DE2755707A1 - Verfahren zur herstellung von neuen piperazinderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen piperazinderivaten

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Mihaly Dr Bartok
Jozsef Dr Czombos
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Egon Dr Karpati
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Ferenc Dr Noteisz
Laszlo Dr Szporny
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Description

Deckblatt
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen, pharmakologisch aktiven Piperazinderivaten der allgemeinen Formel worin
R[hoch]1 eine gegebenenfalls am terminalen Kohlenstoffatom durch eine Phenyl-, Trimethoxyphenyl-, Phenoxy-, Methoxy-cyclohexyl oder Heptamethyleniminogruppe substituierte, 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe oder Allylgruppe,
eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder Alkoxygruppen, Trihalogenmethyl- oder Allylgruppen substituierte Phenylgruppe
oder eine 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxycarbonylgruppe,
R[hoch]2 Wasserstoff oder eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe und
R[hoch]3 eine Furyl-, 9-Xanthenyl- oder durch eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppe substituierte Cyclohexylgruppe
bedeuten, sowie von Säureadditionssalzen und quaternären Salzen dieser Verbindungen.
Einige mit Di- oder Trimethoxybenzoesäure gebildeten Ester von 3-[/4-substituiertes/-Piperazin-l-yl]-propan-l-olen sind aus der Literatur schon bekannt. So wurden solche auf das zentrale Nervensystem wirkenden Verbindungen von R. Ratouis und G. Combes /Bull. soc. chim. France, 1959, 576-580/ beschrieben; ferner wurden solche Verbindungen auch mit tranquillanter Wirkung /C.A. 53, 161706/, mit die Sauerstoffversorgung der Koronararterie steigern- der Wirkung /Brit. Pat. 1 127 993/, sowie mit sedativer und tranquillanter Wirkung /US. Pat. 3 038 901/ beschrieben.
Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen, mit Furan-2-carbonsäure, mit Xanthen-9-carbonsäure oder mit einer alkoxy-substituierten Cycloalkylcarbonsäure gebildeten Ester von 3-[/4-R[hoch]1/-Piperazin-l-yl]-propan-l-olen der obigen allgemeinen Formel sind gegen Störungen des Herzrhythmus wirksam und haben koronargefäß-erweiternde Wirkung.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß so hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R[hoch]1 und R[hoch]2 die obigen Bedeutungen haben, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel worin R[hoch]3 die obige Bedeutung hat, oder mit einem zur Acylierung fähigen Derivat davon umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz oder quaternäres Salz überführt.
Sämtliche Verbindungen der obigen allgemeinen Formel /I/ sind neue, in der Literatur bisher nicht beschriebene Produkte. Die Ausgangsstoffe des anmeldungsgemäßen Verfahrens können vorteilhaft auf die in den Beispielen 1a oder 2a beschriebene Weise hergestellt werden.
Eine Möglichkeit zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht im Sinn der Erfindung darin, dass man 3-/Piperazin-l-yl/-propan-l-ole der allgemeinen Formel II mit freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel III acyliert. Diese Acylierungsreaktion wird zweckmäßig in Gegenwart von Carboxyl-Aktivatoren und/oder Wasserbindemitteln durchgeführt. Als Aktivatoren können insbesondere halogenierte Phenole oder Nitrohalogenphenole, zweckmäßig Pentachlorphenol und/oder N,N´-Dicyclohexyl-carbodiimid eingesetzt werden.
Nach einer weiteren vorteilhaften Ausführungsweise des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem zur Acylierung geeigneten Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III umgesetzt. Als zur Acylierung geeignetes Derivat kommen Säureanhydride, Säurehalogenide oder mit 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Alkoholen gebildete Ester der Carbonsäuren in Betracht.
Werden als Acylierungsmittel Halogenide, besonders Chloride der Carbonsäuren der allgemeinen Formel III, eingesetzt, so wird auf 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II vorteilhaft 1,0 bis 1,1 Mol des Halogenids verwendet.
