DE2265370C2 - 6-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocinderivate - Google Patents

6-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocinderivate

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DE2265370C2
DE2265370C2 DE2265370A DE2265370A DE2265370C2 DE 2265370 C2 DE2265370 C2 DE 2265370C2 DE 2265370 A DE2265370 A DE 2265370A DE 2265370 A DE2265370 A DE 2265370A DE 2265370 C2 DE2265370 C2 DE 2265370C2
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phenyl
tetrahydro
methyl
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Renke Dr. Budden
Siegfried Dr. Funke
Rolf Dipl.-Chem. Dr. Hüschens
Hans Dipl.-Chem. Dr. 3000 Hannover Liepmann
Wolfgang Dipl.-Chem. Dr. 3167 Burgdorf Milkowski
Werner Dipl.-Chem. Dr. 3257 Springe Stühmer
Horst Dipl.-Chem. Dr. 3000 Hannover Zeugner
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Kali Chemie AG
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Description

Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 ein Chloratom, eine Hydroxygruppe oder eine
Acetoxy- oder Benzoyloxygruppe, Rj ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die
Trifluormeihylgruppe und R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom
bedeuten, und ihre Säurcadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der 6-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-LS-benzodiazocinderivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Acyldiamine der allgemeinen Formel 11
N-CHj-CH-CHj-NH-C
R1
in welchen Ri, Rj und R4 die obengenannte Bedeutung haben, mit Phosphoroxychlorid bei J5 Temperaturen zwischen 50 und 1000C in Nitrobenzol umsetzt und die erhaltenen Benzo b)
diazocinderivate der allgemeinen Formel I, in welcher Rj Chlor bedeutet, isoliert oder Acyldiamine der allgemeinen Formel III
N-CHj-CH-CHj-NH-C
j Il
R1
in welcher R;. Ri und R4 die obige Bedeutung haben und R die Acetyl- oder Benzoylgruppe ist, mit Phosphoroxychlorid bei Temperaturen zwischen 110 und 130"C umsetzt und die erhaltenen Benzodiazocinderivate der allge·
Π1
meinen Formel I, in welcher R^ eine Acetoxy· oder Benzoyloxygruppe ist, isoliert und diese gewünschtenfalls einer alkalischen Hydrolyse unterwirf).
Gegenstand der Erfindung sind neue 6-Phenyl-1,2,3,4- tetrahydro-1,5-benzodiazocinderivate der allgemeinen Formel I
Rl ein Wasserstoffaiom oder eine Methylgruppe, R2 ein Chlcratom, eine Hydroxygruppe oder eine Aceioxy- oder Benzoyloxygruppe,
Rj ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die
Trifluormethylgruppe und
Ri ein Wasserstoff- oder Halogenatom
bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.
Halogen an den Phenylresten hat die Bedeutung Chlor. Brom oder Fluor.
Die ö-Phenyl-i^.'t-tetrahydro-I.S-benzodiazocinderivate der allgemeinen Formel I können gemäß Anspruch 2 hergestellt werden.
Die 6-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocinderivate der allgemeinen Formel I können dann in Form der freien Basen oder als Säureadditionssalze isoliert werden.
Bei der Verfaucansweise a) werden Temperaturen zwischen 50 und !0Q°C eingehalten, da bei höheren Temperaturen die Bildung von Nebenprodukten unter Ringverengung auftreten kann. Bei der Cyclisierung findet gleichzeitig ein Austausch der Hydroxygruppe gegen ein Chloratom statt, so daß man bei der Umsetzung zu den S-Chlorbenzodiazocinen der allgemeinen Formel I kommt.
3-Hydroxybenzodiazocine der allgemeinen Formel I kann man entsprechend Verfahrensvariante b) erhalten. Diese hat den Vorzug, daß die Bildung von Nebenprodukten unter Ringverengung verhindert wird. Bei der Cyclisierung mit Pnosphoroxychlorid können inerte Lösungsmittel, wie Nitroben-iol ode. Tetrachloräthan, oder auch überschüssiges Cycilsicrungsreagenz eingesetzt werden. Die dabei entstandene··. - Acyloxyverbindüngen können auf übliche Weise in die 3-Hydroxyderivate I übergeführt werden, so durch alkalische Hydrolyse.
Die Benzodiazocinderivate der allgemeinen Formel I, welche in 3-Stellung mit Chlor, Acetoxy, Benzoyloxy oder Hydroxy substituiert sind, sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der neuen, pharmakologisch wirksamen Benzodiazepindcrivate der allgemeinen Formel IV
45
CH2-R3
IV
55
in welcher R1, R3, und R* die obige Bedeutung haben und R5 ein Chloratom, eine Hydroxylgruppe, eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder eine Aminogruppe bedeutet, sowie der Säureadclitionssalze. die Gegenstand der DE-ÖS 22 21 558 sind.
Überraschenderweise wurde nämlich gefunden, daß die erfindungsgem.iUen 3-Chlor- bzw. 3-Hydroxyverbindungen unter Ringverengung und Umlagerung in guter Ausbeule in die in 2-Stcllung substituierten BenzodiazepindcrivHte IV übergeführt werden können.
