AT359500B - Verfahren zur herstellung von neuen phenyl- aehtylaminen und ihren physiologisch ver- traeglichen saeureadditionssalzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenyläthylaminen der allgemeinen Formel 
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 sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere blutdrucksenkende und herzfrequenzsenkende Wirkungen. 



   In der obigen allgemeinen Formel   (I)   bedeutet R1, R2, R3 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen oder Rs auch eine Benzylgruppe, R, eine niedere Alkoxygruppe,   R   eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit R, die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe,   R7   ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe,   R,   eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit R, die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, m die Zahl 1 oder 2 und n die Zahl 2 oder 3. 



   Unter dem bei der Definition der Reste R   , R , Rs   und   R   benutzten Ausdruck "niedere Alkylgruppe" ist insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und unter dem bei der Definition der Reste   R, R , R,   und R, benutzten Ausdruck "niedere Alkoxygruppe" insbesondere eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen zu verstehen.

   Für die Reste   R t, R ;,, Rs   und/oder   R,,   kommt somit insbesondere die Bedeutung des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe oder für Rs auch die der Benzylgruppe, für die Reste   R3, R4, R7 und/oder R@   insbesondere die der Methoxy-, Äthoxy-,   Propoxy- oder   Isopropoxygruppe oder für   R7   auch die des Wasserstoffatoms bzw. für   Rg   zusammen mit R4 und/oder R, zusammen mit   RB   die der Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe in Betracht. 



   Besonders bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung sind jedoch diejenigen der allgemeinen Formel (I), in der
R   ;, R   und Rs, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methyl- gruppen,
R, die Methoxygruppe,
R, die Methoxygruppe oder zusammen mit R, die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe,   R   ein Wasserstoffatom,
R7 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe,   Rs   die Methoxygruppe oder zusammen mit R, die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, m die Zahl 1 oder 2 und n die Zahl 2 oder 3 darstellen. 



   Erfindungsgemäss lassen sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   nach folgendem Verfahren herstellen :
Umsetzung einer Aralkylverbindung der allgemeinen Formel 
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 in der
RI bis   R,,   und m wie eingangs definiert sind und 

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 Z eine leaving-Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine   Alkylsulfonyloxy- oder  
Arylsulfonyloxygruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel 
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 in der
Rs   bis ruz   und n wie eingangs definiert sind, und anschliessende Hydrolyse der erhaltenen 1-Imino-Verbindung. 



   Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel,   z. B.   in Aceton, Äthanol, Dimethylformamid, Diomethylsulfoxyd oder Methylenchlorid, und zweckmässigerweise bei erhöhten Temperatu- 
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 carbonats oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, und/oder eines Reaktionsbeschleunigers wie beispielsweise Kaliumjodid. 



   Die anschliessende Hydrolyse wird zweckmässigerweise in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure in einem wässerigen Medium wie Äthanol/Wasser oder Dioxan/Wasser und bei Temperaturen zwischen   50 C   und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. 
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 druck von 1 bis 7 bar durchgeführt. 



   Die Alkylierung wird mit einem Alkylierungsmittel wie einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, z. B. Methyljodid, Äthyljodid, Isopropylbromid oder Dimethylsulfat, in einem Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base bei Temperaturen zwischen 0 und   50 C   durchgeführt. Die Methylierung kann jedoch auch durch Umsetzung mit Formaldehyd/Ameisensäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur dieses Gemisches durchgeführt werden. 



   Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit anorganischen und organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen. 



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen (s. Beispiele) bzw. sind literaturbekannt. 



   Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer milden blutdrucksenkenden Wirkung insbesondere eine selektive herzfrequenzsenkende Wirkung. 



   Beispielsweise wurden folgende Verbindungen auf ihre biologischen Eigenschaften untersucht : 
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 D = 1-   (4, 4-Dimethyl-6, 7-dimethoxy-3, 4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl)-3-   {N-   [2- (3, 4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-amino}-propan-hydrochlorid   und 
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 2 bis 4 Katzen beiderlei Geschlechts mit einem durchschnittlichen Gewicht von 2, 5 bis 3, 5 kg untersucht. Hiezu wurden die Katzen mit Nembutal (30 mg/kg   i.     p.)   und Chloralose-Urethan (40 mg/ml Chloralose + 200 mg/ml Urethan nach Bedarf) narkotisiert. Die zu untersuchende Substanz wurde in wässeriger Lösung in die Vene saphena bzw. Duodenum injiziert. 



   Die Herzfrequenz wurde vor und nach Substanzgabe mit Hilfe eines Grass-Tachographen aus dem Elektrocardiogramm (Brustwandableitung) auf einem Grass-Polygraphen registriert :
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte : 
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<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Dosis <SEP> Herzfrequenzsenkung <SEP> Wirkungsdauer <SEP> 
<tb> mg/kg <SEP> 1/Minute <SEP> Minuten <SEP> 
<tb> A <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> i. <SEP> v.-14 <SEP> > <SEP> 30 <SEP> 
<tb> A <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> i. <SEP> v.-31 <SEP> > <SEP> 30 <SEP> 
<tb> A <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-53 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> 
<tb> A <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-116 <SEP> > <SEP> 70 <SEP> 
<tb> A <SEP> 3, <SEP> 0i. <SEP> d.-44 <SEP> > 60 <SEP> 
<tb> A <SEP> 30, <SEP> 0i. <SEP> d.-28 <SEP> > 60 <SEP> 
<tb> B <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> i. <SEP> v.-11 <SEP> 22
<tb> B <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> i.

   <SEP> v.-14 <SEP> 17
<tb> B <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-24 <SEP> 43
<tb> C <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> li. <SEP> - <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP> 
<tb> C <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-18 <SEP> 11
<tb> C <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-22 <SEP> 18 <SEP> 
<tb> D <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-2 <SEP> 6
<tb> D <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-28 <SEP> 16
<tb> E <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-15 <SEP> 30
<tb> E <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-28 <SEP> > <SEP> 20 <SEP> 
<tb> 
 
Ergänzend sei festgestellt, dass alle applizierten Dosen der zu untersuchenden Substanzen ohne toxische Nebenwirkungen vertragen wurden, beispielsweise beträgt die   LDso an   der Maus für die Substanz A 53 mg/kg   i. v.   bei einer Beobachtungszeit von 14 Tagen. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   eignen sich somit zur Behandlung von pectanginösen Beschwerden, insbesondere zur Behandlung der chronischen Koronarinsuffizienz, und lassen sich hiezu zur pharmazeutischen Anwendung gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragées, Pulver, Suspensionen, Lösungen oder Suppositorien einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hiebei zweckmässigerweise 50 bis 250 mg. 



   Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern : 
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 : l- (6. 7-Dimethoxy-3, 4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl)-3- {N-methyl-6, 7 g (25 mMol)   2-Cyano-4, 5-dimethoxy-phenyläthyl-bromid   und 6, 3 g (25 mMol)   l- {N-Methyl-   N- [2-   (3, 4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-amino}-3-amino-propan   werden 6 h in 80 ml Äthanol unter Rückfluss erhitzt.

   Nach dem Erkalten wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und das Rohprodukt ohne weitere Reinigung im Reaktionsschritt   b eingesetzt, R,-Wert (Chloroform/Metha-   nol = 19/1)   : 0, 6.   
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 (6, 7-Dimethoxy-3, 4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl)-3-5, 2 g (10,8 mMol) 1-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-imino-2-yl)-3- {N-methylN- [2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-amino}-propan und 10 g Kaliumcarbonat werden in einer Mischung von 50 ml Äthanol und 80 ml Wasser 8 h unter Rückfluss erhitzt. Man engt im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 50 : 1 bis   30 : I),   engt die Hauptfraktionen ein und fällt mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid. 



   Ausbeute : 1, 07 g (9% der Theorie),
Schmelzpunkt : 178 bis   179 C.   



   Beispiel 2   1-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl)-3-{N-[2-( 3,4-di-   methoxy-phenyl) -äthyl]-amino}-propan-hydrochlorid
In eine Lösung von 2, 17 g   (4, 2 mMol) 1- (6, 7-Dimethoxy-3, 4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-     2-yl)-3-   {N-benzyl-N- [2- (3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-amino}-propan in 50 ml Methanol wird nach Zugabe von 1 g   Palladium/Kohle     (30%ig)   bei Raumtemperatur und 5 bar Druck während 4 h Wasserstoff eingeleitet. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in Aceton und fällt das Hydrochlorid durch Zugabe von ätherischer Salzsäure. 



   Ausbeute : 0, 62 g (32% der Theorie),
Schmelzpunkt : 132 bis   134 C.   



   Beispiel 3   : 1- (6, 7-Dimethoxy-3, 4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl)-3- {N-methyl-  
N- [2-   (3,   4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-amino}-propan-hydrochlorid
5, 0 g   00,   7 mMol) 1-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl)-3- {N-[2-(3,4dimethoxy-phenyl)-äthyl]-amino}-propan-hydrochlorid werden in einer Mischung von 1, 38 g (30   mMol)   Ameisensäure und 1, 5 g (20   mMol)   Formalin 1 h lang auf   1000C   erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung durch Zugabe von 2n Natronlauge alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt.

   Man chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 50 : 1), engt die Hauptfraktionen ein und fällt die Base mit ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid. 



     Ausbeute : 2, 7   g   (52%   der Theorie),
Schmelzpunkt : 178 bis   179 C.   



   Analog den vorstehenden Beispielen wurden die folgenden Verbindungen hergestellt : 
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 (6, 7-Äthylendioxy-3, 4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl)-3- N-methyl-N-[ 2- (3, 4-di-R, eine niedere Alkoxygruppe, R4 eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit   R   die Methylendioxy-oder Äthylendioxy- gruppe, R7 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe,   R.   eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit   R7   die   Methylendioxy- oder   Äthylendioxy- gruppe, m die Zahl 1 oder 2 und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditions- salzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet,

   dass man eine Aralkylverbindung der allgemeinen Formel 
 EMI6.3 
 in der   R,   bis R 4 und m wie eingangs definiert sind und
Zeine leaving- Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine   Alkylsulfonyloxy- oder  
Arylsulfonyloxygruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel 
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 in der
Rs bis R. und n wie eingangs definiert sind, umsetzt und die erhaltene   1-Imino-Verbindung   hydrolysiert und   gewünschtenfalls   eine erhaltene Verbindung der allgemeinen For- mel (I), in der Rs die Benzylgruppe darstellt, mittels katalytisch angeregtem Wasserstoff entbenzyliert und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der   R ;

     ein Wasserstoffatom darstellt, alkyliert und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen
Formel (I) in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. 



   2. Verfahren nach Anspruch   1,   dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen 50 und 1500C durchführt. 



   3. Verfahren nach Anspruch 1 und   2,   dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und/oder eines Reaktionsbeschleunigers durchführt. 

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   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die anschliessende Hydrolyse in Gegenwart einer Base und bei Temperaturen zwischen   50"C   und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchführt.