FI65427C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara xanten- eller furankarbonyloxipropanpiperazin-derivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara xanten- eller furankarbonyloxipropanpiperazin-derivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI65427C FI65427C FI773743A FI773743A FI65427C FI 65427 C FI65427 C FI 65427C FI 773743 A FI773743 A FI 773743A FI 773743 A FI773743 A FI 773743A FI 65427 C FI65427 C FI 65427C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- piperazin
- xanthene
- carbonyloxy
- group
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
- C07D311/82—Xanthenes
- C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
2 65427 yhdisteiden happoadditiosuolojen ja kvaternääristen suolojen valmistamiseksi .
Jo ennestään tunnetaan kirjallisuudesta joitakin di- tai tri-metoksibentsoehapolla muodostettuja 3-/ (4-substituoitu) -piperatsin-1-yyli/-propen-l-olien estereitä. Tällaisia keskushermostoon vaikuttavia yhdisteitä ovat kuvanneet R. Ratouis ja G. Combes (Bull. coc. chim. France, 1959, 576-580)’, edelleen on kuvattu tällaisia yhdisteitä, joilla on myös tyynnyttävä vaikutus (C.A. 53, 161706), joilla on sepelvaltimon hapentuontia lisäävä vaikutus (brittiläinen patentti 1 127 993), sekä joilla on rauhoittava ja tyynnyttävä vaikutus (US-patentti 3 038 901).
Keksinnön mukaisesti valmistettavat uudet 3-/l4-R^)-piperatsin-l~yyli/ProPan“l_°linfuraani~2-karboksyylihapon tai ksanteeni-9-karboksyy-lihappoesterit vaikuttavat sydämen rytmihäiriöitä vastaan ja niillä on valtimoverisuonia laajentava vaikutus.
Yleisen kaavan I mukaisia uusia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että yhdiste, jolla on yleinen kaava II:
R1-i^\i-CH0-CH,-CH^-OH
yj (id R1 2 2 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan karboksyylihapon kanssa, jolla on yleinen kaava III : R3-COOH (III) 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen asylointiin pystyvän johdannaisen kuten esterin tai happohalogenidin kanssa ja mahdollisesti saatu tuote muutetaan happoadditiosuolaksi tai kvaternääriseksi suolaksi.
Kaikki edellä esitetyn yleisen kaavan (I) yhdisteet ovat uusia tuotteita, joita kirjallisuudessa tähän asti ei ole kuvattu. Patenttihakemuksen menetelmän lähtöaineet voidaan edullisesti valmistaa esimerkeissä la tai 2a kuvatuilla tavoilla.
Eräs mahdollisuus näiden yleisen kaavan I uusien yhdisteiden valmistamistamiseksi perustuu keksinnön mukaisesti siihen, että yleisen kaavan 3-(piperatsin-l-yyli)-propan-l-oleja saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III vapaiden karboksyylihappojen kanssa. Tämä asyloimisreak-tio saatetaan edullisesti tapahtumaan karboksyyli-aktivoimisaineiden ja/tai vettä sitovien aineiden läsnäollessa. Aktivoimisaineina voidaan käyttää erityisesti halogenoituja fenoleja tai nitrohalogeenifenoleja, edullisesti pentakloorifenolia ja/tai N,N'-disykloheksyyli-karbodi-imidiä.
65427 3
Keksinnön mukaisen menetelmän erään toisen edullisen suoritusmuodon mukaisesti saatetaan yleisen kaavan TI yhdiste reagoimaan yleisen kaavan III karboksyylihapon asylointiin sopivan johdannaisen kanssa. Asylointiin sopivana johdannaisena tulevat kysymykseen karboksyylihappo-jen happoanhydridit, happohalogenidit ja 1-5 hiiliatomia sisältävien alifaattisten alkoholien kanssa muodostetut esterit.
Jos asyloimisaineena käytetään yleisen kaavan III karboksyyli-happojen halogenideja, erityisesti klorideja, niin käytetään 1 moolia kohti yleisen kaavan II yhdistettä edullisesti 1,0-1,1 moolia halogeni-dia.
Reaktio saatetaan tapahtumaan inertin, vedettömän liuottimen, esim. jonkun bentseeniryhmän hiilivedyn, kuten bentseenin, tolueenin tai ksyleenin tai klooratun hiilivedyn, kuten kloroformin, tetrakloori-metaanin, tai jonkun alemman alifaattisen ketonin, kuten asetonin, metyyli-isobutyyliketonin jne. läsnäollessa. Reaktiolämpötila voi vaihdella laajoissa rajoissa, mutta edullisesti voidaan asyloimisaine lisätä välillä 0-30°C yleisen kaavan II yhdisteen liuokseen ja saattaa sitten reaktio tapahtumaan edelleen korotetussa lämpötilassa, edullisesti reaktioseoksen kiehumislämpötilassa. Tuote voidaan silloin saostaa suoraan happoadditiosuolan muodossa ja erottaa suodattamalla.