Die Reaktion wird in Gegenwart eines inerten, wasserfreien Lösungsmittels, z.B. von einem Kohlenwasserstoff der Benzolreihe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder von einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Tetrachlormethan, oder von einem niederen aliphatischen Keton, wie Aceton, Methylisobutylketon u. dgl., durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann zwischen breiten Grenzen schwanken, vorteilhaft kann aber das Acylierungsmittel bei etwa zwischen 0° und 30°C der Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel II zugesetzt werden und dann kann die Reaktion bei erhöhter Temperatur, vorteilhaft bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, weitergeführt werden. Das Produkt kann dann in der Form des Säureadditionssalzes direkt gefällt und durch Filtrieren abgetrennt werden.
Wenn man als Acylierungsmittel die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Ester der Carbonsäuren der all- gemeinen Formel III verwendet, so wird die Acylierung zweckmäßig in Gegenwart von katalytischen Mengen von Alkalialkoholaten, besonders von Natrium- oder Kaliummethylat oder -äthylat durchgeführt. Das Acylierungsmittel wird in diesem Fall in zwei- bis dreifach-molarem Überschuss eingesetzt.
Die Reaktion kann in Gegenwart eines der oben erwähnten Lösungsmittel oder auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen breiten Grenzen, etwa von 35° bis 150°C schwanken. Vorteilhaft arbeitet man bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, wobei der bei der Reaktion freiwerdende aliphatische Alkohol durch Destillation aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden kann. Das Reaktionsprodukt kann nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches in einem organischen Lösungsmittel gelöst und dann z.B. durch Extraktion isoliert werden.
Der Ablauf der Reaktionen kann zweckmäßig durch Dünnschichtchromatographie auf bei 100°C aktivierten Silicagelplatten mit einem Gemisch von Äthanol und Ammoniumhydroxyd 95:5, unter Verwendung von Draggendorf-Reagenz oder Joddämpfen als Entwickler verfolgt werden.
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann nach der in an sich bekannter Weise durchgeführten Isolierung und Reinigung, aber auch unmittelbar ohne Isolierung und Reinigung in ein Säureadditionssalz oder quaternäres Salz übergeführt werden.
Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden die Basen der allgemeinen Formel I vorteilhaft mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen oder organischen Säuren, z.B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure usw., umgesetzt.
Zur Herstellung von quaternären Salzen kommen besonders 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylhalogenide in Betracht, es können aber auch andere zur Bildung von quaternären Salzen geeignete Mittel für diesen Zweck verwendet werden; die einzige Bedingung ist, dass das erhaltene quaternäre Salz ein physiologisch unschädliches Anion enthält.
Die Herstellung von quaternären Salzen kann auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. Man löst z.B. die Base der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, vorteilhaft in einem aliphatischen Keton, z.B. in Aceton, und versetzt die Lösung mit dem Quaternisierungsmittel. Dann erwärmt man das Reaktionsgemisch ein wenig und trennt nach dem Abkühlen das erhaltene quaternäre Salz durch Filtrieren ab.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie die Säureadditionssalze und quaternäre Salze davon haben koronargefäßerweiternde und Störungen des Herzrhythmus hemmende Wirkungen.
Die koronarvasodilatatorische Wirkung der neuen Verbindungen wurde nach der Langendorff´schen Methode an Rattenherzen geprüft [vgl. E. Vanremoortere u. Mitarb., Arch. Int. Pharmacodyn. 95, 466 /1953/]. Jede Verbindung und jede Dosierung wurde an je 6 Tieren geprüft, und der Durchschnitt der 6 Messwerte wurde ermittelt. Es wurde die Steigerung der Durchblutung im Koronargefäß als Kennzeichen der Gefäßerweiterung gemessen; die Ergebnisse wurden im Prozentsatz der vor der Verabreichung der untersuchten Verbindung gemessenen Werte angegeben. Zum Vergleich wurden die unter den gleichen Bedingungen mit dem bekannten koronarvasodilatatorischen Mittel 2,6-Bis-/diäthanolamino/-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin/Dipyridamol/ gemessenen Werte angegeben.
