and endothelin-A antagonism.", J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998; 31: 492–495) beschrieben wurde. Die Diabetes wurde in Streptozotocin-behandelten Ratten durch Ermittlung der Serumglukosekonzentrationen bestätigt. Es wurden nur jene Ratten eingesetzt, welche Plasmaglukosekonzentrationen von > 15 mmol/l aufwiesen (hyperglykämische Ratten, diabetische Ratten). Es wurden drei Gruppen von Ratten mit n 7 bis 11 pro Gruppe untersucht:

1) Kontrollgruppe nicht-diabetischer Ratten;
2) Kontrollgruppe diabetischer Ratten, Behandlung mit dem Träger;
3) diabetische Rattengruppe: Behandlung mit der Testverbindung der Formel I ((3S,2'R)-3-{1-[2'-(ethoxycarbonyl)-4'-phenylbutyl]-cyclopentan-1-carbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-essigsäure), 30 mg/kg/Tag während 18 Wochen.

Die Urinproteinkonzentration im Urin wurde mit einem Pyrogallol-Rot-Molybdatkomplex-Reagenz (analytischer Testkit) in einem automatischen Analysator gemessen (z. B. Hitachi 717; Siehe auch: Watanabe N., Kamei S., Ohkubo A., Yamanaka M., Ohsawa S., Makino K., Tokuda, K.: "Urinarg Protein as measured with a pyrogallol red-molybdate complex reagent (analytic test kit) in an Hitachi 726 automated analyzer.", Clin. Chem. 1986, 32: 1551–1554).
Die Urinalbuminsekretion wurde durch ein Enzyme-linked-immunosorbent-Assay bestimmt. Hasen-anti-Ratten-Albumin wurde 10.000 bzw. 600 Mal verdünnt. Hitzedeaktiviertes normales Hasenserum wurde als Blocker verwendet. Die Standardkurven waren zwischen 0,3 und 40 ng Albumin pro Vertiefung linear. Die Zugabe von bekannten Standardmengen an Albumin zu Urin führten zu einer 97%-igen Gewinnung von zugesetzem Albumin (Siehe auch: Horcher et al., Nephron 2001; 87: 161–169; "Effects of Endothelin Receptor Antagonists an the Progression of Diabetic Nephropathy").
Die glomeruläre Filtrationsrate wurde durch die endogene Creatinin-Clearance berechnet. Es wurde beobachtet, dass die Verabreichung einer Verbindung der Formel I, wie sie vorstehend definiert ist, die glomeruläre Gesamtfiltrationsrate verbesserte.
Das unter der vorliegenden Erfindung während 18 Wochen der Behandlung durchgeführte Experiment lieferte die folgenden Ergebnisse, welche in Tabelle I und den 1 und 2 detailliert angeführt sind. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung sind die wichtigsten Daten, welche zu berücksichtigen sind, der mittlere Blutdruck (BP; Schwanz-Manschette-Plethysmographie), die Protein- und Albuminsekretion (Mittelwerte, Standardabweichungen) im Urin, welcher in metabolischen Käfigen während 24 Stunden gesammelt wurde, und die Anzahl (n) von Tieren in jeder Gruppe, im Hinblick auf die nicht-diabetischen Kontrollen, die diabetischen, mit Träger behandelten Kontrollen (= Placebo) und die mit der Testverbindung behandelte Gruppe.
An der Grundlinie waren die Serumglukose und der Blutdruck in beiden diabetischen Gruppen ähnlich. Im Vergleich zum Träger besaß die Testverbindung der Formel I keine Wirkung auf diese Parameter während der Behandlungsperiode. Nach 18 Wochen Behandlung wurden die Urinprotein und Albuminsekretion gemessen. Die Proteinsekretion in der mit Träger behandelten Gruppe betrug etwa 18 mg/24 h, in der Gruppe, welche die Verbindung der Formel I erhalten hatte, etwa 4,8 mg/24 h (p = 0,03 gegenüber dem Träger). Die Albuminsekretion in der Träger-Gruppe betrug etwa 0,5 mg/24 h, in der Verbindung der Formel I-Gruppe etwa 0,1 mg/24 h (p = 0,04). Im Vergleich zum Träger waren die Plasmakonzentrationen von ET-1, bigET-1 und Angiotensin-II durch die Verbindung der Formel I unverändert. Es wurden keine Nebenwirkungen bei der Behandlung mit der Testverbindung der Formel I beobachtet. Aus den Experimenten kann geschlossen werden, dass die Testverbindung der Formel I die Protein- und Albuminsekretion bei diabetischen Ratten unabhängig vom Blutdruck verringert. Aus den Ergebnissen kann geschlossen werden, dass die Verbindungen der Formel I eine primäre Wirkung auf eine End-Organerkrankung zeigen.
Tabelle I:

