DE2410938A1

DE2410938A1 - Chinazolinderivate und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2410938A1
Application number: DE19742410938
Authority: DE
Inventors: Ian Thompson Dr Barnish; David Alexander Dr Cox; Anthony Garth Evans
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1973-03-07
Filing date: 1974-03-07
Publication date: 1974-09-19
Also published as: JPS5029582A; LU69561A1; BE811856A; FR2220265A1; IE39546B1; IE39546L; NL7403075A; FR2220265B1; DK132892B; DK132892C; GB1417029A

Description

Chinazolinderivate und diese enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft therapeutische Mittel, welche neue Chinazolinderivate sind, und insbesondere betrifft sie solche Derivate, welche eine 4-Alkylaminogruppe besitzen, die eine heterocyclische Gruppe an ihrem endständigen Kohlenstoffatom trägt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Herzstimulantien, von denen eine bevorzugte Klasse selektiv die Stärke der myokardialen Kontraktion erhöht, ohne wesentliche Steigerung der Herzgeschwindigkeit hervorzurufen. Die Verbindungen sind bei der prophylaktischen Behandlung und Heilbehandlung von Herzzuständen wie Kongestion erzeugenden Herzbeschwerden, Angina pektoris, kardialen Arythmien und akutem Herzversagen anwendbar.

409838/1040

Gemäß der Erfindung werden neue Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel:

(I) r3' ^V alk - R⁴

worin (R ) bis zu drei wahlweise Substituenten bedeutet, wobei jeder Substituent R ein Halogenatom oder eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxyl-, Benzyloxy- oder Aminogruppe und η 0 bis 3 sind, oder wobei zwei Reste

R eine Methylendioxy- oder Athylendioxygruppe oder einen in benachbarten Stellungen des homocyclischen Teiles des Chinazolinringes ankondensierten Benzolring bilden,

R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe oder eine (niedere Alkyl- oder Hydroxy)-niedere-alkylgruppe darstellt,

B? ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder Benzylgruppe oder eine gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen oder niederen Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe darstellt,

R einen stickstoffhaltigen, aromatischen, heterocyclischen Rest, wie er im folgenden noch näher definiert wird, darstellt, und

"alk" einen zweiwertigen, gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen darstellt,

sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hergestellt.

4 0 9 8 3 Β / 1 0 4 Ü

In der Beschreibung bedeutet "Halogen" Fluor _v Chlor, Brom oder Jod. Der in der Beschreibung auf eine Alkyl- oder Alkoxygruppe angewandte Ausdruck "niedere" bedeutet , daß solche Gruppen

1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzen, und falls solche Gruppen

3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, können sie geradkettig oder verzweigtkettig sein. Der zweiwertige, gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffrest, der durch "alk" bezeichnet wird, kann ebenfalls geradkettig oder verzweigtkettig sein, wenn er von

2 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt.

Die mit R bezeichneten, stickstoffhaltigen, aromatischen, heterocyclischen Gruppen sind als solche Gruppen definiert, welche wenigstens ein Stickstoffatom in einem aromatischen Ring enthalten, wobei sie an den Rest "alk" über ein Kohlenstoffatom dieses Ringes gebunden sind. Solche Gruppen schließen folgende Reste ein: 2-, 3- und 4-Pyridyl-, 2-, 3- und 4-Chinolyl-, 2-, 4- und 5-Thiazolyl-, 2-, 4- und 5-£yrimidinyl-» 2- und 4-Imidazolyl-, 2-Pyrazinyl- und 2- und 3-lE-dolylreste. Beliebige dieser Gruppen können wahlweise mit einer oder mehreren Hydroxyl-, niederen Alkyl- oder niederen Alkoxygrüppe/n substituiert sein.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten, existieren als ein oder mehrere Paare von Enantiomeren, und solche Paare oder individuellen Isomeren können durch physikalische Methoden auftrennbar sein, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie der freien Basen oder der geeigneten Salze. Die Erfindung umfaßt sowohl die aufgetrennten Paare als auch Mischungen hiervon, z. B. als racemische Gemische oder als die aufgetrennten, optisch aktiven, isomeren D- und L-Formen.

Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind aus Säuren gebildete Salze, welche nicht toxische Säureadditionssalze bilden, welche pharmazeutisch annehmbare Anionen

409838/1040

enthalten, ζ. B. das Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder saure Phosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Oxalat-, Lactat-, Tartrat-, Zitrat-, Glukonat-, Saccharat- und p-Toluolsulfonatsalz.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf einer ganzen Reihe von Wegen hergestellt werden:

(1) Alle erfindungsgemäßen Verbindungen außer denen, in welchen (R ) eine oder mehrere Hydroxyl- oder Aminogruppen ist oder

2
enthält oder in welchen R eine Hydroxy-niedere-alkylgruppe ist, können durch Umsetzung eines in geeigneter Weise substituierten 4—Chlor-, 4-Brom-, 4-(nieder-Alkoxy)- oder 4-(nieder-Alkyl)-thiochinazolins der folgenden allgemeinen Formel:

(H)

worin X ein Chlor- oder Bromatom oder eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel R -alk-HHR-' unter gleichzeitiger Eliminierung von HX hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Erhitzen, z. B. unter Rückfluß oder in einem Druckbehälter, im Temperaturbereich von 75 - 150 ⁰C während mehrerer Stunden in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Äthanol oder Dimethylacetamid, zu welchem Wasser zur Unterstützung der Auflösung hinzugesetzt werden kann,- durchgeführt. In den Fällen, in denen X ein Halogenatom, wie zuvor angegeben, bedeutet, ist die Anwesenheit einer anorganischen Base, z. B. von Natriumcarbonat, oder einer Base in Form eines tertiären Amines, ζ. B. von Triäthylamin, oder von überschüssigem Reagens der Formel R^-alk-NHR^ vorteilhaft.

409838/KUÜ

Das Produkt kann in konventioneller Weise isoliert und gereinigt werden, z. B. durch. Filtration, falls die Entfernung von Feststoffen erforderlich ist, Eindampfen auf ein kleines Volumen unter vermindertem Druck, Basischmachen, z. B. mit Natriumhydroxid oder Natriumcarbonat, Extraktion in ein geeignetes Lösungsmittel (z. B. Chloroform), Abtrennung der organischen Phase, Vaschen mit Wasser, Trocknen, Eindampfen unter vermindertem Druck, um das Rohprodukt zu erhalten, Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Äthanol. Gegebenenfalls kann ein Säureadditionssalz aus dem Rohprodukt oder dem reinen Produkt in Form der freien Base nach konventionellen Arbeitsweisen zur Umsetzung der freien Base mit der Säure in einem inerten Lösungsmittel, z. B. durch Vermischen von alkoholischen Lösungen beider Reaktionsteilnehmer und Gewinnung des entstandenen Niederschlages durch Filtration, hergestellt werden. Das Produkt kann dann zur weiteren Reinigung umkristallisiert werden.

(2) Verbindungen der Formel (I), in denen (R ) eine oder mehrere Hydroxylgruppen ist oder enthält , können nach einer analogen Arbeitsweise zu der unter (I) beschriebenen Arbeitsweise jedoch unter Verwendung einer Verbindung der Formel (II) als Ausgangsmaterial hergestellt werden, in der jede Hydroxylgruppe (R ) durch eine geschützte Hydroxylgruppe ersetzt wird, wobei anschließend die schützende Gruppe oder die schützenden Gruppen nach konventionellen Methoden entfernt werden, z. B. mittels milder Hydrolyse oder Hydrierung.Eine besonders vorteilhafte, schützende Gruppe ist eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, z. B. die Äthoxycarbonylgruppe, welche geeigneterweise in der Schlußreaktionsstufe durch Behandlung der entsprechend geschützten Verbindung mit einer wäßrigen Ammoniaklösung zusammen mit ausreichend organischem Lösungsmittel, z. B. Äthanol, für eine vollständige Auflösung entfernt wird. Ein Erhitzen ist nicht notwendigerweise erforderlich, und· das

von der schützenden Gruppe befreite Produkt kann durch Eindampfen der Lösung in Vakuum zur Trockene und Kristallisation des zurückbleibenden Feststoffes aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methanol, isoliert werden. Das Produkt .in Form der freien Base oder in Salzform kann, je nach den Erfordernissen, unter Anwendung der konventionellen Arbeitstechnik erhalten werden. Eine alternative, vorteilhafte, schützende Gruppe ist die Benzylgruppe, welche in der Endstufe mittels der konventionellen Hydrierungstechnik entfernt werden kann.

(3) Verbindungen der Formel (I), in denen (R ) eine oder mehrere Aminogruppen ist oder enthält, können nach einer analogen Arbeitsweise zu der unter (Ί) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden, wobei jedoch als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel (II) verwendet wird, in der jede Aminogruppe in (E ) durch eine Nitrogruppe ersetzt ist, und woran anschließend die Reduktion Jeder dieser Nitrogruppen zu einer Aminogruppe durchgeführt wird, z. B. durch katalytisch^ Hydrierung.

Dies wird vorteilhafterweise mit der freien Base oder dem Salz, aufgelöst in einem geeigneten Lösungsmittel wie Eisessig durchgeführt, wobei die Hydrierung bei Umgebungstemperatur und niedrigem Druck, z. B. 3i5 kp/cm , in Anwesenheit von Raney-Nickel als Katalysator durchgeführt wird. Das Produkt kann dann durch Filtration der Eeaktionslösung zur Entfernung des Katalysators, Eindampfen des Filtrates zur Trockene und Reinigung entweder der freien Base oder des Salzes nach konventionellen Arbeitsweisen gewonnen werden.

(4) Verbindungen der Formel (I), in denen (R ) eine oder mehrere Alkoxygruppen ist oder enthält, können ebenfalls aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, in denen (R ) eine oder mehrere Hydroxygruppen ist oder enthält,

409838/1040

und zwar durch Umwandlung des Phenols zum entsprechenden Natriumsalz, z. B. unter Verwendung von Natriumhydrid oder Natriummethoxid in methanolischer Lösung, und Umsetzung hiervon mit einem Alkylhalogenid, z. B. dem Jodid, in einem geeigneten, organischen Lösungsmittel, z. B. Dimethylacetamid.

(5) Verbindungen der Formel (I), in denen R-⁵ ein Wasserstoffatom darstellt, können aus den entsprechenden Verbindungen der .Formel (I), in denen B? eine Benzylgruppe darstellt, durch katalytisch^ Hydrierung in Anwesenheit eines Katalysators wie Palladium auf Aktivkohle, hergestellt werden. Dies wird vorteilhafterweise in ähnlicher Weise durchgeführt, wie sie für die katalytisch^ Hydrierung in Anwesenheit von Raney-Nickel unter (3) beschrieben wurde.

(6) Verbindungen der Formel (I), in denen R eine Hydroxy-niederealkylgruppe darstellt, können nach einer analogen Arbeitsweise zu der unter (1) beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung einer Verbindung der Formel (II) hergestellt werden, wobei

ο
der HydroxyIrest in R mit einer niederen Alkanoylgruppe, z.B. einer Acetylgruppe, geschützt ist, woran sich die Entfernung der schützenden Gruppe durch eine konventionelle Methode, z. B. milde Hydrolyse, anschließt.

Die HydroIysestufe und die Gewinnung des Produktes werden vorteilhafterweise in ähnlicher Weise durchgeführt, wie sie unter (2) beschrieben wurden, oder durch Verwendung einer Lösungsmittelextraktionstechnik anstelle der Eindampfung der Reaktionslösung in Vakuum zur Trockene, wie sie dort beschrieben ist.

Die als Ausgangsmaterialien bei jeder der oben beschriebenen Methoden verwendeten ^—Chlorchinazolinderivate sind entweder bekannte Verbindungen, oder sie sind auf ausführlich beschriebenen Wegen nach analogen Arbeitsweisen herstellbar, z. B. Methoden, die in der britischen Patentschrift 1 199 768 angegeben sind.

Für die Entfernung der schützenden Gruppen ist eine nur milde Hydrolyse erforderlich, um andere Teile des Moleküls, insbesondere die 4-Aminogruppe nicht zu beeinträchtigen.

4Q9838/1O4Q

Die kardiale, stimulierende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch ihre Wirksamkeit in einem oder mehreren der folgenden Untersuchungsmethoden gezeigt:

(a) Steigerung der Kontraktionskraft in der isolierten, spontan schlagenden Doppelatriapräparation von Meerschweinchen;

(b) Steigerung der maximalen Druckentwicklungsgeschwindigkeit der linken Ventrikel, dp/dt (max.) beim anaesthisierten Hund mit einem eingeführten Katheder in die linke Ventrikel;

(c) die Steigerung von dp/dt (max.) beim nicht-anaesthisierten Hund mittels eines implantierten Meßwertumwandlers in der linken Ventrikel.

Beim Test (a) wird das inotrope und chronotrope Ansprechen der Atria auf die Testverbindung bei verschiedenen Dosiswerten gemessen und mit den Ansprechwerten verglichen, die von Isoprenalin hervorgerufen werden. Der Vergleich der erhaltenen Dosisansprechkurven gibt eher ein Maß für die Selektivität der Testverbindung zur Steigerung der Kraft als für die Rate der myokardialen Kontraktion.

Bei dem Test (b) wird die Wirkung der Testverbindung im Anschluß an eine intravenöse Applikation beim anaesthisierten Hund gemessen, und mit derjenigen von Isoprenalin verglichen. Die Stärke der inotropen Wirkung, die Selektivität für die Steigerung der Kraft eher als für die Rate der Kontraktion, sowie die Wirkungsdauer des inotropen Effektes der Testverbindung werden hierbei erhalten, ebenso ihre peripheren Wirkungen, z. B. die Wirkung auf den Blutdruck.

