DE1126883B - Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoalkyl-7-aza-benzimidazolen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von l-Aminoalkyl-7-aza-benzimidazolen der allgemeinen Formel

R₂

-N₅

-N'

/C-R₁

R3 R₄

worin A für einen niederen Alkylenrest steht, R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmerkaptogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxy- oder Merkaptogruppe und R₂ ein Wasserstoffatom oder die Nitrogruppe bedeutet _ und R₃ und R₄ niedere Alkylgruppen darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der auch weitere Heteroatome enthalten kann, und von ihren Salzen.

Die neuen Verbindungen besitzen zentralerregende Eigenschaften, insbesondere sind sie analeptisch wirksam, fördern die Atmung und zeigen Antagonismus gegenüber Narkotika. Sie können dementsprechend als Arzneimittel Verwendung finden. Von besonderem Interesse wegen ihrer therapeutischen Eigenschaften sind in 2-Stellung unsubstituierte Verbindungen, vor allem das l-(/?-Diäthylarninoäthyl)-5-nitro-7-aza-benzimidazol und seine Salze.

Ein pharmakologischer Vergleich zeigt, daß die letztgenannte Verbindung sowie auch das 1-(/3-Dimethylaminoäthyl)-7-aza-benzimidazol unddas 1-(/S-Dimethylaminoäth yl) - 2 - methylmercapto - 5 - nitr 0 - 7 - aza benzimidazol hinsichtlich ihrer Weckwirkung an Ratten, denen das Natriumsalz der Diäthylbarbitursäure verabreicht worden war, dem Nikotinsäurediäthylamid bei etwa gleich großer Toxizität stark überlegen sind, und zwar sowohl bei intraperitonealer als auch bei peroraler Gabe; eine 50%ige Wiederherstellung der Spontanmotilität, die durch Zufuhr niedriger Dosen der Verfahrensprodukte erzielt wird, wird auch nach 10- bis 2Ofach höherer Gabe von Nikotinsäurediäthylamid nicht erreicht.

Die neuen 7-Aza-benzimidazole werden erhalten, wenn man nach üblichen Methoden entweder

a) ein Diaminopyridin der allgemeinen Formel

-NHo

Verfahren zur Herstellung
von l-Aminoalkyl-7-aza-benzimidazolen

Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 18. März 1959 (Nr. 70 944)

Dr. Alfred Hunger, Dr. Jindrich Kebrle,

Dr. Alberto Rossi, Basel,

und Dr. Karl Hoffmann, Binningen (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

worin Z eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder die Gruppe —NR₃R₄ bedeutet, mit einer gesättigten, aliphatischen Carbonsäure oder ihren reaktionsfähigen funktioneilen Derivaten oder mit Harnstoff, Thioharnstoff oder Schwefelkohlenstoff kondensiert, und in erhaltenen 7-Aza-benzimidazolen, worin Z eine freie oder veresterte Hydroxygruppe darstellt, diese in an sich bekannter Weise gegen die Gruppe —NR₃R₄ austauscht oder
b) ein Pyridin der allgemeinen Formel

NH-CO-R₁
— Hai

worin Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem Alkylendiamin der allgemeinen Formel

H₂N-A-:

.-NH-A-Z

kondensiert oder

209 55S/432

c) ein 7-Aza-benzimidazol der allgemeinen Formel

mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel

HO —A —Z

IO

worin Z für eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder für die Gruppe —NR₃R₄ steht, umsetzt, in erhaltenen 7-Aza-benzimidazoIen, worin Z eine freie oder veresterte Hydroxygruppe darstellt, diese in an sich bekannter Weise gegen die Gruppe —NR₃R₄ austauscht und aus einem erhaltenen Gemisch von stellungsisomeren Nitro-aza-benzimidazolen das 5-Nitro-7-aza-benzimidazol durch fraktionierte Kristallisation der Basen oder ihrer Salze abtrennt und gegebenenfalls anschließend Verbindungen, die in 2-Stellung eine freie Hydroxy- oder Merkaptogruppe aufweisen, alkyliert und/oder erhaltene Basen mit Säuren in ihre Salze überführt.

Bei der Verfahrensweise a) kommen als Ausgangsstoffe z. B. Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure oder ihre reaktionsfähigen funktioneilen Derivate, insbesondere Ester mit leicht abspaltbaren Alkoholen oder Iminoäther, in Frage.

