DE3101798A1 - "neue derivate des 3,4,5-trimethoxycinnamoyl-piperazins, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel" - Google Patents
"neue derivate des 3,4,5-trimethoxycinnamoyl-piperazins, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel"Info
- Publication number
- DE3101798A1 DE3101798A1 DE19813101798 DE3101798A DE3101798A1 DE 3101798 A1 DE3101798 A1 DE 3101798A1 DE 19813101798 DE19813101798 DE 19813101798 DE 3101798 A DE3101798 A DE 3101798A DE 3101798 A1 DE3101798 A1 DE 3101798A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- deep
- formula
- dioch
- och
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung bezieht sich auf neue Derivate des 3,4,5-Trimethoxycinnamoyl-piperazins, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Derivate enthaltende Arzneimittel.
Die neuen Verbindungen entsprechen im einzelnen der allgemeinen Formel
worin -X-
- entweder einen Alkylenrest -(CH[tief]2)[tief]n-, wobei n den Wert 1, 2 oder 3 hat, eine Methylcarbonyl-Gruppierung (-CH[tief]2-CO-) oder eine 1-Hydroxyäthyl-Gruppierung
bedeutet, wobei diese beiden Gruppierungen an den Piperazinrest über ihre CH[tief]2-Gruppe gebunden sind, wobei dann Ar
· einen Phenylrest der Struktur
worin m 1 oder 2 ist, R[tief]1 dann ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder 1 ist, wobei dann R[tief]1 eine Amino-, Nitro-, Alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino- oder Alkylaminocarbonylamino-Gruppe bedeutet, deren Alkylgruppen jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen;
· einen aromatischen Rest der Struktur
worin die Einheit (R[tief]2, R[tief]3, [tief]p) irgendeine der folgenden Bedeutungen annimmt: (H, H, 1 oder 2), (H, Alkyl mit 1 bis 5 C, 1 oder 2), (OH, H, 2), (OH, Alkyl mit 1 bis 5 C, 1 oder 2), (Alkoxy mit 1 bis 5 C, H, 2), (Alkoxy mit 1 bis 5 C, Alkyl mit 1 bis 5 C, 2), (H, Alkylcarbonyl mit 2 bis 5 C, 1 oder 2);
· die Reste der Strukturen
und
· einen aromatischen Rest der Struktur
worin R[tief]4 eine Hydroxyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet; oder
· einen Naphtylkern
bedeutet,
- oder eine Gruppierung der Formel (-CH[tief]2-CH[tief]2-CO),
(-CH[tief]2-CH-CH[tief]2-OH), an den Piperazinrest über die CH[tief]2-Gruppe gebunden, wobei dann Ar folgende Bedeutungen hat:
· eine aromatische Gruppe der Struktur
worin R[tief]5 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und q den Wert 1, 2 oder 3 hat,
· ein aromatischer Rest der Struktur
worin R[tief]6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet;
· die Ringstrukturen:
- den Naphthylkern
bedeutet,
wobei die Gruppierung -X-Ar auch die Struktur
worin n und R[tief]5 die gleichen Bedeutungen wie zuvor haben, oder die Struktur
worin p = 1 oder 2 und R[tief]3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkylcarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
bedeuten kann.
Wie oben bereits angegeben, bezieht sich die Erfindung auch auf die Salze der Verbindungen der Formel (I), die mit pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäuren, wie Salzsäure, oder organischen Säuren, wie Oxalsäure, gebildet werden können.
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der Formel (I) nach Verfahren erhalten, die gemäß der Bedeutung der Symbole X und Ar differieren. So gilt folgendes:
A) Die Verbindungen der Formel (I), worin X einen Alkylenrest der Struktur (-CH[tief]2)[tief]n- bedeutet, worin n = 1, 2 oder 3, werden durch Kondensieren des 3,4,5-Trimethoxycinnamoylpiperazins der Formel
mit den Chloriden, Bromiden, Tosylaten oder Mesylaten der Formel
Ar[tief]1 - (CH[tief]2)[tief]n-Y (III),
worin Y ein Chlor- oder Bromatom oder die Tosyloxy- oder Mesyloxy-Gruppe bedeutet, n = 1, 2 oder 3 und Ar[tief]1 die gleiche Bedeutung wie Ar in der Formel (I) hat, wenn X dort die Alkylengruppe (-CH[tief]2)[tief]n- bedeutet, erhalten.
Diese Kondensation erfolgt vorzugsweise unter Rückfluß in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Acetonitril oder DMF, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Kaliumcarbonat.
B) Die Verbindungen der Formel (I), für die X die Gruppierung -CH[tief]2-CO- bedeutet, mit Ausnahme des Falles, wo Ar die Gruppierung der Formel
bedeutet, werden durch Kondensieren der Verbindung der Formel (II) mit den Verbindungen der Formel
Ar[tief]2 - CO - CH[tief]2 - Y´ (IV),
worin Y´ = Cl oder Br und Ar[tief]2 die gleiche Bedeutung wie Ar[tief]1 in der Formel (III) hat, mit Ausnahme der Bedeutungen
und
erhalten, wobei diese Kondensationsreaktion vorzugsweise unter den gleichen Bedingungen wie die Kondensation der Verbindung der Formel (II) mit den Verbindungen der Formel (III) erfolgt.
Die Verbindung der Formel (IV) der speziellen Form
ist neu und wird durch Einwirkung von Kupfer (II) bromid in Lösung in einem Gemisch aus Äthylacetat und Chloroform auf die Verbindung der Formel
Die Verbindung der Formel (I), worin die Gruppierung -X-Ar
bedeutet, wird durch Kaliumcarbonat-Hydrolyse der Verbindung der Formel
in methanolischem Medium erhalten. Die neue Verbindung der Formel (Ia) wird durch Kondensieren der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel
erhalten, wobei diese Kondensation nach einer zur Kondensation der Verbindung der Formel (II) mit den Verbindungen der Formel (III) identischen Arbeitsweise erfolgt.
Die Verbindung (IVc) ist ebenfalls neu und wird nach der für die Synthese der Verbindung der Formel (IVa) angewandten Arbeitsweise erhalten, aber ausgehend von der Verbindung der Formel
Diese letztere Verbindung ist ihrerseits neu und wird durch Einwirkung von Benzylchlorid auf 5-Acetyl-8-hydroxy-1,4-benzodioxan in organischem Lösungsmittelmedium, wie THF, und in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, erhalten.
