<Desc/Clms Page number 1>
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Arylalkylamine der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der
R1 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder die Methoxygruppe, R ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe oder zusammen miter die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, R, und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe, R g eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit R5 die Methylendioxy- oder Äthylendioxy- gruppe und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Für die bei der Definition der Reste R, und R4 erwähnten Alkylreste kommen insbesondere die Bedeu- tung der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe und für die bei der Definition der Reste R5 undRg erwähnten Alkoxyreste insbesondere die der Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe in Betracht.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (1) und deren Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine herzfrequenzsenkende Wirkung.
Das erfindungsgemässe Verfahren zu ihrer Herstellung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
in der R, R , Rg, R , Rg, Rg und n wie eingangs definiert sind, reduziert und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (1), in der Rg einWasserstoffatomdarstellt. niederalkyliertund/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Die Reduktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Eisessig, Wasser oder Äthanol zweck- mässigerweise mit naszierendem Wasserstoff, z. B. mit Zink-Eisessig, Zinn-Salzsäure oder Zinn- (II)-chlo- rid-Salzsäure oder mit katalytisch angeregtem Wasserstoff bei Temperaturen zwischen 0 und 250 C, vorzugsweise jedoch zwischen 50 und 100oC, durchgeführt.
Erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels Alkylierung, z. B. durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, alkyliert oder durch Umsetzung mit Formaldehyd/Ameisensäure methyliert werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (ll) lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer milden blutdrucksenkenden Wirkung insbesondere eine selektive herzfrequenzsenkende Wirkung.
<Desc/Clms Page number 2>
Beispielsweise wurden folgende Verbindungen auf ihre biologischen Eigenschaften untersucht : A = 5, 6-Dimethoxy-2N-1 3- [2- (3, 4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylaminol-propyll-phthalimidin-hydro- chlorid,
EMI2.1
3- [2- (3, 4-methylendioxy)-phenyläthyl-methylaminol-propyll-phthalimi-- hydrochlorid und D = 5, 6-Äthylendioxy-2N-{3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin- - hydrochlorid.
1. Wirkung auf die Herzfrequenz an narkotisierten Meerschweinchen :
An Meerschweinchen in Urethan-arkose wurde die Herzfrequenzper Elektrokardiogramm registriert.
Die zu untersuchenden Substanzen wurden in steigenden Dosen zwischen 0, 5 und 20 mg/kg i. v. gege- ben.
Die nachfolgende Tabelle enthält die Veränderungen der Herzfrequenz :
EMI2.2
<tb>
<tb> Substanz <SEP> Dosis <SEP> n <SEP> Prozentuale <SEP> Verminderung <SEP> der
<tb> mg/kg <SEP> Herzfrequenz
<tb> 1. <SEP> v. <SEP>
<tb>
A <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 3-23, <SEP> 5
<tb> 1, <SEP> 0 <SEP> 3-36, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 2, <SEP> 0 <SEP> 3-47, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 5, <SEP> 0 <SEP> 3-51, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 10,0 <SEP> 3-59, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 20,0 <SEP> 3 <SEP> -67,2
<tb>
EMI2.3
Isolierte spontan schlagende Vorhofe von Meerschweinchen beider Geschlechter mit einem Körpergewicht von 300 bis 400 g wurden in einem Organbad in Tyrode-Lösung untersucht. Die Nährlösung wurde mit Carbogen (95% 02 + 5% C02) versorgt und konstant bei 30 C gehalten. Die Kontraktionen wur- den isometrisch mittels eines Dehnungsmessstreifens auf einem Grass-Polygraphen registriert.
Die zu untersuchenden Substanzen wurden den Organbädern zugesetzt, so dass Endverdünnungenvon 10' g/ml entstanden. 5 Vorhöfe pro Substanz.
In der folgenden Tabelle wird die prozentuale Verminderung der Herzfrequenz im Mittel von 5 Vorhöfen bei einer Substanzkonzentration von 10-5 g/ml angegeben.
EMI2.4
<tb>
<tb>
Substanz <SEP> Frequenzverminderung <SEP> in <SEP> %
<tb> A-52
<tb> B-60
<tb> C <SEP> -51 <SEP>
<tb> D-48
<tb>
3. Akute Toxizität :
Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanz wurde an Mäusen (Beobachtungszeit : 14 Tage) nach oraler bzw. intravenöser Gabe bestimmt. Es wurde die LD50 aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach verschiedenen Dosen innerhalb der Beobachtungszeit verstarben berechnet (s. J. Pharmacol. exp.
Therap. 96,99 [1949]) :
EMI2.5
<tb>
<tb> Substanz <SEP> LD
<tb> A <SEP> 98 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP>
<tb> A <SEP> 1570 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o.
<tb>
Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Pulver, Suspensionen, Lösungen oder Suppositorien einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hiebei 20 bis 300 mg, vorzugsweise 25 bis 200 mg.
<Desc/Clms Page number 3>
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern : Beispiel1 :2N-{3-[2-(3,4-Dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin-hydrochlo- rid
EMI3.1
{3- [2- (3, 4-Dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino] -propyl}-phthalimid(0, 02 Mol) Phthalsäureanhydrid werden in 100 ml Eisessig gelöst und 4 h unter Rückfluss erhitzt.
Anschliessend engt man im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf und wäscht die
Chloroformlösung nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogenearbonatlösung und Wasser aus.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat destilliert man das Lösungsmittel ab und erhält die ge- wünschte Substanz als amorphes Produkt.
Ausbeute : 6, 1 g (79,8% der Theorie).
Rf-Wert (Benzol/Aceton = 1/1) : 0,4. b) 2N-{3-[2-(3,4-Dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimid-hydrochlorid
6, 1 g (159 mMol) 2N-{3-[2-(3,4-Dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimid, gelöst in 80 ml Eisessig, werden mit 10 g Zinkstaub versetzt und durch 3stündiges Kochen unter Rückfluss reduziert. Zur Abtrennung des Zinkstaubes wird die noch heisse Lösung filtriert und das
Filtrat im Vakuum eingeengt. Anschliessend wird der Rückstand in Chloroform gelöst und die Chlo- roformphase mit gesättigter Natriumcarbonatlösung und Wasser ausgeschüttelt, mit Natrium- sulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Chloro- form/Methanol =19/1) gereinigt.
Durch Fällung aus ätherischer Salzsäure erhält man das Hydro- ohlorid, welches nach dem Digerieren in Essigester einen Schmelzpunkt von 146 bis 1480C be- sitzt.
Ausbeute : 2,25 g (35% der Theorie).
Beispiel 2 : 5, 6-Dimethoxy-2N-{3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-proyl}-phthal- imidin-hydrochlorid a) 5, 6-Dimethoxy-2N-{3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimid
Hergestellt analog Beispiel 1 a) durch Kondensation von 4, 5-Dimethoxy-phthalsäureanhydrid mit
1-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl-methylamino]-3-amino-propan in Eisessig.
Schmelzpunkt : 91 bis 930C. b) Hergestellt analog Beispiel 1 b) durch Reduktion von 5, 6-Dimethoxy-2N- { 3- [2- (3, 4-dimethoxy)- -phenyläthyl-methylamino] -propyl}-phthalimidmitZinkstaubinEisessig.
Schmelzpunkt : 170 bis 172 C.
Beispiel 3 : 5, 6-Dimethoxy-2N-{3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthylamino]-propyl}-phthalimidin-hy- drochlorid a) 5, 6-Dimethoxy-2N-{3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthylamino]-propyl}-phtahlimid
Hergestellt analog Beispiel 1 a) durch Kondensation von 4,5-Dimethoxy-phthalsäureanhydrid mit
EMI3.2
hitzt. Anschliessend engt man im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf und wäscht die Chloroform- Lösung nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogenearbonat-Lösung und Was- ser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat destilliert man das Lösungsmittel ab und erhält die gewünschte Substanz als amorphes Produkt.
Ausbeute : 4,8 g (63% der Theorie).
Rf-Wert (Chloroform/Methanol = 9/1) : 0,6. b) 5,6-Methylendioxy-2N-{3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin- - hydrochlorid
4,8 g (11 mMol) 5, 6-Methylendioxy-2N-{3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-pro- pyl} -phthalimid, gelöst in 40 ml Eisessig, werden mit 5 g Zinkstaub versetzt und 2 h unter Rück- fluss erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird der Zinkstaub aus der heissen Lösung abfiltriert und das
Filtrat im Vakuum eingeengt. Anschliessend wird der Rückstand in Chloroform gelöst und die
<Desc/Clms Page number 4>
Chloroformphase mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung und Wasser ausgeschüttelt, mit Na- triumsulfat getrocknet und eingeengt.
Man löst den Rückstand in Chloroform und fällt durch Zuga- be von ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid, welches einen Schmelzpunkt von 237 bis 2390C besitzt.
Ausbeute : 1, 5 g (30% der Theorie).
Ber. :'C 61, 53 H 6, 51 N 6, 24 Cl 7,90 Gef. : 61,50 6,49 6,24 7,85 Beispiel 5 : 5, 6-Äthylendioxy-2N- {3- [2- (3, 4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino] -propyl} -phthal- imidin-hydrochlorid
EMI4.1
Äthylendioxy-2N- {3- [2- (3, 4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino] -propyl}-phthalimidRf-Wert (Chloroform/Methanol = 9/1) : 0,5. b) 5, 6-Äthylendioxy-2N-{3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin- - hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 4 b) durch Reduktion von 4,5-Äthylendioxy-2N-{3-[2-(3,4-dimethoxy)- -phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimid mit Zinkstaub in Eisessig.
Schmelzpunkt : 208 bis 210 C.
Ber.: C 62, 26 H 6, 75 N 6, 05 Cl 7,66
Gef.: 62,10 6,84 5,90 7,67 Beispiel 6 : 5, 6-Methylendioxy-2N-{3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}- -phthalimidin-hydrochlorid
EMI4.2
2,8 g (20 mMol) pulverisiertem Kaliumcarbonat 8 h unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird die
Lösung filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man chromatographiert den Rückstand an
Kieselgel (Chloroform/Methanol = 19/1) und erhält nach dem Eindampfen der Hauptfraktion 2, 1 g (51% der Theorie) der gewünschten Verbindung.
Ru-vert (Chloroform/Methanol = 9/1) : 0,6. b) 5, 6-Methylendioxy-2N-{3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthal- imidin-hydrochlorid
EMI4.3
{3-[ 2-carbonat.
Ru-vert (Chloroform/Methanol = 9/1) : 0,5.
EMI4.4
{3- [2- (3, 4-methylendioxy)-phenyläthyl-methylamino] -propyl}-phthalimidin-- hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 4 b) durchReduktion von 4, 5-Äthylendioxy-2N- {3- [2- (3, 4-methylen- dioxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimid mit Zinkstaub in Eisessig.
Schmelzpunkt : 180 bis 182 C.
Ber.: C 61,81 H 6,09 N 6,27 Cl 7,93 Gef. : 61, 70 6,12 6,12 7,94
<Desc/Clms Page number 5>
Beispiel 8 : 5, 6-Dimethoxy- 2N- {3- [2- (3, 4-methylendioxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthal- imidin-hydrochlorid a) 4,5-Dimethoxy-2N-{3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimid
Hergestellt analog Beispiel 6 a) durch Umsetzung von 4, 5-Dimethoxy-N- (3-chlorpropyl)-phthal- imid mit 3,4-Methylendioxy-phenyläthyl-N-methylamin in Chlorbenzol in Gegenwart von Kalium- carbonat.
Ef-Wert (Chloroform/Methanol = 19/1) : 0, 7. b) 5, 6-Dimethoxy-2N-{3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin- - hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 4 b) durch Reduktion von 4, 5-Dimethoxy-2N- {3- [2- (3, 4-methylendi- oxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimid mit Zinkstaub in Eisessig.