Bei dem Test (c) wird die Wirkung der Testverbindung an einem nicht anaesthisierten Hund, d. h. bei vollem Bewußtsein, im Anschluß an ihre intravenöse oder orale Applikation mittels eines implantierten Meßgrößenumwandlers in der linken Ventrikel gemessen und mit derjenigen von Isoprenalin verglichen. Genauso wie beim Test (b) wird die Stärke der inotropen Wirkung, die Selektivität

409838/104U

der Steigerung der Kraft eher als der Rate der Kontraktion sowie die Wirkungsdauer des inotropen Effektes der Testverbindungen erhalten.

Wegen ihrer guten Leistungsfähigkeit bei den Untersuchungen (a) bis (c) wurde gefunden, daß bevorzugte Verbindungen im allgemeinen solche erfindungsgemäße Verbindungen der IPormel (I) sind, in denen R eine Pyridylgruppe ist, insbesondere eine 2-Pyridylgruppe darstellt. Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind solche der Formel (I), in denen R einen Pyridylrest und (R ) den 6,7-Diinethoxyrest bedeutet. Vorzugsweise bedeutet R und/oder R~ weiterhin ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe. Insbesondere kann "alk" eine Äthylengruppe sein.

Eine besonders bevorzugte Verbindung gemäß der Erfindung ist 6,7-Dimethoxy-4-(N-methyl-2-(2-pyridyl)-äthylamino} chinazolin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für sich alleine appliziert werden, jedoch werden sie im allgemeinen in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger gegeben, der im Hinblick auf den beabsichtigten Applikationsweg und in Übereinstimmung mit der üblichen pharmazeutischen Praxis ausgewählt wird. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen oral in Form von Tabletten gegeben werden, welche Trägermaterialien wie Stärke oder Laktose enthalten, oder auch in Kapseln entweder für sich alleine oder in Mischung mit Trägern bzw. Verdünnungsmitteln, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, welche Geschmacksund Farbstoffe enthalten. Sie können auch parentaral injiziert werden, z. B. intravenös, intramuskulär oder subkutan. Für die parentarale Applikation werden sie am besten in Form einer sterilen, wäßrigen Lösung verwendet, welche noch weitere gelöste Stoffe enthalten kann, z. B. ausreichend Salze oder Glukose, um eine isotonische Lösung zu erhalten.

0 9 8 ^ / 1 (H U

Für die Applikation beim Menschen zur Heilbehandlung oder prophylaktischen Behandlung von Herzzuständen wie Kongestion erzeugenden Herzbeschwerden, liegen die oralen Dosen für die am stärksten aktiven Verbindungen der Erfindung im Bereich von 100 mg bis 1 g täglich, wobei diese in drei oder vier getrennten Dosen pro Tag für einen erwachsenen Durchschnittspatienten von 70 kg genommen werden. Die Dosismengen für eine intravenöse Applikation liegen im Bereich von 5 bis 300 mg pro Einzeldosis, wie dies z. B. bei der Behandlung eines akuten Herzversagens erforderlich ist. Für einen typischen erwachsenen Patienten enthalten Einzeltabletten oder -kapseln von 25 bis 350 mg der aktiven Verbindung in einem geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel. Die wirkliche Dosis kann jedoch in jedem Falle von dem Arzt am besten für jeden einzelnen Patienten bestimmt werden, sie variiert natürlich mit dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechen des Patienten.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

409838/104U

Beispiel 1

Ein Gemisch von 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (30,3 g), 2-(2-Hethylaminoäthyl)pyridin (18,4 g), Triäthylamin (38,8 g) und Äthanol (200 ml) wurde 8 Stunden unter Rückfluß gekocht, danach wurde das heiße Gemisch filtriert und das Filtrat in Vakuum zur Trockene eingedampft. Das Verreiben des Rückstandes in einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung (10 %, 300 ml) ergab einen Feststoff, der in Chloroform extrahiert wurde. Das Eindampfen der Chloroformlösung in Vakuum lieferte einen gelben Peststoff. Dieser wurde mit Petroläther (40 - 60 ⁰C) gewaschen, getrocknet und aus einer wäßrigen Äthanollösung umkristallisiert, wobei die freie Basenform des Produktes erhalten wurde; F. = 95 - 97 ⁰C, Ausbeute = 40g.

Zu einer Lösung der freien Base in einer minimalen Menge von heißem Äthanol wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzugegeben. Beim Stehen kristallisierte 6,7-Dimetho^-4~|ji-methyl-2-(2-pyridyl)-äthylamino] chinazolin-dihydrochloridmonohydrat aus; F. - 233 - 237 ⁰C.