C) Die Verbindungen der Formel (I), für die X die Gruppierung (-CH[tief]2-CH[tief]2-CO-) bedeutet, werden durch Umsetzen der Verbindung der Formel (II) mit den Hydrochloriden von Verbindungen der Formel
worin Ar[tief]3 die gleiche Bedeutung wie Ar in Formel (I) hat, wenn X dort die Gruppierung (-CH[tief]2-CH[tief]2-CO-) bedeutet, erhalten.
Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter Rückfluß in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Äthanol, Isopropylalkohol oder Butanol.
Die Verbindungen der Formel (V) werden nach der sogenannten MANNICH-Reaktion von Piperidin mit den Verbindungen der Formel
CH[tief]3 - CO - Ar[tief]3 (VI),
worin Ar[tief]3 die gleichen Bedeutungen wie in Formel (V) hat, erhalten.
D) Die Verbindungen (I), für die X die Gruppierungen
und
bedeutet, werden ihrerseits durch Reduzieren, vorzugsweise mit Natriumborhydrid, in Gegenwart von NaOH und in alkoholischem Medium (vorzugsweise Methanol) von Verbindungen der Formel (I), für die X die Gruppierung (-CH[tief]2-CO-) und die Gruppierung (-CH[tief]2-CH[tief]2-CO-) bedeutet, hergestellt gemäß den oben unter B) und C) ausgeführten Arbeitsweisen, erhalten.
Die Verbindungen der Formel (I), für die die Gruppierung -X-Ar
bedeutet, kann ebenfalls durch Reduktion, vorzugsweise mit Natriumborhydrid in methanolischem Medium und in Gegenwart von NaOH, der Verbindung der Formel (Ia) erhalten werden.
E) Die Verbindungen der Formel (I), für die X die Gruppierung
bedeutet, werden durch Kondensieren, vorzugsweise in organischem Lösungsmittel, wie Acetonitril, der Verbindung der Formel (II) mit denen der Formel
oder
worin Ar[tief]3 die gleichen Bedeutungen wie in Formel (V) hat, erhalten.
Die Verbindungen der Formeln (VII) und (VIIa) werden durch Öffnen des Epibromhydrins oder des Epichlorhydrins in THF-Medium und in Gegenwart von Kupfer(I)jodid, durch die Magnesiumverbindungen der Verbindungen der Formel
Br - Ar[tief]3 (VIII).
worin Ar[tief]3 die gleichen Bedeutungen wie in den Formeln (VII) und (VIIa) hat, erhalten.
F) Die Verbindungen der Formel (I), für die X die Gruppierung
bedeutet, werden durch Kondensieren der Verbindung der Formel (II), vorzugsweise in Aceton-, Acetonitril-, THF- oder DMF-Medium und in Gegenwart von Kaliumcarbonat, mit den Verbindungen der Formel
worin Ar[tief]3 die gleichen Bedeutungen wie in Formel (V) hat, erhalten.
Die Verbindungen der Formel (IX) werden durch Verseifen von Verbindungen der Formel
worin Ar[tief]3 die gleichen Bedeutungen wie in Formel (IX) hat, durch Kaliumcarbonat in methanolischem Medium erhalten.
Die Verbindungen der Formel (X) werden ihrerseits durch Einwirkung von Bromsuccinimid in benzolischem Medium und in Gegenwart von Azobisisobutyronitril auf die Verbindungen der Formel
worin Ar[tief]3 die gleichen Bedeutungen wie in Formel (X) hat, erhalten.
Die Verbindungen der Formel (XI) werden ihrerseits durch Kondensieren von Benzaldehyd in benzolischem Medium und in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure mit den Verbindungen der Formel
worin Ar[tief]3 die gleichen Bedeutungen wie in Formel (XI) hat, erhalten.
G) Die Verbindungen der Formel (I), für die die Gruppierung -X-Ar die Gruppierung
bedeutet, werden durch Kondensieren des 3,4,5-Trimethoxyzimtsäurechlorids mit den Verbindungen der Formel
worin R[tief]3 und p die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) haben, vorzugsweise in THF- oder DMF-Medium und in Gegenwart von Triäthylamin, erhalten.
Die Verbindungen der Formel (XIII), für die R[tief]3 das Wasserstoffatom bedeutet, werden durch Entmethylierung von Verbindungen der Formel (XIII), für die R[tief]3 die Methylgruppe bedeutet, mit Hilfe von 48%iger Bromwasserstoffsäure erhalten.
Die Verbindungen der Formel (XIII), für die R[tief]3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden nach einer zweistufigen Synthese erhalten, die im Kondensieren des Piperazins in benzolischem Medium und in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure mit den Verbindungen der Formel
Die folgenden Herstellungen veranschaulichen nur beispielhaft die Erfindung.
Beispiel 1 : 1-Benzyl-4-(3,4,5-trimethoxy)cinnamoyl-piperazin-Hydrochlorid-Hydrat (I)
Kennziffer 21
Man bringt eine Suspension von 6,1 g der Verbindung der Formel (II), 3,2 g Benzylchlorid und 8,3 g Kaliumcarbonat in 70 ml Acetonitril 5 h auf Rückfluß. Dann filtriert man, verdünnt das Filtrat mit 70 ml Aceton, gibt äthanolische Salzsäure zu, filtriert den Niederschlag und kristallisiert aus Methanol. So isoliert man 4,8 g der erwarteten Verbindung.
Ausbeute 56 %, Schmp. 230°C, MG 440,14
Summenformel C[tief]23H[tief]29ClN[tiefl]2O[tief]5 + 2/5 H[tief]2O,
Elementaranalyse:
C H N
ber. (%) 62,76 6,82 6,36
gef. (%) 62,93 7,37 6,49
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (I) mit den Kennziffern 1 bis 4, 22 bis 57, 101 und 105, die in der folgenden Tabelle I erscheinen.
Beispiel 2 : 2-[4-(3,4,5-Trimethoxy)-cinnamoyl-piperazinyl]-1-phenyl-äthanol (I)
Kennziffer 58
Man bringt eine Suspension von 15,4 g der Verbindung der Formel (II), 10 g kleines alpha-Bromacetophenon und 13,8 g Kaliumcarbonat in 100 ml Acetonitril 30 min auf Rückfluß. Dann filtriert man, verdampft das Filtrat und kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther. So isoliert man 17,7 g der gewünschten Verbindung. Ausbeute 84 %, Schmp. 103°C, MG 424,48, Summenformel C[tief]24H[tief]28N[tief]2O[tief]5.
Elementaranalyse:
C H N
ber. (%) 67,90 6,65 6,60
gef. (%) 67,73 6,55 6,43
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (I) mit den Kennziffern 5 bis 10, 12, 59 bis 78, die in der folgenden Tabelle I erscheinen.
