DE2238504B2 - l-Phenoxy-3-alkylaminopropan-2-ol -Derivate - Google Patents

l-Phenoxy-3-alkylaminopropan-2-ol -Derivate

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Description

atom, R2 eine Methylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom bedeuten, η gleich 1 ist und R4 eine Methylgruppe vertritt.
3. Verbindungen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet daß in Formel I R1 eine Acetamidogruppe, R2 eine 2-Methylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom bedeuten, η gleich 1 ist und R4 eine 5-Methylgruppe vertritt
4. Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Herzbeschwerden, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3 bzw. ihren Säureadditionssalzen als Wirkstoff neben üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln.
Die Erfindung betrifft Derivate von l-Phenoxy-3-alkylaminopropan-2-olen, die kräftige Blocker der j3-adrenergischen Rezeptoren darstellen und die eine stärkere inhibitorische Wirkung ausüben auf myocarde jS-Rczeptoren, d. h. diejenigen, die das Herzgewebe angreifen, als auf periphere ^-Rezeptoren, d. h. diejenigen, die das Tracheal- oder Bronchialgewebe oder das vaskuläre Gewebe angreifen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher geeignet zur Behandlung von Herzbeschwerden, wie Angina pectoris und Herzarrhythmien und zur Behandlung von Hypertension,
in wobei sie zur Behandlung von Herzbeschwerden verwendet werden können, ohne daß sie bei empfindlichen Patienten die Lunge angreifen oder den Blutdruck beeinflussen.
In der GB-PS 11 69 990 sind Phenoxy-propan-2-ol-
r> amine beschrieben, die ebenfalls als jS-Rezeptoren-Blokker geeignet sein sollen. Diese Verbindungen sird jedoch nicht im Handel erhältlich und es sind keir.e pharmakologischen Ergebnisse bekanntgeworden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel:
R4
OCH2-CH-CH2 -NH—CH—
OH
R1 ein Wasserstoffatom oder eine vom Phenylring gegebenenfalls durch eine Methylengruppe getrennte Acetamidogruppe bedeutet;
R2 für ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe und
R3 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe stehen, während η gleich 1 oder 2 ist und
R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedrigere Alkylgruppe vertritt,
und ihre pharmazeutisch wirksamen Säureadditionssalze.
Säuren, von denen pharmazeutisch zulässige Additionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet werden können, sind solche, die nichttoxische Additionssalzc mit einem Gehalt an pharmazeutisch zulässigen Anionen bilden. Beispiele für solche Salze sind das Hydrochlorid, Hydrobromid oder Hydrojodid, das Sulfat oder Bisulfat, das Phosphat oder saure Phosphat, das Aceiai, maieai. Füinäfäi, Laciäi, Tartrai,
M) O H O
Citrat, Gluconat, Saccharat und das p-Toluolsulfonat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als solche allein verabreicht werden, werden jedoch im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und unter Berücksichtigung der pharmazeutischen Praxis ausgewählt ist. Beispielsweise können sie in Form von Tabletten oral verabreicht werden, die Träger, wie Stärke oder Lactose enthalten oder in Form von Kapseln, entweder allein oder im Gemisch mit Trägerstoffen, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Mittel zur Verbesserung des Geschmacks oder der Farbe enthalten können. Sie können auch parenteral, z. B. intramuskulär oder subcutan verabreicht werden. Zur parenteralen Verabreichung eignen sie sich am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung, die noch Zusätze enthalten kann, z. B. so viel Salze oder Glucose, daß die Lösung isotonisch wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf veschieuene Weise hergestellt werden, nämlich:
(1) Eine Epexyverbindung der Formel:
O—CH7-CH
CH,
wird umgesetzt mit einem Amin der Formel:
NH2-CH-(CH2
oder gegebenenfalls mit einem N-Benzyl-Derivat davon
/Benzyl—NHCH ΑΙ RJ I
einer Verbindung der Formel:
Z-CH-(CH2J,-
in äquimolekularen Anteilen oder gegebenenfalls in Anwesenheit von überschüssigem Amin.
Die Reaktion kann bei normaler oder erhöhter Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Äthanol durchgeführt werden und das Rohprodukt wird abfiltriert oder durch Eindampfen der Lösung zur Trockene gewonnen. Das Produkt kann dann durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel als freie Base erhalten werden oder man löst es in einem Lösungsmittel und fällt esUurch Zugabe der entsprechenden Säure als Salz, z. B. Hydrochlorid, Fumarat, Maleat oder Oxalat aus, das man abfiltriert und aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert. Man kann gegebenenfalls auch das rohe Salz wieder in die Base überführen, indem man es in einem basischen Medium, z. B. einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat, suspendiert und die dabei entstehende freie Base abfiltriert und bis zur Reinheit umkristallisiert.