Bei der Verfahrensweise c) werden als reaktionsfähige Ester insbesondere solche starker, anorganischer oder organischer Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren oder organischer Sulfonsäuren, z. B. der p-Toluolsulfonsäure, verwendet. Die Einführung wird vorzugsweise vorgenommen in Gegenwart von Kondensationsmitteln, insbesondere solchen, die mit den Aza-benz- imidazolen Metallsalze zu bilden vermögen, wie Alkali- und Erdalkalimetalle, beispielsweise Natrium, Lithium oder Calcium, ihre Amide, Hydride, Kohlenwasserstoffverbindungen, Alkoholate, Oxyde oder Hydroxyde, z. B. Natriumamid, Natriumhydrid, Butyllithium, Phenalkalium, Phenyllithium, Kalium-tert.-butylat, Kalium-tert.-amylat, Natriumäthylat, Natriumoxyd oder Natriumhydroxyd; es können auch die vorgebildeten Metallsalze der Azabenzimidazole als Ausgangsstoffe verwendet werden.

Die Überführung von gegebenenfalls als Zwischenprodukte erhaltenen l-Hydroxy-niederalkyl-7-azabenzimidazolen in die entsprechenden 1-Amino-niederalkyl-7-aza-benzimidazoIeerfolgtz. B. durch Chlorieren und anschließende Umsetzung der 1-Chlor-niederalkyl- 5<> verbindungen mit einem sekundären Amin.

Die verfahrensgemäßen Umsetzungen werden in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und/oder Kondensationsmitteln, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäß unter Druck ausgeführt.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letzteren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Eine Lösung von 6 g 2-(/?-Diäthylamino-äthylamino)-3-amino-5-nitro-pyridin in 10 ml Ameisensäure wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, wonach die überschüssige Ameisensäure im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser gelöst, die Base durch Ammoniak freigesetzt und nach Abkühlen abfiltriert wird. Das so gewonnene 1 - (ß - Diäthylaminoäthyl) - 5 - nitro - 7 - aza benzimidazol der Formel

O₂N-,

CH₂-CH₂-N(C₂Hs)₂

schmilzt bei 66 bis 67°; sein Hydrochlorid, welches man durch Behandeln der konzentrierten alkoholischen Lösung der Base mit der berechneten Menge alkoholischer Salzsäure gewinnt, schmilzt bei 206 bis 208°; Ausbeute: 68 % der Theorie.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(/S-Diäthylamino-äthylamino)-3-ammo-5-nitro-pyridin kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 17 g Diäthylamino-äthylamin in 50 ml Toluol wird unter Rühren eine warme Lösung von 20,3 g2-Chlor-3,5-dinitro-pyridin in 150 ml Toluol bei 80° zugetropft, worauf 2 Stunden unter Rückfluß gekocht wird. In das abgekühlte Reaktionsgemisch werden 50 ml 2 η-Natronlauge eingerührt, die Toluolschicht wird im Scheidetrichter abgetrennt, die Base mit 2 η-Salzsäure ausgezogen und aus der wäßrigen Schicht mit Ammoniak wieder in Freiheit gesetzt. Die in Äther aufgenommene Base wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und im Hochvakuum destilliert. Das 2-(/?-Diäthylamino-äthylamino)-3,5-dinitropyridm der Formel

O₂N-r^ >-NO₂

L- N-CH₂CH₂N(C₂Hs)₂
H

ist eine gelbe kristalline Substanz, die bei 66° schmilzt. Das Hydrochlorid ist ebenfalls gelb und schmilzt bei 179 bis 180°.

5,5 g 2-(/S-Diäthylamino-äthyIamino)-3,5-dinitropyridin werden in 50 ml Alkohol gelöst. Die Lösung wird bei 70° mit 11 ml konzentriertem Ammoniak versetzt und bei dieser Temperatur mit Schwefelwasserstoffgas gesättigt. Die Lösung wird nun im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 10 ml 5n-Salzsäure aufgenommen, mit Tierkohle behandelt, filtriert und das Filtrat mit Ammoniak alkalisch gestellt. Die Base wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und die Base über das Hydrochlorid gereinigt. Die aus dem Hydrochlorid in wäßriger Lösung mit Ammoniak freigesetzte Base wird aus Benzol kristallisiert.

Das 2-(/9-Diäthylamino-äthylamino)-3-amino-5-nitro-pyridin der Formel

OsN-^V-NH.