Beispiel 3 : 1-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl)-3-[4´-(3,4,5-trimethoxy-cinnamoyl)-1´-piperazinyl]-propanon-Hydrochlorid-Hydrat (I)
Kennziffer 99
Man bringt eine Lösung von 10,2 g 3-Piperidino-(3,4,5-trimethoxy)-1-phenyl-propanon (in Form des Hydrochlorids) und 9 g der Verbindung der Formel (II) in 30 ml Wasser und 30 ml Äthanol 8 h auf Rückfluß. Dann verdampft man die Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, verdampft das Filtrat und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol (Schmp. 156°C).
Der Niederschlag wird in Äthanol gelöst, man gibt äthanolische Salzsäure hinzu und filtriert das erhaltene Hydrochlorid.
Ausbeute 70 %, Schmp. 162°C, MG 597,93, Summenformel C[tief]28H[tief]37ClN[tief]2O[tief]8 + 5,5 % H[tief]2O
Elementaranalyse:
C H N
ber. (%) 56,24 6,86 4,69
gef. (%) 56,17 6,33 4,74
Beispiel 4 : 2-[4-(3,4,5-trimethoxy-cinnamoyl)-1-piperazinyl]-1-phenyl-äthanol-Hydrochlorid (I)
Kennziffer 79
Man bringt eine Lösung von 8,1 g der Verbindung der Formel (I) mit der Kennziffer 58, in Beispiel 2 beschrieben, in 200 ml Methanol und 0,1 ml konzentrierte Natronlauge auf Rückfluß, gibt dann langsam 3,8 g Natriumborhydrid zu und läßt noch 1 h bei Rückfluß. Dann verdampft man das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand wieder in Äthylacetat auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, verdampft das Filtrat, löst den Rückstand in Aceton, gibt äthanolische Salzsäure zu, verdünnt mit Äther und filtriert den erhaltenen Niederschlag. Man isoliert 7,4 g der erwarteten Verbindung. Ausbeute 63 %, Schmp. 226°C, MG 462,96, Summenformel C[tief]24H[tief]31ClN[tief]2O[tief]5
Elementaranalyse:
C H N
ber. (%) 62,26 6,75 6,05
gef. (%) 62,07 6,71 6,01
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (I) mit den Kennziffern 13 bis 19, 80 bis 98 und 100, die in der folgenden Tabelle I erscheinen.
Beispiel 5 : 3-[4-(3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl)-1-piperazinyl]-1-(3,4-dimethoxy)-phenyl-2-propanol-Hydrochlorid-Hydrat (I)
Kennziffer 102
1. Stufe : 1-Chlor-3-(3,4-dimethoxy)-phenyl-2-propanol (VIIa)
Zu einer Suspension von 2,4 g Magnesium in der Mindestmenge an THF gibt man 21,7 g 4-Bromveratrol in 200 ml THF und hält dabei unter THF-Rückfluß. Dann kühlt man auf -40°C ab und gibt 0,2 g CuJ, lässt 30 min rühren und gibt langsam 13,9 g Epichlorhydrin zu. Man lässt 1 h bei 20°C rühren, wäscht dann mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert, verdampft das Filtrat und destilliert den Rückstand: Sdp.[tief]0,05:150-152°C.
2. Stufe : 3-[4-(3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl)-1-piperazinyl]-1-(3,4-dimethoxy)-phenyl-2-propanol-Hydrochlorid-Hydrat (I)
Kennziffer 102
Man bringt eine Suspension von 10 g der in der Vorstufe erhaltenen Verbindung der Formel (VIIa), 15,9 g der Verbindung der Formel (II), 6,44 g Natriumjodid und 17,8 g Kaliumcarbonat in 200 ml Acetonitril 8 h auf Rückfluß. Dann filtriert man, verdampft das Filtrat, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft das Filtrat. Man löst das erhaltene Rohprodukt in Äthanol, gibt äthanolische Salzsäure zu und filtriert den gebildeten Niederschlag. Ausbeute 30 %, Schmp. 162°C, MG 546,88, Summenformel C[tief]27H[tief]37ClNO[tief]7 + 1,8 % H[tief]2O
Elementaranalyse:
C H N
ber. (%) 59,29 7,02 5,13
gef. (%) 59,21 7,03 5,02
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (I) mit den Kennziffern 20 und 103, die in der folgenden Tabelle I erscheinen.
Beispiel 6 : 3-[4-(3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl)-1-piperazinyl]-2-phenyl-1-propanol-Hydrochlorid-Hydrat (I)
Kennziffer 104
1. Stufe : 2,5-Diphenyl-1,3-dioxan (XI)
Man bringt eine Lösung von 85 g 2-Phenyl-propan-1,3-diol, 59,3 g Benzaldehyd und 2 g p-Toluolsulfonsäure in 400 ml Benzol unter Entfernen des gebildeten Wassers 6 h auf Rückfluß. Dann wäscht man mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert, verdampft das Filtrat und kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther. So isoliert man 84,7 g der erwarteten Verbindung. Ausbeute 63 %, Schmp. 123°C, MG 240,29, Summenformel C[tief]16H[tief]16O[tief]2
Elementaranalyse:
C H
ber. (%) 79,97 6,71
gef. (%) 79,89 6,54
2. Stufe : 1-Brom-3-benzoyloxy-2-phenylpropan (X)
Zu einer Lösung von 84 g der in der Vorstufe erhaltenen Verbindung (XI) und 11,5 g Azobisisobutyronitril in 400 ml Benzol gibt man langsam 68,4 Bromsuccinimid. Dann lässt man 1 h bei Raumtemperatur, anschließend 2 h bei Rückfluß rühren. Darauf verdünnt man mit Äther, wäscht mit Wasser, verdampft die Lösungsmittel und chromatographiert den Rückstand an einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methylenchlorid). Man erhält 89 g (Ausbeute: 79 %) öligen Produkts.
3. Stufe : 3-Brom-2-phenyl-1-propanol (IX)
Man lässt eine Suspension von 16 g der in der Vorstufe erhaltenen Verbindung der Formel (X) und 1 g Kaliumcarbonat in 200 ml Methanol 3 h rühren, bringt dann das Gemisch 2 h auf Rückfluß, verdampft das Methanol, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid
auf, wäscht mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat, filtriert, verdampft das Filtrat und chromatographiert den Rückstand an einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Heptan/Äthylacetat: 80/20). Man erhält 5,9 g öligen Produkts (Ausbeute 50 %).