Die gegebenenfalls vorhandene Benzylgruppe kann durch Hydrierung abgespalten werden, wozu man z. B. einen Palladium-Kohle-Katalysator verwendet. Die freie Base bzw. das Salz wird dann in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. wäßriger Essigsäure, gelöst, und die Hydrierung bei Raumtemperatur und niedrigem Druck, z. B. 1,05 kg/cm2 durchgeführt. Das Produkt kann dann gewonnen werden, indem man von der Lösung den Katalysator abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eindampft und den Rückstand reinigt; oder
(2) Ein Amin der Formel:
0-CH2-CH-CH2-NH2
OH
R3
worin Z für ein Halogenatom oder eine andere geeignete abspaltbare Gruppe, z. B. eine Arylsulfonyloxygruppe steht, indem man die Reaktionsteilnehmer entweder, gegebenenfalls in Anwesenheit von überschüssigem Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Äthanol, erhitzt, oder sie in äquimolaren Anteilen in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder ;n Anwesenheit einer Base, z. B. Natriumbicarbonat und eines geeigneten Lösungsmittels, wie oben, auf höherer Temperatur hält Das Rohprodukt wird entweder durch Filtrieren oder Eindampfen des Filtrats zur Trockene oder in gewissen Fällen durch Suspendieren des Feststoffes in einem geeigneten Medium, z. B. wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Abtrennen des Niederschlages gewonnen. Die Reinigung kann dann gemäß Methode (1) erfolgen. Die gegebenenfalls vorhandene Benzylgruppe kann wie unter (1) angegeben entfernt werden.
Die Beispiele erläutern die Herstellung der trfindungsgemäßen Verbindungen näher:
Beispiel 1
l-(2-Benzylaminoäthyl)thymin (29 g) und 3-(4-Acetamido-2-methylpJienoxyl)-1,2-epoxypropan (22 g) wurden in 1500 ml Äthanol 20 h unter Rückfluß gehalten und dann noch 16 h bei Raumtemperatur stehengelas-
j5 sen. Die klare Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und der gummiartige Rückstand in 200 ml Äthylacetat aufgelöst, worauf überschüssige Oxalsäure in Ätherlösung zugefügt wurde, so daß das Oxalat (58 g) ausfiel. Die Umkristallisierung erfolgte durch Sieden einer Methanollösung des Oxalates (1500 ml), Abfiltrieren des Unlöslichen in der Wärme und Abkühlen des Filtrates. Das reine Oxalat von N-[3-(4-Acetamido-2-methylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-[2-(thymin-1 -yl)-äthyl]benzylamin kristallisierte als weißer Feststoff (32 g), Fp. 164 bis 165°, aus.
Das wie oben erhaltene Produkt (32 g) wurde in wäßriger Essigsäure (50%, 1100 ml) gelöst und über einen Palladium-Kohle-Katalysator bei 1,05 kg/cm2 Druck und Raumtemperatur hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft, worauf der Rückstand aus Methanol und dann aus Wasser umkristallisiert wurde. Man erhielt das Oxalatmonohydrat von l-[2-(3-(4-Acetamido-2-methylphenoxy|-2-hydroxypropyIamino)äthyl)thymin als weißeKristille(13g),Fp.210bis212°.
Analyse für C9H26N^O3 ·
Ber.: C 50,6, H 6,1, N
gef.: C 50,6, H 6,2, N
C2H2O4 · H2O:
11,2%;
11,6%.
oder ein N Benzyl Derivat davon wird umgesetzt mit Beispiele 2bis 13
Unter Anwendung der Arbeitsweise nach Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, indem man das entsprechend substituierte 1-(Benzylaminoäthyl)uracil mit dem entsprechend substituierten 3-Phenoxy-1,2-epoxypropan umsetzte und das erhaltene Produkt debenzyüerte.