-N-CH₂CH₂N(C₂Hs)₂
TM H

ist braunrot gefärbt und schmilzt bei 83°. Das Hydrochlorid schmilzt bei 200 bis 205°.

Beispiel 2

Nach dem gleichen Verfahren, wie im Beispiel 1 beschrieben, läßt sich aus 2-(/?-Dimethylamino-äthylamino)-3-amino-5-nitro-pyridin das l-((3-Dimethylaminoäthyl)-5-nitro-7-aza-benzimidazol der Formel

Beispiel 3

6o

Eine Mischung aus 7,6 g 2-(|9-Diäthylamino-äthylamino)-3-amino-5-nitro-pyridin und 9 g Harnstoff wird auf 170 bis 180° so lange erhitzt, bis die Ammoniakentwicklung praktisch beendet ist (4 bis 5 Stunden). Die Schmelze wird in 200 ml Alkohol gelöst, die Lösung mit Tierkohle geklärt und mit alkoholischer Salzsäure schwach sauer gestellt, wobei das Hydrochlorid des l-(/S-Diäthylaminoäthyl)-2-hydroxy-5-nitro-7-aza-benzimidazols der Formel

OH

CH₂CH₂N(C₂H₅)₂

vom Schmelzpunkt 240° auskristallisiert; Ausbeute: 65% der Theorie.

Beispiel 4

Das l-(/?-Dimethylaminoäthyl)-2-hydroxy-5-nitro-7-aza-benzimidazol der Formel

O,N—r

,-OH

— N

TM'

CH₂-CH₂-N(CH₃),

gewinnen; Ausbeute: 71% der Theorie. Das Hydrochlorid schmilzt bei 258°.

Herstellung der Ausgangs verbindung 2-(/?-Dimethylamino-äthylamino)-3-amino-5-nitro-pyridin:

Zu 44,4 g 2-Chlor-3,5-dinitro-pyridin, gelöst in 300 ml Toluol, werden bei 80° unter Rühren 38 g Dimethylamino-äthylamin, gelöst in 100 ml Toluol, eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 100 ml 2 n-Natronlauge versetzt. Die Toluolschicht wird abgehoben, mit Wasser gewaschen und mit 300 ml 2 n-Salzsäure durchgeschüttelt. Das ausgeschiedene gelbe kristallisierte Hydrochlorid wird abfiltriert und mit wenig Benzol gewaschen. Das so gewonnene 2-(β-ΌΊ-methylamino-äthylamino)-3,5-dinitro-pyridin-hydrochlorid schmilzt bei 268 bis 270°.
_m Zu 29,5 g dieses Hydrochlorids, gelöst in 300 ml Äthanol, welches 60 ml konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung enthält, wird unter Rühren gleichzeitig eine Lösung von 33 g 71 %ig^em Natriumhydrosulfid in 100 ml Wasser und 32 g Ammoniumchlorid, gelöst in 100 ml Wasser, während 1 Stunde eingetropft. Die Temperatur steigt während des Zutropfens bis auf 40°. Nach beendeter Zugabe wird 3 Stunden bei Zimmer- 5<> temperatur gerührt, dann mit Salzsäure (1 : 1) auf den PH-Wert 3 bis 4 gestellt, wobei das Hydrochlorid auskristallisiert. Dieses wird in der eben ausreichenden Menge Wasser gelöst und die Lösung mit Tierkohle geklärt. Nach Alkalischstellen der Lösung mit Ammoniak scheidet sich das rote, kristallisierte 2-((S-Dimethylamino-äthylamino)-3-amino-5-nitro-pyridin ab; F. 137 bis 138°.

CH₂CH₂N(CH₃),

läßt sich nach dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren durch Erhitzen von 2-(/?-Dimethylamino-äthylamino)-3-amino-5-nitro-pyridin mit Harnstoff gewinnen; Ausbeute: 62% der Theorie. Das Hydrochlorid schmilzt bei 203 bis 205°.

Beispiel 5

Das nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-(/?-Diäthylamino-äthylamino)-3-amino-5-nitropyridin und Propionsäure bei 110 bis 120° hergestellte l-((S-Diäthylamino-äthyl)-2-äthyl-5-nitro-7-aza-benzimidazol der Formel

O₂N

N₅
— N'

>-C.H.

TM'

— N(C₂H₅)₂

schmilzt bei 65 bis 66°, dessen Hydrochlorid bei 215 bis 216°. Die Ausbeute beträgt 68% der Theorie.