4. Stufe : 3-[4-(3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl)-1-piperazinyl]-2-phenyl-1-propanol-Hydrochlorid-Hydrat (I)
Kennziffer 104
Man bringt eine Suspension von 28 g der in der Vorstufe erhaltenen Verbindung der Formel (IX), 30,6 g der Verbindung (II) und 18 g Kaliumcarbonat in 300 ml Acetonitril 5 h auf Rückfluß. Dann filtriert man, verdampft das Filtrat, nimmt den Rückstand in 1 n Salzsäure auf, wäscht mit Äther, macht mit Hilfe konzentrierter Natronlauge basisch, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, verdampft das Filtrat, löst den Rückstand in Äthylacetat, gibt äthanolische Salzsäure zu, filtriert den gebildeten Niederschlag und kristallisiert aus Äthylacetat um. So isoliert man 26 g der erwarteten Verbindung. Ausbeute 45 %, Schmp. 152°C, MG 492,30, Summenformel C[tief]25H[tief]33ClN[tief]2O[tief]5 + 2 % H[tief]2O
Elementaranalyse:
C H N
ber. (%) 60,99 7,01 5,69
gef. (%) 60,95 7,02 5,80
Beispiel 7 : 2-[4-(3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl)-1-piperazinyl]-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dihydroxy)-naphthyl-Hydrat (I)
Kennziffer 108
1. Stufe : 2-(1-Piperazinyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl-Dihydrochlorid (XIII)
Man bringt eine Lösung von 12,5 g Piperazin, 10 g 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-on und 1 g p-Toluolsulfon-
säure in 200 ml Benzol unter Entfernen des gebildeten Wassers 5 h auf Rückfluß. Dann verdampft man das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in 200 ml Äthanol auf, gibt langsam 7,3 g Natriumborhydrid zu und bringt die Lösung 1 h auf Rückfluß. Dann verdampft man das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, verdampft das Filtrat, löst den Rückstand in Äthanol, gibt äthanolische Salzsäure zu und filtriert den gebildeten Niederschlag. Man erhält 9 g der erwarteten Verbindung. Ausbeute 68 %, Schmp. >260°C, MG 349,29, Summenformel C[tief]16H[tief]26Cl[tief]2N[tief]2O[tief]2,
Elementaranalyse:
C H N
ber. (%) 55,01 7,21 8,02
gef. (%) 54,83 7,43 8,04
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man das 2-(1-Piperazinyl)-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl-Dihydrochlorid (XIII). Schm. >260°C, Elementaranalyse:
C H N
ber. (%) 55,01 7,50 8,02
gef. (%) 54,90 7,86 7,98
2. Stufe : 2-(1-Piperazinyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl-Dihydrobromid (XIII)
Man bringt eine Lösung von 7 g der in der Vorstufe erhaltenen Verbindung der Formel (XIII) (in Form der Base) in 200 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 1 h auf Rückfluß. Dann verdampft man die Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Aceton. Ausbeute 73 %, Schmp. >260°C, Summenformel C[tief]14H[tief]20N[tief]2O[tief]2 + 2,25 HBr
Elementaranalyse:
C H N
ber. (%) 37,88 5,39 6,31
gef. (%) 37,86 5,35 6,60
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man 2-(1-Piperazinyl)-5,6-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl-Dihydrobromid (XIII). Schmp. >260°C, Summenformel C[tief]14H[tief]20N[tief]2O[tief]2 + 2 HBr + 0,8 % H[tief]2O
Elementaranalyse:
C H N
ber. (%) 40,66 5,45 6,78
gef. (%) 40,57 5,37 6,93
3. Stufe : 2-[4-(3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl)-1-piperazinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dihydroxynaphthyl-Hydrat (I),
Kennziffer 108
Zu einer auf -20°C gekühlten Suspension von 5,8 g der in der Vorstufe hergestellten Verbindung der Formel (XIII) in 300 ml DMF und 7 g Triäthylamin gibt man 6 g 3,4,5-Trimethoxyzimtsäurechlorid und lässt 30 min bei -20°C rühren. Nach 2 h bei Raumtemperatur filtriert man dann, verdampft das Filtrat und chromatographiert den Rückstand an einer Kieselgelsäule, eluiert mit Chloroform (90)/Methanol(10)-Gemisch. Man erhält 27 % des Produkts. Schmp.: >260°C, MG 472,31, Summenformel C[tief]26H[tief]32N[tief]2O[tief]6 + 0,8 % H[tief]2O
Elementaranalyse:
C H N
ber. (%) 66,12 6,91 5,93
gef. (%) 65,77 7,03 5,90
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindung der Formel (I) mit den Kennziffern 106, 107 und 109, die in der folgenden
Tabelle I erscheinen
Beispiel 8 : 2-Brom-4´-methoxy-2´,3´-äthylendioxy-acetophenon (IVa)
1. Stufe : 5-Acetyl-8-methoxy-1,4-benzodioxan (IVb)
Zu einer Suspension von 39 g 5-Acetyl-8-hydroxy-1,4-benzodioxan und 55 g Kaliumcarbonat in 350 ml Aceton gibt man langsam 28,6 ml Dimethylsulfat. Dann bringt man das Reaktionsgemisch 90 min auf Rückfluß, filtriert, verdampft das Filtrat, nimmt den Rückstand in Chloroform wieder auf, wäscht mit Wasser und einer 30%igen Natronlauge. Dann trocknet man über Natriumsulfat, filtriert, verdampft das Lösungsmittel und filtriert das Produkt über eine Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Äthyläther).
Man erhält 33,1 g des erwarteten Produkts.
Ausbeute 80 %, Schmp. 67°C, MG 208,21, Summenformel C[tief]11H[tief]12O[tief]4
Elementaranalyse:
C H
ber. (%) 63,45 5,81
gef. (%) 63,58 5,93
2. Stufe : 2-Brom-4´-methoxy-2´,3´-äthylendioxy-acetophenon (IVa)
Zu einer Suspension von 7,5 g Kupfer(II)bromid in 25 ml Äthylacetat gibt man langsam eine Lösung von 4,1 g der in der Vorstufe hergestellten Verbindung (IVb) in 25 ml Chloroform. Dann bringt man 6 h auf Rückfluß, filtriert und verdampft das Filtrat, nimmt den Rückstand in Chloroform wieder auf und wäscht mit einer Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Filtrat. Man erhält 4,2 g des erwarteten Produkts (Ausbeute 73 %, Schmp. 135°C), die man sofort bei der Synthese der entsprechenden Verbindung (I) nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle einsetzt.