Schmelzpunkt : 235 bis 2370C.
Ber. : C 61, 53 H 6, 51 N 6,24 Cl 7, 90 Gef. : 61, 45 6,63 6,27 7,92 Beispiel 9 : 5, 6-Dimethoxy-2N-13- [2- (3, 4-dimethoxy)-phenyllsopropyl-methylaminoj-propyll-phthal- imidin-hydrochlorid a) 4, 5-Dimethoxy-2N-{3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenylisopropyl- methylamino]-proyl}-phthalimid
Hergestellt analog Beispiel 6 a) durch Umsetzung von 4, 5-Dimethoxy-N- (3-chlorpropyl)-phthal- imid mit 3, 4-Dimethoxy-phenyl-isopropyl-N-methylamin in Chlorbenzol in Gegenwart von Ka- liumcarbonat.
EMI5.1
(Chloroform/Methanol- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 4 b) durch Reduktion von 4, 5-Dimethoxy-2N-13- [2- (3, 4-dimethoxy)- -phenylisopropyl-methylamino]-proyl}-phthalimid mit Zinkstaub in Eisessig.
Schmelzpunkt : 183 bis 185 C.
Ber. : C 62, 68 H 7, 36 N5, 85 Cl 7, 40
Gef.: 62,50 7,42 5,92 7,30 Beispiel10 :5,6-Methylendioxy-2N-{2-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-äthyl}-phthal- imidin-hydrochlorid
EMI5.2
{ 2- [2- (3, 4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino] -äthyl} -phthalimidEf-Wert (Chloroform/Methanol = 9/1) : 0,4.
Beispiel 11 : 5, 6-Dimethoxy-2N-{3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthal- - imidin-hydrochlorid
5 g (12, 1 Mol) der nach Beispiel 3 erhaltenen Verbindung werden in einer Mischung von 1, 38 g (30 mMol) Ameisensäure und 1, 5 g (20 mMol) Formalin 1 h lang auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung durch Zugabe von 2n Natronlauge alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 45/1), engt die Hauptfraktionen ein und fällt die Base aus ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid.
Ausbeute : 3,2 g (57% der Theorie).
Schmelzpunkt : 170 bis 172 C.
Bei sp iel 12 : 5, 6-Dimethoxy-2N- {3-[ 2- (3, 4-dimethoxy) -phenyläthyl-n-propylamino]-propyl} -phthal- imidin-hydrochlorid Eine Lösung von 2, 5 g (5, 5 mMol) 5, 6-Dimethoxy-2N- {3- [2- (3, 4-dimethoxy)-phenyläthylamino]-propyl} - - phthalimidin in 100 ml Aceton wird nach Zugabe von 20 ml 1-Brompropan und 5 g Kaliumcarbonat 6 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird von der Festsubstanz abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man nimmt in Äther auf, filtriert erneut vom Unlöslichen ab und fällt nach dem Einengen das Hydrochlorid aus
<Desc/Clms Page number 6>
ätherischer Salzsäure.
Ausbeute : 0,8 g (29% der Theorie).
Schmelzpunkt : 120 bis 122 C (Aceton/Methanol).
Beispiel 13 : 5, 6-Dimethoxy-2N-{2-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-äthyl}-phthal-
EMI6.1
Analog den Beispielen 1 bis 13 wurde noch folgende Verbindung hergestellt :
5, 6-Dimethoxy-2N- {3- [2- (3, 4-dimethoxy)-phenyläthyl-n-propylamino]-propyl}-phthalimidin-hydrochlorid
Schmelzpunkt : 120 bis 122 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Arylalkylaminen der allgemeinen Formel
EMI6.2
in der
Ri ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder die Methoxygruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe oder zusammen mit Ri die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, Rg und R,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen, R5 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe, R g eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit R5 die Methylendioxy- oder Äthylendioxy- gruppe und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI6.3
in der R1 bis R6 und n wie eingangs definiert sind, reduziert und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, niederalkyliert und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.