Kun asyloimisaineena käytetään yleisen kaavan III karboksyyli-happojen 1-5 hiiliatomia sisältäviä estereitä, niin asylointi suoritetaan edullisesti katalyyttisten määrien alkalialkoholaatteja, erityisesti natrium- tai kaliummetylaattia tai -etylaattia läsnäollessa. Asy-loimisainetta lisätään tässä tapauksessa 2-3-kertainen mooliylimäärä.
Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan jonkun jo edellä mainitun liuottimen läsnäollessa tai myös ilman liuotinta. Reaktiolämpötila voi vaihdella laajoissa rajoissa, n. 35°C:sta 150°C:seen. Edullisesti työskennellään reaktioseoksen kiehumalämpötilassa, jolloin reaktiossa vapautuva alifaattinen alkoholi voidaan tislaamalla poistaa reaktioseok-sesta. Reaktiotuote voidaan reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen liuottaa orgaaniseen liuottimeen ja sitten eristää esim. uuttamalla.
Reaktioiden kulkua voidaan edullisesti seurata ohutlevykromato-grafiaa käyttäen 100°C:ssa aktivoiduilla piihappogeelilevyillä, etanolin ja ammoniumhydroksidin 95:5-seoksella käyttäen Draggendorf-reagens-sia tai jodihöyryjä kehittimenä.
Saatu yleisen kaavan I yhdiste voidaan sinänsä tunnetulla tavalla suoritetun eristämisen ja puhdistamisen jälkeen, mutta myös välittömästi eristämättä ja puhdistamatta, muuttaa happoadditiosuolaksi tai kvaternääriseksi suolaksi.
4 65427
Happoadditiosuolojen valmistamiseksi saatetaan yleisen kaavan I emäkset edullisesti reagoimaan farmaseuttisesti käyttökelpoisten epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, esim. halogeenivetyhappojen, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon tai jodivetyhapon, rikkihapon, fosforihappojen, etikkahapon, propionihapon, voihapon, maleiinihapon, furoaarihapon, sitruunahapon, omenahapon, viinihapon jne. kanssa.
Kvaternääristen suolojen valmistuksessa tulevat kysymykseen erityisesti 1-5 hiiliatomia sisältävät alkyylihalogenidit, mutta tähän tarkoitukseen voidaan käyttää myös muita kvaternääristen suolojen muodostamiseen sopivia aineita, ainoa vaatimus on, että saadun kvaternääristen suolan tulee sisältää fysiologisesti vaaraton anioni.
Kvaternääristen suolojen valmistus voi tapahtua sinänsä tunnetuilla tavoilla. Esimerkiksi yleisen kaavan I emäs liuotetaan orgaaniseen liuottimeen, edullisesti alifaattiseen ketoniin, esim. asetoniin ja sekoitetaan liuos kvaternoimisaineen kanssa. Sitten reaktioseosta lämmitetään jonkinverran ja erotetaan saatu kvaternäärinen suola jäähdyttämisen jälkeen suodattamalla.
Keksinnön mukaisesti valmistettavilla yleisen kaavan I yhdisteillä, sekä niiden happoadditiosuoloilla ja kvaternäärisillä suoloilla on valtimoverisuonia laajentava ja sydämen rytmihäiriöitä estävä vaikutus.
Uusien yhdisteiden valtimoverisuonia laajentavaa vaikutusta kokeiltiin Langendorff'in menetelmällä rotan sydämillä ^vrt. E. Vanre-moortere ja kumpp. Arcn. Int. Pharmacodyn. 95, 466 (1953)J7· Jokaista yhdistettä ja jokaista annosmäärää kokeiltiin kutakin kuudelle eläimelle ja keskiarvot kuudesta mittausarvosta määritettiin. Valtimosuonien läpi virtaavan veren määrän lisääntyminen mitattiin tunnusmerkkinä suonien laajentumiselle. Tulokset annettiin prosenttilukuna arvosta, joka mitattiin ennen tutkittavan yhdisteen antamista. Vertailua varten annettiin samoissa olosuhteissa tunnetulla valtimoverisuonia laajentavalla aineella, 2,6-bis-(dietanoliamino)-4,8-dipiperidiini-pyrimidi-/5,4-d/pyrimidiini(dipyridamoli)mitatut arvot.
Sydämen rytmihäiriötä estävä vaikutus määritettiin mittaamalla sydämen sähköisen värinärajan nousu, tulokset annettiin samoin prosenteissa ennen tutkittujen yhdisteiden antamista mitatuista arvoista. Tutkimukset tehtiin nukutetuilla kissoilla L. Szekeres'in ja J. Papp'in menetelmän mukaisesti /British J. Pharmacol, 17, 167 (1967)J7» kulloinkin kuudessa rinnakkaiskokeessa yksittäisten yhdisteiden eri annostuksilla, vertailua varten suoritettiin kokeet myös rytmihäiriöitä estävänä aineena menestyksellisesti käytetyllä kinidiinillä samoissa olosuhteissa. Kummassakin kuvatussa farmakologisessa testissä saadut tuloK- 5 65427 set (keskiarvot kuudesta rinnakkaiskokeesta) on esitetty seuraavassa taulukossa.