Beispiel 9 : 2-[4-(3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl)-1-piperazinyl]-(4´-hydroxy-2´,3´-äthylendioxy)-acetophenon-Hydrochlorid (I), Kennziffer 11
1. Stufe : 5-Acetyl-8-benzoyloxy-1,4-benzodioxan (IVd)
Zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 80 g 5-Acetyl-8-hydroxy-1,4-benzodioxan und 72 ml Triäthylamin in 500 ml THF gibt man langsam 51,2 ml Benzoylchlorid. Dann lässt man 1 h bei Raumtemperatur rühren, verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand wieder in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, mit verdünnter Salzsäure, dann erneut mit Wasser und trocknet mit Natriumsulfat. Man filtriert, dampft das Lösungsmittel ein und erhält 128 g Rohprodukt (Ausbeute ca. 100 %), die nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle in der folgenden Stufe eingesetzt werden.
2. Stufe : 4´-Benzoyloxy-2´,3´-äthylendioxy-2-brom-acetophenon (IVc)
Dieses Produkt wird nach einer Arbeitsweise erhalten, die der für die zweite Stufe des Beispiels 8 zur Herstellung der Verbindung (IVa) identisch ist, aber ausgehend von der Verbindung (IVd). Das erhaltene Rohprodukt wird an einer Kieselgelsäule chromatographisch gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlorid), dann unmittelbar in der folgenden Stufe eingesetzt.
3. Stufe : 2-[4-(3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl)-1-piperazinyl]-(4´-benzoyloxy-2´,3´-äthylendioxy)-acetophenon-Hydrochlorid-Trihydrat (Ia)
Diese Verbindung wird nach einer Arbeitsweise erhalten, die der des Beispiels 2 für die Herstellung der Verbindung (I) mit der Kennziffer 10 identisch ist, aber ausgehend von der Verbindung (IVc). Das erhaltene Rohprodukt wird in Alkohol gelöst,
und man gibt asymptotisch gleich 6,5 n äthanolische Salzsäure zu, filtriert den gebildeten Niederschlag und kristallisiert aus Alkohol um. Ausbeute 40 %, Schmp. 186°C, MG 693,13, Summenformel C[tief]33H[tief]35ClN[tief]2O[tief]9,
Elementaranalyse:
C H N
ber. (%) 57,18 5,96 4,04
gef. (%) 56,80 5,55 3,89
4. Stufe : 2-[4-(3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl)-1-piperazinyl]-(4´-hydroxy-2´,3´-äthylendioxy)-acetophenon-Hydrochlorid (I)
Man rührt unter Stickstoffstrom bei Raumtemperatur 12 h lang eine Suspension von 15 g der in der Vorstufe erhaltenen Verbindung (Ia) und 0,005 g Kaliumcarbonat in 100 ml Methanol, bringt dann 3 h auf Rückfluß, verdampft das Methanol, nimmt den Rückstand wieder in 2 n Salzsäure auf, wäscht mit Äthyläther, dann mit Äthylacetat. Man macht mit Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Chloroform, verdampft die organische Phase, löst den Rückstand in Isopropylalkohol und gibt asymptotisch gleich 5,8 n äthanolische Salzsäure zu und filtriert den erhaltenen Niederschlag. So isoliert man 12 g des erwarteten Produkts.
Schmp. 213°C, MG 566,51, Summenformel C[tief]26H[tief]31ClN[tief]2O[tief]8 + 1,75 H[tief]2O
Elementaranalyse:
C H N
ber. (%) 55,12 5,96 4,95
gef. (%) 55,00 5,87 4,69
| <Tabelle> |
| <Tabelle> |
| <Tabelle> |
| <Tabelle> |
| <Tabelle> |
| <Tabelle> |
| <Tabelle> |
| <Tabelle> |
| <Tabelle> |
| <Tabelle> |
| <Tabelle> |
| <Tabelle> |
| <Tabelle> |
| <Tabelle> |
| <Tabelle> |
| <Tabelle> |
| <Tabelle> |
| <Tabelle> |
| <Tabelle> |
| <Tabelle> |
| <Tabelle> |
| <Tabelle> |
| <Tabelle> |
| <Tabelle> |
| <Tabelle> |
| <Tabelle> |
Die Verbindungen der Formel (I) wurden am Labortier untersucht und zeigten die Herzkontraktionskraft stimulierende Eigenschaften ohne Einfluß auf die Herzfrequenz sowie hypotensive und die Koronargefäße erweiternde Eigenschaften.
Die Versuche erfolgten am mit Natriumpentobarbital anästhesiertem Hund (30 mg/kg/i.v.) und die Verbindungen der Formel (I) wurden intravenös verabreicht. Der Einfluß auf die Herzkontraktionskraft wird mit Hilfe eines am linken Ventrikel befestigten BRODIE- und WALTON-Dehnungsmeßstreifens gemessen.
Der arterielle Druck wird in Höhe der Femoralarterie mit Hilfe eines SANBORN-Druckmeßfühlers gemessen.
Die Herzfrequenz wird automatisch von einem Herzimpulsmesser von der Druckpulsationswelle ausgehend gemessen.
Der Koronardurchsatz wird mit Hilfe einer elektromagnetischen Sonde des STATHAM- oder BIOTRONEX-Typs in Höhe der Koronararterie gemessen.
Die akute Toxizität wird nach der Methode von MILLER und TAINTER (Proc. Sci. Exp. Biol. Med. 1944, 57, 261) ermittelt.
Zur Veranschaulichung der Erfindung sind einige mit den Verbindungen der Formel (I) erhaltene Ergebnisse in der folgenden Tabelle II zusammengestellt:
Wie aus den in Tabelle II aufgeführten Ergebnissen hervorgeht, haben die Verbindungen der Formel (I) eine die Herzkontraktionskraft klar stimulierende Wirkung ohne (oder mit nur geringer) Wirkung auf die Herzfrequenz sowie hypotensive und koronarvasodilatatorische Einflüsse.
Aufgrund der Eigenschaften und der geringen Toxizität finden die erfindungsgemäßen Verbindungen Anwendung in der Therapie und werden insbesondere zur Behandlung von auf Herzinsuffizienz beruhenden Störungen eingesetzt.
Sie werden allein oder in Kombination, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, entweder oral in Form von Oblaten, Dragees oder Kapseln in Dosen bis zu 200 mg/Tag (in einer oder mehreren Dosen), oder intravenös in Form von injizierbaren Ampullen in Dosen bis zu 25 mg/Tag verabreicht.