Die herzrhythmusstörungshemmende Wirkung wurde durch die Messung der Erhöhung der elektrischen Fibrillations- schwelle des Herzens ermittelt; die Ergebnisse wurden ebenfalls in Prozenten der vor der Verabreichung der untersuchten Verbindungen gemessenen Werte angegeben. Die Untersuchungen wurden an narkotisierten Katzen nach der Methode von L. Szekeres und J. Papp [British j. Pharmacol. 17, 167 /1967/] jeweils in 6 parallelen Experimenten mit verschiedenen Dosierungen der einzelnen Verbindungen durchgeführt; zum Vergleich wurden die Experimente auch mit dem als arrhythmiehemmendes Mittel mit Erfolg angewandten Chinidin unter gleichen Bedingungen durchgeführt. Die in beiden oben beschriebenen pharmakologischen Testen erhaltenen Ergebnisse /Durchschnittswerte von 6 parallelen Experimenten/ sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
Die untersuchten Verbindungen sind in der Tabelle durch Nummern bezeichnet; die folgenden Verbindungen wurden untersucht:
1878: 3-/4-Äthoxycarbonyl-piperazin-l-yl/-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propan-hydrochlorid
1879: 3-[4-/Heptamethylenimino-propyl/-piperazin-l-yl]-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propan-trihydrochlorid
1880: 3-[4-/2-Phenoxy-äthyl/-piperazin-l-yl]-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propan-dihydrochlorid
1909: 3-[4-/3-Methoxy-phenyl/-piperazin-l-yl]-l-/furan-2-carbonyloxy/-propan-dihydrochlorid
1977: 3-/4-Allyl-piperazin-l-yl/-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propan-dihydrochlorid
1981: 3-/4-Benzyl-piperazin-l-yl/-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propan-dihydrochlorid
1986: 3-/4-Butyl-piperazin-l-yl/-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propan-dimethojodid.
Tabelle
Es ist aus den Daten der obigen Tabelle ersichtlich, dass die untersuchten neuen Verbindungen in ihren Wirkungen die als Vergleich angeführten bekannten Mittel wesentlich übertreffen.
Die koronarvasodilatatorisch wirkenden neuen Verbindungen können in der Humantherapie bei Herzanfällen intravenös, bei Langzeit-Behandlung oral oder rektal verabreicht werden. Die einmalige Dosis kann in Abhängigkeit von dem Zustand des Patienten etwa 0,05-0,6 mg/kg, die tägliche Gesamtdosis 0,2-1,5 mg/kg, insbesondere 0,6-1,5 mg/kg betragen.
Bei der Behandlung von Arrhythmie werden in der Humantherapie die neuen Verbindungen zweckmäßig oral oder intravenös verabreicht. Die Tagesdosen können etwa 1 bis 10 mg/kg, insbesondere 3 bis 7 mg/kg, die einzelnen oralen oder intravenösen Dosen in Abhängigkeit von der Schwere des Falles etwa 1,0 bis 3,0 mg/kg betragen.
Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen können mit den üblichen inerten, nicht toxischen, festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder sonstigen pharmazeutischen Hilfsstoffen zu Arzneimittelpräparaten verarbeitet werden. Als Trägerstoffe können z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat, Vaseline, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole und dgl. verwendet werden. Die Arzneimittelpräparate können gegebenenfalls auch verschiedene Zusatzstoffe, z.B. konservierende oder stabilisierende Stoffe, Netzmittel, Emulgatoren, Puffer, Geschmacksstoffe usw., enthalten.
Die Herstellung der neuen Verbindungen wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht, die Erfindung ist aber in keiner Weise auf den Inhalt dieser Beispiele beschränkt.