Tutkitut yhdisteet on merkitty taulukoissa numeroilla; seuraa-vat yhdisteet tutkittiin: 1878: 3-(4-etoksikarbonyyli-piperatsin-l-yyli)-1-(ksanteeni-9-karbonyylioksi)-propaani-hydrokloridi, 1879: 3-/4-(heptametyleeni-imino-propyyli)-piperatsin-l-yyli7-l-(ksanteeni-g^karbonyylioksi)-propaani-trihydrokloridi, 1880: 3-/4-(2-fenoksietyyli)-piperatsin-l-yyli/-l-(ksanteeni-9-karbonyylioksi)propaani-dihydrokloridi, 1909: 3-/4-(3-metoksifenyyli)-piperatsin-l-yyli7-l-(furaani-2-karbonyylioksi)-propaani-dihydrokloridi, 1977: 3-(4-allyyli-piperatsin-l-yyli)-1-(ksanteeni-9-karbonyyli-oksi)-propaanidihydrokloridi, 1981: 3-(4-bentsyyli-piperatsin-l-yyli)-1-(ksanteeni-9-karbonyy-lioksi)-propaani-dihydrokloridi ja 1986: 3-(4-butyyli-piperatsin-l-yyli)-1-(ksanteeni-9-karbonyyli-oksi)-propaani-dimetojodidi.
Taulukko
Valtimoverisuonien läpi virtaavan verimäärän Värinän nousu % kasvu %
Yhdiste n:o Annos 2,0 rcq/kq 1,0 mg/kg 0,5 mg/kg 1 /ug/sydän O^yug/sydän 1878 21,5 Ϊ3Τ2 5176 075 1879 28,3 22,1 1880 22,4 1909 30,3 14,2 1977 27,6 18,9 1981 27,7 21,4 1986 31,1
Kinidiini 34,5 20,6
Dipyridamoli 27,7 17,8 V - _______ ______- - ______ _____ — — - - ___
Esitetyn taulukon arvoista näkyy, että tutkitut uudet yhdisteet ylittävät vaikutuksiltaan oleellisesti vertailua varten annetut tunnetut aineet.
Valtimoverisuonia laajentavia uusia yhdisteitä voidaan ihmisiä hoidettaessa sydänkohtauksien sattuessa antaa laskimonsisäisesti ja kroonisessa hoidossa suun kautta tai peräsuolen kautta. Kerta-annos voi potilaan tilasta riippuen olla väliltä 0,05-0,6 mg/kg, päivän kokonais-annos 0,2-1,5 mg/kg, erityisesti 0,6-1,5 mg/kg.
6 65427
Hoidettaessa sydämen rytmihäiriöitä annetaan ihmisiä hoidettaessa uusia yhdisteitä edullisesti suun kautta tai laskimonsisäisesti. Päivänannokset voivat olla n. 1-10 mg/kg, erityisesti 3-7 mg/kg, suun kautta tai laskomonsisäisesti annettavat kerta-annokset voivat, tapauksen vaikeudesta riippuen, olla n. 1,0-3,0 mg/kg.
Keksinnön mukaisesti valmistettavat uudet yhdisteet voidaan tavallisten inerttien, ei-myrkyllisten, kiinteiden tai juoksevien farmaseuttisten kantimien ja/tai muiden farmaseuttisten apuaineiden kanssa jalostaa lääkeainevalmisteiksi. Kantimina voidaan käyttää esim. vettä, gelatiinia, laktoosia, tärkkelystä, talkkia, magnesiumtearaattia, vaseliinia, kasviöljyjä, polyeteeniglykolia jne. Lääkeainevalmisteet voivat mahdollisesti myös sisältää erilaisia lisäaineita, esim. säilöviä tai stabiloivia aineita, kostutusaineita, emulgoimisaineita, puskureita, mausteita jne.
Uusien yhdisteiden valmistusta havainnollistetaan seuraavin esimerkein .
Esimerkki 1 3-/4-(2-metoksifenyyli)-piperatsin-l-yyli/'-l-(ksanteeni-9-karbo-nyylioksi)-propaani-hydrokloridi.
a) 3-/4-(2-metoksifenyyli)-piperatsin-l-yyli7-propan-l-oli.
