DE1695903A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen in 11-Stellung substituierten 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4] zu benzodiazepin-6-onen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen in 11-Stellung substituierten 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4] zu benzodiazepin-6-onen

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DE1695903A1
DE1695903A1 DE19671695903 DE1695903A DE1695903A1 DE 1695903 A1 DE1695903 A1 DE 1695903A1 DE 19671695903 DE19671695903 DE 19671695903 DE 1695903 A DE1695903 A DE 1695903A DE 1695903 A1 DE1695903 A1 DE 1695903A1
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dihydro
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Karl Dr Koenigsdorfer
Guenther Dr Schmidt
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

Or. F- Zumstein - Dr. E. Assmcmn
F- -- '. Xocni^sberger Oipi. Phys. R. f-!o!zbauer
Patentanwälte
'■'■:-.ifi 1, t >haussfralje 4/ÜI
Gase 5/368
Dr.So/gr
DR. KARL THOMAE GMBH, BIBERACH AN DER RISS
Verfahren zur Herstellung von neuen in 11-Stellung substituierten 5111 -Dihydro-SH-pyrido/?, 3-T37/i'>47benzodiazepin-6-onen
(Zusatz zum DBP (Aktenzeichen T 32 424 IVd/12p))
Im DBP (Aktenzeichen T 32 424 ITd/i2p) wird ein Verfahren
zur Herstellung von neuen in 11-Stellung substituierten 5,11-Dihydro-6H-pyrido/2,3-^,7/7,^Tbö^zodiazepin-ö-onen der allgemeinen Formel
209810/1783
/2
in der R1 ein Wassers toff atom, einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest und R2 einen niederen Alkylrest bedeuten, durch Cyclisierung von Verbindungen der Formel
II
in der R1 und R2 die oben erwähnten Bedeutungen besitzen und Hai ein Halogenatom bedeutet, beschrieben.
Es wurde nun festgestellt, daß sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einem Arbeitsgang und in guten Ausbeuten erhalten lassen, wenn man ein Isatosäureanhydrid der allgemeinen Formel
III
in der R2 die oben erwähnten Bedeutungen besitzen, mit einem 2-Halogen-3-aminopyridin der allgemeinen Formel
209810/1783
/3
IV Hal
in der R1 die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und Hai ein Halogenatom "bedeutet, bei Temperaturen oberhalb von 150° 0 umsetzt.
Die Umsetzung wird entweder ohne Lösungsmittel oder in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie Trichlorbenzol, Tetraäthylenglykoldimethyläther, Tetrahydronaphthalin und dergleichen durchgeführt. Beim Erhitzen des Reaktionsgemisches entweicht zunächst bei Temperaturen zwischen 120 und 150° Kohlendioxid, wobei intermediär zunächst eine Verbindung der eingangs erwähnten Formel II entsteht. Letztere wird jedoch zweckmäßig nicht isoliert, sondern durch weiteres Erhitzen des Reaktionsgemisches auf Temperaturen über 150° 0, zweckmäßig auf 180 - 250° C, unter Salzsäureabspaltung cyclisiert.
Werden nach diesem Verfahren Verbindungen der Formel,I erhalten, in der R.. ein Wasserstoff atom bedeutet, so können diese gewünschtenfalls nachträglich nach üblichen Methoden über ihre Alkalimetallverbindungen in Verbindungen überführt werden, in denen R1 einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest bedeutet.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln III und IV sind literaturbekannt.
209810/1783
/4
Wie im Hauptpatent bereits angegeben wurde, weisen die Verbindungen der Eormel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere wirken sie antiphlogistisch, analgetisch, antipyretisch, sedativ und antikonvulsiv.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
209810/1783
/5
11 -Methyl-5«11 -dihydro-eH-pyrido/g.3-b7/T, 47benzodiazepin-6-on 146 g (1,13 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin und 200 g (1,13 Mol) N-Methyl-isatosäureanhydrid werden in 320 ml Trichlorbenzol unter Rühren erhitzt. Bei etwa 1400O beginnt eine C02-Entwicklung,(das entstandene 2-Chlor-3-(2l-methylaminobenzoyl)-aminopyriden wird jedoch nicht isoliert) bei etwa 180° 0 eine HCl-Entwicklung. Man rührt bei 18O0C 2-4 Stunden lang, bis die Gasentwicklung beendet ist. Mach dem Abkühlen wird der Kristallbrei abgesaugt, mit 80 ml Trichlorbenzol gewaschen, mit 200 ml Methanol durchgerührt, erneut abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das 11-Methyl-5,11-dihydro-öH-pyrido^^-bTZT^Tbe^zodiazepin-o-on vom P. 215-2160O in einer Ausbeute von etwa 60 $> der Theorie.
Beispiel 2
11-Äthyl-5.11-dihydro-eH-pyrido/?.5-b7/T.47benzodiazepin-6-on
Hergestellt aus 2-Chlor-3-aminopyridin und N-Ithyl-isatosäureanhydrid analog Beispiel 1. P. 190 - 1930O.
Beispiel 3
5.11 -Dimethyl-5.11 -dihydro-eH-pyrido/l?. 3-b7/T, 47benzodiazepin-6-on
7,1 g (0,05. Mol) 2-0hlor-3-methylaminopyridin und 8,9 g (0,05 liol) Ii-Methylisatosäureanhydrid werden in 30ml Tetraäthylenglykol dimejhyläther 6 Stunden lang auf 240° C erhitzt.(Das als Zwischenprodukt entstehende 2-Chlor-3-/^-methyl-IT-(2·-methylaminobenzoylJJ-aminopyridin wird nicht isoliert). Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und des nicht umgesetzten 2-0hlor-3-methylaminopyridins im Vakuum wird flder jSlJjgfl JRtickBtand in Chloroform gelöst
und mit 20 #iger Salzsäure ausgeschüttelt. Die saure wässrige Phase wird mit Aktivkohle behandelt, alkalisch gemacht, und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit natriumsulfat getrocknet und destilliert. Kpn ^ 190 - 193° C. Das Destillat wird aus Cyclohexan"unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält das 5,11-Dimethyl-5,11-dihydro-6H-pyrido/2%3-b7/T,47benzodiazepin-6-on vom i1. 113 - 1140O in einer Ausbeute von etwa 50 # der Theorie.
Beispiel 4
5-lthyl-11-methvl-5.1 i-dihydro-eH-pyrido/g, 3-b7/T, 47benzo diazepin-6-on
56,3 g (0,25 Mol) ii-Methyl^jii-dihydro-öH-pyrido/^ 3-^7/1,47-benzodiazepin-6-on und 20 g Kaliummethylat werden in einem Gemisch von 250 ml absolutem Dioxan und 250 ml tertiärem Butanol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man läßt abkühlen, tropft innerhalb von 45 Minuten 45 g (0,3 Mol) Äthyljodid zu und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Man filtriert die heiße Lösung, dampft das Piltrat im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Cyclohexan um. Έ. = 101 - 1020C. Die Ausbeute beträgt 72 % der (Theorie.
209810/1783