Die Inhibierung von sowohl neutraler Endopeptidase als auch von Endothelin-Converting-Enzym reduziert Proteinurie und Urinalbuminsekretion bei diabetischen Ratten unabhängig vom Blutdruck. Testdaten nach 18 Wochen Behandlung. In allen drei Gruppen wurden keine Hauptwirkungen auf den Blutdruck während der Behandlungsperiode beobachtet.

Parameter	1) Kontrollgruppe nicht-diabetischer Ratten	2) Kontrollgruppe diabetischer Ratten, mit Träger behandelt	3) Testgruppe diabetischer Ratten
Blutdruck (mmHg)
- Mittelwert	111	126	129
- Anzahl der Tiere (n)	10	7	8
- Standardabweichung (SD)	23,36	14,00	12,79
Herzschlag (Schläge/min)
- Mittelwert	408	297	280
- Anzahl der Tiere (n)	10	7	8
- Standardabweichung (SD)	35,83	38,02	25,73
Körpergewicht (g)
- Mittelwert	401,2	294	252,7
- Anzahl der Tiere (n)	11	7	8
- Standardabweichung (SD)	41,82	39,29	55,71
Proteinurie (mg/24 h)
- Mittelwert	8,72382	17,98814	4,81913
- Anzahl der Tiere (n)	11	7	8
- Standardabweichung (SD)	5,81	12,36	2,77
Albuminurie (mg/24 h)
- Mittelwert	0,07204	0,49509	0,09874
- Anzahl der Tiere (n)	11	7	7
- Standardabweichung (SD)	0,11	0,41	0,08
Glomeruläre Filtrationsrate (ml/min), final
- Mittelwert	2,66614	1,69559	2,01351
- Anzahl der Tiere (n)	11	7	8
- Standardabweichung (SD)	1,17	0,82	0,95
Glukose, final (mg/dl)
- Mittelwert	127,18	504,71	560,33
- Anzahl der Tiere (n)	11	7	6
- Standardabweichung (SD)	7,08	155,89	63,09