46 g 1-(2-metoksifenyyli)-piperatsiinia ja 24,5 g trimetyleeni-kloorihydriiniä liuotetaan 200 ml:aan etanolia ja sekoitetaan 25 g:n kanssa kaliumkarbonaattia, sitten seosta keitetään 30 tuntia palautus-jäähdyttäen. Reaktioseos jäähdytetään sitten 0°C:seen, laimennetaan 50 ml :11a dietyylieetteriä, suodatetaan ja haihdutetaan suodos. Jäännös liuotetaan 100 ml;aan bentseeniä 50°C:ssa, liuos jäähdytetään o°C:seen ja sen annetaan seistä 10 tuntia tässä lämpötilassa. Erottuneet kiteet suodatetaan erilleen ja kuivataan. Tällä tavalla saadaan 46 g 3-/4-(2-metoksifenyyli)-piperatsin-l-yyli7-propan-l-olia (77 % teoreettisesta); sp. 92-93°C.
Samalla tavalla valmistetaan vastaavasti substituoiduista lähtöaineista seuraavat samankaltaiset yhdisteet: 3-(4-fenyyli-piperatsinl-yyli)-propan-l-oli; sp. 73-74°C, 3-(4-etoksikarbonyyli-piperatsin-l-yyli)-propan-i-oli; kp. 150°C/-2 mm Hg; n^ = 1,4820, 3-/4-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)-piperatsin-l-yyli7“ProPan-1“ oli; kp. 158-160°C/2 mm Hg, 3-/4-(3-metoksifenyyli)-piperatsin-l-yyli/-propan-l-oli; sp. 94-95°C, 3-/4-(4-metoksifenyyli)-piperatsin-l-yyli7-propan-l-oli; sp.
7 65427 87-89°C, 3-/4- (4-metyylifenyyli) -3-metyyli-piperatsin-l-yyl//-propan-l-oli; sp. 69-71°C, 3-/4-(2,5-dimetyylifenyyli)-piperatsin-l-yyli7-propan-l~oli; sp. 65-67°C, 3-/4-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-piperatsin-l-yyli/-propan-l-oli; 85-87°C, 3-/4- (3-metoksisykloheksyyli-metyyli)-piperatsin-l-yyli.7-propan-1-oli; n20:1,5570, — 20 3-/4-(3-fenyylipropyyli)-piperatsin-l-yyliy-propan-l-oli; nD ; 1,5326, 3-/4-(3-heptametyleeni-imino-propyyli)-piperatsin-l-yyli/-propan-1-oli; sp. 93-94°C, 3-/4- (2-fenoksietyyli) -piperatsin-l-yyli7**propan-l-oli-hydroklo-ridisuola} sp. 132-134°C, 3-/4-(2-(2-metoksifenyyli)-etyyli)-piperatsin-l-yyli7-propan-l-oli > kp. 172-175°C/2 mm Hg.
b) 3-/4-(2-metoksi-fenyyli)-piperatsin-l-yyli/-l-(ksanteeni-9-karbonyylioksi)-propaani-hydrokloridi.
3/8 g 3-/4-(2-metoksifenyyli)-piperatsin-l-yyli7-propan-l-olia liuotetaan 40 ml:aan asetonia ja tämä liuos lisätään tiputtaen 20°C:ssa sekoittaen liuokseen, jossa on 4,9 g ksanteeni-9-karboksyylihappo-klori-dia 30 ml:ssa asetonia. Reaktioseosta keitetään 30 minuuttia palautus-jäähdyttäen, lisätään sitten 60°C:ssa etanolipitoista kloorivetyhappoa kunnes kiteiden muodostuminen lakkaa. Seos jäähdytetään 0°C:seen, raaka kiteinen tuote erotetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen 20 mlrsta 1:2 vesi/etanoli-seosta. Tällä tavalla saadaan 5,3 g 3-/4-(2-metoksifenyyli) -piperatsin-l-yyli7-l-(ksanteeni-9-karbonyylioksi)-propaani-hydrokloridia (73 % teoreettisesta); sp. 193-195°C.
Samalla tavalla valmistetaan vastaavasti substituoiduista lähtö-yhdisteistä seuraavat samankaltaiset yhdisteet: 3- (4-etoksikarbonyyli-piperatsin-l-yyli)-1-(ksanteeni-9-karbo-nyylioksi)-propaani-hydrokloridi; sp. 144-145°C, 3-(4-fenyyli-piperatsin-l-yyli)-1-(ksanteeni-9-karbonyylioksi)-propaani-dihydrokloridi? sp. 153-154°C, 3-/4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-piperatsin-l-yyli/-l-(ksanteeni- 9-karbonyylioksi-propaani-dihydrokloridi; sp. 125-126°C, 3-/4-(2-metoksifenyyli)-piperatsin-l-yyli/-l-(furaani-2-karbonyy-lioksi)-propaani-dihydrokloridi; 165-166°C, 3-/4- (3-motoks I fenyyl i.) -plporatsin-l-yyli/-l- (furaani-2-karbonvy- 8 65427 lioksi)-propaani-dihydrokloridi; sp. 180-131°C.