Claims (3)

Patentansprüche
1) Verfahren gemäß DBP (Aktenzeichen ! 32 424 IYd/i2p)
zur Herstellung von neuen in 11-Stellung substituierten 5,11· Dihydro-6H-pyrido/2",3-b7ZJ»47benzodiazepin-6-onen der allgemeinen Formel
in der R. ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest und R2 einen niederen Alkylrest "bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß ein Isatosäureanhydrid der Formel
III
in der R2 die oben erwähnten Bedeutungen besitzt, mit einem 2-Halogen-3-aminopyridin der allgemeinen Formel
209810/1783
IV
"Hal
in der R1 die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und Hai ein Halogenatom bedeutet, "bei Temperaturen oberhalb von 150° 0 umgesetzt wird,und, falls eine Verbindung erhalten wird, in der R1 ein ¥asserstoffatom bedeutet, diese gewünschtenfalls nach üblichen Methoden über ihre Alkalimetallverbindung in eine Verbindung überführt wird, in der R1 einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest bedeutet.
2) Verfahren nachAnspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem hochsiedendem lösungsmittel durchgeführt wird.
3) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 180 und 250° ö durchgeführt wird.
209810/1783
DE19671695903 1966-10-31 1967-09-15 Verfahren zur Herstellung von neuen in 11-Stellung substituierten 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4] zu benzodiazepin-6-onen Pending DE1695903A1 (de)

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