Beispiel 1:
3-[4-/2-Methoxyphenyl/-piperazin-l-yl]-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propan-hydrochlorid. a/ 3-[4-/2-Methoxyphenyl/-piperazin-l-yl]-propan-l-ol.
46 g 1-/2-Methoxyphenyl/-piperazin und 24,5 g Trimethylen-chlorhydrin werden in 200 ml Äthanol gelöst und mit 25 g Kaliumcarbonat versetzt, dann wird das Gemisch 30 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 0°C abgekühlt, mit 50 ml Diäthyläther verdünnt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Benzol bei 50°C gelöst, die Lösung auf 0°C abgekühlt und 10 Stunden bei dieser Temperatur stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden auf diese Weise 46 g 3-[4-/2-Methoxyphenyl/-piperazin-l-yl]-propan-l-ol /77 % d. Th./ erhalten; F. 92-93°C.
In analoger Weise werden aus den entsprechend substituierten Ausgangsstoffen die untenstehenden weiteren ähnlichen Verbindungen hergestellt:
3-/4-Phenyl-piperazin-l-yl/-propan-l-ol; F. 73-74°C,
3-/4-Äthoxycarbonyl-piperazin-l-yl/-propan-l-ol; Kp. 150°C/2mm Hg; n[hoch]25[tief]D = 1,4820,
3-[4-/3-Trifluormethyl-phenyl/-piperazin-l-yl]-propan-l-ol; Kp. 158-160°C/2 mm Hg,
3-[4-/3-Methoxyphenyl/-piperazin-l-yl]-propan-l-ol; F. 94-95°C,
3-[4-/4-Methoxyphenyl/-piperazin-l-yl]-propan-l-ol; F. 87-89°C,
3-[4-/4-Methylphenyl/-2-methyl-piperazin-l-yl]-propan-l-ol; F. 69-71°C,
3-[4-/2,5-Dimethylphenyl/-piperazin-l-yl]-propan-l-ol; F. 65-67°C,
3-[4-/3,4,5-Trimethoxybenzyl/-piperazin-l-yl]-propan-l-ol; F. 85-87°C,
3-[4-/3-Methoxycyclohexyl-methyl/-piperazin-l-yl]-propan-l-ol; n[hoch]20[tief]D: 1,5570,
3-[4-/3-Phenylpropyl/-piperazin-l-yl]-propan-l-ol; n[hoch]20[tief]D: 1,5326,
3-[4-/3-Heptamethylenimino-propyl/-piperazin-l-yl]-propan-l-ol; F. 93-94°C,
3-[4-/2-Phenoxy-äthyl/-piperazin-l-yl]-propan-l-ol-hydrochlorid; F. 132-134°C,
3-[4-/2-/2-Methoxy-phenyl/äthyl/-piperazin-l-yl]-propan-l-ol; Kp. 172-175°C/2 mm Hg.
b/ 3-[4-/2-Methoxy-phenyl/-piperazin-l-yl]-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propan-hydrochlorid.
3,8 g 3-[4-/2-Methoxyphenyl/-piperazin-l-yl]-propan-l-ol werden in 40 ml Aceton gelöst, und diese Lösung wird bei 20°C unter Rühren zu einer Lösung von 4,9 g Xanthen-9-carbonsäure-chlorid in 30 ml Aceton getropft. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten unter Rückfluss gekocht und dann bei 60°C mit äthanolischer Salzsäure bis zum Aufhören der Kristallbildung versetzt. Das Gemisch wird auf 0°C abgekühlt und das rohe kristalline Produkt durch Filtrieren abgetrennt und aus 20 ml 1:2 Wasser-Äthanolgemisch umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 5,3 g 3-[4-/2-Methoxyphenyl/-piperazin-l-yl]-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propan-hydrochlorid /73 % d. Th./ erhalten; F. 193-195°C.