3-/4- (4-metoksifenyyli) -piperatsin-l-yyli.7-1- (furaani-2-karbo-nyylioksi)-propaani-dihydrokloridi; sp. 162-163°C, 3-/4-(-metyylifenyyli)-3-metyyli-piperatsin-l-yyli7-l-(ksantee-ni-9-karbonyylioksi)-propaani-dihydrokloridi; sp. 169-170°C; 3-/4-(2,5-dimetyylifenyyli)-pipertsin-l-yyli7-l-(ksanteeni-9-karbonyylioksi)-propaani-dihydrokloridi; sp. 221-223°Cf 3-(4-bentsyyli-piperatsin-l-yyli)-1-(ksanteeni-9-karbonyylioksi)-propaanidihydrokloridi; sp. 204-206°C, 3-/?- (3,4,5-trimetoksi-bentsyyli) -piperatsin-l-yylj.7-l~ (ksantee-ni-9-karbonyylioksi)-propaani-dihydrokloridi; sp. 196-198°C, 3-/4-(3-heptametyleeni-iminopropyyli)-piperatsin-l-yyli7~l~ ksanteeni-9-karbonyylioksi)-propaani-trihvdrokloridi; sp. 205-206°C, 3-/4-(3-fenyylipropyyli)-piperatsin-l-yyli7~l-(ksanteeni-9-karbonyylioksi)-propaani-dihydrokloridi; sp. 176-178°C, 3-/4-(2-fenoksi-etyyli)-piperatsin-l-yyli7-l-(ksanteeni-9-karbo-nyylioksi)-propaani-dihydrokloridi; sp. 182-183°C ja 3-/.4- (3-metoksi-sykloheksyyli-metyyli) -piperatsin-l-yyli7-l-(ksanteeni-9-karbonyylioksi)-oropaani-dihydrokloridi; sp. 186-187°C. Esimerkki 2 3-(4-allyyli-piperatsin-l-yyli)-1-(ksanteeni-9-karbonyylioksi)-propaani-dihydrokloridi a) 3-(4-allyyli-piperatsin-l-yyli)-propan-l-oli.
32 g 1-karbetoksi-piperatsiinia ja 34,5 g allyylibromidia liuotetaan 70 ml:aan etanolia, lisätään liuokseen 25 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja keitetään 30 tuntia palautusjäähdyttäen. Sitten reaktioseos jäähdytetään 0°C:seen, suodatetaan ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Haihdutusjäännöstä keitetään 55 ml:n kanssa väkevää kloori-vetyhappoa 24 tuntia palautusjäähdyttäen, haihdutetaan sitten, hierretään jäännös 30 ml :11a etanolia ja suodatetaan sitten. Suodattimena jäävä 1-allyyli-piperatsiini-dihydrokloridi (27 g) liuotetaan 80 ml:aan vettä, liuoksen pH asetetaan 20-%:11a natronlipeällä arvoon 8 ja näin emäksiseksi tehty seos uutetaan kolmasti 80 ml :11a etyylieetteriä. Yhdistetyt eetteriuutteet kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja eetteri tislataan pois. Jäännöksenä saadaan 15,5 g 1-a L lyy ] r-piperats i .inia, tätä tuototta keitetään 12,3 g:n kanssa trime-tyleenikloorihydriiniä ja 18 g:n kanssa vedetöntä kaliumkarbonaattia 100 ml:ssa etanolia sekoittaen ja palautusjäähdyttäen 30 tuntia.
65427 9
Reaktioseos jäähdytetään sitten 0°C:seen, suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Tällä tavalla saadaan 15 g 3-(4-allyyli-piperatsin-l-yyli)-propan-l-olia {15 % teoreettisesta); kp. 98-100°C (8 mm/Hg; n^ = 1,4935.
Samalla tavalla valmistetaan vastaavasti substituoiduista lähtö-yhdisteistä seuraavat muut samankaltaiset yhdisteet: 18 3-(4-4-butyyli-piperatsin-l-yyli)-propan-l-oli; nQ = 1,4775 ja 3-/4-(3-allyyli-fenyyli-piperatsin-l-yyli7~propan-l-oli; kp. 165-168°C/2 mm Hg; n£5 = 1,5520.
b) 3- (4-allyyli-piperatsin-l-yyli)-1-(ksanteeni-9-karbonyyli-oksi)-propaanidihydrokloridi.
Edellä kuvatulla tavalla saatu 3-(4-allyyli-piperatsin-l-yyli)-propan-l-oli saatetaan esimerkin Ib mukaisesti reagoimaan ksanteeni-9-karboksyylihappokloridin kanssa; 76-%:sella saaliilla saatu 3-(4-allyy-li-piperatsin-l-yyli)-1-(ksanteeni-9-karbonyylioksi)-propaanidihydrokloridi sulaa 209-211°C:ssa.
