AT359503B

AT359503B - Verfahren zur herstellung von neuen phenyl- aethylaminen und ihren physiologisch ver- traeglichen saeureadditionssalzen

Info

Publication number: AT359503B
Application number: AT313279A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1976-09-03
Filing date: 1979-04-26
Publication date: 1980-11-10
Also published as: ATA313279A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenyläthylaminen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 sowie von. deren physiologisch verträglichen   Säureadditionssalzen   mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere blutdrucksenkende und herzfrequenzsenkende Wirkungen. 



   In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeutet
R1, R2, R3 und R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere
Alkylgruppen oder Rs auch eine Benzylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe,
R4 eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit Ra die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe,
R7 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe,
Ra eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit   H7   die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, m die Zahl 1 oder 2 und n die Zahl 2 oder 3. 



   Unter dem bei der Definition der Reste R R2, R5 und Ra benutzten Ausdruck "niedere   Alkylgruppe" ist   insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und unter dem bei der Definition der Reste R3, R4, R7 und Ra benutzten Ausdruck"niedere Alkoxygruppe" insbesondere eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen zu verstehen.

   Für die Reste   R,,     R, Rs   und/oder R kommt somit insbesondere die Bedeutung des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe oder für   Rs   auch die der Benzylgruppe. für die Reste   R3, R4, R7 und/oder R@ insbesondere   die der Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe oder für R, auch die das Wasserstoffatoms bzw. für   R,   zusammen mit   R,, und/oder   R7 zusammen mit   R,   die der Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe in Betracht. 



   Besonders bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung sind jedoch diejenigen der allgemeinen Formel (I), in der
R1, R2 und   Rus. dise   gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methyl- gruppen,   R,   die Methoxygruppe,   R   die Methoxygruppe oder   zusammen mit Rs   die   Methylendioxy-oder   Äthylen- dioxygruppe,
R6 ein Wasserstoffatom,
R7 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe,   Re   die Methoxygruppe oder zusammen mit   H7   die Methylendioxy- oder Äthylen- dioxygruppe, m die Zahl 1 oder 2 und n die Zahl 2 oder 3 darstellen. 



     Erfindungsgemäss   lassen sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach folgendem Verfahren herstellen :
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 

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 EMI2.1 
 in der   Ri. R2. R 3, R,,   und m wie eingangs definiert sind, mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 in der   Rs,   R   6'R 7'Re   und n wie eingangs definiert sind und
Z eine leaving-Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine   Alkylsulfonyloxy- oder   Arylsulfonyloxygruppe darstellt. 



   Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel,   z. B.   in Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Chlorbenzol, und   zweckmässigerweise   je nach der Reaktionsfähigkeit des Restes Z bei Temperaturen zwischen 0 und   15Q C,   vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Vorteilhaft ist die Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. eines Alkoholats, eines Alkalihydroxyds, eines Alkalicarbonats wie   Kaliumcarbo-   nat, eines Alkaliamids, eines Alkalihydrids wie Natriumhydrid oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, und/oder eines   Reaktionsbeschleunigers   wie beispielsweise Kaliumjodid. 



   Erhält man erfindungsgemäss eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der Rs die Benzylgruppe darstellt, so kann diese entbenzyliert werden, und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der Rs ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels Alkylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel   (I)   übergeführt werden. 



   Die Entbenzylierung wird vorzugsweise mittels katalytischer Hydrierung,   z. B.   mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie   Palladium/Kohle,   in einem Lösungsmittel wie Äthanol 
 EMI2.3 
   stoffdruck   von 1 bis 7 bar durchgeführt. 



   Die Alkylierung wird mit einem Alkylierungsmittel wie einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, z. B. Methyljodid, Äthyljodid, Isopropylbromid oder Dimethylsulfat, in einem Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base bei Temperaturen zwischen 0 und   500C   durchgeführt. Die Methy-   ierung   kann jedoch auch durch Umsetzung mit   Formaldehyd/Ameisensäure   vorzugsweise bei der Siedetemperatur dieses Gemisches durchgeführt werden. 



   Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit anorganischen und organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure,   Weinsäure   oder Maleinsäure als geeignet erwiesen. 



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen (s. Beispiele) bzw. sind literaturbekannt. 



   So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel 

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 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Dosis <SEP> Herzfrequenzsenkung <SEP> Wirkungsdauer
<tb> mg/kg <SEP> 1/min <SEP> min
<tb> A <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> i, <SEP> v. <SEP> - <SEP> 14 <SEP> > <SEP> 30
<tb> A <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> i. <SEP> v.-31 <SEP> > <SEP> 30
<tb> A <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-3 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> 
<tb> A <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-16 <SEP> > <SEP> 70 <SEP> 
<tb> A <SEP> 3, <SEP> Oi. <SEP> d.-44 <SEP> > 60 <SEP> 
<tb> A <SEP> 30, <SEP> 0i. <SEP> d.-28 <SEP> > <SEP> 60 <SEP> 
<tb> B <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> i. <SEP> v.-U <SEP> 22
<tb> B <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-14 <SEP> 17
<tb> B <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> i.

   <SEP> v.-24 <SEP> 43 <SEP> 
<tb> C <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> i. <SEP> v. <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP> 
<tb> C <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-18 <SEP> 11
<tb> C <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.32 <SEP> 18 <SEP> 
<tb> D <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-2 <SEP> 6
<tb> D <SEP> 3, <SEP> 0i. <SEP> v.-M <SEP> 16
<tb> E <SEP> 1. <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-15 <SEP> 30 <SEP> 
<tb> E <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v.-M <SEP> > 20 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.2 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 an-- nie Reaktionslösung durch Zugabe von 2 n Natronlauge alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert und die, vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt.

   Man chromatographiert den Rückstand an Kieselgel   (Chloroform/Methanol   = 50 :   1),   engt die Hauptfraktionen ein und fällt die Base mit ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid. 



     Ausbeute : 2, 7   g (52% der Theorie),
Schmelzpunkt : 178 bis   179oC.   
 EMI5.1 
 
In eine Lösung von 2, 17 g (4,2 mMol) 1-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on- -2-yl)-3- {N-benzyl-N-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-amino}-propan in 50 ml Methanol wird nach Zugabe von 1 g Palladium/Kohle   (30% ig)   bei Raumtemperatur und 5 bar Druck während 4 h Wasserstoff eingeleitet. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in Aceton und fällt das Hydrochlorid durch Zugabe von ätherischer Salzsäure. 



     Ausbeute : 0, 62   g (32% der Theorie),
Schmelzpunkt : 132 bis 134 C. 
 EMI5.2 
 :-amino }-äthan-hydrochlorid   Hf-Wert : 0, 15   (Chloroform/Methanol = 19 : 1) 
 EMI5.3 
    (6, 7-Dimethoxy-3, 4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl)-3-1 N-niethyl-N-2- (4-methoxy-phenyl)--   äthyl]-amino}-propan-hydrochlorid   Rf-Wert   : 0,30 (Chloroform/Methanol = 19 : 1) 
 EMI5.4 
   (6,nyl)-äthyl j-amino}-propan-hydrochlorid    Rf-Wert: 0,40 (Chloroform/Methanol =   19 : l)   
 EMI5.5 
 
 EMI5.6 
 
<tb> 
<tb> (4, <SEP> 4-Dimethyl-6, <SEP> 7-dimethoxy-3, <SEP> 4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl)-3- <SEP> (M-methyl-N- <SEP> [2- <SEP> (3, <SEP> 4-di-Berechnet <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 20% <SEP> 7. <SEP> 63% <SEP> 5, <SEP> 58% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> :

   <SEP> 62,80% <SEP> 7,95% <SEP> 5,31%
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

EMI6.3 <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 in der R1, R2, R3, R4 und m wie eingangs definiert sind. mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel EMI7.2 in der EMI7.3 umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R : die Benzylgruppe darstellt, mittels katalytisch angeregtem Wasserstoff entbenzyliert und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der Rs ein Wasserstoffatom darstellt, alkyliert und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen 0 und 150 C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchführt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und/oder eines Reaktionsbeschleunigers durchführt.