DE3782235T2 - Verwendung von 2-oxo-imidazolidin-derivaten zur prophylaxe und zur behandlung von herzinsuffizienz. - Google Patents
Verwendung von 2-oxo-imidazolidin-derivaten zur prophylaxe und zur behandlung von herzinsuffizienz.Info
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Description
- Diese Erfindung betrifft die Verwendung eines neuen Mittels für die Prophylaxe und Behandlung von Herzinsuffizienz, genauer ausgedrückt die Verwendung eines Mittels für die Prophylaxe und Behandlung von Herzinsuffizienz, wobei das Mittel eine 2-Oxo-imidazolidinverbindung der Formel ist:
- worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils einer Niedrigalkylgruppe bedeuten, worin R³ eine phenylsubstituierte Niedrigalkylgruppe ist, und worin R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, und wobei die Niedrigalkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.
- Es ist bekannt, daß Herzinsuffizienz ein klinisches Syndrom ist, das durch unterschiedliche Symptome charakterisiert ist, die von dem Herzminutenvolumen resultieren, das für die Erfordernisse der Körperorganismen unzureichend ist, und hauptsächlich durch Herzhypertrophie aufgrund der übermäßigen Belastung des Herzmuskels induziert wird. Das heißt, die Herzhypertrophie induziert die Änderung der Myocardialstruktur, das Unvermögen des Energieproduktionsmechanismus im Hinblick auf die Myocard-Systole und induziert die Erhöhung des myocardialen Sauerstoffverbrauches, was wiederum eine myocardiale Hyposystole induziert (veröffentlicht "Naikagakusho" (Internal Medical Text), Bd. 2, Seiten 66-69, herausgegeben von Yamanaka Shotan, 05.02.1982). Darüber hinaus wird klinisch aufgrund der myocardialen Hyposystole das Herzminutenvolumen vermindert und dadurch wird die Zufuhr in den Ventrikel gestört, was eine venöse Stauung und eine Lungenstauung induziert, und dann treten Symptome wie Dyspnoe und systemische Ödeme auf.
- Für die Behandlung der Herzinsuffizienz unter Vermeidung einer myocardialen Hyposystole wurden bisher Digitalisarzneimittel mit cardiotonischer Aktivität wie Digitoxin und Digoxin und Xanthinmedikamente wie Kaffein und Theophyllin verwendet. Jedoch weisen die Digitalisarzneimittel einige Probleme bei anwendbaren Krankheiten auf. Das heißt, obwohl die Digitalisarzneimittel sehr nützlich bei einem niedrigen Herzminutenvolumen sind, d. h. bei den Symptomen, bei denen das Herzminutenvolumen für die körperlichen Erfordernisse vollständig unzureichend sind, sind sie nicht so sehr wirksam für ein hohes Herzminutenvolumen, d. h. bei den Symptomen, bei denen der Mangel an Herzminutenvolumen verhältnismäßig niedrig ist. Darüber hinaus haben die Digitalisarzneimittel im Gegensatz zu den meisten anderen Arzneimitteln einen geringeren Unterschied zwischen der effektiven Dosis und der Dosis, bei der sie unerwünschte Nebenwirkungen zeigen, und wenn die Medikamente kontinuierlich verabreicht werden, werden sogenannte Digitalisvergiftungssymptome wie Übelkeit, Kopfschmerzen, langsame Herztätigkeit, Extrasystole und Anginasymptome induziert. Außerdem haben Xanthinmedikamente vorteilhafterweise sowohl cardiotonische als auch diuretische Wirksamkeiten, aber diese Wirksamkeiten sind sehr schwach und daher sind sie nicht so effektiv.
- Die Erfinder dieser Erfindung haben intensive Untersuchungen durchgeführt, um ein Mittel für die Prophylaxe und Behandlung von Herzinsuffizienz zu erhalten, das aufgrund der von der cardiotonischen Aktivität oder Digitalis- und Xanthinmedikamente verschiedenen Wirksamkeit effektiv ist und sie haben festgestellt, daß einige Imidazolidinverbindungen für die Inhibition oder die Verbesserung von cardialer Hypertrophie wirksam sind und daß sie dadurch als ein Mittel für die Prophylaxe und Behandlung von Herzinsuffizienz durch eine Inhibitionswirksamkeit auf die kardiale Hypertrophie nützlich sind.
- Ein Ziel dieser Erfindung liegt darin, ein Medikament für die Verwendung bei der Prophylaxe und Behandlung von Herzinsuffizienz zur Verfügung zu stellen. Ein anderes Ziel dieser Erfindung liegt darin, ein Mittel für die Prophylaxe und Behandlung von Herzinsuffizienz zur Verfügung zu stellen.