Analyse auf C₁₈H₂₀N₄O₂-SHCLH₂O

berechnet C = 52,05 %\ H = 5,82 %; N = 13,49 % gefunden C = 51,86 %\ H = 5,79 %; N - 13,6 %

Die im folgenden aufgeführten Verbindungen wurden unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise von Beispiel 1 aus dem entsprechenden 4-Chlorchinazolinderivat und heterocyclisch-substituiertem Alkylamin hergestellt und entweder als freie Base oder als Salz isoliert, wobei letzteres durch Zugabe einer geeigneten Säure zu einer Lösung der freien Base erhalten wurde. Die Produkte sind in einigen Fällen, wie angegeben, hydratisiert.

409838/ 1OM!

CH,0 CH,0

alk -

Tabelle I

Bei

H

E·^

alk

E

Salz/freie

Base/Hydrat

, 170-3°

Analyse

%

H

Werte

ι

to

spiel

jT. (⁰C)

(theoretische

5,15

-Λ

-P-

H

, 200-202°

in Klammern)

5,85

N

ro

CD

C

5,90

17,87

CD

O

2

CH,
3

H

-CH₀CH₀-

2-Pyridyl

freie Base

, 159-161°

65,53

5,85

18,05)

CO

CD
OO

H C₄

CL C.

(65,79

6,26

18,08

co
co

3

' H

-CH₀CH₀-

4-Pyridyl

freie Base

, 145-7°

65,64

6,22

18,05)

CH,CH_O

C. C.

(65,79

6,08

17,12

O

4

H

-CH₀CH₀-

2-Pyridyl

freie Base

, 124-6°

66,83

6,04

17,27;

O

ITT N ptl

(66,65

6,16

14,08

5

CH₃CH₂

-JtI «-Οχι*

₃ -CH₀CH₀-

2-Pyridyl

freie Base

152-3°

72,38

6,55

13,99)

ΐ C. C.

148-9°

(71,98

6,82
6,92

16,37

6

H

-CH₀CH₀-

2-Pyridyl

freie Base

67,15

5,56

16,55)

C. C.

, 180-183°

(67,43

5,52

15,'7O)

7 (<

Cl

H

-CH₂CH₂-

2-Pyridyl

J-Hydrat,

,67,56
(67,30

6,11

9,68

8

CH

-CH₀CH₀-

2-Pyridyl

Dimaleat,

, 73-4°

57,33

6,22

9,59)

Cm CJ

(57,53

5,53

17,64

9

H

-(CH ) -

2-Pyridyl

freie Base

66,39

5,34

17,27)

(66,65

15,64

10

CH,
0

-CH₀CH₀-

2-Pyridyl

freie Base

60,20

15,62)

(60,25

Tabelle I (Fortsetzung)

Beispiel

R^;

alk

Salz/freie Base/Hydrat
F. (OC)

Analyse %

(theoretische Werte in Klammern)

CHN

CD
CO
CO

11 CH₅ CH₅ -CH₂CH₂- 2-Pyridyl

12 CH, CH_xCHp -CH₀CH₀- 2-Pyridyl

13 . CH

-CHpCHp- 2-Pyridyl Dihydrochlorid
Hemihydrat, 279-280°

Hydrochlorid
Sesquihydrat, 261-2

Dihydrochlorid
^•Hydrat, 246-8°

14 (CHj)₂CH CH₅ -CH₂CH₂- 2-Pyridyl Dimaleat, 135-8°

CH-

jr —CHpCHp-

CH-

4-Pyridyl -(CH₂),- 2-Pyridyl

15
16

17 Cl

18 H CH₅ -CH₂CH(CH₅)- 2-Pyridyl

CH₅CH₂ -CH₂CH₂- 2-Pyridyl

19 CH₃OCH₂

CH₅ -CH₂CH₂- 2-Pyridyl 3-Hydrat, 100-105°

Dihydrochlorid,222-5°
freie Base, 99-101°

Dihydrochloridtrihydrat
235°

Dimaleat, 130-132°

53,12
(54,29

57,46
(57,75

58,12
(57,70

,57,89
(58,19

66,78
(66,55

56,29
(57,46

61,07
(61,19

49,35
(49,04

56,18
(55,99

6,26 6,00

6,58 6,79

6,70 6,71

5,72 5,73

6,33 6,61

6,24 6,16

5,90 5,68

5,72 6,50

5,49 5,37

13,73_N 13,33)

13,39_N 13,47)

12,51 12,24)

9,57_N 9,36)

16,54)

12,97_N 13,17)

14 15,Op)

12,04) 9,57.

CD CD CO OO

Tabelle I (Fortsetzung)

O
CXD
OO

Bei spiel	H
20	H
21	H
22	H
25	H
24	H
25	H
26	H
27	H
28	H
29	H
50	H

R-

alk

ΈΓ

Salz/freie Base/Hydrat F. (⁰C)

Analyse %

(theoretische Werte in Klammern)

CHN

OH, -CH(CH,)CH_O- 2-Pyridyl Dihydrochloriddihydrat, ^ 0 <?■ 242-5°

H-C₅H₇ -CH₂CH₂-

H p-CH^O-phenyl -

CH

CH-

CH.

CH

-CH₂- -CH₂-

2^V d

2^CH2"

2^CH2 2-Pyridyl freie Base, 102-5 2-Pyridyl freie Base, 149-151

5-Pyridyl Oxalatsesquihydrat, 159-161°

5-Pyridyl Dihydrochlorid, 210-212°

4-Pyridyl freie Base, 152-4° 2-Pyridyl Hemihydrat, 86-8°

5-Äthyl-2- Dihydrochlorid, pyridyl 222-4°

4-Methyl- freie Base, 125-6° 2-pyridyl

6-Methyl- freie Base, 88-90° 2-pyridyl

2-Methyl- Dihydrochlorid, 4-thiazo- 205-8°

50,88 (51,01	6,06 6,51	12,59 12,55)	I	CD CD CO OD
68,50 (68,16	7,01 6,86	15,76 15,90)	I
69,21 (69,15	5,81 5,86	15,45_N 15,70)
57,05 (56,66	5,67 5,58	11,47 11,49)
55,07 (55,27	5,44 5,27	14,50 14,61)
65,75 (65,79	5,78 5,85	17,06 18,05)
65,05 (64,84	6,52 6,55	16,79_v 16,81)
55,51 (56,46	6,11 6,16	15,43 15,17)
67,06 (67,45	6,58 6,55	16,44 16,56)
67,15 (67,44·	6,55 6,55	16,02 16,56)
48,52 (48,95	5,61 5,51	15,50 15,4-5)

Tabelle I (Portsetzung)

Beispiel

Salz/freie Base/Hydrat
F. (⁰C)

Analyse %

(theoretische Werte in Klammern)

CHN

31 H

32 H

33 H

34 H

35

36 H

H	-CH₂CH₂
CH, 3	-CH₂CH₂
¹CH,	-CH₂CH₂
'2^H5	-CH₂CH₂
H	-CH₂-
H	-CH₂CH₂

4-Imida- freie Base, 225-233
zolyl

60-, 49 5,88 23,36 (60,19 5,72 23,40)

4-Methyl- 5-thiazo- ly.i	freie	Base,	127-9	Base,	134-7°	59,20 (59,29	5,74 5,85	16,O3_N 16,27)
2-Chinolyl	Dihydrochlorid,242-6°	Base,	297-8°	58,45 (59,07	5,59 5,41	12,41 ι 12,52) _. VJl
2-Pyrazi- nyl	freie	63,24 (63,70	6,20 6,24	20,96 ι 20,63)
2-Hydroxy- 4-methyl- 3-pyridyl	freie	62,32 (62,56	5,42 5,56	17,12^ 17,17)

3-Indolyl freie Base, 196

67,80 6,05 17,92 (67,85 5,95 17,98)

CD CD CO CO

Tabelle II

Beispiel

37 38

7-CH,0

Salz/freie Base/Hydrat Έ. (⁰C) Analyse %

(theoretische Werte in Klammern) CHN

freie Base, 107-113

Dihydrochlorid-sesquihydrat, 215-7°

39 5-CH,-6,7-diCH-.O Dihydrochlorid-trihydrat,

^{p 5} 189-192°

40 5,6,7-tri-CH,,0 Dihydrochlorid-^-hydrat,

⁰ 164-7° ^

,52,52 (52,38

49,23 (49,04

47,78 (47,86

5,95 5,82

5,55 5,50

5,23 6,23

14,22 14,37)

12,17_N 12,04)

11,82 11,75)

CD GD CO OO

Beispiel 41

(A) Ein Gemisch von 4-Chlor-6-äthoxycarbonyloxy-7-meth.oxychinazolin (3 g)i 2-(2Methylaminoäthyl)-pyridin (1,44 g), Triäthylamin (2 ml) und Äthanol (15 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, danach

wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat in "Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung behandelt, das Ganze wurde dann mit Chloroform extrahiert und die Chloroformlösung abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Eindampfen der getrockneten Chloroformlösung in Vakuum lieferte einen Sirup, dieser wurde in Äthanol verrieben, wobei etwas Feststoff erhalten wurde, der durch Filtration abgetrennt wurde.

Das Pil trat wurde in Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde in Chloroform verrieben. Der erhaltene Feststoff wurde dann durch Filtration gesammelt, und das Filtrat wurde in Vakuum zu einem Sirup eingedampft.

Die Ergebnisse der Dünnschichtchromatografie zeigten, daß von den beiden Feststoffen und dem Sirup, welche nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhalten worden waren, der Sirup aus einer rohen Form des gewünschten Produktes bestand, nämlich 6-Äthoxycarbonyloxy-7-methoxy-4- [N-methy l-2-( 2-pyridyl) -äthylaminq] chinazolin, das für die unmittelbare Verwendung in der folgenden und abschließenden Stufe geeignet war.

(B) Das Rohprodukt der vorherigen Stufe und konzentrierte, wäßrige Ammoniumhydroxidlösung (10 ml) wurden zu Äthanol (20 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 3 Tage stehengelassen.. Die Reaktionslösung wurde dann in Vakuum zur Trockene eingedampft, und der erhaltene, halbfeste Stoff wurde in Äthanol aufgelöst, und es wurde ätherischer Chlorwasserstoff hinzugegeben. Dieses Gemisch wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde in Isopropanol verrieben, wobei ein brauner Feststoff anfiel.

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Die Umkristallisation dieses Feststoffes zuerst aus einer wäßrigen Isopropanollösung und dann aus Methanol lieferte 6-Hydroxy-7-methoxy-4-[N-methyl-2-(2-pyridyl)-äthylamino3-chinazolin-dihydrochlorid-· 1^-hydrat mit F. = 226-9°C (Zers.).

Analyse auf C₁₇H₁₈N₄O₂.2HCl. ^

berechnet C = 50,31 %; H - 5,59 %; N « 13,81 % gefunden C = 50,01 %; H = 5,28 %; N = 14,04 %

Beispiel 42

(A) Ein Gemisch von 4-Chlor-7-methoxy-6-nitrochinazolin (19,0 g), 2-(2-Methylaminoäthyl)-pyridin (11,25 g) j Triäthylamin (17 s) ^uncL Äthanol (300 ml) wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht, und das Eeaktionsgemisch wurde in Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in wäßriger Natriumbicarbonatlösung verrieben, und der gebildete, gelbe Feststoff wurde anschließend in Chloroform extrahiert. Das Eindampfen der getrockneten, organischen Lösung lieferte einen Feststoff, der dreimal aus Ithylacetat umkristallisiert wurde, wobei 10,1 g 7-^Methoxy-6-nitro-4-{N-methyl-2-(2-pyridyl)-äthylamino2-chinazolin erhalten wurden.

(B) Zu einer Lösung der Kitroverbindung (18 g, wobei diese das Produkt der vorherigen Stufe und eine weitere, in gleicher Veise hergestellte Produktmenge umfaßten) in Eisessig wurde Raney-Nickel-Katalysator hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur und 3»5 kp/cm einer Hydrierung unterworfen, bis die theoretische Wasserstoffmenge bei der Reaktion verbraucht worden war. Das Gemisch wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert, und das Filtrat wurde in Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst, die wäßrige Lösung wurde durch Zugabe von eiskalter, wäßriger Ammoniumhydroxidlösung basisch gemacht, und die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Das Eindampfen der zuvor

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getrockneten (mittels.wasserfreiem Kaliumcarbonat) organischen Lösung in Vakuum lieferte einen grauen Feststoff (15 g)· Eine Probe hiervon wurde in das Hydrochloridsalz nach der üblichen Arbeitsweise umgewandelt und aus wenig Wasser enthaltendem Isopropanol umkristallisiert. Es wurde 6-Amino-7-methoxy-4-[N-methyl-2-C2-pyridyl)-äthylaminol-chinazolin-dihydrochloridmonohydrat erhalten; F. = 290 ⁰C (Zers.)

Analyse auf C₁₇H₁₉N₅O.2HCl.H₂O

berechnet: C = 51,00 %; H = 5,79 %\ N = 17,50 % gefunden: C = 51,43 %; H = 5,72 %; N = 17,72 %

Beispiel 45

(A) Ein Gemisch von 2-Acetoxymethyl-4-chlor-6,7-dimethoxychinazolin (4,1 g), 2-(2-Methylaminoäthyl)-pyridin (2,3 g), Triäthylamin (100 ml) und Dimethylacetamid (100 ml) wurde bei Zimmertemperatur 22 Stunden gerührt und dann in Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert, und die organische Lösung wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels durch Eindampfen lieferte ein braunes öl, dieses wurde in Mäthyläther verrieben, wobei ein brauner Feststoff und eine Mutterlauge erhalten wurden, welche bei der Behandlung mit einer Lösung von Maleinsäure in Äthylacetat einen gelben Feststoff lieferten. Letztere wurde durch Filtration abgetrennt und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 4,0 g 2-Acetoxymethyl-6,7-dimethoxy-4-(jT-methyl-2-(2-pyridyl)-äthylaminoj chinazolindimaleat als grünlich-gelber Feststoff erhalten wurden; F. = 128 130⁰C (Zers.).

(B) Zu einer gerührten Lösung des Produktes von (A) (2,4 g) in Wasser {MO ml) wurde wäßrige Natriumhydroxidlösung (0,86 g Feststoff in 25 ■! Wasser) hinzugegeben, wobei ein feiner, weißer

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Niederschlag erzeugt wurde. Nach der Zugabe von ausreichend Methanol zur Auflösung des Niederschlages wurde die erhaltene, gelbe Lösung 3,5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde dann teilweise in Vakuum zur Entfernung von Methanol eingedampft, und die wäßrige Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Das Eindampfen der zuvor mit Wasser gewaschenen und getrockneten Chloroformlösung in Vakuum lieferte ein gelbes öl. Dieses wurde in Äthylacetat aufgelöst, und zu der Lösung wurde ätherische Chlorwasserstofflösung hinzugegeben, bis das Ausfällen abgeschlossen war. Nachdem die Suspension über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen worden war, wurde der Feststoff durch Filtration abgetrennt und getrocknet, bevor er zweimal aus Äthanol umkristallisiert wurde. Es wurde 6,7-Dimethoxy-2-hydroxymethyl-4-CN-methyl-2-(2-pyridyl)-äthylamino^chinazolin-dihydrochlorid erhalten; F. = 254 - 266 ⁰C.

Analyse auf C

berechnet:
gefunden:

.2HCl

C = 53,40 %; C= 53,07 %\

H » 5,66 %\ N = 13,11 % H = 6,00 %; N = 13,99 %

Im folgenden ist noch ein Beispiel einer typischen, parenteralen Präparation gegeben, welche für eine intravenöse Injektion geeignet ist, wobei der aktive Bestandteil die Verbindung des Beispiels ist.

Beispiel 44
Aktiver Bestandteil Natriumchlorid
Chlorwasserstoffsäure Wasser

mg/ml 5,0

8,5

ausreichend zur pH-Regelung ausreichend für das richtige Volumen

Der aktive Bestandteil und das Natriumchlorid wurde in einer geringen Menge der Salzsäure aufgelöst, und es wurde mehr Salzsäure hinzugegeben, bis der pH-Wert der Lösung innerhalb der Grenzwerte von

A 0 9 8 ? 8 / 1 0 L 0

3»75 - 0,25 lag» und das Volumen so nahe wie möglich das gewünschte Endvolumen erreichte. Dann wurde Wasser hinzugegeben, um das Volumen auf das richtige Volumen einzustellen, damit aktiver Bestandteil und Salz in den gewünschten Konzentrationen vorlagen.

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Claims

Patentansprüche

worin (R ) "bis zu 5 wahlweise Substituenten bedeutet, wobei Jeder Substituent E ein Halogenatom oder eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxyl-, Benzyloxy-, oder Aminogruppe und η = O bis 3 sind, oder wobei zwei Beste E eine Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe oder einen in benachbarten Stellungen des homocyclischen Teiles des Chinazolinringes ankondensierten Benzolring

bilden,
ο
E ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere

Alkylgruppe oder eine (niedere Alkyl- oder Hydroxy) niedere-alkylgruppe darstellt,

iP ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder Benzylgruppe oder eine gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen oder niederen Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe darstellt,

Zl

E einen stickstoffhaltigen, aromatischen, heterocyclischen Rest darstellt, welcher wenigstens ein Stickstoffatom in einem aromatischen Ring besitzt und an den Rest "alk" über ein Kohlenstoffatom dieses Einges gebunden ist, und "alk" einen zweiwertigen, gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen darstellt,
sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.

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= 23 -
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß E einen 2-, 3- oder 4—Pyridyl-, 2-, 3- oder 4-Chinolyl-, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl-, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl-, 2- oder 4—ImidazoIyI- oder 2- oder 3-In.dolylrest darstellt, wobei jeder dieser Eeste gegebenenfalls mit einer oder mehreren niederen Alkyl-, oder niederen Alkoxygruppen substituiert sein kann.
3· Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R einen Pyridylrest und (R ) den 6,7-Dimethoxyrest bedeutet.
4-. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch

2 3

gekennzeichnet, daß R und/oder R ein Wasserstoffatcm oder

eine Methylgruppe bedeutet.
5· Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennz ei chnet, daß der Rest "alk" eine Äthylengruppe bedeutet.
6. 6,7-Dimethoxy-4—jJT-methyl-2-(2-pyridyl)-äthylamino3 chinazolin sowie seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.

7· Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es wenigstens eine Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial, enthält.

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