Claims (20)
1. Neue Derivate des 3,4,5-Trimethoxycinnamoyl-piperazins, gekennzeichnet durch die Formel
worin -X-
- entweder einen Alkylenrest -(CH[tief]2)[tief]n-, wobei n den Wert 1, 2 oder 3 hat, eine Methylcarbonyl-Gruppierung (-CH[tief]2-CO-) oder eine 1-Hydroxyäthyl-Gruppierung
bedeutet, wobei diese beiden Gruppierungen an den Piperazinrest über ihre CH[tief]2-Gruppe gebunden sind,
wobei dann Ar
· einen Phenylrest der Struktur
worin m 1 oder 2 ist, R[tief]1 dann ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder 1 ist, wobei dann R[tief]1 eine Amino-, Nitro-, Alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino- oder Alkylaminocarbonylamino-Gruppe bedeutet, deren Alkylgruppen jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen;
· einen aromatischen Rest der Struktur
worin die Einheit (R[tief]2, R[tief]3, p) irgendeine der folgenden Bedeutungen annimmt: (H, H, 1 oder 2), (H, Alkyl mit 1 bis 5 C, 1 oder 2), (OH, H, 2), (OH, Alkyl mit 1 bis 5 C, 1 oder 2), (Alkoxy mit 1 bis 5 C, H, 2), (Alkoxy mit 1 bis 5 C, Alkyl mit 1 bis 5 C, 2), (H, Alkylcarbonyl mit 2 bis 5 C, 1 oder 2);
· die Reste der Strukturen
· einen aromatischen Rest der Struktur
worin R[tief]4 eine Hydroxyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet; oder
· einen Naphtylkern
bedeutet,
· oder eine Gruppierung der Formel (-CH[tief]2-CH[tief]2-CO),
· eine aromatische Gruppe der Struktur
worin R[tief]5 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und q den Wert 1, 2 oder 3 hat,
· ein aromatischer Rest der Struktur
worin R[tief]6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet;
· die Ringstrukturen:
· den Naphthylkern
bedeutet,
wobei die Gruppierung -X-Ar auch die Struktur
worin n und R[tief]5 die gleichen Bedeutungen wie zuvor haben, oder die Struktur
worin p = 1 oder 2 und R[tief]3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkylcarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, bedeuten kann, sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, für die X = (-CH[tief]2-)[tief]n und Ar ein Rest der Struktur
ist, dadurch gekennzeichnet, dass n
- 1 ist, wobei dann (R[tief]1)[tief]m = H, 4-Cl, 4-F, 2-Cl, 2-CH[tief]3, 4-NHSO[tief]2CH[tief]3, 4-NHCONHCH[tief]3, 4-NO[tief]2, 4-NH[tief]2 oder 4-NHCOOCH[tief]3;
oder
- 2 ist, wobei dann (R[tief]1)[tief]m = H, 4-Cl, 4-F, 4-NHSO[tief]2CH[tief]3, 4-NHCONHCH[tief]3, 4-NO[tief]2, 4-NH[tief]2 oder 4-NHCOCH[tief]3.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, für die X = -CH[tief]2CO- oder
und Ar ein Rest der Struktur
ist, dadurch gekennzeichnet, dass (R[tief]1)[tief]m = 4-NHSO[tief]2CH[tief]3, H, 4-Cl, 4-F, 3,4-diCl oder 4-NHCONHCH[tief]3.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, für die X = (-CH[tief]2-)[tief]n und Ar ein Rest der Struktur
ist, dadurch gekennzeichnet, dass n
- 1 ist, wobei dann die Einheit [R[tief]2, (OR[tief]3)[tief]p]=[H,2-OCH[tief]3],
[H,3,4-diOCH[tief]3], [H,3-OCH[tief]3], [H,4-OCH[tief]3], [4-OH,3-OCH[tief]3], [2-OCH[tief]3, 4,6-diOCH[tief]3], [2-OCH[tief]3, 3,4-diOCH[tief]3], [3-OCH[tief]3,4,5-diOCH[tief]3], [4-OH, 3,5-diOCH[tief]3], [H,2-OH], [H,3-OH], [H,4-OH] oder [H, 3,4-diOH];
-2 ist, wobei dann die Einheit [R[tief]2, (OR[tief]3)[tief]p] = [H,3-OH], [H,4,3-diOH], [H, 2-OCH[tief]3], [H,3-OCH[tief]3], [H,4-OCH[tief]3], [H, 3,4-diOCH[tief]3], [3-OCH[tief]3, 4,5-diOCH[tief]3], [H, 2-OH] oder [H, 4-OH]; oder
-3 ist, wobei dann die Einheit [R[tief]2, (OR[tief]3)[tief]p] = [3-OCH[tief]3, 4,5-diOCH[tief]3].
5. Verbindungen nach Anspruch 1, für die X = -CH[tief]2CO- und Ar ein Rest der Struktur:
ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Einheit [R[tief]2, (OR[tief]3)[tief]p]= [H,3-OH], [H, 3,4-diOCH[tief]3], [2-OCH[tief]3, 3,4-diOCH[tief]3], [3-OCH[tief]3, 4,5-diOCH[tief]3], [H, 3,4-diOH], [H,2-OCH[tief]3], [H, 3-OCH[tief]3], [H, 4-OCH[tief]3], [4-OH, 3-OCH[tief]3], [H, 3,5-diOCH[tief]3], [H, 2,4-diOCH[tief]3], [H, 2,5-diOCH[tief]3], [H, 2,6-diOCH[tief]3], [H, 2,3-diOCH[tief]3], [2-OCH[tief]3, 4,6-diOCH[tief]3], [H, 2-OH], [H, 4-OH] oder [H, 3,5-diOH].
6. Verbindungen nach Anspruch 1, für die X =
und Ar ein Rest der Struktur
ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Einheit [R[tief]2, (OR[tief]3)[tief]p] = [H, 3-OH], [H, 3,4-diOH[tief]3], [2-OCH[tief]3], [2-OCH[tief]3, 3,4-diOCH[tief]3], [3-OCH[tief]3, 4,5-diOCH[tief]3], [H, 3,4-diOH], [H, 2-OCH[tief]3], [H, 3-OCH[tief]3], [H,4-OCH[tief]3], [4-OH, 3-OCH[tief]3], [H, 3,5-diOCH[tief]3], [H, 2,4-diOCH[tief]3], [H, 2,6-diOCH[tief]3], [H, 2,3-diOCH[tief]3], [H, 2,3-diOCH[tief]3], [H, 2-OH], [H, 4-OH] oder [H, 3,5-diOH].