In analoger Weise werden aus den entsprechend substituierten Ausgangsverbindungen die nachstehenden weiteren ähnlichen Verbindungen hergestellt:
3-/4-Äthoxycarbonyl-piperazin-l-yl/-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propan-hydrochlorid; F. 144-145°C,
3-/4-Phenyl-piperazin-l-yl/-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propan-dihydrochlorid; F. 153-154°C,
3-[4-/3-Trifluormethylphenyl/-piperazin-l-yl]-l-/xanthen-9-carbonyloxy-propan-dihydrochlorid; F. 125-126°C,
3-[4-/2-Methoxyphenyl/-piperazin-l-yl]-l-/furan-2-carbonyloxy/-propan-dihydrochlorid; F. 165-166°C,
3-[4-/3-Methoxyphenyl/-piperazin-l-yl]-l-/furan-2-carbonyloxy/-propan-dihydrochlorid; F. 180-181°C,
3-[4-/3-Methoxyphenyl/-piperazin-l-yl]-l-/3-methoxycyclohexyl-carbonyloxy/-propan-dihydrochlorid; F. 178-179°C,
3-[4-/4-Methoxyphenyl/-piperazin-l-yl]-l-/furan-2-carbonyloxy/-propan-dihydrochlorid; F. 162-163°C,
3-[4-/4-Methylphenyl/-2-methyl-piperazin-l-yl]-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propan-dihydrochlorid; F. 169-170°C,
3-[4-/2,5-Dimethylphenyl/-piperazin-l-yl]-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propan-dihydrochlorid; F. 221-223°C,
3-/4-Benzyl-piperazin-l-yl/-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propan-dihydrochlorid; F. 204-206°C,
3-[4-/3,4,5-Trimethoxy-benzyl/-piperazin-l-yl]-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propan-dihydrochlorid; F. 196-198°C,
3-[4-/3-Heptamethyleniminopropyl/-piperazin-l-yl]-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propan-trihydrochlorid; F. 205-206°C,
3-[4-/3-Phenylpropyl/-piperazin-l-yl]-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propan-dihydrochlorid; F. 176-178°C,
3-[4-/2-Phenoxy-äthyl/-piperazin-l-yl]-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propan-dihydrochlorid; F. 182-183°C,
3-[4-/3-Methoxy-cyclohexyl-methyl/-piperazin-l-yl]-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propan-dihydrochlorid; F. 186-187°C.
Beispiel 2:
3-/4-Allyl-piperazin-l-yl/-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propan-dihydrochlorid.
a/ 3-/4-Allyl-piperazin-l-yl/-propan-l-ol.
32 g l-Carboäthoxy-piperazin und 24,5 g Allylbromid werden in 70 ml Äthanol gelöst und die Lösung mit 25 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und 30 Stunden unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird mit 55 ml konzentrierter Salzsäure 24 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann eingedampft und der Rückstand mit 30 ml
Äthanol verrieben und dann abfiltriert. Das auf dem Filter verbleibende l-Allyl-piperazin-dihydrochlorid /27 g/ wird in 80 ml Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung wird mit 20 %-iger Natronlauge auf 8 eingestellt und das so alkalisch gemachte Gemisch mit je 80 ml Äthyläther dreimal extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und der Äther wird abdestilliert. Als Rückstand werden 15,5 g l-Allyl-piperazin erhalten; dieses Produkt wird mit 12,3 g Trimethylenchlorhydrin und 18 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml Äthanol unter Rühren 30 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 0°C abgekühlt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt. Es werden auf diese Weise 15 g 3-/4-Allyl-piperazin-l-yl/-propan-l-ol /45 % d. Th./ erhalten; Kp. 98-100°C/8mm Hg; n[hoch]20[tief]D = 1,4935.
In analoger Weise werden aus den entsprechend substituierten Ausgangsverbindungen die nachstehenden weiteren ähnlichen Verbindungen hergestellt:
3-/4-Butyl-piperazin-l-yl/-propan-l-ol; n[hoch]18[tief]D = 1,4775
3-[4-/3-Allyl-phenyl/-piperazin-l-yl]-propan-l-ol; Kp. 165-168°C/2 mm Hg; n[hoch]25[tief]D: 1,5520
b) 3-/4-Allyl-piperazin-l-yl/-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propan-dihydrochlorid.