Tabelle
R2
OCH2CHCH2NH-CH2Ch2
I \
Il OH
OHO
Beispiel R1 R2 R" Salz Analyse % H in Klammem)
6,0 N
Fp. C (Theoretischer Wert 6,2 13,5)
2 CH3CONH 2-CH3 H Hydrochlorid- C 13,2)
sesquihydrat 50,1 6,5
205-9° (50,1 6,2 11,4
3 H 2-CH3 5-CH3 Hydrochlorid 6,3 11,4)
211-2° 55,2 6,2 11,7
4 H 2-CH3 H Hydrochlorid (55,2 5,7 11,8)
220-4° 54,3 5,9 10,6
5 H H 5-CH3 Oxalatmonohydrat (54,1 5,9 9,8)
159-161° 50,7 6,0 11,3
6 CH3CONHCH2 H 5-CH3 Oxalathemihydrat (50,6 5,95 11,4)
145-150° 51,4 5,95 9,95
7 H 3-CH3 5-CH3 Oxalat (51,5 6,6 9,9)
158-160° (Zers.) 53,5 6,65 10,5
8 H 2-CH3O 5-CH3 Acetat (53,9 7,3 10,3)
165-8° 55,6 7,2 10,3
9 H 2-CH3 5-CH3CH2 Acetat (55,7 6,5 10,3)
146-8° 58,9 6,5 9,3
10 H 2-CH3 5-(CHj)2CH Oxalat (58,95 6,7 9,3)
199-200° 55,8 7,1 11,9
11 CH3CONH 2-CH3 5-C2H5 Acetatmonohydrat (55,9 6,42 11,6)
168-170° 55,2 6,4 10,1
12 CH3CONH 2-CH3 5-(CHj)2CH Maleat (54,8 7,03 10,5)
115-125° 55,8 6,92 10,79
13 H 2-CH3 6-CHj Acetat (56,2 10,68)
107-9° 58,01
Beispiel 14 (58,00
l-(2-Methylphenoxy)-3-benzylaminopropan-2-ol
(11,8 g), 1-(3-tirompropyl)thymin (10,7 g) und Natriumbicarbonat (3,7 g) wurden gemeinsam 16 Stunden in Äthanol (250 ml) unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde noch heiß filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Diäthyläther verrieben, um das gebildete Natriumbromid abzuscheiden. Das Filtrat von der Ätheraufschlämmung wurde wieder im Vakuum eingedampft und hinterließ einen öligen Rückstand, die freie N-Benzylbase,die auf übliche Weise in das Oxalat überführt wurde. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 4 g N-[3-(2-Methylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-[3-(thymin-1 -yl)-propyl]ben- eo zylaminoxalat als weiße Kristalle vom Fp. 167 bis 169°.
Analyse TUrC25H3IN3O4 ■ C2H2O4:
Ber.: C 61,5, H 6,3, N 8,0%;
gef.: C 60,9, H 6,2, N 7,8%.
Beim Hydrieren des obigen Produktes mit Hilfe der im zweiten Teil von Beispiel 1 beschriebenen Methode erhielt man 1 -[3-(3-(2-Methylphenoxy)-2-hydroxypropy!amino)propyl]thyminoxalat-Hemihydrat, Fp. 164 bis 166°.
Analyse WrCi8H25H3O4 · C2H2O4 · O
Ber.: C 53,8, H 6,3, N 9,4%;
gef.: C 54,15, H 6,2, N 9,6%.
5H2O:
Beispiel
Mittels der Methode von Beispiel 14 wurde die folgende Verbindung hergestellt, indem man das entsprechende 1-(Broma!kyl)thymin mit 1-(4-Acetamido-2-methylphenoxy)-3-benzylaminopropan-2-ol
setzte und das Produkt dann debenzylierte.
7 OCH2CHCH2NH-AIk
V ι \
Il OH N7V/
\ I T 		CH, 8 H Klammem)
X CH1 J^W^
O H		 O 6,0 N
CH1CONH Salz 6,2 11,0
Beispiel Alk. Fp. C Analyse, %
(Theoretischer Wert in		 11,1)
2CH2CH2- Oxalathemihydrat C
20 -CH 137-141° 52,7
(52,5
Beispiel 16
A.
20
Eine Lösung von 1-Acetonylthymin (18,2 g) und Benzylamin (10,7 g) in Äthanol (250 ml) wurde eine Stunde unter Rückfluß gehalten, worauf ihr Natriumborhydrid (20 g innerhalb von 75 min) unter kräftigem Rühren in kleinen Portionen vorsichtig zugefügt wurde. Um das Gemisch beweglich zu halten, wurde in Abständen Äthanol nachgefüllt.
Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde dem Gemisch Wasser (150 ml) zugegeben und das ganze vom Unlöslichen abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum teilweise eingedampft, um das Äthanol zu entfernen, worauf man die resultierende konzentrierte wäßrige Lösung bei Raumtemperatur stehenließ. Nach kurzer Zeit kristallisierte ein Feststoff A aus, der abfiltriert und, nachdem er sich als unlöslich in organischen Lösungsmitteln erwiesen hatte, verworfen wurde, da es sich offensichtlich nicht um ein gewünschtes Produkt handelte. Bei der Neutralisation des Filtrats mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure schieden sich ein Feststoff B und ein Öl C ab. Das Gemisch wurde mit Chloroform versetzt und filtriert, um den Feststoff B, der sich bei Zugabe von Chloroform nicht gelöst hatte, zu entfernen. Die Chloroformschicht wurde von der wäßrigen Schicht getrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein Öl D zurückblieb.
Verreiben des Öles D in Diäthyläther, wobei der Hauptanteil des Öles gelöst wurde, führte schließlich zu einem Feststoff E. Ein Impfkristall des letzteren wurde verwendet, um die Kristallisation aus der beim Verreiben erhaltenen Ätherlösung einzuleiten; es wurden 8,5 g Kristalle F von l-(2-Benzylaminopropyl)thymin, Fp. 98 bis 100°, erhalten.
Analyse für C15H19N3O;!:
Ber.: C 65,95, H 7,0, N 15,4%;
gef.: C 64,8, H 7,1, N 152%.
B.
Das Produkt aus Stufe A (5,7 g) und l-(2-Methylphenoxy)-23-epoxypropan (3,4 g) wurden in Äthanol (100 ml) gelöst und die Lösung 24 h unter Rückfluß gehalten, worauf das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und das zurückbleibende öl mit einer Ätherlösung von Oxalsäure behandelt wurde. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, so daß man einen Feststoff erhielt, der dann als das Oxalatsalz des unveränderten
55 Ausgangsamines identifiziert wurde. Durch Einengen des Filtrats nach der Umkristallisierung und Zugabe von Diäthyläther schied sich ein gummiartiger Feststoff ab, der abfiltriert und unmittelbar, ohne Reinigung, in der nächsten und Endstufe verwendet wurde.
Das Produkt aus Stufe B (8 g), vermutlich rohes N-[3-(2-Methylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-[l-methyl-2-(thymin-1-yl)-äthyl]-benzylamin wurde in Anwesenheit von 5% Palladium-Kohle-Katalysator (0,5 g) in 50%iger Essigsäure bei 1,05 kg/cm2 Druck und Raumtemperatur hydriert, bis nach etwa 2 Stunden die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen war. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft und ergab einen gummiartigen Rückstand. Dieser wurde durch Verreiben in Diäthyläther verfestigt und zweimal aus Methanol umkristallisiert; man erhielt 0,81 g eines Feststoffes G vom Fp. 185 bis 186°.
Analyse für Ci8H25N3O4 ■ C2H2O4:
Ber.: C 54,95, H 6,2, N 9,6%;
gef.: C 54,7, H 6,2, N 9,6%.
Das Filtrat aus der Umkristallisation des Feststoffes G wurde mit Diäthyläther versetzt und der sich ausscheidende Feststoff abfiltriert.
Aus dem Filtrat kristallisierte ein weiterer Feststoff H aus, der abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert wurde; man erhielt Kristalle vom Fp. 151 bis 157°.
Analyse für C18HmN3O4 · C2H2O4:
Ber.: C 54,95, H 6,2, N 9,6%;
gef.: C 54,9, H 6,35, N
Unterschiede zwischen den Infrarot-Spektren und den Schmelzpunkten der Feststoffe G und H deuteten darauf hin, daß es sich wahrscheinlich um ein Paar von Diastereoisomeren des l-[2-(3-{2-Methylphenoxy}-2-hydroxypropylamino)propyl]-tnyminoxalates handelt
Beispiel 17
Beim Arbeiten nach Beispiel 16 ohne den Versuch zu machen, die Paare von Diastereoisomeren zu trennen, erhielt man aus 1 -Acetonylthymin, Benzylamin und 1 -{4-Acetamido-2-methylphenoxy)-23-epoxypropan die Verbindung 1 -[2-(3-j4-Acetamido-2-methylphenoxy-}2-
hydroxypropylamino)propyl]thyminoxalat-Hemihydrat vom Fp. 144 bis 146°.