- Entsprechend dieser Erfindung wird die Verwendung eines Mittels gemäß der Formel (I) für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Herzinsuffizienz zur Verfügung gestellt.
- Pharmazeutische Zusammensetzungen, basierend auf Verbindungen der Formel (I) werden in der europäischen Patentveröffentlichung EP-A-95163 beschrieben, aber die Verwendung betrifft nicht die Prophylaxe oder Behandlung von Herzinsuffizienz.
- Die aktiven Verbindungen umfassen die Verbindungen der Formel (I), worin R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl ist; worin R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl-, Isobutyl ist, worin R³ eine phenylsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in dem Alkylanteil ist, wie Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl; und worin R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl.
- Bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), worin R¹ Methyl, R² Methyl, R³ Phenethyl und R&sup4; Wasserstoffatom oder Ethyl sind.
- Die Verbindungen (I) dieser Erfindung umfassen drei asymmetrische Kohlenstoffe innerhalb des Moleküls und umfassen daher vier Diastereoisomere und acht optische Isomere. Diese Erfindung umfaßt diese Isomeren. Unter diesen Isomeren sind jedoch die Verbindungen, die für die beabsichtigte medizinische Verwendung insbesondere geeignet sind, die Verbindungen der Formel (Z), worin die Kohlenstoffatome an der Position 4 des Oxoimidazolidinringes und an der Position 2 des Aminosäureanteils der Formel: -NH-CH(R³)COOR&sup4; beide S-Konfiguration aufweisen. Andere Verbindungen, die für die medizinische Verwendung geeignet sind, sind Verbindungen der Formel (I), worin die Kohlenstoffatome an der Position 4 des Oxoimidazolidinringes, an der Position 2 des Alkanoylanteils der Formel -COCH(R²)- und an der Position 2 des Aminosäureanteils der Formel: -NH-CH(R³)COOR&sup4; alle S-Konfiguration aufweisen.
- Die 2-Oxo-imidazolidinverbindungen (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon weisen eine Aktivität zur Inhibition und zur Verbesserung von cardialer Hypertrophie und eine inhibierende und verbessernde Wirkung auf die myocardiale Hyposystole auf, und daher können diese Verbindungen für die Prophylaxe und Behandlung der Herzinsuffizienz (beispielsweise Kongestion erzeugende Herzinsuffizienz und komplementäre Herzinsuffizienz) und ebenfalls von verschiedenen Symptomen, die bei der Herzinsuffizienz auftreten, beispielsweise Stauungen von verschiedenen Organen (beispielsweise Lunge und Leber), Dyspnoe, Lungenödeme, systemische Ödeme, periphere Cyanose, paroxysmale nächtliche Dyspnoe und cardiales Asthma bei einem Warmblüter, einschließlich den Menschen. Darüber hinaus induzieren Symptome wie Ödeme, Lungenkreislauferkrankungen, Hypertonie und Herzklappenerkrankung eine cardiale Hypertrophie, die zur Verursachung von Herzinsuffizienz neigt, und daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls nützlich für die Prophylaxe von Herzinsuffizienz bei Patienten, die derartige Symptome, wie sie oben genannt sind, haben.
- Wenn beispielsweise (4S)-1-Methyl-3-((2S)-2-(N-((1S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)amino)propionyl)-2-oxo-imidazolidin-4-carbonsäure einem Tiermodell, das an Hypertonie mit dem charakteristischen Syndrom der Herzvergrößerung litt, das heißt spontan hypertonischen Ratten, oral mit einer Dosis von 5 mg/kg/Tag 10 Wochen lang verabreicht wurde, inhibierten die Verbindungen beachtlich die Erhöhung des Herzgewichtes, d. h. sie zeigten eine signifikante Aktivität, der Inhibition der cardialen Hypertrophie. Gleichermaßen, wenn (4S)-1-Methyl-3-((2S)-2-(N-((1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl)amino)-propionyl)-2--oxo-imidazolidin-4-carbonsäure intraperitoneal Ratten mit einer Dosis von 0,5 mg/kg verabreicht wurde, wurde eine vergleichbare Aktivität erhalten.
- Darüber hinaus weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine niedrige Toxizität auf. Wenn beispielsweise (4S)-1-Methyl-3-((2S)-2-(N-((1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl)amino)propionyl)-2-oxoimidazolidin-4-carbonsäure oder (4S)-1-Methyl-3((2S)-2-(N-((1S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)amino)propionyl)2-Oxo-imidazolidin-4-carbonsäure Ratten mit einer Dosis von 5 g/kg oral verabreicht wurde, starb keine Ratte, selbst nach einer Beobachtungsdauer von 5 Tagen.
- Die Verbindungen (I), die als ein aktiver Bestandteil verwendet werden, können in irgendeiner Form einer freien Säure (und/oder einer freien Base) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon verwendet werden. Die freie Säure (oder Base) kann in ihr Salz durch Behandlung dieser mit einer organischen oder anorganischen Säure oder alternativ mit einer organischen oder anorganischen Base umgewandelt werden. Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen (I) umfassen organische Säureadditionssalze (beispielsweise Succinat, Maleat, Fumarat und Methansulfonat), anorganische Säureadditionssalze (beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und Phosphat), Salze mit organischen Basen (beispielsweise Lysinsalz und Ornithinsalz), und Salze mit anorganischen Basen (beispielsweise Natriumsalz, Kaliumsalz, Kalziumsalz und Magnesiumsalz).
- Das prophylaktische und therapeutische Mittel, das als einen aktiven Bestandteil die Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon enthält, kann durch die orale oder durch die parenterale Route verabreicht werden. Die Dosis der Verbindung (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon kann in Abhängigkeit von der Ernsthaftigkeit der Erkrankungen, dem Alter, dem Gewicht und dem Körperzustand der Patienten variieren und liegt üblicherweise in dem Bereich von 0,05 bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise bei 0,1 bis 25 mg/kg/Tag, in dem Fall der oralen Verabreichung und in dem Bereich von 1 ug/kg/Tag bis 2 mg/kg/Tag, vorzugsweise 1 ug/kg/Tag bis 0,5 mg/kg/Tag in dem Fall der parenteralen Verabreichung.
- Die Verwendung der Verbindungen (I) oder deren pharmazeutisch akzeptabler Salze kann in der Herstellung konventioneller pharmazeutischer Präparate mit der Verbindung in Zumischung mit konventionellen pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln liegen, die üblicherweise für die pharmazeutischen Präparate verwendet werden, die für die orale oder parenterale Verabreichung geeignet sind. Der pharmazeutisch akzeptable Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt beispielsweise Stärke, Laktose, Glucose, Kaliumphosphat, Maisstärke, Gummiarabicum und Magnesiumstearat. Die pharmazeutischen Präparate umfassen feste Präparate wie Tabletten, Pillen, Kapseln und Suppositorien und flüssige Präparate wie Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Präparate können sterilisiert werden und können gegebenenfalls andere Additive wie Stabilisatoren, Vernetzungsmittel und Emulgatoren enthalten.
- Die Verbindungen (I) können durch das Verfahren hergestellt werden, das in der europäischen Patentveröffentlichung EP-A-95163 offenbart ist.
- Die pharmacologischen Aktivitäten der Verbindungen werden durch die folgenden Experimente veranschaulicht.
- (4S)-1-Methyl-3-((2S)-2-(N-((1S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)amino)propionyl)-2-oxo-imidazolidin-4-carbonsäurehydrochlorid wurde in destilliertem, reinem Wasser aufgelöst und spontan hypertonischen Ratten (SHR) (4 Wochen alt bei dem Beginn des Experimentes, Gruppen mit 6 Ratten) mit einer Dosis von 5 mg/kg/Tag 10 Wochen lang oral verabreicht.
- 24 Stunden nach der Enddosis wurden die SHR durch Ausbluten unter Etheranästhesie getötet. Das Herzgewicht wurde gemessen und das Herzgewicht pro 100 g/Körpergewicht (relatives Herzgewicht) wurde berechnet. Danach wurde das Herz für die Bemessung der Querschnittsfläche des Herzes verwendet.
- Das Verfahren für die Messung der Querschnittsfläche des Herzens ist das folgende:
- (i) Nach dem Wiegen des herausgeschnittenen Herzens wurde das herausgeschnittene Herz in 10%ige neutrale gepufferte Formalinlösung für etwa 1 Woche eingetaucht, um das Herz zu fixieren. Das fixierte Herz wurde bei einem bestimmten Bereich, der die linken und rechten Ventrikel kreuzte, geschnitten, unter Erhalt einer Probe (Dicke: etwa 2 mm). Die Probe wurde erneut in eine 10%ige neutrale gepufferte Formalinlösung über Nacht eingetaucht, mit Paraffin auf übliche Weise (Bemerkung 1) behandelt und dann mit Hematoxineosin (HE) behandelt.