Samalla tavalla valmistetaan vastaavasti substituoiduista lähtö-yhdisteistä seuraavat muut samankaltaiset yhdisteet: 3-(4-butyyli-piperatsin-l-yyli)-1-(ksanteeni-9-karbonyylioksi)-propaani-dihydrokloridi; sp. 188-190°C, 3-/4-(3-allyyli-fenyyli)-piperatsin-l-yyli/-l-(ksanteeni-9-karbonyylioksi)-propaani-dihydrokloridi; sp. 190-192°C.
Esimerkki 3 3-(4-butyyli-piperatsin-l-yyli)-1-(ksanteeni-9-karbonyylioksi)-propaani-dimetojodidi 5 g 3-(4-butyyli-piperatsin-l-yyli)-1-(ksanteeni-9-karbonyyli-oksi)-propaani-dihydrokloridia) valmistettu esimerkin 2 mukaisesti) sekoitetaan 20 ml:n kanssa 5-%:sta vesipitoista natronlipeää ja saatu emäksinen liuos uutetaan kolmasti 20 ml:n erällä dietyylieetteriä. Yhdistetyt eetteriuutteet kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 25 ml:aan asetonia ja lisätään 3,5 g metyylijodidia. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen 15 minuutti ja jäähdytetään sitten 0°C:seen. Saadut kiteet erotetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen 30 ml:sta etanolia. Tällä tavalla saadaan 3,5 g 3-(4-butyyli-piperatsin-l-yyli)-1-(ksanteeni-9-karbonyylioksi)-propaani-dimetojodidia (50 % teoreettisesta); sp. 188-190°C.
Samalla tavalla valmistetaan vastaavasti substituoiduista 10 65427 lähtöyhdisteistä seuraavat kvaternääriset suolat: 3-(4-fenyyli-piperatsin-l-yyli)-1-(ksanteeni-9-karbonyylioksi)-propaani-metojodidi; 3-(4-etoksikarbonyyli-piperatsin-l-yyli)-1-(ksanteeni-9-karbo-nyylioksi) -propaani-metojodidi·, sp. (hajoaa 200°C:ssa).
Esimerkki 4 3-/4- (3-trifluorimetyyli-fenyyli)-piperatsin-l-yyli7-l-(furaani- 2-karbonyylioksi)-propaani-dihydrokloridi.
Seokseen, jossa on 5,9 g 3-/4-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)-pipe-ratsin-l-yyliZ-propan-l-olia ja 2,6 g furaani-2-karboksyylihappo-metyy-liesteriä, lisätään 60°C:ssa 0,5 ml 10-%:sta natriummetylaattiliuosta ja reaktioseosta pidetään 2 tuntia 100°C:ssa, jolloin reaktion aikana muodostunut metyylialkoholi tislautuu pois. Jäännös liuotetaan 50 ml: aan bentseeniä ja liuos uutetaan 10 ml:11a 10-%:sta vesipitoistakloori-vetyhappoa. Erotettu vesipitoinen faasi kirkastetaan aktiivihiilellä, suodatetaan tehdään suodos emäksiseksi 10 ml:11a 10-%:sta natronlipeää ja uutetaan kolmasti kulloinkin 20 ml :11a eetteriä. Yhdistetyt eetteri-uutteet kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 40 ml:aan 1:1 etanoli/asetoni-seosta ja 0°C: seen jäähdytetyn liuoksen läpi johdetaan kuivaa kloorivetykaasua kunnes kiteiden erottuminen lakkaa. Kiteisessä muodossa erottunut happoadditio-suola erotetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen 20 ml:sta etanolia. Tällä tavalla saadaan 5,1 g 3-/4-(3-trifluorimetyyli-fenvyli)-piperatsin-l-yyli7-l-furaani-2-karbonyylioksi)-propaani-dihydrokloridia (56 % teoreettisesta); sp. 167-168°C.
Samalla tavalla valmistetaan vastaavasti substituoiduista lähtö-yhdisteistä seuraavat muut samankaltaiset yhdisteet: 3-/4-(2,5-dimetyylifenyyli)-piperatsin-l-yyli7-l-(furaani-2-karbonyylioksi)-propaani-dihydrokloridi; sp. 210-211°C, 3-/4-(3-kloorifenyyli)-piperatsin-l-yyli7-l-(furaani-2-karbonyy-lioksi)-propaani-dihydrokloridi; sp. 170-171°C, 3-/3-(3,4-dikloorifenyyli)-piperatsin-l-yyli/-l-(ksanteeni-9-karbonyylioksi)-propaani-dihydrokloridi; sp. 179-180°C ja l-^-fenyyli-piperatsin-l-yyll^-l-(furaani-2-karbonyylioksi)-propaani-dihydrokloridi; sp. 166-167°C.