Das in obiger Weise erhaltene 3-/4-Allyl-piperazin-l-yl/-propan-l-ol wird nach Beispiel 1.b/ mit Xanthen-9-carbonsäurechlorid umgesetzt; das in 76 %-iger Ausbeute erhaltene 3-/4-Allyl-piperazin-l-yl/-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propan-dihydrochlorid schmilzt bei 209-211°C.
In analoger Weise werden aus den entsprechend substituierten Ausgangsverbindungen die nachstehenden weiteren ähnlichen Verbindungen hergestellt:
3-/4-Butyl-piperazin-l-yl/-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propandihydrochlorid; F. 188-190°C,
3-[4-/3-Ally-phenyl/-piperazin-l-yl]-l-/3-methoxy-cyclohexyl-carbonyloxy/-propan-dihydrochlorid; F. 179-180°C,
3-[4-/3-Allyl-phenyl/-piperazin-l-yl]-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propan-dihydrochlorid; F. 190-192°C.
Beispiel 3
3-/4-Butyl-piperazin-l-yl/-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propan-dimethojodid.
5 g 3-/4-Butyl-piperazin-l-yl/-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propan-dihydrochlorid /hergestellt nach Beispiel 2/ werden mit 20 ml 5 %-iger wässriger Natronlauge versetzt, und die erhaltene alkalische Lösung wird mit je 20 ml Diäthyläther dreimal extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Aceton gelöst und mit 3,5 g Methyljodid versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten unter Rückfluss gekocht, dann auf 0°C abgekühlt. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtrieren getrennt und aus 30 ml Äthanol umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 3,5 g 3-/4-Butyl-piperazin-l-yl/-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propan-dimethojodid /50 % d. Th./ erhalten; F. 188-190°C.
In analoger Weise werden aus den entsprechend substituierten Ausgangsverbindungen die nachstehenden quaternären Salze hergestellt:
3-/3-Phenyl-piperazin-l-yl/-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propan-methojodid;
3-/4-Äthoxycarbonyl-piperazin-l-yl/-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propan-methojodid; F. Zers. bei 200°C.
Beispiel 4:
3-[4-/3-Trifluormethyl-phenyl/-piperazin-l-yl]-l-/furan-2-carbonyloxy/-propan-dihydrochlorid.
Das Gemisch von 5,9 g 3-[4-/3-Trifluormethyl-phenyl/-piperazin-l-yl]-propan-l-ol und 2,6 g Furan-2-carbonsäure-methylester wird bei 60°C mit 0,5 ml 10 %-iger Natriummethylatlösung versetzt und das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 100°C gehalten, wobei der während der Reaktion gebildete Methylalkohol abdestilliert wird. Der Rückstand wird in 50 ml Benzol gelöst und die Lösung mit 10 ml 10 %-iger wässriger Salzsäure extrahiert. Die abgetrennte wässrige Phase wird mit Aktivkohle geklärt, filtriert und das Filtrat mit 10 ml 10 %-iger Natronlauge alkalisch gemacht und dreimal mit je 20 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml 1:1 Äthanol-Acetongemisch gelöst, und durch die auf 0°C abgekühlte Lösung wird trockenes Salzsäuregas geleitet bis zum Aufhören der Kristallausscheidung. Das in kristalliner Form ausgeschiedene Säureadditionssalz wird durch Filtrieren abgetrennt und aus 20 ml Äthanol umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 5,1 g 3-[4-/3-Trifluormethyl-phenyl/-piperazin-l-yl]-l-/furan-2-carbonyloxy/-propan-dihydrochlorid /56 % d. Th./ erhalten; F. 167-168°C.