- (ii) Das mikroskopische Bild der gefärbten Probe wurde durch einen Bildanalysator (Bemerkung 2) untersucht unter Erhalt des Verhältnisses der Fläche des gefärbten Bereiches zu der Fläche des ungefärbten Bereiches (die zuletzt genannte Fläche ist der Zwischenraum, der bei der Herstellung der Probe erzeugt ist).
- (iii) Die reale Fläche der Probe wurde durch einen Bildanalysator erhalten und dann mit dem Verhältnis, das oben gemäß (ii) erhalten wurde, multipliziert, unter Erhalt der Querschnittsfläche des Herzes.
- (Bemerkung 1): Offenbart in "Byori Gijutsu Mannual" (Mannual for Pathorogical Technology) 3, Technology for Histopathorogical Preparation, Hrsg. Nippon Byori Gakkai am 30.03.1981 von Ishiyaku Shuppan K.K.
- (Bemerkung 2): Drei Röhren-Farbfernsehkameras von Nikon und Nikon Ruzex II, hergestellt von Nippon Kogaku K.K.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Relatives Herzgewicht (g) Querschnittsfläche des Herzes (mm²) Gruppe ohne Verabreichung Gruppe, der die Testprobe verabreicht wurde Inhibitionsverhältnis (%)
- Die Markierung +) bedeutet, daß die Daten mit einem Signifikanzniveau von 1% signifikant waren.
- Das Inhibitionsverhältnis wurde durch die folgende Gleichung berechnet:
- Inhibitionsverhältnis (%) (Wert bei der nicht behandelten Gruppe)-(Wert bei der mit der Probe behandelten Gruppe/Wert der nicht behandelten Gruppe·100
- Wie aufgrund des oben gezeigten experimentellen Ergebnisses ersichtlich ist, zeigte die aktive Verbindung ein 13%iges Inhibitionsverhältnis, sowohl bei dem relativen Herzgewicht als auch bei der Querschnittsfläche des Herzes im Vergleich zu der nicht behandelten Gruppe und zeigte eine klare Inhibition der cardialen Hypertrophie.
- Die Testverbindung: (4S)-1-Methyl-3-((2S)-2-(N-((1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl)amino)propionyl)-2-oxo-imidazolidin-4-carbonsäurehydrochlorid wurde in destilliertem, reinem Wasser aufgelöst und intraperitoneal spontan hypertonischen Ratten (SHR) (4 Wochen alt bei dem Beginn des Experimentes, Gruppen mit 9 Ratten), mit einer Dosis von 0,5 mg/kg/Tag 10 Wochen verabreicht.
- 24 Stunden nach der Enddosierung wurden die SHR durch Ausbleuten unter Etheranästhesie getötet. Das Herzgewicht wurde gemessen und das Herzgewicht pro 100 g Körpergewicht (relatives Herzgewicht) wurde berechnet.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
- Relatives Herzgewicht (g)
- Gruppe ohne Verabreichung 0,36 ± 0,013
- Gruppe, der die Testprobe verabreicht wurde 0,33 ± 0,012**
- Inhibitionsverhältnis (%) 8
- Die Markierung **) bedeutet, daß die Daten mit einem Signifikanzniveau von 0,1% signifikant waren.
- Aufgrund der oben gezeigten experimentellen Ergebnisse ist ersichtlich, daß die aktive Verbindung ein 8%iges Inhibitionsverhältnis des relativen Herzgewichtes im Vergleich zu der nicht behandelten Gruppe zeigte und daß sie eine klare Inhibition der cardialen Hypertrophie zeigte.
- Die Herstellung des erfindungsgemäßen Mittels werden durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
- Tabletten:
- (Formulierung):
- (Aktiver Bestandteil) (4S)-1-Methyl-3-((2S)-2-(N-((1S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-am-ino)propionyl)-2-oxo-(imidazolidin-4-carbonsäure 10 mg
- Lactose 86,8 mg
- Polyvinylpyrrolidon 5 mg
- Maisstärke 37 mg
- Magnesiumstearat 1,2 mg
- Insgesamt 140,0 mg
- Zu dem aktiven Bestandteil werden Lactose und Maisstärke gegeben, und die Mischung wird gut gemischt und dazu wird eine Lösung aus Polyvinylpyrrolidon in gereinigtem Wasser gegeben, und die Mischung wird gut zu einem Granulat geknetet. Die somit erhaltenen Körnchen werden getrocknet und dazu wird Magnesiumstearat zugegeben, und die Mischung wird auf übliche Weise zur Herstellung von Tabletten tablettiert.