1: Proteinsekretion nach 12 Wochen (1A) und 18 Wochen (1B).
Proteinsekretion nach 12 und 18 Wochen oraler Behandlung von diabetischen Ratten mit 30 mg/kg/Tag der Testverbindung; die Werte sind Mittelwerte ± S.E.M. (Standardabweichung der Mittelwerte), n 7 bis 11 Tiere.
2: Albuminsekretion nach 18 Wochen.
Albuminsekretion nach 1 18 Wochen oraler Behandlung von diabetischen Ratten mit 30 mg/kg/Tag der Testverbindung; Werte sind Mittelwerte ± S.E.M. (Standardabweichung der Mittelwerte), n 7 bis 11 Tiere.
Die experimentellen Daten zeigen, dass insbesondere die Proteinurie und auch die Albuminurie verringert sind. Diese Wirkungen bedeuten, dass die Verabreichung einer Verbindung der Formel I positive Auswirkungen im Hinblick auf die Nierenremodellierung gewährleisten kann, z. B. gibt es positive Auswirkungen auf den Interstitialmatrixgehalt, welche mit einer verringerten Proteinurie und Albuminurie übereinstimmen. Insbesondere zeigen die gemäß der Erfindung verabreichten Verbindungen antifibrotische Wirkungen, z. B. zeigen behandelte Tiere weniger Fibrose. Daher stützten zusätzlich zur Untersuchung der glomerulären Filtrationsrate, der Urinalbumin- und Gesamtproteinsekretion auch die histologischen Untersuchungen, z. B. die morphometrische Untersuchung der Nieren, den überraschenden positiven nierenschützenden Effekt der Verbindungen der Formel I, wie sie vorstehend gemäß der vorliegenden Erfindung definiert sind. Somit zeigen die Verbindungen der Formel I, wie sie vorstehend gemäß der vorliegenden Erfindung definiert sind, überraschend wesentliche nierenschützende Wirkungen.
Die histologischen Untersuchungen werden üblicherweise bei Streptozotocin-induzierten diabetischen Ratten durch Verabreichen einer Testverbindung und anschließendes Analysieren der Wirkungen auf die Expression von interstitialem und glomerulärem Kollagen Typ I, III und IV so wie auf Fibronectin und Laminin durch quantitative Immunohistochemie unter Verwendung von computerunterstützten Bildanalysesystemen durchgeführt. Die globale glomeruläre Matrixablagerung wird nach einer PAS-Anfärbung analysiert. Eine detailliertere Beschreibung der allgemeinen Methodologie, welche für histologische Untersuchungen angewandt werden kann, findet sich bei B. Horcher et al. in Nephron 2001; 87: 161–169 ("Effects of Endothelin Receptor Antagonists an the Progression of Diabetic Nephropathy").
Die gemäß der vorliegenden Erfindung beobachteten Wirkungen sind primäre z. B. direkte Wirkungen, was bedeutet, dass diese Wirkungen unabhängig von den blutdrucksenkenden Wirkungen der Verbindungen der Formel I, wie sie vorstehend gemäß der vorliegenden Erfindung definiert sind, bestehen. Insbesondere zeigen die Ergebnisse aus den Experimenten unter der vorliegenden Erfindung, dass die Verbindungen der Formel I, welche gemäß der Erfindung verabreicht werden, für eine Langzeitbehandlung und/oder eine Prophylaxe in vorteilhafter Weise geeignet sind.
Im Hinblick auf deren vorstehend beschriebene nierenschützende Wirkungen sind die Verbindungen der Formel I und deren Salze und biolabile Ester und/oder Solvate als pharmazeutische Zusammensetzungen für größere Säugetiere und Menschen zur Behandlung von Nierendysfunktion, -erkrankung und/oder -störung, welche eine Nephropathie, vorzugsweise eine Nephropathie bei Diabetespatienten (eine diabetische Nephropathie) ist, und/oder von pathologischen Zuständen, wie sie vorstehend detailliert beschrieben sind, geeignet.
Die gemäß der Erfindung verwendeten Verbindungen sind für die Behandlung jener Formen von diabetischer Nephropathie besonders geeignet, welche in Verbindung mit kardiovaskulären Risken auftreten können, z. B. bei Patienten mit Syndrom X. Vorzugsweise können die gemäß der Erfindung verwendeten Verbindungen für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Patienten mit einer Nierendysfunktion, -erkrankung und/oder -störung vorteilhaft sein, welche Patienten zusätzlich hypertensiv, fettleibig, hyperglykämisch sind und/oder unter einer anderen metabolischen Störung leiden. Die Verbindungen, die gemäß der Erfindung verwendet werden, bieten daher einen vorteilhaften direkten Ansatz zur Behandlung und/oder Verhinderung von Nierendysfunktion, -erkrankung und/oder -störung, insbesondere von Nephropathie bei Diabetespatienten, insbesondere unabhängig vom systemischen Blutdruck.
Aus diesem Grund werden Dicarbonsäuren der Formel I und deren Salze und geeigneter Weise in pharmazeutischen Formen zur parenteralen, insbesondere i.v.-Verabreichung, eingesetzt, und die Mono- oder Diester der Formel I werden in geeigneter Weise in oral zu verabreichenden pharmazeutischen Formen eingesetzt. Die anzuwendenden Dosen können zwischen den Individuen unterschiedlich sein und variieren natürlicherweise aufgrund der Natur des zu behandelnden Zustandes, der verwendeten Substanz und der Form der Verabreichung. Beispielsweise werden parenterale Formulierungen im Allgemeinen weniger wirksame Substanz als orale Zubereitungen umfassen. Jedoch können pharmazeutische Formen mit einem Gehalt an wirksamer Substanz von 1 bis 200 mg pro Einzeldosis im Allgemeinen für die Verabreichung an größere Säugetiere, insbesondere Menschen, geeignet sein. Die Verbindungen der Formel I, einschließlich deren Salzen von Säuren und deren biolabilen Estern, können für diesen Zweck in pharmazeutischen Zusammensetzungen sowohl für die unmittelbare als auch für die verzögerte und/oder die gesteuerte Freisetzung von wirksamer Substanz verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung detaillierter veranschaulichen.
Die folgenden Beispiele 1 und 2 beschreiben pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der Erfindung, welche eine wirksame Substanz der Formel I enthalten, und die Herstellung derartiger pharmazeutischer Zusammensetzungen. Die Verbindungen der Formel I, welche gemäß der Erfindung verwendet werden, können für diesen Zweck durch die Verfahren hergestellt werden, die in der zuvor bezeichneten deutschen Patentanmeldung DE 195 10 566 beschrieben sind. Das Beispiel 3 nennt bevorzugte Ausführungsformen für die Verwendung gemäß der Erfindung.
Beispiel 1:
Tabletten, welche (3S,2'R)-3-{1-[2'-(Ethoxycarbonyl)-4'-phenylbutyl]cyclopentan-1-carbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-essigsäure enthalten.