In analoger Weise werden aus den entsprechend substituierten Ausgangsverbindungen die nachstehenden weiteren ähnlichen Verbindungen hergestellt:
3-[4-/2,5-Dimethylphenyl/-piperazin-l-yl]-l-/furan-2-carbonyloxy/-propan-dihydrochlorid; F. 210-211°C,
3-[4-/3-Chlor-phenyl/-piperazin-l-yl]-l-/furan-2-carbonyloxy/-propan-dihydrochlorid; F. 170-171°C,
3-[4-/3,4-Dichlor-phenyl/-piperazin-l-yl]-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propan-dihydrochlorid; F. 179-180°C,
3-[4-Phenyl-piperazin-l-yl]-l-/furan-2-carbonyloxy/-propan-dihydrochlorid; F. 166-167°C.

Claims (12)

1. Piperazinderivate der allgemeinen Formel worin
R[hoch]1 eine gegebenenfalls am terminalen Kohlenstoffatom durch eine Phenyl-, Trimethoxyphenyl-, Phenoxy-, Methoxy-cyclohexyl oder Heptamethyleniminogruppe substituierte, 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe oder Allylgruppe,
eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder Alkoxygruppen, Trihalogenmethyl- oder Allylgruppen substituierte Phenylgruppe
oder eine 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxycarbonylgruppe,
R[hoch]2 Wasserstoff oder eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe und
R[hoch]3 eine Furyl-, 9-Xanthenyl- oder durch eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppe substituierte Cyclohexylgruppe
bedeuten, und die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und quaternären Salze dieser Verbindungen.
2. 3-/4-Äthoxycarbonyl-piperazin-l-yl/-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propan und die Säureadditionssalze davon.
3. 3-[4-/Heptamethylenimino-propyl/-piperazin-l-yl]-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propan und die Säureadditionssalze davon.
4. 3-[4-/2-Phenoxy-äthyl/-piperazin-l-yl]-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propan und die Säureadditionssalze davon.
5. 3-[4-/3-Methoxy-phenyl/-piperazin-l-yl]-l-/furan-2-carbonyloxy/-propan und die Säureadditionssalze davon.
6. 3-/4-Allyl-piperazin-l-yl/-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propan und die Säureadditionssalze davon.
7. 3-/4-Benzyl-piperazin-l-yl/-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propan und die Säureadditionssalze davon.
8. 3-/4-Butyl-piperazin-l-yl/-l-/xanthen-9-carbonyloxy/-propan-dimethojodid.
9. Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch aktiven Piperazinderivaten der allgemeinen Formel I, worin R[hoch]1, R[hoch]2 und R[hoch]3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie von Säureadditionssalzen und quaternären Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R[hoch]1 und R[hoch]2 die obigen Bedeutungen haben, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel worin R[hoch]3 die obige Bedeutung hat, oder mit einem zur Acylierung fähigen Derivat davon umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz oder quaternäres Salz überführt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Halogenid der Säure der allgemeinen Formel III acyliert.
11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem mit aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen gebildeten Ester einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III acyliert.
12. Arzneimittelpräparat, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I worin
R[hoch]1 eine gegebenenfalls am terminalen Kohlenstoffatom durch eine Phenyl-, Trimethoxyphenyl-, Phenoxy-, Methoxy-cyclohexyl oder Heptamethyleniminogruppe substituierte, 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe oder Allylgruppe,
eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder Alkoxygruppen, Trihalogenmethyl- oder Allylgruppen substituierte Phenylgruppe
oder eine 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxycarbonylgruppe,
R[hoch]2 Wasserstoff oder eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe und
R[hoch]3 eine Furyl-, 9-Xanthenyl- oder durch eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppe substituierte Cyclohexylgruppe
bedeuten, oder physiologisch verträgliche Säureadditionssalze oder quaternäre Salze davon als Wirkstoff, gegebenenfalls in Begleitung von üblichen Trägerstoffen und/oder pharmazeutischen Hilfsstoffen enthält.
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