- Tabletten:
- (Formulierung):
- (wirksamer Bestandteil) (4S)-1-Methyl-3-((2S)-2-(N-((1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl)-amino)propionyl)-2-oxo-imidazolidin-4-carbonsäur-e 10 mg
- Lactose 80 mg
- Polyvinylpyrrolidon 3,3 mg
- Maisstärke 35,9 mg
- Magnesiumstearat 0,8 mg
- Insgesamt 130,0 mg
- Auf gleiche Weise wie bei Beispiel 1 wurden die Tabletten hergestellt.
- Injektionen:
- Formulierung:
- (Aktiver Bestandteil) (4S)-1-Methyl-3-((2S)-2-(N-((1S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-amino)propionyl)-2-oxo-imidazolidin-4-carbonsäure- 10 mg
- Natriumchlorid 9 mg
- Destilliertes Wasser für die Injektion bis auf
- Insgesamt 1 ml
- Der aktive Bestandteil und Natriumchlorid werden in destilliertem Wasser für die Injektion aufgelöst, und die Lösung wird mit einem Filter (Porengröße: 0,22 um) filtriert und in Ampullen gefüllt und dann unter Erhalt von Injektionen sterilisiert.
- Injektionen:
- (Formulierung):
- (Aktiver Bestandteil) (4S)-1-Methyl-3-((2S)-2-(N-((1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl)-amino(propionyl)-2-oxo-imidazolidin-4-carbonsäure 8,54 mg
- Natriumchlorid 9,0 mg
- Natriumhydrogencarbonat 8,4 mg
- Destilliertes Wasser für die Injektion bis auf
- Insgesamt 1 ml
- Natriumchlorid wird in destilliertem Wasser für die Injektion aufgelöst und dazu wird der aktive Bestandteil zugegeben, und die Mischung wird mit Natriumhydrogencarbonat aufgelöst. Die Lösung wird mit einem Filter (Porengröße: 0,22 um) filtriert. Die Lösung wird in Ampullen gefüllt und dann zur Herstellung von Injektionen sterilisiert.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Einheitsdosierungsform vorliegen und können jeweils von 5 bis 20 mg an dem aktiven Bestandteil enthalten. Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung einer Verbindung, wie sie hierin definiert ist für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Herzinsuffizienz.
- Weiterhin soll verstanden werden, daß die Erfindung die Verwendung von anderen Derivaten der Verbindung der Formel (I) als solchen, worin R&sup4; Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe ist, umfaßt, mit dem Vorbehalt, daß solche Derivate in dem menschlichen Körper umwandelbar sind, um die Zusammensetzung in der freien Säureform zur Verfügung zu stellen, d. h. wenn R&sup4; Wasserstoff ist.
Claims (8)
1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I):
worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils eine
Niedrigalkylgruppe bedeuten, worin R³ eine phenylsubstituierte
Niedrigalkylgruppe ist, und worin R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine
Niedrigalkylgruppe ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon,
für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die
Prophylaxe und/oder Behandlung von Herzinsuffizienz, und worin die
Niedrigalkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.
2. Verwendung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel
(I) eine Verbindung ist, worin R¹ Methyl ist, worin R² Methyl ist,
worin R³ Phenethyl ist und worin R&sup4; ein Wasserstoffatom oder Ethyl
ist, oder daß sie ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel
(I) eine Verbindung ist, worin die Kohlenstoffatome an der Position 4 des
Oxoimidazolidinringes und an der Position 2 des Aminosäureanteils der
Formel: -NH-CH(R³)COOR&sup4; beide S-Konfiguration aufweisen, oder daß sie
ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
4. Verwendung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel
(I) eine Verbindung ist, worin die Kohlenstoffatome an der Position 4 des
Oxoimidazolidinringes, an der Position 2 des Alkanoylanteils der Formel:
-COCH(R²)- und an der Position 2 des Aminosäureanteils der Formel:
-NH-(CR³)COOR&sup4; alle S-Konfiguration aufweisen, oder daß sie ein
pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
5. Verwendung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel
(I)
(4S)-1-Methyl-3-((2S)-2-(N-((1S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)amino)propionyl)-2-oxo-imidazolidin-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch
akzeptables Salz davon ist.
6. Verwendung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel
(I) (4S)-1-Methyl-3-((2S)-2-(N-((1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl)-
amino)propionyl)-2-oxy-imidazolidin-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch
akzeptables Salz davon ist.
7. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung in
Einheitsdosierungsform vorliegt, die von 5 bis 20 mg des aktiven
Bestandteils entsprechend der Formel (I) enthält.
8. Verwendung nach Anspruch 7,
dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung in der
Form einer Tablette, einer Pille, einer Kapsel, eines Suppositoriums oder
einer Ampulle vorliegt.
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