DE1137025B

DE1137025B - Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten

Info

Publication number: DE1137025B
Application number: DES68138A
Authority: DE
Inventors: Robert Michel Jacob; Jacques Georges Robert
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1959-05-08
Filing date: 1960-04-20
Publication date: 1962-09-27
Also published as: FR1455005A; BE590443A; CH395100A; US3047571A; GB886037A; NL251370A; NL108955C

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

S 68138 IVd/12ρ

ANMELDETAG: 20. A P R I L 1960

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 27. SEPTEMBER 1962

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel

— X

A-N _x H y=O

in der A einen zweiwertigen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette und 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, der so beschaffen ist, daß das Stickstoffatom des Piperidinrings von demjenigen des Phenthiazinrings durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, und in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy-, Acyl-, Cyan-, Methylthio-, Methansulfonyl-, Dimethylsulfamoyl- oder Trifluormethylrest bedeutet, wobei die Alkyl-, Alkoxy- und Acylreste nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthalten und wobei jedes der Kohlenstoffatome in 2-, 3-, 5- und 6-Stellung des Piperidinrings durch einen oder zwei Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, sowie von deren Additionssalzen, quaternären Ammoniumverbindungen und Acetalen.

Die bevorzugten erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind diejenigen, für welche die Kette A die Bedeutung

— (CH₂)₃— oder -CH₂-CH-CH₂-

CH_S

besitzt.

Erfindungsgemäß können die neuen Phenthiazinderivate nach einer der folgenden an sich bekannten Methoden hergestellt werden:

1. Kondensationsverfahren unter Anwendung einer der nachfolgenden Möglichkeiten:

a) Umsetzung eines Phenthiazine der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung
von Phenthiazinderivaten

Anmelder:

Societe des Usines Chimiques Rhöne-Poulenc, Paris

ίο Vertreter: Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,

Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 8. Mai 1959 (Nr. 15 897)

Robert Michel Jacob, Ablon-sur-Seine, Seine-et-Oise, und Jacques Georges Robert, Gentilly, Seine

(Frankreich),
sind als Erfinder genannt worden

einem Piperidin der allgemeinen Formel

Y_A — N;

■X

in der X die oben angegebene Bedeutung hat, mit worin A die oben angegebene Bedeutung hat, B die Ketofunktion, vorzugsweise in Form eines Acetals, und Y den Rest eines reaktionsfähigen Esters, wie beispielsweise ein Halogenatom oder den Rest eines Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesters bedeutet, wobei der Piperidinring durch einen oder mehrere Alkylreste substituiert sein kann.

Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und in An- oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels durchgeführt werden. Es ist vorteilhaft, in einem Lösungsmittel aus der Gruppe der aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, der Äther, beispielsweise Äthyläther, oder der tertiären Amide, beispielsweise Dimethylformamid, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, vorzugsweise aus der Gruppe der Alkalimetalle und ihrer Derivate, wie der Hydride, Amide, Hydroxyde, Alkoholate, Metallalkyle oder -aryle und insbesondere in Gegenwart von metallischem Natrium oder Kalium, Natriumamid, gepulvertem Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Lithium- oder Natriumhydrid, Natrium-tert.-butylat, Butyllithium, Phenyllithium oder Phenylnatrium zu arbeiten. Vor-

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zugsweise arbeitet man bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.

Falls der Rest A asymmetrisch ist und beispielsweise einen der Reste

— O H₂ — C H —, —— O χι — OH₂ —,

CH₃ CH₃

— CH — CH₂ — CH₂ —

CH₃

— OH₂ — C H₂ — C H —

oder

CH₃

bedeutet, kann im Verlaufe der Reaktion eine Umlagerung stattfinden und zu einem Gemisch von Isomeren führen.

Bei dieser Kondensation kann es, falls X einen Acylrest bedeutet, von Vorteil sein, diesen Rest zu schützen.

Falls die Ketogruppe in Form eines Acetals geschützt wurde, wird sie nach der Kondensation in Freiheit gesetzt. Diese Freisetzung der Ketogruppe bietet keine Besonderheiten und erfolgt durch Anwendung an sich bekannter Methoden.

b) Umsetzung eines Phenthiazins der allgemeinen Formel

'-X

A —Y

in der A, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel

>=-- B V

worin B die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Piperidinring wie oben angegeben substituiert sein kann.

Die Kondensation wird durch Erhitzen der Reaktionskomponenten auf eine Temperatur zwischen 50 und 150° C, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol oder einem aromatischem Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol oder Xylol, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, das die Rolle eines Säureakzeptors spielt, beispielsweise eines Alkalicarbonate bewirkt; als Kondensationsmittel kann man auch einfach einen Überschuß der Piperidinverbindung verwenden.

Wie oben bereits ausgeführt, wird die Ketogruppe nach der Kondensation in Freiheit gesetzt, wenn sie geschützt wurde.

2. Decarboxylierung von Phenthiazinen der allgemeinen Formel

Bedeutung besitzen und der Piperidinring, wie oben angegeben, substituiert sein kann.

Diese Zersetzung wird durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 100 und 250° C und vorzugsweise auf eine Temperatur zwischen 150 und 250° C durchgeführt.

Es bietet kernen Vorteil, bei höheren Temperaturen zu arbeiten, da die Reaktionsprodukte dann im allgemeinen stärker gefärbt sind. Man kann mit der Substanz allein ohne Verdünnungsmittel arbeiten oder auch in einem inerten organischen Lösungsmittel mit erhöhtem Siedepunkt, wie Diphenyl, Diphenyläther, Chinolin, schwachen Basen oder o-Dichlorbenzol.

Die Phenthiazine der Formel VI können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden, beispielsweise durch Umsetzung eines Phenthiazin-10-carbonsäurehalogenids mit einem Alkohol der allgemeinen Formel

HO—A-N ' H '/=B

VII

worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutungen besitzen.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sowie ihre Acetale besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und sind insbesondere sehr wirksame Analgetika und contracturlösende Mittel.

Beispielsweise sind die verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen 3-Chlor-10-[3'-(4"-oxopiperidino)-propyl]-phenthiazin und 3-Cyano-10-[3'-(4"-oxopiperidino)-propyl]-phenthiazin dem aus der britischen Patentschrift 716 230 bekannten 3-Chlor-10-(3'-piperidino-propyl)-phenthiazin und dem aus der britischen Patentschrift 796305 bekannten 3-Chlor-10-[3'-(3"-oxopiperazino)-propyl]-phenthiazin hinsichtlich der sedativen und analgetischen Wirkung deutlich überlegen. Zum therapeutischen Gebrauch werden die Verbindungen der Formel I entweder als solche oder in Form von Additionssalzen mit für den Organismus unschädliehen Verbindungen verwendet. Unter diesen Salzen seien insbesondere die Hydrochloride und die anderen Salze der Halogenwasserstoffsäuren, die Phosphate, Nitrate, Sulfate, Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleinate, Citrate, Tartrate, Methansulfonate, Äthandisulfonate und Chlortheophyllinate genannt. Die Verbindungen der Formel I können auch in Form ihrer quaternären Ammoniumderivate verwendet werden, die durch Umsetzung mit organischen Halogeniden, wie Methyl-, Äthyl-, AUyI- oder Benzylchlorid, -bromid oder -jodid oder mit reaktionsfähigen Estern, beispielsweise Dimethyl- oder Diäthylsulfat oder Methyl- oder Äthyl-p-toluolsulfonat erhalten werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

1| χ

'N ^v

COO —A —N H B

VI

worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Man erhitzt eine Lösung von 13,7 g 3-Chlor-10-(3'-chlorpropyl)-phenthiazin und 8,4 g 4,4-Diäthoxypiperidin in 85 cm³ wasserfreiem Äthanol in Gegenwart von 4,7 g wasserfreiem, gepulvertem Natriumcarbonat 21 Stunden unter Rückfluß. Dann setzt man erneut 2,3 g Natriumcarbonat zu und erhitzt noch 8 Stunden. Nach einer letzten Zugabe von 2,3 g Natriumcarbonat erhitzt man schließlich noch 16 Stunden unter Rückfluß.

Man entfernt das Äthanol unter vermindertem Druck (etwa 20 mm Hg), nimmt den Rückstand in 30 cm³ destilliertem Wasser auf und extrahiert mit

5 6

200 cm³ Essigsäureäthylester. Dann trocknet man die propyl)-phenthiazin, 11,4 g 4,4-Diäthoxypiperidin, organische Phase über wasserfreiem Kaliumcarbonat 140 cm³ Äthanol und insgesamt 14 g wasserfreiem

und engt unter vermindertem Druck (etwa 20 mm Hg) Natriumcarbonat aus.

zur Trockne ein. Man hydrolysiert das in roher Form isolierte

Nach Umkristallisieren des festen Rückstandes aus 5 3-Methoxy-10-[3'-(4",4"-diäthoxypiperidino)-2'-me-

einem Gemisch von Kohlenwasserstoffen, dessen thylpropylj-phenthiazin mit n-Salzsäure 3 Stunden