Claims (1)
11 65427 Patenttivaatimus Menetelmä uusien, farmakologisesti aktiivisten ksanteeni- tai furaanikarbonyylioksipropaani piperatsiini-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I: R1-N ^ ^N-CHo-CHo-CHo-0-C-R3 (I) \ / 1 II 2^-' 0 ir jossa R1 on mahdollisesti päätehiiliatomissa fenyyli-, trimetoksifenyy-li-, fenoksi-, metoksisykloheksyyli- tai heptametyleeni-iminoryhmällä substituoitu, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, allyyliryhmä, mahdollisesti yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyli- tai alkoksiryhmällä, trihalogeenimetyyli- tai allyyliryhmällä substituoitu fenyyliryhmä, tai 2-5 hiiliatomia sisältä- 2 vä alkoksikarbonyyliryhmä, R on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, R3 on furyyli- tai 9-ksantenyyliryhmä, sekä näiden yhdisteiden happoadditiosuolojen ja kvaternääristen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on yleinen kaava II: 1 > \ R -N N-CH.,-CH,-CH,-OH (II) v_y 2 R2 1.2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan karboksyylihapon kanssa, jolla on yleinen kaava III: R3-COOH (III) jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen asylointiin pystyvän johdannaisen kuten esterin tai happohalogenidin kanssa ja mahdollisesti saatu tuote muutetaan happoadditiosuolaksi tai kvaternääriseksi suolaksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU76RI605A HU174215B (hu) | 1976-12-15 | 1976-12-15 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh piperazina i kislotnykh additivnykh i chetvjortichnykh solej |
| HURI000605 | 1976-12-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI773743A FI773743A (fi) | 1978-06-16 |
| FI65427B FI65427B (fi) | 1984-01-31 |
| FI65427C true FI65427C (fi) | 1984-05-10 |
Family
ID=11001009
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI773743A FI65427C (fi) | 1976-12-15 | 1977-12-12 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara xanten- eller furankarbonyloxipropanpiperazin-derivat |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4140790A (fi) |
| JP (2) | JPS6026114B2 (fi) |
| AT (1) | AT359507B (fi) |
| BE (1) | BE861849A (fi) |
| CA (1) | CA1080219A (fi) |
| CH (1) | CH632750A5 (fi) |
| DE (1) | DE2755707A1 (fi) |
| ES (1) | ES465061A1 (fi) |
| FI (1) | FI65427C (fi) |
| FR (1) | FR2374322A1 (fi) |
| GB (1) | GB1580227A (fi) |
| HU (1) | HU174215B (fi) |
| IL (1) | IL53552A (fi) |
| IN (1) | IN146474B (fi) |
| NL (1) | NL7713827A (fi) |
| NO (1) | NO147306C (fi) |
| PT (1) | PT67403B (fi) |
| SE (1) | SE430159B (fi) |
| SU (1) | SU694071A3 (fi) |
| YU (1) | YU293677A (fi) |
| ZA (1) | ZA777398B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU174215B (hu) * | 1976-12-15 | 1979-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh piperazina i kislotnykh additivnykh i chetvjortichnykh solej |
| US4703120A (en) * | 1986-04-28 | 1987-10-27 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Furo(3,4-d)pyrimidine-2,4-dione derivatives and intermediates thereof |
| CN1060168C (zh) * | 1994-05-06 | 2001-01-03 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 新的呫吨衍生物，其制备方法及含它们的药物组合物 |
| PL371486A1 (en) | 2002-02-01 | 2005-06-13 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds |
| CA2521330A1 (en) * | 2003-04-08 | 2004-10-21 | Neuromed Technologies, Inc. | Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine |
| US20080207738A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-08-28 | Cancure Laboratories, Llc | Drug combinations to treat drug resistant tumors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3481930A (en) * | 1966-11-21 | 1969-12-02 | American Home Prod | Xanthene and thioxanthene-9 ureas and propionamides |
| US3502662A (en) * | 1968-03-18 | 1970-03-24 | American Home Prod | N-(9-xanthenyl or thioxanthenyl)-3-amino or iodo-propionamides and 4-(9-xanthenyl or thioxanthenyl)-thiosemicarbazones |
| FR2201084B1 (fi) * | 1972-09-29 | 1975-10-31 | Bouchara Emile | |
| US3953449A (en) * | 1973-05-09 | 1976-04-27 | Synthelabo | 2-(4-M-CF3 or -SCF3 phenylpiperazino)-ethyl benzoates |
| HU174215B (hu) * | 1976-12-15 | 1979-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh piperazina i kislotnykh additivnykh i chetvjortichnykh solej |
-
1976
- 1976-12-15 HU HU76RI605A patent/HU174215B/hu unknown
-
1977
- 1977-11-25 JP JP52140843A patent/JPS6026114B2/ja not_active Expired
- 1977-12-02 CH CH1475877A patent/CH632750A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 AT AT867677A patent/AT359507B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-06 IL IL53552A patent/IL53552A/xx unknown
- 1977-12-07 SE SE7713906A patent/SE430159B/xx unknown