Das in analoger Weise aus Buttersäure erhältliche l-(/?-Diäthylaminoäthyl)-2-propyl-5-nitro-7-aza-benzimidazol der Formel

Ο, N— ^

>—CH,-CH.

-CH₃

-N'

— N(C₂H₅)₂

schmilzt bei 72 bis 73°, dessen Hydrochlorid bei 184 bis 185°; Ausbeute: 61 % der Theorie.

Beispiel 6

a) 10 g 2-(/S-Diäthylamino-äthylamino)-3-amino-5-nitro-pyridin werden in 100 ml Methylalkohol mit 10 g Schwefelkohlenstoff 16 Stunden gekocht, die Lösung wird im Vakuum eingeengt und das ausgeschiedene 1 -(je-Diäthylaminoäthyl)-2-mercapto-5-nitro-7-aza-benzimidazol der Formel

-N₅
—N'

>— SH

CH₂-CH₂-N(C₂Hs)₂

vom Schmelzpunkt 191 bis 192° abfiltriert; Ausbeute: 62% der Theorie. Das auf übliche Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 240 bis 241 °.

b) 14,75 g !-(ß-Diäthylaminoäthyr^-mercapto-S-nitro-benzimidazol werden zu einer aus 1,25 g Natrium und 200 ml Methanol bereiteten Natriummethylatlösung gegeben und dann 3,5 ml Methyljodid zugetropft. Nach Stehenlassen über Nacht wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser und Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Sodalösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das verbleibende 1-(/S-Diäthylaminoäthyl) - 2 - methylmercapto - 5 - nitro - 7 - azabenzimidazol der Formel

O₂N

N,

- S-CH₃

CH₂- CH₂- N(C₂Hb)₂.

im Kugelrohr bei 125°/0,07 mm Hg destilliert; Ausbeute: 88% der Theorie.

Das zur Herstellung des Ausgangsmaterials benötigte 2-(ß-Diäthylamino-äthylamino)-3-nitro-pyridin wird wie folgt gewonnen:

23 g2-Chlor-3-nitro-pyridin werden in 150 ml Toluol warm gelöst und die Lösung bei 80° zu 26 ml /S-Diäthylamino-äthylamin in 50 ml Toluol getropft. Darauf wird noch 2 Stunden gekocht, abgekühlt, mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und die Toluollösung mit Salzsäure extrahiert. Die saure wäßrige Lösung wird mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gestellt, mit Äther ausgezogen und der mit Kochsalzlösung gewaschene und über Magnesium-

sulfat getrocknete Ätherextrakt eingedampft. Das verbleibende 2-(j#-Diäthylamino-äthylamino)-3-nitro-pyridin destilliert im Kugelrohr bei 120°/0,05 mm Hg.

schmilzt nach Kristallisation aus Alkohol bei 86 bis 87°, das Hydrochlorid bei 206 bis 207°; Ausbeute: 82% der Theorie.

Beispiel 7 Beispiel 9

11g Propionsäurenitril werden in 100 ml Chloro-

Das durch Hydrieren von 21,1 g 2-((S-Dimethylamino-äthylamino)-3-nitro-pyridin in 200 ml Äthanol in Gegenwart von 5 g Raney-Nickel und Eindampfen erhaltene 2-(/S-Dimethylamino-äthylamino)-3-amino-

form und 11,5 ml absolutem Alkohol bei 0° mit Chlor- 25 pyridin wird in 70 ml Ameisensäure 2 Stunden gekocht, wasserstoff gesättigt, die Lösung wird über Nacht Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, stehengelassen und im Vakuum bei einer Temperatur der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Ammovon höchstens 30° eingedampft. Das verbleibende niaklösung alkalisch gestellt, mit Essigester extrahiert, Iminoäther-hydrochlorid wird mit 6,8 g 2-(Dimethyl- getrocknet und eingedampft. Das verbleibende 1-(/S-Diamino-äthylamino)-3-amino-5-nitro-pyridin in 80 ml 30 methylaminoäthyl)-7-aza-benzimidazol der Formel Propionsäure bei 50° gerührt, das Reaktionsgemisch
im Vakuum eingedampft, der Rückstand in wäßriger
Salzsäure aufgenommen und mit Äther ausgezogen.
Die saure wäßrige Lösung wird darauf mit wäßrigem
Ammoniak alkalisch gestellt, mit Chloroform extra- 35
hiert und der mit Sodalösung geschüttelte Chloroform-

-N'

auszug über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das verbleibende l-(/J-Dimethylaminoäthyl)-2-äthyl-5-nitro-7-aza-benzimidazol der Formel

O₉N

CH₂-CH₂-N(CHa)₂

schmilzt nach Kristallisation aus Äther bei 98 bis 100°, das Hydrochlorid bei 237 bis 238°; Ausbeute: 67% der Theorie.