Analyse FUrC20H28N4O5 · C2H2O4 · 1/2 H2O:
Ben: C 52,5, H 6,2. N 11,1%; ,
gef.: C 52,8, H 6,6, N 10,6%.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung existieren in optisch aktiven isomeren D- und L-Formen, die beide, ebenso wie racemische Gemische, von der Erfindung umfaßt werden. Ihre Herstellung erfolgt auf übliche Weise aus einem Epoxid oder einem Propan-2-ol-Derivat, wobei man, wenn man die entsprechenden Enantiomeren als Ausgangsmaterial nimmt, zu optisch aktiven Isomeren kommt. Man kann auch das racemische Produkt aus einer der oben beschriebenen is Methoden auf bekannte Weise trennen, z. B. durch fraktionierte Kristallisation eines Säureadditionssalzes mit einer optisch aktiven Säure.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als /3-adrenergische Blockierungsmittel und der Selektivitätsgrad ihrer inhibitorischen Wirkung auf myocardia-Ie jS-Rezeptoren, d. h. auf diejenigen, die das Herzgewebe angreifen, verglichen rriit ihrer Wirkung auf periphere ß-Rezeptoren, d. h. diejenigen, die das Tracheal- oder Bronchialgewebe oder das vasculäre Gewebe angreifen, wurde durch folgende Untersuchungen gezeigt:
(a) Messen und Vergleichen der Verhinderung von durch Catecholamin induzierten Änderungen bei der isolierten Meerschweinchen-Atria und -Tra- iu chea;
(b) Messen und Vergleichen der durch Isoprenalin induzierten Unterdrückung von Tachycardie und Erschaffung der Trachea beim narkotisieren Meerschweinchen;
(c) Messen der Unterdrückung von durch Isoprenalin induzierter Tachycardie beim nicht narkotisierten Hund; und
(d) Messen und Vergleichen der Unterdrückung der stimmulierenden Wirkung von Isoprenalin auf das in Herz- und Lungengewebe der Ratte anwesende Adeny lcyclase- Enzym.
Beim Test (a) werden die isolierte Meerschweinchen-Atria und Trachaea in einer physiologischen Flüssigkeit elektrisch stimuliert, worauf man die Auswirkungen auf die Geschwindigkeit und Kraft der Kontraktion der Atria bei Zugabe von Adrenalin in ansteigenden Mengen zu dem flüssigen Medium mißt und ebenso die Auswirkungen von Isoprenalin auf den Grad der Erschlaffung der Trachaea. Dann wird die zu prüfende Verbindung dem flüssigen Medium in verschiedener Konzentration zugefügt und die Auswirkungen einer Zugabe von Adrenalin bzw. Isoprenalin werden wiederum gemessen. Die Konzentration der Testverbindung, die eine 50%ige Unterdrückung der Auswirkungen von Adrenalin und Isoprenalin bewirkt, wird dann berechnet und ist maßgebend für die Aktivität der betreffenden Verbindung hinsichtlich der myocardialen bzw. peripheren /^-Rezeptoren. bo
Bei Test (b) wird der Blutdruck, die Herztätigkeit und der Druck in einem Abschnitt der Trachaea eines mit so viel Pentobarbitalnatrium, daß die spontane Respiration ausgeschaltet ist, anästhesierten Meerschweinchens gemessen, wobei eine künstliche Beatmung direkt in die Lunge mit konstanter Geschwindigkeit aufrechterhalten wird Isoprenalin in einer Standarddosis von 0,5 μg wird intravenös injiziert, um Tachycardie zu injizieren.
i5 die Erschlaffung der Trachaea zu bewirken und den Blutdruck zu senken. Die Fähigkeit der Testverbindung, die durch Isoprenalin verursachte Tachycardie zu unterdrücken und/oder der Erschlaffung der Trachaea und/oder dem Abfall des Blutdrucks entgegenzuwirken, wird dann gemessen, indem man die Testverbindung vor dem Isoprenalin injiziert.
Beim Test (c) wird nicht narkotisierten Hunden die Testverbindung intravenös (0,125 bis 0,250 mg/kg) oder oral (0,5 bis 4 mg/kg) verabreicht und die Auswirkung auf eine Beschleunigung der Herztätigkeit durch Isoprenalin gemessen. Die Herztätigkeit wird vor der Verabreichung und 30 min danach gemessen, worauf man den Hunden subcutan einen Isoprenalinstoß verabreicht. Der Grad der durch Isoprenalin induzierten Tachycardie wird dann in intervallen von 15 min gemessen.
Beim Test (d) wird das homogenisierte Rattenherz in einem Standardmedium inkubiert mit durch Tritium markierter Adenosin-5'-triphosphorsäure (ATP)1 mit und ohne Isoprenalin, worauf man die Testverbindung dem Homogenat mit dem Isoprenalin in verschiedenen Konzentrationen zugibt. Nach Inkubation bei 30° fügt man cycL-SASAAdenosin-Monophosphorsäure (cycl. AMP), die einen bekannten Anteil an C-14-markiertem Material enthält, zu, und bricht die Synthese von cycl.-AMP durch das Adenylcyclase-Enzym durch Erhöhung der Temperatur ab. Man isoliert und reinigt dann die cyclische AMP und mißt die jeweils durch das Enzym synthetisierte Menge anhand des Verhältnisses Trition zu Kohlenstoff-14. Die Konzentration der Testverbindung, bei der eine 50%ige Unterdrückung des stimulierenden Effektes von Isoprenalin auf die Synthese von cyclischer AMP zu beobachten ist, stellt ein Maß dar für die Wirksamkeit der betreffenden Verbindung. Will man den Grad beurteilen, in dem das Mittel gewebeselektiv ist, so wiederholt man d;n Versuch unter Verwendung von homogenisierter Rattenlunge und vergleicht die Resultate mit denjenigen, die beim homogenisierten Rattenherz erhalten wurden.
Bei der Durchführung der oben beschriebenen Versuche (a), (b) und (d) wurden Resultate erhalten, die einen Hinweis gaben auf j3-adrenergische Blockierungsverbindungen mit besonders hohem Selektivitätsgrad für Herzgewebe gegenüber Lungengewebe, d. h. auf solche, die auf myocardiale 0-Rezeptoren eine stärkere Unterdrückungswirkung ausüben als auf periphere /»-Rezeptoren. Es sind dies Verbindungen mit der obenerwähnten bevorzugten Struktur, insbesondere die Verbindungen nach den Beispielen 1, 3, 5, 9, 10, 11, 12, 16Gundl7.
Bei der Behandlung von Herzbeschwerden, wie Angina pectoris beim Menschen, ist zu erwarten, daß bei den wirkungsvollsten unter den erfindungsgemäßen Verbindungen die orale Dosis im Bereich von 0,5 bis 10 mg/kg/Tag, verabreicht in drei oder vier Einzeldosen je Tag, liegt und daß bei intravenöser Verabreichung die Dosierung etwa Vio der obigen Dosis je Tag beträgt. So können z. B. für einen typischen erwachsenen Patienten (70 kg) einzelne Tabletten oder Kapseln 10 bis 250 mg Wirkstoff und intravenöse Dosierungen 1 bis 50 mg in einem geeigneten pharmazeutisch zulässigen Trägermittel enthalten.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit derjenigen der bekannten Verbindung Practolol verglichen. Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
11
Produkt aus Prozentuale Blockierung von durch Isoprenalin induzierter Tachykardie bei Beispiel Nr. Hunden (ohne Narkose), 2 Std. nach Verabreichung (Dosierung 2 mg/kg Körpergewicht)
Practolol
(Vergleich)
43 95
78 80 22 79 81 74 36 25 53 27 20 68 82 36 64*)
LD50 i.v. (Maus) 120 mg Base/kg; lethale Minimaldosis
i.v. (Hund) 150 mg Base/kg
LD50 p.o. (männl. Maus) 1760 mg Base/kg; (weibl. Maus) 1420 mg Base/kg
LD50 Maus 1600 mg/kg (oral)
*) Zur 64prozentigen Blockierung waren 16 mg/kg notwendig.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. l-Phenoxy-.Valkylam/nopropan-I-ol-Derivale der allgemeinen Formel: R2
    ^N-OCH2-Ch-CH2-NH-CH-(CH2I11-N'
    OH
    R1 ein Wasserstoffatom oder eine vom Phenylring gegebenenfalls durch eine Methylengruppe getrennte Acetamidogruppe bedeutet;
    R2 für ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe und
    R3 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe stehen, während π gleich 1 oder 2 ist und
    R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedrigere Alkylgruppe vertritt,
    und ihre pharmazeutisch wirksamen Säureadditionssalze.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch
    gekennzeichnet, daß in Formel I R1 ein Wasserstoff-
    20
    O H
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