AT345808B

AT345808B - Verfahren zur herstellung neuer substituierter arylalkylamine und deren salze

Info

Publication number: AT345808B
Application number: AT480477A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1975-01-02
Filing date: 1977-07-06
Publication date: 1978-10-10
Also published as: ATA480877A; ATA480777A; ATA480477A; AT345813B; AT345809B; AT345812B; AT345811B

Description


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     Gegenstand der Erfindungist   ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Arylalkylamine der allgemeinen Formel 
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 salze mit anorganischen oder organischen Säuren. 



   Für die bei der Definition der Reste    rut,      R   und    R     5 erwähnten   Alkylreste kommen insbesondere die Be-   deutung der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe und für die bei der Definition der ResteR6 und R7 erwähnten Alkoxyreste insbesondere die der Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-oderlsopropoxygruppe in Be-   tracht. 



   Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) und deren Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine herzfrequenzsenkende Wirkung. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zu ihrer Herstellung ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phthal- 
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R,liches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. 



   Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z. B. in Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Chlorbenzol oder Methylenchlorid, und zweckmässigerweise je nach der Reaktionsfähigkeit des Restes Z bei Temperaturen zwischen 0 und   1500C   durchgeführt. Vorteilhaft ist die Gegenwart eines säurebindenden Alkalicarbonats oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, und/oder eines Reaktionsbeschleunigers wie beispielsweise Kaliumjodid. 



   Erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R4 einen Wasserstoff darstellt, so kann diese mittels Alkylierung, z. B. durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, alkyliert oder durch Umsetzung mit Formaldehyd/Ameisensäure methyliert werden. 



   Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure,   Weinsäure oder   Maleinsäure als geeignet erwiesen. 



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) lassen sich nach 

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 an sich bekannten Verfahren herstellen. So erhält man beispielsweise ein   Phthalimidin   der allgemeinen Formel (II) durch Reduktion eines entsprechenden Phthallmids mit Zinkstaub in Eisessig und gegebenenfalls anschliessender Alkylierung. 



   Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer milden blutdrucksenkenden Wirkung insbesondere eine selektive herzfrequenzsenkende Wirkung. 



   Beispielsweise wurden folgende Verbindungen auf ihre biologischen Eigenschaften untersucht :
A =   5, 6-Dimethoxy-2N- {3- [2- (3, 4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylaminoj-propy -phthalimidin-hydro-   chlorid, 
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6-Dimethoxy-2-1,   l-dioxyd-hydrochlorid,   C = 5,   6-Methylendioxy-2N- {3-[2-   (3, 4-methylendioxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin- hydrochlorid, D = 5, 6-Dimethoxy-2N-{3- [2- (3, 4-methylendioxy)-phenyläthyl-methylamino]-proyl}-phthalimidin-hy- drochlorid und E = 5, 6-Äthylendioxy-2N-{3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin- hydrochlorid. 



  1. Wirkung auf die Herzfrquenz an narkotisierten Meerschweinchen : An MeerschweincheninUrethan-Narkose wurde die Herzfrequenzper Elektrokardiogramm registriert. 
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<tb> 
<tb> Dosis
<tb> Substanz <SEP> mg/kg <SEP> n <SEP> Prozentuale <SEP> Verminderung <SEP> der
<tb> i. <SEP> v. <SEP> Herzfrequenz
<tb> 0, <SEP> 5 <SEP> 3-23, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 1, <SEP> 0 <SEP> 3-36, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 2, <SEP> 0 <SEP> 3-47, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> A <SEP> 5,0 <SEP> 3-51, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 10, <SEP> 0 <SEP> 3-59, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 20,0 <SEP> 3-67, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 0, <SEP> 5 <SEP> 5-9, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 1, <SEP> 0 <SEP> 5-20, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 2,0 <SEP> 5-27, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> B <SEP> 5,0 <SEP> 5-37, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 10,0 <SEP> 5-46, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> 20,0 <SEP> 5-53, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> 
 
2.

   Wirkung auf die Herzfrequenz an   Meerschweinchen-Vorhöfen :  
Isolierte spontan schlagende Vorhöfe von Meerschweinchen beider Geschlechter mit einem Körpergewicht von 300 bis 400 g wurden in einem Organbad in Tyrode-Lösung untersucht. Die Nährlösung wurde mit Carbogen (95%    0     +   5%    cl)   versorgt und konstant bei 300C gehalten. Die Kontraktionen wurden isometrisch mittels eines Dehnungsmessstreifens auf einem Grass-Polygraphen registriert. Die zu untersuchenden Sub- 
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 pro Substanz. 



   In der folgenden Tabelle wird die prozentuale Verminderung der Herzfrequenz im Mittel von 5 Vorhöfen bei einer Substanzkonzentration von   10-5   g/ml angegeben. 

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<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Frequenzverminderung <SEP> in <SEP> % <SEP> 
<tb> A-52
<tb> C <SEP> -60 <SEP> 
<tb> D <SEP> -51 <SEP> 
<tb> E <SEP> -48 <SEP> 
<tb> 
 
3. Akute Toxizität :
Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanz wurde an Mäusen   (Beobachtungszeit : 14 Tage)   nach oraler bzw. intravenöser Gabe bestimmt. Es wurde die LD50 aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach verschiedenen Dosen innerhalb der Beobachtungszeit verstarben berechnet (siehe J. Pharmacol. exp. Therap. 



  96,99   [1949]) :   
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<tb> 
<tb> Substanz <SEP> LD50
<tb> A <SEP> 98 <SEP> mg/kgl. <SEP> v. <SEP> 
<tb> A <SEP> 1570 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> 
<tb> B <SEP> 100 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP> 
<tb> 
 



   Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragées, Pulver, Suspensionen, Lösungen oder Suppositorien einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hiebei 20 bis 300   mg vorzugsweise   25 bis 200 mg. 



   Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher   erläutern :     Bei spiel 1 : 5, 6-Dimethoxy-2N- {3-[2- (3, 4-dimethoxy) -phenyläthyl-methylamino]-propyl} -phthalimi-    din-hydrochlorid
5, 3 g (0,02 Mol) 5,   6-Dimethoxy-N- (2-N-methylamino) -propyl-phthalimidin,   4, 0 g (0, 02 Mol) 3,4-Di-   methoxy-phenyläthylcb1orid   und 4, 2 g Kaliumcarbonat werden 5 h in 100 ml Chlorbenzol unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten filtriert man die Lösung und engt das Filtrat im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol =19/1) gereinigt. Man löst die eingeengten Fraktionen in Aceton und fällt durch Zugabe von ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid. 



   Ausbeute : 3 g (32, 3% der Theorie),
Schmelzpunkt : 170 bis   1720C.   



   Beispiel 2 : 5,   6-Dimethoxy-2N- {3- [2- (3, 4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthallmi-   din-hydrochlorid
5 g (12, 1 Mol) 5, 6-Dimethoxy-2N-{3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthylamino]-propyl}-phthalimidin-hydro- 
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 auf   1000C   erhitzt. Nach dem Abküblen wird die Reaktionslösung durch Zugabe von 2 n Natronlauge alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Chloroform/Methanol =45/1, engt die Hauptfraktionen ein und fällt die Base aus ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid. 



     Ausbeute : 3, 2   g (57% der Theorie),
Schmelzpunkt : 170 bis   1720C.   



     Beispiel 3 :   5, 6-Dimethoxy-2N-{3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-n-propylamino]-propyl}-phthal-   imidin-hydrochlorid   
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 phthalimidin in 100 ml Aceton wird nach Zugabe von 20   ml l-Brompropan   und 5 g Kaliumcarbonat 6 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird von der Festsubstanz abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man nimmt in Äther auf, filtriert erneut vom Unlöslichen ab und fällt nach dem Einengen das Hydrochlorid aus ätherischer Salzsäure. 



   Ausbeute : 0,8 g (29% der Theorie),
Schmelzpunkt : 120 bis 1220C (Aceton/Methanol). 



   Analog den Beispielen 1 bis 3 wurden noch folgende Verbindungen hergestellt :
2N- {3-[2-(3,4-Dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin-hydrochlorid. 



   Schmelzpunkt : 146 bis   1480C.   



   5,6-Dimethoxy-2N- {3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthylamino]-propyl}-phthalimidin-hydrochlorid
Schmelzpunkt : 207 bis 2090C. 

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 dioxyd-hydrochlorid Schmelzpunkt : 196 bis   198 C   (Aceton). 



  5, 6-Methylendioxy-2N-{3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin-hydrochlorid Schmelzpunkt : 237 bis   2390C.   
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 [2- (3, 4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylaminol-propyll-phthallmidin-hydrochlo-drochlorid Schmelzpunkt : 206 bis   2080C.   



  5, 6-Äthylendioxy-2N-{3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin-hydrochlorid Schmelzpunkt : 180 bis 1820C. 



  5, 6-Dimethoxy-2N-{3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin-hydrochlorid Schmelzpunkt : 235 bis   2370C.   



  5,   6-Äthylendioxy-2-13- [2- (3, 4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylaminol-propyll-1, 2-benzisothiazolin-1, 1-   dioxyd-hydrochlorid Rf-Wert (Chloroform/Methanol =9/1) : 0,6. 



  3-Methyl-5, 6-Dimethoxy-2N-{3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl}-phthalimidin-hydrochlorid Schmelzpunkt : 135 bis   1360C.   
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6-Dime, thoxy-2N43- [2- (3, 4-dimethoxy)-phenylisopropyl-methylaminol-propylSchmelzpunkt : 183 bis 185 C. 

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Arylalkylaminen der allgemeinen Formel EMI4.4 EMI4.5 ditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2 EMI5.3 EMI5.4 tenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der zein Wasserstoffatom darstellt, niederalkyliert und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein physiologisch verträg- EMI5.5