Es wurden Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung pro Tablette hergestellt:

(3S,2'R)-3-{1-[2'-(Ethoxycarbonyl)-4'-phenylbutyl]cyclopentan-1-carbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-essigsäure	20 mg
Maisstärke	60 mg
Lactose	135 mg
Gelatine (als 10%-ige Lösung)	6 mg

Die wirksame Substanz, die Maisstärke und die Lactose wurden mit der 10%-igen Gelatinelösung verdickt. Die Paste wurde vermahlen und die erhaltenen Körnchen wurden auf eine geeignete Bahn aufgebracht und bei 45°C getrocknet. Die getrockneten Körnchen wurden durch eine Zerkleinerungsmaschine durch geleitet und mit den folgenden weiteren Hilfsmitteln in einem Mischer vermischt:

Talkum 5 mg

Magnesiumstearat 5 mg

Maisstärke 9 mg

und anschließend zu Tabletten von 240 mg verpresst.
Beispiel 2:
Injektionslösung, enthaltend: (3S,2'R)-3-[1-(2'-Carboxy-4'-phenylbutyl)cyclopentan-1-carbonylamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-essigsäure.

Es wurde eine Injektionslösung mit der folgenden Zusammensetzung pro 5 ml hergestellt:

(3S,2'R)-3-[1-(2'-Carboxy-4'-phenylbutyl)cyclopentan-1-carbonylamino]-2,3,4,5-tetra-hydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-essigsäure	10 mg
Na₂HPO₄·7H₂O	43,24 mg
NaH₂PO₄·2H₂O	7,72 mg
NaCl	30,0 mg
gereinigtes Wasser	4.948,0 mg