CH₂-CH₂-N(CHg)₂

destilliert im Kugelrohr bei 115°/0,05 mm Hg; Ausbeute: 86% der Theorie.

Das zur Herstellung des Ausgangsmaterials benötigte 2-(/3-Dimethylamino-äthylamino)-3-nitro-pyridin kann analog dem im Beispiel 8 beschriebenen 2-(/?-Diäthylamino-äthylamino)-3-nitro-pyridin hergestellt werden und schmilzt nach Kristallisation aus Äther bei 58 bis 59°.

Beispiel 10 Beispiel 8

Das durch Hydrieren von 24,9 g 2-(/?-Diäthylaminoäthylamino)-3-nitro-pyridin in 200 ml Äthanol in Gegenwart von 5 g Raney-Nickel und Eindampfen

0,95 g 5-Nitro-7-aza-benzimidazol werden in 50 ml Äthanol suspendiert und mit einer Lösung von 0,15 g Natrium in 30 ml Äthanol versetzt. Die Nitroverbindung geht dabei als orangefarbenes Salz in Lösung. Nun wird zu dieser Lösung innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 0,8 g /Ϊ-Diäthylaminoäthylchlorid in

erhältliche 2-(ß-Diäthylamino-äthylamino)-3-amino- 55 20 ml Äthanol unter Rühren zugetropft, wobei die pyridin wird in 70 ml Ameisensäure 3 Stunden gekocht. Farbe der Reaktionslösung von Orange in Gelb um-Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, schlägt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsder Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Ammo- gemisch 1 Stunde bei 60° gerührt und danach im niaklösung alkalisch gestellt und mit Essigester extra- Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit einem hiert. Der mit Magnesiumsulfat getrocknete Auszug ^6o Gemisch aus 10 ml 2n-Natronlauge und 100 ml Äther wird eingedampft und das verbleibende l-(/?-Diäthyl- durchgeschüttelt, der Ätherextrakt zweimal mit geaminoäthyl)-7-aza-benzimidazol der Formel sättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesium-

^s₅. sulfat getrocknet und eingedampft. Das zurück-

^^—N₅^ bleibende Öl wird mit einem Äquivalent alkoholischer

J^> 65 Salzsäure versetzt und das Hydrochlorid durch vor-

^—N sichtige Zugabe von Äther zur Kristallisation gebracht.

N₁". £)_{as so} gewonnene Hydrochlorid schmilzt unscharf bei

— CH₂ — N(C₂H₅)₂ 170 bis 180° und besteht aus zwei Isomeren, die sich

durch fraktionierte Kristallisation aus Alkohol weitgehend trennen lassen, da das Hydrochlorid der 5-Nitroverbindung schwerer löslich ist. Aus den so vorgereinigten Hydrochloriden kann man durch Freisetzen der Basen und Umkristallisation der letzteren aus Äther-Pentan 0,4 g l-(/?-Diäthylaminoäthyl)-5-nitro-7-aza-benzimidazol vom Schmelzpunkt 66 bis 67° (Schmelzpunkt des Hydrochlorids 206 bis 208°) der Formel

NO₂- r

--N₅

N'

ίο

, — N(C₂H₅),

neben dem isomeren l-(/3-Diäthylaminoäthyl)-6-nitro-4-aza-benzimidazol vom Schmelzpunkt 98 bis 99° der Formel

20

-N"

CH₂-CH₂-N(C₂H₅)

isolieren. Die beiden Isomeren haben im UV-Absorptionsspektrum zwei ausgeprägte Banden bei 235 und 305 ΐημ. Sie unterscheiden sich aber deutlich durch das Verhältnis der Extinktionen dieser zwei Banden. Während bei der zuerstgenannten Verbindung ³⁰⁵/₂₃₅ = 0,43 beträgt, ist dieser Faktor bei der isomeren 6-Nitro-7-aza-verbindung ³⁰⁶/₂3₅ = 0,66.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-Nitro-7-aza-benzimidazol läßt sich gemäß nachstehender Reaktionsfolge herstellen:

11g 2-Chlor-3,5-dinitro-pyridin werden in 80 ml Alkohol gelöst und unter Rühren mit einem Gemisch aus 30 ml konzentriertem Ammoniak und 80 ml Alkohol tropfenweise versetzt, wobei sich die Lösung orangegelb färbt und bald ein orangegelbes Produkt auskristallisiert. Nach beendeter Zugabe wird 15 Minuten weitergerührt, auf 0° abgekühlt und filtriert. Das so gewonnene 2-Amino-3,5-dinitro-pyridin schmilzt bei 190 bis 192°.

8,8 g dieser Verbindung werden mit einem Gemisch aus 94 ml Alkohol und 27 ml konzentriertem Ammoniak versetzt, und die Suspension wird unter Rühren gleichzeitig mit einer Lösung von 16,2 g Natriumhydrosulfid in 47 ml Wasser und einer Lösung von 16 g Ammoniumchlorid in 47 ml Wasser tropfenweise innerhalb von 15 Minuten versetzt. Das Reaktionsgemisch färbt sich tief rot und bald kristallisiert ein dunkelrotes Produkt aus. Nach 3 Stunden wird dieses abgesaugt und mit einem Gemisch aus gleichen Teilen Alkohol und Äther gewaschen. Das so gewonnene 2,3-Diamino-5-nitro-pyridin schmilzt bei 260°.

5 g dieses Nitrodiamins werden mit 10 ml Ameisensäure 20 Minuten unter Rückfluß erwärmt, das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser verrieben, die wäßrige Suspension mit Ammoniak auf den pH-Wert 6 gestellt und die feste Substanz abgenutscht. Aus diesem Rohprodukt gewinnt man nach Auskochen mit 200 ml Alkohol in Gegenwart von wenig Tierkohle und Einengen der orangegelben, filtrierten alkoholischen Lösung auf 80 ml das kristallisierte, orangegelbgefärbte 5-Nitro-7-aza-benzimidazol, das sich beim Erwärmen oberhalb 260° unter Sintern allmählich zersetzt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH:

   Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoalkyl-7-aza-benzimidazolen der allgemeinen Formel

   R₂

   /C

   R₃ R₄

   worin A für einen niederen Alkylenrest steht, R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmerkaptogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxy- oder Merkaptogruppe und R₂ ein Wasserstoffatom oder die Nitrogruppe bedeutet und R₃ und R₄ niedere Alkylgruppen darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der auch weitere Heteroatome enthalten kann, und von ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man nach üblichen Methoden entweder
   a) ein Diaminopyridin der allgemeinen Formel

   worin Z eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder die Gruppe — N R₃ R₄ bedeutet, mit einer gesättigten aliphatischen Carbonsäure oder ihren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten oder mit Harnstoff, Thioharnstoff oder Schwefelkohlenstoff kondensiert, und in erhaltenen 7-Aza-benzimidazolen, worin Z eine freie oder veresterte Hydroxygruppe darstellt, diese in an sich bekannter Weise gegen die Gruppe — NR₃R₄ austauscht oder
   b) ein Pyridin der allgemeinen Formel

   R₂ --^^— NH- CO — R₁
   ^ , — Hai

   worin Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem Alkylendiamin der allgemeinen Formel

   HoN-A —Nf

   kondensiert oder
   c) ein7-Aza-benzimidazol der allgemeinen Formel

   "Ν' Η

   mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel

   HO —A —Z

   worin Z für eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder für die Gruppe — NR₃R₄ steht, umsetzt, in erhaltenen 7-Aza-benzimidazolen, worin Z

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   eine freie oder veresterte Hydroxygruppe darstellt, ihrer Salze abtrennt, und gegebenenfalls an-

   diese in an sich bekannter Weise gegen die Gruppe schließend Verbindungen, die in 2-Stellung eine

   — NR₃R₄ austauscht und aus einem erhaltenen freie Hydroxy- oder Mercaptogruppe aufweisen,

   Gemisch von stellungsisomeren Nitro-aza-benz- alkyliert und/oder erhaltene Basen mit Säuren in

   imidazolen das 5-Nitro-7-aza-benzimidazolderivat 5 ihre Salze oder erhaltene Salze in die Basen über-

   durch fraktionierte Kristallisation der Basen oder führt.

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