Die crfindungsgcmäOen 3-Chlorverbindungen kann man in eii -^m inerten Lösungsmittel erhitzen, einer alkalischen Hydrolyse unterwerfen oder mit einem Alkoholat mit I bis 3 Kohlenstoffatomen oder mit Ammoniak zur Umsetzung bringen. Im ersteren Falle werden die 2-Chlormeihylbenzodiazepinderivate IV erhallen, welche durch weitere Substitution des Chloratoms gegebenenfalls in die gewünschten Derivate IV übergeführt werden können. In den weiteren Fällen erhält man die 2-Hydroxy-, 2-Alkoxy- und 2-Aminomethylbenzodiazepinderivate IV.
Die 3-Hydroxybenzodiazocinderivate I kann man durch Behandeln mit Lewissäuren, insbesondere mit solchen Verbindungen, die gleichzeitig auch als Halogenierungsmittel verwendet werden können, beispielsweise mit Thionylchlorid, in die 2-Halogenmethylbenzodiazepinderivate IV umwandeln.
Diese Umwandlung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte wird hier nicht beansprucht.
Die Erfindung wird mittels der folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
32 g N-Meihyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4-chloranilin wurden mit 50 ml Phosphoroxychlorid in 100 ml Nitrobenzol 22 Stunden auf 15'C erwärmt. Danach svurden überschüssiges Phosphoroxychlorid und und das NitrobenEol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit Eiswasser und verdünnter Natronlauge behandelt. Die Chloroformlösung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Äther behandelt und die Ätherlösung mit isopropanolischer Salzsäure versetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther erhielt man 3,8-Dichlor-
l-methyl-e-phenyl-l.^.J^-ietrahydro-l.S-benzodiazocin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 195 bis 196"C. Ausbeute 10,65 g (30% der Theorie).
Die Ausgangjsubstanz kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 128 g N-Methyl N-(2-hydroxy-3-aminopropyl)-4-chloranilin in 200 ml Chloroform wurde nacheinander mit 84 ml Triethylamin und 69,5 ml Benzoylchlorid versetzt. Nach 24 Stunden wurde die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen und getrocknet. Danach wurde das Chloroform im Vakuum abdestilliert und das Rohprodukt aus Benzol umkristallisiert. Es wurden 142,5 g N-methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4-chloranilin vom Schmelzpunkt 136 bis 137°Cerhalten.
Beispiel 2
61 g N-Methyl-N-(2-benzoyloxy-3-benzoylaminopropyl)-4-chloranilin wurden mit 60 ml Phosphoroxychlorid 16 Stunden auf 12O0C erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Aceton kristallisiert. Man erhielt 8-Chlor-1-mcthyl-3-benzo>!- oxy-ö-phenyl-I^.S^-tetrahydro-I.S-benzodiazocin vom Schmelzpunkt 179 bis I8O"'C. Ausbeute 16.9 g (29% der Theorie).
Die Ausgangssubstanz kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 59 g N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-aminopropy!)-4-chloranir,n in I I Chloroform wurde nach einander mil 85 mi Triäthylamin und 70 ml Benzoylchlorid versetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und aufgearbeitet. Das
Ruhprodukt wurde aus Isopropanol umkristallisiert Es wurden 61 g N-Methyl-N-{2-benzoyloxy-3-benzoylaminopropyl)-4-chloranilin vom Schmelzpunkt »45 bis I48°C erhalten.
Beispiel 3
5.9 g des nach Beispiel 2 erhaltenen Benzodiazocine wurden in 200 ml Dioxan mit 50 ml 5%iger Natronlauge 20 Minuten unier Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Dioxan im Vakuum abdestilliert und die wäßrige Lösung mit ChiurCiGiiu extrahiert. Die Chloroformextrakte wurder* im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Äther kristallisiert. Man erhielt e-Chlor-l-methyl-S-hydroxy-6-pheny 1-1,2,3,4-tfcirahydro-1,5-benzodiazocin vom Schmelzpunkt 169 h;s ',70°C. Ausbeute 4 r (90,50Zo der Theorie).
Auf die in den Beispielen 1-3 besprochene Weise Visrdt.'ri folgende Verbindungen, hergestellt:
ί -Methy l-3-acetoxy-ö-pheny!-1,2,3,4-tetrah;j di'o-
1,5-benzodiazocin, öl.
!-MethylO-hydroxy-e-phenyl-l^^-tetrahydro-1,5-benzodiazocin,
ίο Schmelzpunkt des Maleinats 135 bis 137°C,
l-Methyl-3-benzoyloxy-6-pheny!-1^3,4-tetrahydro-1 J-benzodiazocin,
Schmelzpunkt 192 bis 194° C

Claims (2)

  1. Ergänzungsblatt zur Patentschrift Int Cl.:
    22 65 370VeröfTenÜichungstag:
    C 07 D US/06
  2. 2. Dezember 1982
    Patentansprüche:
    ö-Phenyl-l^.A-ieirahydro-l^-benzodiazocindcrivateder allgemeinen Formel I
DE2265370A 1972-05-03 1972-05-03 6-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocinderivate Expired DE2265370C2 (de)

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