Die Feststoffe wurden in Wasser gelöst, die Lösung wurde sterilisiert und in 5 ml Portionen in Ampullen gefüllt.
Beispiel 3:
Bevorzugte Ausführungsformen der Formel I zur Verwendung gemäß der Erfindung zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von Hypertonie, insbesondere zur Behandlung von sekundären Formen von Hypertonie, wie z. B. Lungenhypertonie, sind beispielsweise (einschließlich der Salze der Säuren):
3-{1-[2'-(Ethoxycarbonyl)-4'-phenylbutyl]cyclopentan-1-carbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-essigsäure-tert-butylester.
3-{1-[2'-(Ethoxycarbonyl)-4'-phenylbutyl]cyclopentan-1-carbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-essigsäure.
(3S,2'R)-3-{1-[2'-Ethoxycarbonyl)-4'-phenylbutyl]cyclopentan-1-carbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-essigsäure-tert-butylester.
(3S,2'R)-3-{1-[2'-(Ethoxycarbonyl)-4'-phenylbutyl]cyclopentan-1-carbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-essigsäure.
(3S,2'R)-3-{1-[2'-(Carboxy-4'-phenylbutyl]cyclopentan-1-carbonylamirio}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-essigsäure.
3-{1-[2'-(tert-Butoxycarbonyl)-4'-phenylbutyl]cyclopentan-1-carbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-essigsäure-tert-butylester.
3-[1-(2'-Carboxy-4'-phenylbutyl)cyclopentan-1-carbonylamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-essigsäure.
3-{1-[2'-(tert-Butoxycarbonyl)-4'-phenylbutyl]cyclopentan-1-carbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-essigsäure-benzylester.
3-(1-(2'-Carboxy-4'-phenylbutyl)cyclopentan-1-carbonylamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-essigsäure-benzyl ester.
3-{1-[2'-(tert-Butylcarbonyloxymethoxycarbonyl)-4'-phenylbutyl]cyclopentan-1-carbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-essigsäure-benzylester.
3-{1-[2'-(Pivaloyloxymethoxycarbonyl)-4'-phenylbutyl]cyclopentan-1-carbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-essigsäure.

Claims

Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I
worin R¹ für eine Phenyl-C_1-4-alkyl-Gruppe, welche wahlweise im Phenylring mit C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, oder für eine Naphthyl-C_1-4-alkyl-Gruppe steht, R² Wasserstoff oder eine einen biolabilen Ester ausbildende Gruppe bedeutet, und R³ Wasserstoff oder eine einen biolabilen Ester ausbildende Gruppe bedeutet, worin eine einen biolabilen Ester ausbildende Gruppe in jedem Fall unabhängig unter einer C_1-4-Alkyl-Gruppe, einer Phenyl- oder Phenyl-C_1-4-alkyl-Gruppe, insbesondere Phenyl, Benzyl oder Indanyl, welche wahlweise im Phenylring durch eine C_1-4-Alkyl- oder eine C_3-4-Alkylen-Kette, welche an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebunden ist, substituiert ist, oder einer Dioxolanylmethyl-Gruppe, insbesondere 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl, welche wahlweise im Dioxolan-Ring mit C_1-4-Alkyl substituiert ist, oder einer C₂-C₆-Alkanoyloxymethyl-Gruppe, welche wahlweise in der Oxymethyl-Gruppe mit C_1-4-Alkyl substituiert ist, ausgewählt ist, und/oder eines physiologisch annehmbaren Salzes der Säuren der Formel I, und/oder eines physiologisch an nehmbaren Solvats hievon, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nephropathie bei einem Menschen, welche Proteinurie, Albuminurie und/oder Nierenvernarbung umfasst.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Nephropathie von diabetischem Ursprung ist.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei die Behandlung und/oder die Prophylaxe der Nephropathie bei Menschen mit erhöhten kardiovaskulären Risiken angewandt wird, insbesondere bei Patienten mit Syndrom X, und vorzugsweise bei Patienten mit einer Nierendysfunktion, -erkrankung und/oder -störung, welche zusätzlich hypertensiv, fettleibig, hyperglykämisch sind und/oder unter einer Stoffwechselstörung leiden.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R² und/oder R³ eine einen biolabilen Ester ausbildende Gruppe bedeuten/bedeutet.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R² eine einen biolabilen Ester ausbildende Gruppe darstellt und R³ Wasserstoff ist.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 5, wobei (3S,2'R)-3-{1-[2'-(Ethoxycarbonyl)-4'-phenylbutyl]-cyclopentan-1-carbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-essigsäure oder physiologisch annehmbare Salze hievon verwendet werden.