- 1977-12-09 FR FR7737196A patent/FR2374322A1/fr active Granted
- 1977-12-12 US US05/859,928 patent/US4140790A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-12 IN IN1717/CAL/77A patent/IN146474B/en unknown
- 1977-12-12 ZA ZA00777398A patent/ZA777398B/xx unknown
- 1977-12-12 FI FI773743A patent/FI65427C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-12-12 YU YU02936/77A patent/YU293677A/xx unknown
- 1977-12-13 SU SU772555706A patent/SU694071A3/ru active
- 1977-12-14 CA CA293,096A patent/CA1080219A/en not_active Expired
- 1977-12-14 GB GB52038/77A patent/GB1580227A/en not_active Expired
- 1977-12-14 JP JP14945477A patent/JPS5377073A/ja active Pending
- 1977-12-14 PT PT67403A patent/PT67403B/pt unknown
- 1977-12-14 NO NO774294A patent/NO147306C/no unknown
- 1977-12-14 NL NL7713827A patent/NL7713827A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-14 BE BE183452A patent/BE861849A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-14 DE DE19772755707 patent/DE2755707A1/de not_active Ceased
- 1977-12-14 ES ES465061A patent/ES465061A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-12-28 US US05/974,082 patent/US4250310A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2755707A1 (de) | 1978-06-29 |
| NO774294L (no) | 1978-06-16 |
| BE861849A (fr) | 1978-03-31 |
| IL53552A (en) | 1981-07-31 |
| SE430159B (sv) | 1983-10-24 |
| JPS5377073A (en) | 1978-07-08 |
| PT67403A (en) | 1978-01-01 |
| NL7713827A (nl) | 1978-06-19 |
| FR2374322A1 (fr) | 1978-07-13 |
| NO147306C (no) | 1983-03-16 |
| YU293677A (en) | 1982-08-31 |
| GB1580227A (en) | 1980-11-26 |
| PT67403B (en) | 1979-05-21 |
| AT359507B (de) | 1980-11-10 |
| SE7713906L (sv) | 1978-06-16 |
| IN146474B (fi) | 1979-06-16 |
| FI773743A (fi) | 1978-06-16 |
| ATA867677A (de) | 1980-04-15 |
| FI65427B (fi) | 1984-01-31 |
| ZA777398B (en) | 1978-10-25 |
| US4140790A (en) | 1979-02-20 |
| IL53552A0 (en) | 1978-03-10 |
| CH632750A5 (de) | 1982-10-29 |
| ES465061A1 (es) | 1979-01-01 |
| JPS6026114B2 (ja) | 1985-06-21 |
| US4250310A (en) | 1981-02-10 |
| HU174215B (hu) | 1979-11-28 |
| NO147306B (no) | 1982-12-06 |
| JPS5377080A (en) | 1978-07-08 |
| SU694071A3 (ru) | 1979-10-25 |
| FR2374322B1 (fi) | 1981-11-27 |
| CA1080219A (en) | 1980-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1146549A (en) | Imidazole derivatives and salts thereof and pharmaceutical formulations | |
| US4663325A (en) | 1-(2,3,4-tri-methoxybenzyl)-4[bis(4-fluorophenyl)methyl] piperazines are useful for treating cerebrovascular disease | |
| EP0079545B1 (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| US4081447A (en) | 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| KR910000864B1 (ko) | 신규의 의약품 | |
| FR2479825A1 (fr) | Benzodioxanne 1,4 methoxy-2 propanolamines, leur preparation et leur application en tant que medicaments | |
| FI65427C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara xanten- eller furankarbonyloxipropanpiperazin-derivat | |
| US4960773A (en) | Xanthine derivatives | |
| US3734911A (en) | Dialkyl-xanthine derivatives | |
| DE3101798A1 (de) | "neue derivate des 3,4,5-trimethoxycinnamoyl-piperazins, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel" | |
| JPH0819064B2 (ja) | インダンの新誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
| US4395559A (en) | 2,3-Indoledione derivatives | |
| HU183394B (en) | Process for producing substituted 2-square bracket-alpha-bracket-amino-carbonyl-bracket closed-benzyl-square bracket closed-3,4-dihydro-isoquinolines | |
| FI80269C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bis(piperazinyl- eller homopiperazinyl)alkaner. | |
| US4743599A (en) | 1,5-benzothiazepine derivatives and compositions containing them | |
| US4034113A (en) | Treatment of senile geriatric patients to restore performance | |
| EP0063084B1 (fr) | Dérivés de phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US3135756A (en) | Table ii | |
| US3657229A (en) | 1 3-diaza-2 3-cycloalkene derivatives | |
| FI61868C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-enylbicyklooktan- och oktenderivat | |
| CA1051436A (en) | 4-amino-amphetamine derivatives | |
| US4431664A (en) | Compound with antiulcerogenic activity, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition therefrom | |
| US4107437A (en) | 2,3-Dihydrobenzofurans | |
| Zelesko et al. | Cardiac-slowing amidines containing the 3-thioindole group. Potential antianginal agents | |
| Augstein et al. | Adrenergic neurone blocking agents. III. Heterocyclic analogs of guanoxan |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT. |