Siedepunkt zwischen etwa 70 und 120° C liegt, erhält unter Rückfluß.

man 13,5 g 3-Chlor-10-[3'-(4",4"-diäthoxypiperidino)- Nach üblicher Aufarbeitung isoliert man 4,5 g

propyl]-phenthiazin in Form eines weiß-cremefarbigen 3-Methoxy-10-[3'-(4"-oxopiperidino)-2'-methylpropyl]-

kristallinen Pulvers vom F. = 84 bis 86° C. io phenthiazin, das nach Reinigung durch Umkristalli-

Man erhitzt eine Lösung von 9,17 g 3-Chlor- sieren aus Essigsäureäthylester in Form eines weiß-

10-[3'-(4",4"-diäthoxypiperidino)-propyl]-phenthiazin cremefarbigen kristallinen Pulvers vom F. = 134 bis

in 410 cm³ n-Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluß. 136° C vorliegt.

Dann entfernt man unter Atmosphärendruck 100cm³

des Lösungsmittels. Nach Abkühlen macht man mit 15 Beispiel 4

60 cm³ Natronlauge (d — 1,33) alkalisch und extrahiert Man erhitzt eine Lösung von 25,1 g 3-Methylthio-

die in Freiheit gesetzte Base mit Essigsäureäthylester. 10-(3'-methansulfonyloxypropyl)-phenthiazin und 23 g

Man trocknet die organische Lösung über wasserfreiem 4,4-Diäthoxypiperidin in 100 cm³ wasserfreiem Toluol

Kaliumcarbonat und engt unter vermindertem Druck 24 Stunden unter Rückfluß,

(etwa 20 mm Hg) zur Trockne ein. 20 Nach Abkühlen trennt man die Toluolphase von

Den öligen, 7,5 g wiegenden Rückstand führt man dem dicken, braunen Öl, das sich während des

in Aceton in das saure Oxalat über und erhält so 8 g Erhitzens abgeschieden hat. Man verreibt das Öl mit

saures Oxalat des 3-Chlor-10-[3'-(4"-oxopiperidino)- 100 cm³ Benzol und vereinigt diese Lösung mit der

propylj-phenthiazins in Form eines weißen kristallinen vorgenannten Toluolflüssigkeit.

Pulvers vom F. = 200 bis 203° C. 25 Man extrahiert die organische Lösung mit 80 cm³

Das erforderliche 4,4-Diäthoxypiperidin vom Kp._2o einer wäßrigen etwa 0,3n-Salzsäurelösung, wäscht die

= 101 bis 102° C wird durchEntbenzylierung von 1-Ben- erhaltene wäßrige Lösung mit 100 cm³ Äther und

zyl-4,4-diäthoxypiperidin in Methanol in Gegenwart macht mit 9 cm³ Natronlauge {d = 1,33) alkalisch,

von Palladiumschwarz bei 100° C unter einem Wasser- Dann extrahiert man die in Freiheit gesetzte Base

stoffdruck von 100 kg/cm² hergestellt. Die Ausbeute 30 zweimal mit je 100 cm³ Chloroform, trocknet die

beträgt 89%· Das l-Benzyl-4,4-diäthoxypiperidin vom Chloroformlösung über Kaliumcarbonat und engt

Kp.₀,₇₅ = 134 bis 147° C wird durch Acetalisierung unter vermindertem Druck (etwa 20 mm Hg) zur

des l-Benzylpiperidons-(4) in Äthanol mit Ortho- Trockne ein.

ameisensäureäthylester in Gegenwart von trockenem Man erhält so 14,5 g rohes 3-Methylthio-10-[3'-(4",

Chlorwasserstoff in einer Ausbeute von 95 % erhalten. 35 4"-diäthoxypiperidino)-propyl]-phentniazin, das man

„ . . , „ 1 Stunde mit 150 cm³ 0,5 n-Salzsäure unter Rückfluß

^BeisP^{iel 2} erhitzt.

Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben, wobei Nach Abkühlen macht man mit 10 cm³ Natronlauge

man von 8,5g 3-Cyan-10-(3'-chlorpropyl)-phenthiazin, (rf= 1,33) alkalisch und extrahiert die in Freiheit

5,4 g 4,4-Diäthoxypiperidin, 70 cm³ Äthanol und ins- 40 gesetzte Base mit Essigsäureäthylester. Man trocknet

gesamt 6 g wasserfreiem Natriumcarbonat ausgeht. die Lösung über wasserfreiem Kaliumcarbonat und

Man entfernt das Äthanol unter vermindertem Druck engt unter vermindertem Druck (etwa 20 mm Hg) zur

(etwa 20 mm Hg), nimmt den Rückstand in 100 cm³ Trockne ein.

destilliertem Wasser auf und extrahiert mit 400 cm³ Den 12 g wiegenden öligen Rückstand löst man in

Essigsäureäthylester. Man trocknet die organische 45 200 cm³ wasserfreiem Benzol, filtriert die Lösung zur

Phase über wasserfreiem Kaliumcarbonat und engt Chromatographie durch eine Säule mit 100 g Alumi-

unter vermindertem Druck (etwa 20 mm Hg) zur niumoxyd und eluiert mit Benzol. Die nach Entfer-

Trockne ein. nung des Lösungsmittels isolierte, gereinigte Base wird

Man erhält so 12 g rohes 3-Cyan-10-[3'-(4",4"-di- schließlich in Aceton in das saure Oxalat übergeführt.

äthoxypiperidino)-propyl]-phenthiazin, das man in 50 Man erhält so das saure Oxalat des 3-Methylthio-

550 cm³ n-Salzsäure löst und 2 Stunden unter Rück- 10-[3'-(4"-oxopiperidino)-propyl]-phenthiazinsinForm

fluß erhitzt. eines weiß-cremefarbigen kristallinen Pulvers vom

Man entfernt 300 cm³ des Lösungsmittels unter F. = 112 bis 115° C.

vermindertem Druck (etwa 20 mm Hg). Nach Ab- . .

kühlen extrahiert man die saure Flüssigkeit mit 55 ei spie

300 cm³ Essigsäureäthylester, macht mit Natronlauge Man arbeitet wie im Beispiel 4 beschrieben, geht

{d 1,33) alkalisch und extrahiert die in Freiheit jedoch von 30,8 g 3-Methylthio-10-(3'-methansulfonyl-

gesetzte Base mit Essigsäureäthylester. Die organische oxy- 2'- methylpropyl) - phenthiazin, 27,6 g 4,4-Di-

Lösung trocknet man über wasserfreiem Kalium- äthoxypiperidin und 100 cm³ wasserfreiem Toluol

carbonat und engt zur Trockne ein. 60 aus.

Nach Umkristallieren des Rückstands aus Äthanol Durch übliche Aufarbeitung isoliert man 23,7 g

erhält man 3,7 g 3-Cyan-10-[3'-(4"-oxopiperidino)- rohes 3-Methylthio-10-[3'-(4",4"-diäthoxypipeiidino)-

propyl]-phenthiazin in Form eines gelben kristallinen 2'-methylpropyl]-phenthiazin, das man mit 240 cm³

Pulvers vom F. = 93 bis 100° C. 0,5 n-Salzsäure 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt.

. . 65 Nach Abkühlen macht man mit 20 cm³ Natron-Beispiel 3 _lauge ^₌ j_j33) alkalisch _und extrahiert die in Frei-

Man arbeitet wie im Beispiel 2 beschrieben, geht heit gesetzte Base mit Essigsäureäthylester. Man jedoch von 19,2 g 3-Methoxy-10-(3'-chlor-2'-methyJ- trocknet die Lösung über Kaliumcarbonat und engt

unter vermindertem Druck (etwa 20 mm Hg) zur Trockne ein.

Den 19 g wiegenden, öligen Rückstand löst man in 250 cm³ wasserfreiem Benzol, filtriert die Lösung zur Chromatographie durch eine Säule mit 100 g Aluminiumoxyd und eluiert mit Benzol. Durch Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstands aus Äthanol erhält man das 3-Methylthio-10-[3'-(4"-oxopiperidino)-2'-methylpropyl]-phenthiazin in Form eines weiß-cremefarbigen kristallinen Pulvers vom F. = 104 bis 105° C.

Beispiel 6

Man arbeitet wie im Beispiel 4 beschrieben, geht jedoch von 45,6 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-(3'-methansulfonyloxy-2'-methylpropyl)-phenthiazin, 34,6 g 4,4-Diäthoxypiperidin und 150 cm³ wasserfreiem Toluol aus.

Durch übliche Behandlung (Extraktion des Produkts mit Chloroform) isoliert man 24 g rohes 3-Dimethylsulfamoyl-10-[3'-(4",4"-diäthoxypiperidino)-2'-methyl- propyl]-phenthiazin, das man 1 Stunde mit 210 cm³ 0,5n-Salzsäure unter Rückfluß erhitzt.

Nach Abkühlen macht man durch Zugabe von 15 g Kaliumcarbonat alkalisch und extrahiert die in Freiheit gesetzte Base mit Chloroform. Man trocknet die organische Lösung über Kaliumcarbonat und engt unter vermindertem Druck (etwa 20 mm Hg) zur Trockne ein.

Man löst den 19,3 g wiegenden öligen Rückstand in 250 cm³ wasserfreiem Benzol, filtriert die Lösung durch eine Säule mit 100 g neutralem Aluminiumoxyd [»WOELM« (Sorte Nr. I)] und eluiert mit Benzol. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man nach zwei aufeinanderfolgenden Umkristallisationen des Rückstandes aus Äthanol das 3-Dimethylsulfamoyl-10-[3'-(4"-oxopiperidino)-2'-methylpropyl]-phenthiazin in Form eines weiß-cremefarbigen kristallinen Pulvers vom F. = 134 bis 136° C.

Beispiel 7

40

Man arbeitet wie im Beispiel 4 beschrieben, geht jedoch von 17,7 g 3-Methansulfonyl-10-(3'-methansulfonyloxy-2'-methylpropyl)-phenthiazin, 14,7 g 4,4-Diäthoxypiperidin und 100 cm³ Toluol aus.

Durch übliche Behandlung (Extraktion des Produkts mit Chloroform) isoliert man 19,1 g rohes 3-Methansulfonyl-10-[3'-(4",4"-diäthoxypiperidino)-2'-methyl- propyl]-phenthiazin, das man 1 Stunde mit 180 cm³ O,5n-Salzsäure unter Rückfluß erhitzt.

Nach Abkühlen macht man mit 25 cm³ Natronlauge (d = 1,33) alkalisch und extrahiert die in Freiheit gesetzte Base mit Chloroform. Man trocknet die organische Lösung über Kaliumcarbonat und engt unter vermindertem Druck (etwa 20 mm Hg) zur Trockne ein.

Den 14,2 g wiegenden, öligen Rückstand löst man in 200 cm³ wasserfreiem Benzol, filtriert die Lösung durch eine Säule mit 100 g neutralem Aluminiumoxyd [»WOELM« (Sorte Nr. I)] und eluiert mit Benzol. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man durch Umkristallisieren aus Acetonitril und dann aus Essigsäureäthylester das 3-Methansulfonyl-10-[3'-(4"-oxopiperidino)-2'-methylpropyl]-phenthiazin in Form eines weiß-cremefarbigen kristallinen Pulvers vom F. = 168 bis 170° C.

Die Herstellung der Ausgangssubstanzen wird nicht beansprucht.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel

..-■- S

in der A einen gesättigten aliphatischen zweiwertigen KohlenwasserstofFrest mit gerader oder verzweigter Kette und 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, der so beschaffen ist, daß das Stickstoffatom des Piperidinrings von demjenigen des Phenthiazinrings durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist und in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy-, Acyl-, Cyan-, Methylthio-, Methansulfonyl-, Dimethylsulfamoyl- oder Trifmormethylrest bedeutet, wobei die Alkyl-, Alkoxy- und Acylreste nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthalten, und wobei jedes der Kohlenstoffatome in 2-, 3-, 5- und 6-Stellung des Piperidinrings durch einen oder zwei Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, sowie von deren Salzen, quaternären Ammoniumderivaten und Acetalen, dadurch gekennzeich net, daß man nach an sich bekannten Methoden

a) ein Phenthiazin der allgemeinen Formel

N^

in der X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Piperidin der allgemeinen Formel

Y —A —N(

worin A die oben angegebene Bedeutung hat, B die Ketofunktion vorzugsweise in Form eines Acetals und Y den Rest eines reaktionsfähigen Esters bedeutet, wobei der Piperidinring durch einen oder mehrere Alkylreste substituiert sein kann, umsetzt, oder daß man

b) ein Phenthiazin der allgemeinen Formel

■' \

-X

A-Y

in der A, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Piperidin der allgemeinen Formel

HN⁷ H

wobei B die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Piperidinring wie oben angegeben substituiert sein kann, umsetzt, oder daß man

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

■X

COO —A —N H >=B

worin die verschiedenen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und der Piperidin-

10

ring wie oben angegeben substituiert sein kann, durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 100 und 250° C decarboxyliert und gegebenenfalls anschließend an den nach a), b) oder c) erhaltenen Verbindungen eine Entacetalisierung durchführt und/oder gegebenenfalls die gebildeten Verbindungen in ihre Additionssalze oder quaternären Ammoniumderivate überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 939 630;
britische Patentschriften Nr. 796 305,716 230,716 227.