7. Verbindungen nach Anspruch 1, für die X = -CH[tief]2CO- oder
und Ar einer der folgenden Reste ist:
8. Verbindungen nach Anspruch 1, für die
· X = -CH[tief]2- oder -CH[tief]2-CO-, wobei Ar den Rest der Struktur
· X =
wobei Ar einen Phenylkern, 3,4-diOCH[tief]3-phenylkern oder 3,4,5-triOCH[tief]3-phenylkern bedeutet,
· X = -CH[tief]2-CH[tief]2-CO- oder
wobei Ar einen 3,4,5-tri-OCH[tief]3-phenylkern bedeutet, oder
· X =
ist, wobei Ar einen Phenylkern bedeutet.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, für die die Gruppierung -X-Ar die Struktur
oder die Struktur
bedeutet, worin (OR[tief]3)[tief]p = 6,7-diOCH[tief]3, 6,7-diOH, 5,6-diOCH[tief]3 oder 5,6-diOH.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, für die X einen Alkylenrest (-CH[tief]2-)n bedeutet, worin n = 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das 3,4,5-Trimethoxycinnamoyl-piperazin der Formel
mit den Chloriden, Bromiden, Tosylaten oder Mesylaten der Formel
Ar[tief]1 - (CH[tief]2)[tief]n-Y (III),
worin Y ein Chlor- oder Bromatom oder die Tosyloxy- oder Mesyloxy-Gruppe bedeutet, n = 1, 2 oder 3 und Ar[tief]1 die gleiche Bedeutung wie Ar in der Formel (I) hat, wenn X dort die Alkylengruppe (-CH[tief]2)[tief]n- bedeutet, kondensiert wird.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, für die X die Gruppierung -CH[tief]2-CO- bedeutet, mit Ausnahme des Falles, wo Ar die Gruppierung der Formel
bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (II) mit den Verbindungen der Formel
Ar[tief]2 - CO - CH[tief]2 - Y´ (IV)
worin Y´ = Cl oder Br und Ar[tief]2 die gleiche Bedeutung wie Ar[tief]1 in Formel (III) hat, mit Ausnahme der Bedeutungen
kondensiert wird.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, für die die Gruppierung -X-Ar die Gruppe
bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel
in methanolischem Medium mit Kaliumcarbonat hydrolysiert wird.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, für die -X- die Gruppierung -CH[tief]2-CH[tief]2-CO- bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (II) mit den Hydrochloriden der Verbindungen der Formel
worin Ar[tief]3 die gleiche Bedeutung wie Ar in Formel (I) hat, wenn X dort die Gruppierung (-CH[tief]2-CH[tief]2-CO-) bedeutet, umgesetzt wird.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, für die -X- die Gruppierungen
und
bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass jeweils die Verbindungen der Formel (I), für die X die Gruppierung (-CH[tief]2-CO-) und die Gruppierung (-CH[tief]2-CH[tief]2-CO-) bedeutet, reduziert werden.
15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, für die die Gruppierung -X-Ar die Gruppierung
bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel
reduziert wird.
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, für die -X- die Gruppierung
bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (III) jeweils mit den Verbindungen der Formel
worin Ar[tief]3 die gleichen Bedeutungen wie in Formel (V) hat, kondensiert wird.
17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, für die -X- die Gruppierung
bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (II) jeweils mit den Verbindungen der Formel
worin Ar[tief]3 die gleichen Bedeutungen wie in Formel (V) hat, kondensiert wird.
18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, für die die Gruppierung -X-Ar
bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass das 3,4,5-Trimethoxyzimtsäurechlorid jeweils mit den Verbindungen der Formel
worin R[tief]3 und [tief]p die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 haben, kondensiert wird.
19. Verbindungen der Formeln
20. Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von auf Herzinsuffizienz beruhenden Störungen, dadurch gekennzeichnet, dass es wenigstens eine Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, aufweist.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8001242A FR2474031A1 (fr) | 1980-01-21 | 1980-01-21 | Nouveaux derives de la trimethoxy-3,4,5 cinnamoyle piperazine, leurs sels, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR8100178A FR2497512A2 (fr) | 1981-01-07 | 1981-01-07 | Nouveaux derives de la trimethoxy-3,4,5 cinnamoyl piperazine, leurs sels, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3101798A1 true DE3101798A1 (de) | 1982-02-18 |
| DE3101798C2 DE3101798C2 (de) | 1990-10-04 |
Family
ID=26221561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19813101798 Granted DE3101798A1 (de) | 1980-01-21 | 1981-01-21 | "neue derivate des 3,4,5-trimethoxycinnamoyl-piperazins, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel" |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4368199A (de) |
| AU (1) | AU541527B2 (de) |
| CA (1) | CA1151649A (de) |
| CH (1) | CH647516A5 (de) |
| DE (1) | DE3101798A1 (de) |
| ES (1) | ES8204732A1 (de) |
| GB (1) | GB2067562B (de) |
| GR (1) | GR71991B (de) |
| IT (1) | IT1135111B (de) |
| LU (1) | LU83070A1 (de) |
| NL (1) | NL8100291A (de) |
| SE (2) | SE8100291L (de) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5888370A (ja) * | 1981-11-19 | 1983-05-26 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | １−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）−４−アミノカルボニルエチル置換ピペラジン及びホモピペラジン誘導体、及びその製造方法 |
| US4558129A (en) * | 1983-05-18 | 1985-12-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Benzodioxanyl-hydroxyethylene-piperazinyl acetanilides which effect calcium entry and β-blockade |
| US4567264A (en) * | 1983-05-18 | 1986-01-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry |
| US4499100A (en) * | 1983-05-18 | 1985-02-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Benzodioxanyl-hydroxyethyleneamino-piperidinyl acetanilides, ketones, esters and carbamates which effect immunity and calcium entry and β-blockade |
| IT1207990B (it) * | 1983-11-15 | 1989-06-01 | Euroresearch Srl | Attivita' analgesica, processo per derivati metil-piperazinici edla loro preparazione e composizioni terapeutiche che li contengono. |
| PH23283A (en) * | 1986-02-26 | 1989-06-30 | Eisai Co Ltd | Piperidine derivative, pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
| US5179095A (en) * | 1986-02-26 | 1993-01-12 | Eisai Co., Ltd. | Piperidine derivative and pharmaceutical composition containing the same |
| CA1335591C (en) * | 1988-05-23 | 1995-05-16 | James Arthur Nixon | Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes |
| US5026707A (en) * | 1988-05-23 | 1991-06-25 | Eli Lilly And Company | Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes |
| US5177089A (en) * | 1988-06-01 | 1993-01-05 | Eisai Co., Ltd. | Butenoic or propenoic acid derivative |
| FI892362A (fi) * | 1988-06-01 | 1989-12-02 | Eisai Co Ltd | Buten- eller propensyraderivat. |
| SE0400440D0 (sv) * | 2004-02-25 | 2004-02-25 | Active Biotech Ab | Novel Cinnamic Amides |
| CN101979386A (zh) * | 2009-12-17 | 2011-02-23 | 海南康虹医药科技开发有限公司 | 制备桂哌齐特游离碱的方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2550851A1 (de) * | 1974-11-20 | 1976-05-26 | Delalande Sa | N-(3,4,5-trimethoxycinnamoyl)- piperazinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE2816785A1 (de) * | 1977-04-19 | 1978-10-26 | Delalande Sa | Neue cinnamoyl-piperazine und homo-piperazine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT200149B (de) | 1956-04-20 | 1958-10-25 | Lab Pharmaceutica Dr C Janssen | Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten |
| GB1168108A (en) * | 1967-09-29 | 1969-10-22 | Delalande Sa | Amide Derivatives of 1-Piperazine Acetic Acid and Process for their Preparation |
| GB1218591A (en) * | 1968-04-03 | 1971-01-06 | Delalande Sa | Derivatives of n-(3,4,5-trimethoxy cennamoyl) piperazine and their process of preparation |
| US3753984A (en) * | 1971-05-26 | 1973-08-21 | Delalande Sa | Amides derived from the esters of 1-piperazine propionic acid, their method of preparation and their application to therapeutics |
| CH583713A5 (de) * | 1973-06-29 | 1977-01-14 | Cermol Sa | |
| FR2278340A1 (fr) * | 1974-07-17 | 1976-02-13 | Delalande Sa | Nouveau derive de la n-(trimethoxy-3,4,5 cinnamoyl) piperazine, ses sels d'addition d'acides, son procede de preparation et son application en therapeutique |
-
1981
- 1981-01-16 GR GR63881A patent/GR71991B/el unknown
- 1981-01-16 US US06/225,588 patent/US4368199A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-01-20 SE SE8100291D patent/SE8100291L/xx not_active Application Discontinuation
- 1981-01-20 CA CA000368904A patent/CA1151649A/en not_active Expired
- 1981-01-20 ES ES499299A patent/ES8204732A1/es not_active Expired
- 1981-01-20 CH CH343/81A patent/CH647516A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-01-20 AU AU66348/81A patent/AU541527B2/en not_active Ceased
- 1981-01-20 SE SE8100291A patent/SE447254B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-01-20 GB GB8101613A patent/GB2067562B/en not_active Expired
- 1981-01-21 DE DE19813101798 patent/DE3101798A1/de active Granted
- 1981-01-21 IT IT19242/81A patent/IT1135111B/it active
- 1981-01-21 LU LU83070A patent/LU83070A1/fr unknown
- 1981-01-21 NL NL8100291A patent/NL8100291A/nl not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2550851A1 (de) * | 1974-11-20 | 1976-05-26 | Delalande Sa | N-(3,4,5-trimethoxycinnamoyl)- piperazinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE2816785A1 (de) * | 1977-04-19 | 1978-10-26 | Delalande Sa | Neue cinnamoyl-piperazine und homo-piperazine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR71991B (de) | 1983-08-26 |
| GB2067562B (en) | 1983-06-22 |
| GB2067562A (en) | 1981-07-30 |
| US4368199A (en) | 1983-01-11 |
| SE8100291L (sv) | 1981-07-22 |
| ES499299A0 (es) | 1982-06-01 |
| IT1135111B (it) | 1986-08-20 |
| ES8204732A1 (es) | 1982-08-01 |
| AU6634881A (en) | 1981-07-30 |
| CH647516A5 (fr) | 1985-01-31 |
| NL8100291A (nl) | 1981-08-17 |
| SE447254B (sv) | 1986-11-03 |
| AU541527B2 (en) | 1985-01-10 |
| IT8119242A0 (it) | 1981-01-21 |
| DE3101798C2 (de) | 1990-10-04 |
| LU83070A1 (fr) | 1982-09-10 |
| CA1151649A (en) | 1983-08-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0253327B1 (de) | Neue Diphenylpropylamin-Derivate, ihre Herstellung sowie ihre pharmazeutische Verwendung | |
| DE3101798A1 (de) | "neue derivate des 3,4,5-trimethoxycinnamoyl-piperazins, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel" | |
| DE2816785C2 (de) | ||
| DE3138397A1 (de) | "arzneimittel, darin enthaltene vicinale dihydroxyalkylxanthine und herstellungsverfahren fuer diese xanthinverbindungen" | |
| CH625516A5 (de) | ||
| EP0000220A1 (de) | Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE2150438B2 (de) | Cyclische Harnstoffderivate und ihre Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltend pharmazeutische Präparate | |
| DE3242344A1 (de) | Neue alkylendiaminoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE1793383C3 (de) | 4-Cyan-4-phenyl-aminocyclohexane und deren wasserlösliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2401374A1 (de) | Tetrahydronaphthyloxyaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| EP0303920B1 (de) | Neue Benzofuranderivate und diese enthaltende therapeutische Mittel | |
| FI65427C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara xanten- eller furankarbonyloxipropanpiperazin-derivat | |
| DE3028912A1 (de) | Neue derivate des 3,45-trimethoxycinnamoyl-piperazins, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate | |
| DE2318273A1 (de) | 2,2-disubstituierte benzodioxole | |
| DE2914166A1 (de) | Arylsubstituierte furane und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2658938A1 (de) | Neue basisch substituierte 0-propyloxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| EP0006458B1 (de) | Neue N1-Benzoyl-N2-phenyl-1,3-diaminopropan-2-ole und ihre Salze; Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| CH634545A5 (en) | 1-Phenyl-1-methoxy-2-aminoethane derivatives, and a process for their preparation | |
| CH627743A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer substituierter arylalkylamine. | |
| AT359500B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen phenyl- aehtylaminen und ihren physiologisch ver- traeglichen saeureadditionssalzen | |
| AT359501B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen phenyl- aethylaminen und ihren physiologisch ver- traeglichen saeureadditionssalzen | |
| CH645628A5 (en) | Phenylethylamines | |
| AT359502B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen phenyl- aethylaminen und ihren physiologisch ver- traeglichen saeureadditionssalzen | |
| AT345807B (de) | Verfahren zur herstellung neuer substituierter arylalkylamine und deren salze | |
| AT359072B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen disubstituierten piperazinen sowie deren additionssalzen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: GRUENECKER, A., DIPL.-ING. KINKELDEY, H., DIPL.-IN |
|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: GRUENECKER, A., DIPL.-ING. KINKELDEY, H., DIPL.-IN |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |