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Verfahren zur Umwandlung von Thiaxanthenen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umwandlung von Thiaxanthenen der allgemeinen Formel I :
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in welcher R ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe und R1 und R2 Wasserstoff oder eine niedrigere Alkylgruppe bedeuten oder in welcher R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5-gliedrigen oder
6-gliedrigen heterocyclischen Aminrest darstellen, sowie von Säureadditionssalzen solcher Thiaxanthene, in Thiaxanthene der gleichen allgemeinen Formel (I), wobei das erhaltene Thiaxanthen entweder eine andere relative Menge von geometrischen Isomeren als das als Ausgangsmaterial verwendete Thiaxanthen enthält oder eine andere - NR1R2-Gruppe aufweist als das Ausgangsthiaxanthen.
Das Verfahren gemäss der Erfindung besteht in seinem Wesen darin, dass das als Ausgangsmaterial verwendete Thiaxanthen mit einem Amin der Formel H-NR vermischt und umgesetzt wird, in welcher R1 und R die oben angeführte Bedeutung haben, wobei dieses Amin aus a) Aminen, in welchen Rl und R2 die gleichen Reste darstellen wie in dem Ausgangsthiaxanthen, b) Aminen, in welchen mindestens einer der Reste Rl oder R2 von den Resten Rl und R2 in dem Ausgangsthiaxanthen verschieden ist und welche höher sieden als das Amin H- NR1R2, in welchem Rl und R2 gleich sind wie in dem Ausgangsthiaxanthen, und c) Aminen,
in welchen mindestens einer der Reste Ri oder R2 von den Resten RIoder R2 in dem Ausgangsthiaxanthen verschieden ist und welche höchstens nur ein Kohlenstoffatom weniger enthalten als das Amin H-NR, in welchem R1 und R2 gleich sind wie in dem Ausgangsthiaxanthen, ausgewählt wird, um ein Thiaxanthenprodukt zu erzeugen, das eine andere relative Menge von geemetrischen Isomeren als das Ausgangsthiaxanthen enthält, wenn das Amin ein Amin aus der Gruppe a) ist, und um ein Thiaxanthenprodukt zu erzeugen, das eine andere-NR'li-Gruppe hat als das Ausgangsthiaxanthen, wenn das Amin ein Amin aus der Gruppe b) oder c) ist, und dass das gebildete Thiaxanthen oder ein Säureadditionssalz davon, gegebenenfalls in Form der einzelnen Isomeren, abgetrennt wird.
In der vorhin angeführten Formel (I) und an allen andern Stellen der Beschreibung bezieht sich die Bezeichnung "niedrigere Alkylgruppe" bzw. "niedrigeres Alkyl" auf einen Alkylrest, der bis einschliesslich 8 Kohlenstoffatome und vorzugsweise nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome enthält, die eine entweder
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gerade oder verzweigte Kette darstellen können, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl, Hexyl, Hepcyl, Oktylod. dgl.
Als Vertreter von Radikalen in Verbindungen der Formel (I), wobei Rl und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom ein gesättigtes 5-gliedriges oder 6-gliedriges heterocyclisches Aminradikal darstellen, können Pyrollidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin, Piperazin, N'-niedrigeres-Alkylpiperazin,
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niedrigeres Alkylradikal mit einem Wasserstoffatom weniger ist und die Oxygruppe primär, sekundär oder tertiär sein kann.
Die Verbindungen der Formel (I), die auf Grund der asymmetrischen Substitution der Benzolringe des
Thiaxanthenkernes in Form von zwei geometrischen Isomeren der Cis-Trans-Type vorliegen können und von welchen vor der vorliegenden Erfindung nur wenige bekannt waren (vgl. z. B. die österr. Patentschrift
Nr. 202152), zeichnen sich dadurch aus, dass sie wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aufwei- sen. So üben sie beispielsweise eine ausgesprochene depressorische Wirkung auf das Zentralnervensystem und eine antiemetische Wirkung aus. Bei Tierversuchen zeigen die Verbindungen eine stark beruhigende Wirkung und sind imstande, die motorische Aktivität ohne gleichzeitigen hypnotischen Effekt herabzu- setzen. Sie potenzieren und verlängern ferner die Wirkung von Barbituraten und Analgetika und setzen die Körperwärme herab.
Zusätzlich üben diese Verbindungen eine blutdrucksenkende Wirkung aus und zeigen einen spasmolytische und einen deutlichen Antiadrenalin-Effekt. Bei Tierversuchen hat sich in einigen Fällen erwiesen, dass die pharmakodynamischen Effekte, welche die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen mit dem N- (3'-Dimeihylamino)-propyl-3-chlorphenthiazin (im Folgenden der Kurze halber als Verbindung A bezeichnet) gemeinsam haben, beträchtlich stärker sind als die durch die Verbindung A hervorgerufenen.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen zeigen diese Wirkungen in ähnlicher Weise wie die Verbindungen A auch klinisch, und in jenen Fällen, in welchen die Verbindungen der Formel (I) in Form von zwei getrennten geometrischen Isomeren isoliert worden sind, hat sich herausgestellt, dass die Isomeren die angeführten Wirkungen in einem verschiedenen Ausmass aufweisen. So kann erwähnt werden, dass die beiden isomeren 2-Chlor-9- - (3'-dimethylaminopröpyliden)-thiaxanthene stark verschiedene Wirkungen zeigen, da eines der Isomeren, das in Form der freien Base einen Schmelzpunkt von 970C hat, die oben erwähnten Wirkungen in einem höheren Ausmass entfaltet als das andere Isomer, das in Form seiner freien Base einen Schmelzpunkt von 490C hat.
Das gleiche gilt in bezug auf die Isomeren von 2-Methoxy-9- (3'-dimethylamino- propy liden) - thiaxanthen.
Es ist ferner nachdrilcklich zu betonen, dass bestimmte Verbindungen, die auf bequeme Weise nach dem Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung erhalten werden, zu den Verbindungen gehören, von welchen sich herausgestellt hat, dass sie beträchtlich stärkere pharmakologische Wirkungen haben, als sie durch die Verbindung A hervorgerufen werden. So kann erwähnt werden, dass bei Versuchen, die mit Mäusen durchgeführt wurden, 9- [3'- (N'-Oxy-niedrigeres-Alkylpiperazin-N)-propyliden]-thiaxanthene, wie sie beispielsweise durch 2-Chlor-9- [3'- (N'-0-oxyäthylpiperazin-N)-propyliden]-thiaxanthen, z. B. in Form seines'Dihydrochlorids, dargestellt werden, einen höheren therapeutischen Index und eine ausgeprägte Fähigkeit zur Verminderung der motorischen Aktivität als die Verbindung A zeigen.
Das Verfahren gemäss der Erfindung zeichnet sich dadurch aus, dass es einerseits die Herstellung von wertvollen Thiaxanthenen der Formel (I), die durch bekannte Verfahren für die Herstellung von Thiaxanthenen einer ähnlichen Konstitution nicht zugänglich sind, ermöglicht, und anderseits die Umwandlung eines geometrischen Isomers von Verbindungen, die in denRahmender allgemeinen Konstitutionsformel (I) fallen, in das andere Isomer durch Behandlung mit einem Amin der Formel H-NRR, in welcher Rl und R2 in ihrer Bedeutung den Resten R und R2 in dem Ausgangsthiaxanthen entsprechen, möglich macht.
So wurde festgestellt, dass dann, wenn eine besondere Verbindung mit der allgemeinen Strukturformel (I), die hauptsächlich oder ausschliesslich aus einem ihrer Isomeren besteht, auf die beim Verfahren gemäss der Erfindung angewendete Weise behandelt wird, eine Mischung der geometrischen Isomeren der Verbindung erhalten wird, aus welcher das eine der Isomeren, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der freien Base oder eines Säureadditionssalzes davon, isoliert werden kann, worauf gewünschtenfalls das zurückbleibende Thiaxanthenisomer oder die zurückbleibende Isomerenmischung noch einmal
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diesem Verfahrensschritt unterworfen werden kann. Auf diese Weise ist es möglich, eine Umwandlung des einen der Isomeren in das andere in Ausbeuten von bis zu 900/0 zu erhalten.
Diese Möglichkeit der Über- fuhrung eines der Isomeren in das andere hat eine grosse Bedeutung, weil die einzelnen Isomeren, wie vorhin erwähnt worden ist, hinsichtlich ihrer pharmakodynamischen Eigenschaften wesentliche Unter- schiede aufweisen.
Es ist in diesem Zusammenhang festzuhalten, dass Aminaustauschreaktionen bzw. Umaminierungen an sich bereits bekannt sind ; diese Reaktionen erfolgen jedoch nur selten und dann im allgemeinen nur bei Gegenwart von Katalysatoren und liefern keine besonderen Ausbeuten. So kann hier erwähnt werden, dass bei dem Versuch, Verbindungen, die eine Dimethylaminogruppe enthalten und den beim Verfahren gemäss der Erfindung verwendeten Verbindungen in struktureller Hinsicht ähnlich sind, wie die oben er- wähnte Verbindung A oder 2-Chlor-9- (3'-dimethylaminopropyl)-thiaxanthen, mit Piperazin umzuami- nieren, die Ausgangsverbindungen auch nach 48stUndigem Erhitzen unverändert vorliegen.
Es ist daher überraschend, dass bei den beim Verfahren gemäss der Erfindung verwendeten Thiaxanthenen der Amin- austausch ohne Schwierigkeiten und mit sehr guter Ausbeute erfolgt.
Bei der Durchführung des Verfahrens gemäss der Erfindung wird vorzugsweise ein beträchtlicher Über- schuss der Aminkomponente der Formel H-NR1R2 verwendet und in manchen Fällen ist es zweckmässig, diese Aminkomponente in einer so ausreichenden Menge zu verwenden, dass sie als Lösungsmittel fUr die
Umsetzung dient. Es können jedoch mit gleichem Erfolg andere inerte Lösungsmittel, wie Äthanol, Ben- zol, Toluolod. dgl., verwendet werden.
Die Reaktionskomponenten werden zweckmässig miteinander vermischt und ihre Umsetzung wird durch Wärmezufuhr unterstützt, um eine brauchbare Reaktionszeit und zufriedenstellende Umwandlungen zu gewährleisten. Vorteilhafterweise beträgt die Temperatur mindestens 1000C und ist häufig noch höher.
Aus den gleichen Gründen und insbesondere dann, wenn die Aminkomponente recht flüchtig ist, kann die
Umsetzung unter Druck, beispielsweise in einem Autoklaven, durchgeführt werden.
Die für die Umsetzung zulässige Zeit kann beträchtlich schwanken, doch hat sie ebenso wie die Temperatur und andere Faktoren einen wesentlichen Einfluss auf die bewirkten Umwandlungen und Ausbeuten. Reaktionszeiten von 20 bis 48 h haben sich als durchaus zufriedenstellend erwiesen, wobei jedoch auch kurzere und längere Reaktionszeiten anwendbar sind, die einen etwas schlechteren Erfolg hinsichtlich der Umwandlungen und Ausbeuten bzw. keine merkbare Verbesserung in dieser Beziehung gegenüber diesen ermittelten kürzeren Reaktionszeiten ergeben.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Thiaxanthene sind vorzugsweise Dimethylaminverbindungen oder ein spezifisches Isomer dieser Verbindungen in Fällen, in welchen interisomere Umwandlungen gewünscht sind, u. zw. nicht nur vom Standpunkt der Bedeutung und Verfilgbarkeit dieser Ausgangsmaterialien, sondern auch vom Gesichtspunkt der Leichtigkeit des Verfahrens und des glatten Reaktionsverlaufes. Wenn dasAusgangsthiaxanthen eine Dialkylaminverbindung mit niedrigeren Alkylen ist, werden vorzugsweise Alkylgruppen mit einem Gehalt von bis einschliesslich je drei Kohlenstoffatomen bevorzugt, doch sind auch andere anwendbar.
Wenn Reaktionen, die von einem Ersatz von Gruppen begleitet sind, d. h. einem Ersatz der -NR1If -Gruppe des Ausgangsthiaxanthens durch eine verschiedene -NR"R2¯Grup- pe, ist die Verwendung eines Amins, das höher siedet als das Amin H-NR, in welchem die Reste Ri und R den betreffenden Resten des Ausgangsthiaxanthens entsprechen, eindeutig vorteilhaft und sowohl vom Gesichtspunkt höherer Ausbeuten und Umwandlungen, als auch der Einfachheit bzw. Leichtigkeit der Durchführung bevorzugt.
Eine besonders bevorzugte Ersatzreaktion schliesst die Überführung einer - NR1R2-Gruppe in einem Ausgangsthiaxanthen in ein Piperazinylradikal durch Umsetzung mit einem Piperazin ein, das mindestens ein sekundäres Ringstickstoffatom aufweist, d. h. dass mindestens eines der Stickstoffatome des Piperazinringes mit einem Wasserstoffatom verbunden ist. Solche Umsetzungen erfolgen mit hohen Ausbeuten und Umwandlungen, gleichgültig ob die-NRR-Gruppe des Ausgangsthiaxanthens ein Dialkylamin- oder cyclisches Aminradikal ist.
Von den Dialkylradikalen mit niedrigeren Alkylgruppen in dem als Ausgangsmaterial verwendeten Thiaxanthen werden jene bevorzugt, die bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatome jeweils aufweisen, insbesondere Dimethylamin, obgleich auch andere Aminreste mit gutem Erfolg ersetzt werden können, u. zw. insbesondere durch ein höher siedendes sekundäres Piperazin, wie Piperazin selbst, C-niedrigere-Alkylpiperazine, wie C-Methylpiperazine ; N-niedrigere-Alkylpiperazine, beispielsweise N-Methylpiperazin oder N-Butylpiperazin ;
N-Oxy-niedrigere-Alkylpiperazine, wie N- (ss-Oxyäthyl)-piperazin, N- (ss-Oxypropyl)-piperazin, N- (y-Oxybutyl)-piperazin od. dgl., und insbesondere N- (a-Oxy- äthyl)-piperazin. Solche Umsetzungen stellen daher eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens gemäss der vorliegenden Erfindung dar.
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Da die Verbindungen der Formel (I) in dem Thiaxanthenringsystem asymmetrisch substituiert sind, können sie bei der Umsetzung in Form einer Mischung ihrer Cis- und Trans-isomeren erhalten werden. Es ist zweckmässig, solche Mischungen in ihre einzelnen Isomeren zu trennen, da, wie bereits erwähnt worden ist, diese Isomeren, wie häufig festgestellt worden ist, hinsichtlich ihrer pharmakodynamischen Wirkungen Unterschiede aufweisen. Aus praktischen Gründen werden die Isomeren, welche als freie Basen die höheren Schmelzpunkte haben, als Transisomere, und die Isomeren mit den niedrigeren Schmelzpunkten als Cisisomere bezeichnet.
Die Trennung der Isomeren wird zweckmässig durch eine fraktionierte Kristallisation bewirkt, die hinsichtlich der Verbindungen der Formel (I) sowohl mit den freien Basen, als Lösungsmittel zu finden, in welchem sich die Löslichkeiten der Isomeren in einem geeigneten Ausmass unterscheiden.
So kann z. B. die Verbindung der Formel (I), in welcher R ein Chloratom bedeutet und jeder der Reste
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weil die Transform in diesem Lösungsmittel schlechter löslich ist als die Cisform.
Es ist festzuhalten, dass Thiaxanthene häufig in Übereinstimmung mit der in "Chemical Abstracts" vor 1957 verwendeten Bezifferung bezeichnet werden, wobei jedoch diese Bezifferung von der hier verwendeten (nach Revised Ring Index 1960) insoferne abweicht, als das Schwefelatom in dem Thiaxanthen-
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fer 10 bezeichnet wird.
Aus offensichtlichen Gründen wird für die Isolierung einer der Verbindungen der Formel (I) in Form eines Säureadditionssalzes die Säure vorzugsweise so gewählt, dass sie ein Anion enthält, das nicht toxisch ist und pharmakologisch, zumindest in den üblichen therapeutischen Dosen, verträglich ist. Als Beispiele für Säureadditionssalze können die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Acetate, Lactate, Maleate, Citrate, Tartrate und Bitartrate, Succinate, Oxalate, Methansulfonate und Äthansulfonate genannt werden. Andere Säureadditionssalze sind in gleicher Weise geeignet und können gegebenenfalls verwendet werden.
Beispielsweise können auch Fumar-, Benzoe- ; Ascorbin-, Salicyl-, Bimethylensalicyl-, Propion-, Glucon-, Äpfel-, Malon-, Mandel-, Zimt-, Citracon-, Stearin-, Palmitin-, Itacon-, Glykol-, Benzolsulfosäure und Sulfaminsäuren als Säuren für die Bildung von Säureadditionssalzen verwendet werden.
Da die Produkte beim Verfahren gemäss der Erfindung vorzugsweise in Form eines festen oder kristallinen Säureadditionssalzes isoliert werden, wird, wenn es aus irgendeinem Grunde gewünscht ist, eines dieser Amine in Form der freien Base zu erhalten, dies üblicherweise durch gebräuchliche Massnahmen bewirkt, beispielsweise indem die Aminaustauschreaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt und hierauf das Lösungsmittel abgedampft wird, um das Reaktionsprodukt, gewöhnlich ein Öl, als Rückstand zu erhalten, oder indem das isolierte Hydrochlorid oder andere Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Ammoniak, Ammoniumhydroxyd, Natriumkarbonat oder einer andern geeigneten alkalischen Verbindung behandelt, die freigesetzte Base mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, extrahiert wird,
der Auszug getrocknet und im Vakuum zur Trockenen eingedampft oder fraktioniert destilliert wird.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Thiaxanthene können nach verschiedenen Verfahren hergestellt und in Form ihrer Säureadditionssalze einer fraktionierten Kristallisation unterworfen werden, um die einzelnen geometrischen Isomeren zu erhalten, wenn dies gewilnscht wird. Nach einem Verfahren wird ein in 2-Stellung substituiertes 9- (3'-Aminopropyl)-thiaxanthydroI, wie es durch Umsetzung des entsprechenden, in 2-Stellung substituierten Thiaxanthydrols mit Acrylnitril und eine anschliessende Reduktion unter milden Bedingungen, beispielsweise mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, erhalten werden kann, mit einem Entwässerungsmittel, wie einer Säure, beispielsweise wasserfreiem Chlorwasserstoff, oder einem Säurechlorid umgesetzt, um ein in 2-Stellung substituiertes 9- (3' -Aminopropyliden) -thiaxanthen zu erhalten,
das hierauf mit einem Alkylierungsmittel behandelt wird. Bei einer andern Ausführungsform wird dieses in 2-Stellung substituierte 9- (3'-Aminopropyl)- - thiaxanthydrol in einer einzigen Stufe sowohl mit einem Entwässerungsmittel, als auch mit einem Alkylierungsmittel, z. B. mit einer Mischung von Formaldehyd und Ameisensäure, behandelt.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der als Ausgangsmaterial verwendeten Thiaxanthene umfasst die Umsetzung eines in 2-Stellung substituierten Thiaxanthens mit einem Allylmagnesiumhalid in Äther, die Hydrolyse der erhaltenen Grignard-Verbindung zwecks Gewinnung eines in 2-Stellung substituierten 9-0xy-9-allyl-thiaxanthons, und die Umsetzung dieses in 2-Stellung substituierten 9-0xy-9-allyl- - thiaxanthons (oder in 2-Stellung substituierten 9-Allyl-thiaxanthenols-9) mit einem Entwässerungsmittel, wie einer Säure oder einem Säurehalogenid, auf an sich bekannte Weise, gegebenenfalls in Gegenwart
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in absolutem Äthanol gelöst.
Durch vollständige Neutralisation der Äthanollösung mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in absolutem Äthanol wird das Dihydrochlorid von 2-Chlor-9-[3'-N- (N' - 8- - oxyäthyl)-piperazinylpropyliden]-thiaxanthen gebildet und kristallisiert als weisse Substanz mit einem Schmelzpunkt von etwa 250 bis 2600C unter Zersetzung aus. Die Ausbeute beläuft sich auf 32 g.
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Ergebnisse, nämlich die Bildungmethylaminopropyliden)-thiaxanthen von den entsprechenden, in 2-Stellung unsubstituierten Verbindungen oder 2-Methoxy-, 2-Brom-und 2-Fluor-Verbindungen ausgeht oder wenn man als Ausgangsmaterial
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und ihre Dihydrochloride.
Wenn Beispiel 3 auf die Weise durchgeführt wird, dass die gleichen Mengen der Reaktionskomponenten angewendet werden, jedoch an Stelle des hochschmelzenden Isomers von 2-Chlor-9- (3'-dimethylaminopropyliden) - thiaxanthen das niedrigschmelzende Isomer (Fp 49 C) verwendet wird, wird das Dihydrochlorid von 2-Chlor-9- [3'-N- (N'-ss-oxyäthyl)-piperazinylpropyliden]-thiaxanthen erhalten, das sich durch Bestimmung des Schmelzpunktes, einschliesslich des Mischschmelzpunktes, und durch das Ultrarot-Spektrum mit dem Dihydrochlorid gemäss Beispiel 3 als identisch erweist.
In ähnlicher Weise-wird dann, wenn die in Beispiel 3 beschriebene Arbeitsweise unter Verwendung
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und sein Dihydrochlorid.
Wenn die in den Beispielen 3 oder 4 beschriebene Arbeitsweise unter Verwendung von 100 g N-Methylpiperazin an Stelle von N-ss-Oxyäthylpiperazin durchgefiihrt wird, wird in beiden Fällen ein Dihydrochlorid von 2-Chlor-9- [3'-N- (N'-methyl)-piperazinylpropyliden]-thiaxanthen mit einem Schmelzpunkt von 250 bis 2600C unter Zersetzung erhalten ; diese Dihydrochloride erweisen sich durch Bestimmung des Schmelzpunktes, einschliesslich des Mischschmelzpunktes, und durch das Ultrarot-Spektrum als miteinander identisch.
Beispiel6 :2-Chlor-9-(3'-N-morpholinylpropyliden)-thiaxanthen und dessen Hydrohalogenide.
2-Chlor-9- (3'-dimethylaminopropyliden) -thiaxanthen, in einer Menge von 31,5 g und in Form einer Mischung der beiden Isomeren, und 100 ml Morpholin werden zusammen unter Rückfluss während eines Zeitraumes von 24 h erhitzt. Anschliessend wird der Überschuss an Morpholin im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Äther gelöst und die Ätherlösung mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Essigsäure extrahiert. Nach Zusatz von verdünnter Natriumhydroxydlösung zu der Essigsäurelösung scheidet sich 2-Chlor- - 9- (3'-N-morpholinylpropyliden)-thiaxanthen aus und wird mit Äther extrahiert.
Die ätherische Lösung wird über Kaliumkarbonat getrocknet und abgedampft, der Rückstand wird in Aceton gelöst und die Acetonlösung mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Aceton neutralisiert. Anschliessend kristallisiert ein Hydrochlorid von 2-Chlor-9- (3'-N-morpholinylpropyliden)-thiaxanthen als eine weisse, kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt von 209 bis 21I C aus. Dieses Hydrochlorid stellt eines der möglichen Isomeren dar.
Die Mutterlauge, die bei der Kristallisation dieses Hydrochlorids erhalten wird, wird auf einem Wasserbad eingedampft und der Rückstand wird in Wasser gelöst. Durch Neutralisation der wässerigen Lösung mit verdünnter Natriumhydroxydlösung scheidet sich eine ölige Base aus und diese wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird über Kaliumkarbonat getrocknet, wonach das Hydrobromid von 2-Chlor- - 9- (3'-N-morpholinyIpropyliden)-thiaxanthen durch Neutralisation mit einer Lösung von Bromwasserstoff in Äthanol ausgefällt wird. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt dieses Hydrobromid bei einer Temperatur von 178 bis 1800C. Die Ausbeute beträgt 3 g. Dieses Hydrobromid stellt das andere der möglichen Isomeren dar.
Nachüberführung des Hydrochlorids mit einemSchmelzpunkt von 209 bis 211 Cin das entsprechende Hydrobromid wird ein Hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 217 bis 218 C erhalten, das, wie festgestellt werden konnte, in Aceton und Äthanol weniger löslich ist als das Hydrobromid des andern Isomers.
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Überschuss an Piperidin im Vakuum abgedampft, der RUckstand in Äther gelöst und die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Durch Neutralisation der essigsauren Lösung mit verdünnter Natriumhydroxydlösung wird 2-Chlor-9- (3' -N-piperidinylpropyliden) -thiaxanthen abgeschieden, das dann mit Äther ausgezogen wird.
Die Ätherphase wird über Kaliumkarbonat getrocknet und eingedampft und der Rückstand wird in 100 ml Äthanol gelöst. Die Äthanollösung wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol neutralisiert und es kristallisiert ein Hydrochlorid aus, das in Äthanol nur schwer löslich ist. Dieses Hydrochlorid stellt eines der isomeren 2-Chlor-9- (3'-N-piperidinylpropyli- den)-thiaxanthene dar und schmilzt nachdem Umkristallisieren aus Äthanol bei einer Temperatur von 260 bis 2700C unter Zersetzung. Die Ausbeute beträgt 25 g.
Das entsprechende Hydrosulfat kristallisiert aus Äthanol und schmilzt bei 190-192 C.
Die Mutterlauge von der Kristallisation des Hydrochlorids, das in Äthanol schwer löslich ist, wird eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst, wonach die wässerige Lösung mit verdünnter Natriumhydroxydlösung neutralisiert wird. Die Base, die sich abscheidet, wird mit Äther extrahiert, die ätheri- sche Phase wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand wird in 20 ml Äthanol gelöst. Die Äthanol- lösung wird mit einer Lösung von konzentrierter Schwefelsäure in Äther neutralisiert, worauf ein Hydrosulfat ausfällt. Nach wiederholtem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt dieses Hydrosulfat bei 205 bis 2080C. Die Ausbeute beträgt 2, 4 g.
Dieses Hydrosulfat stellt das andere Isomer von 2-Chlor-9- (3'-N- -piperidinylpropyliden)-thiaxanthen dar.
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8 : 2-Chlor-9- (3'-dimethylaminopropyliden)-thiaxanthen, interisomere Umwandlungen.pyliden)-thiaxanthen (Fp 490C) und 100 ml wasserfreiem Dimethylamin wird in einem Autoklaven bei einer Temperatur von 1400C 20 h lang erhitzt. Anschliessend wird Dimethylamin abgedampft und der Rückstand in siedendem Petroläther gelöst. Nach dem Kühlen kristallisieren 8,5 g des hochschmelzenden Isomers aus, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol den Schmelzpunkt von 97 C hat.
Bei einer entsprechenden Behandlung von 31, 5 g des hochschmelzenden Isomers von 2-Chlor-9- (3'-di- methylaminopropyUdei-thiaxanthen (Fp 970C) werden durch Umkristallisieren aus Petroläther 13, 5 g des hochschmelzenden Isomers erhalten. Durch Eindampfen der Mutterlauge werden 15 g des niedrigschmelzenden Isomers (Fp 490C) gewonnen.
Beispiel 9 : 2-Chlor-9- (3'-N-pyrrolidinylpropyliden) -thiaxanthen und Salze davon.
Eine Mischung von 31,5 g (0, 1 Mol) von 2-Chlor-9- (3'-dimethylaminopropyliden)-thiaxanthen (Fp 970C) und 70 ml pyrrolidin wird in einem Autoklaven bei einer Temperatur von 1400C 24 h lang erhitzt. Hierauf wird der Überschuss an pyrrolidin im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Äther gelöst und die ätherische Lösung mit verdünnter Essigsäure extrahiert. Durch Zusatz von verdünnter Natriumhydroxydlösung zu der Essigsäurelösung bis zur basischen Reaktion wird die Base ausgeschieden und diese wird hierauf mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über Kaliumkarbonat getrocknet und der Äther wird abgedampft. Der Rückstand wird in 100 ml absolutem Äthanol gelöst und die Äthanollösung mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äthanol neutralisiert.
Dabei kristallisieren 20 g eines Hydrochlorids von 2-Chlor-9- (3'-N-pyrrolidinylpropyliden)-thiaxanthen aus, das ziemlich wenig in Wasser lös- lich ist und bei 244-248 C unter Zersetzung schmilzt. Die entsprechende Base verflüssigt sich beim Trocknen. Das entsprechende Sulfat kristallisiert aus Äthanol (Fp 151-1520C) und ist, im Gegensatz zum Hydrochlorid, in Wasser leicht löslich. Die genannte Base und das entsprechende Hydrochlorid und Sulfat stellen eines der möglichen geometrischen Isomeren dar.
Durch Eindampfen der Mutterlauge von der Kristallisation des Hydrochlorids bis auf etwa 30 ml und Zusatz des gleichen Volumens an Äther werden 7 g eines Hydrochlorids von 2-Chlor-9- (3'-N-pyrrolidi- nylpropyliden)-thiaxanthen, das in Äthanol leicht löslich ist und nach dem Umkristallisieren aus Wasser bei 180 - 1820C schmilzt, erhalten. Die Base, die diesem Hydrochlorid entspricht, kristallisiert aus Äther oder Petroläther und schmilzt bei 85-860C. Das entsprechende Sulfat kristallisiert aus Äthanol, schmilzt beieinerTemperatur von 176 bis 1780C und ist leicht löslich in Wasser.
Die erwähnte Base, die bei 85 - 860C schmilzt, und das entsprechende Hydrochlorid und Sulfat stellen das andere der möglichen
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Wenn die in Beispiel 9 beschriebene Arbeitsweise unter Verwendung von 40 g Methylamin an Stelle von 70 mlPyrrolidin durchgeführt wird, wird 2-Chlor-9- (3' -methylaminopropyliden) -thiaxanthen in Form eines farblosen Sirups erhalten. Das entsprechende Hydrochlorid wird nach Umkristallisieren aus Äthanol oder Wasser und Trocknen bei 1000C als ein weisser kristalliner Stoff, der bei 185-187 C schmilzt, erhalten.
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Beispiel 11 : 2-Methoxy-9- [3'-N- (N'-methyl)-piperazinylpropyliden]-thiaxanthen und dessen Maleat.
Eine Mischung von 31 g des hochschmelzenden Isomers von 2-Methoxy-9- (3'-dimethylaminopropy- liden)-thiaxanthen (Fp 76-77 C) und 60 g N-Methylpiperazin wird unter Rückfluss bei 1300C während eines Zeitraumes von 24 h erhitzt. Nach dem Kühlen wird der Überschuss von N-Methylpiperazin im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Äther gelöst. Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit verdünnter Essigsäure ausgeschüttelt und durch Zusatz von verdünnter Natriumhydroxydlösung bis zur basischen Reaktion wird von der wässerigen Essigsäurelösung 2-Methoxy-9- [3'-N- (N'-methyl)-piperazi- nylpropyliden]-thiaxanthen ausgefällt.
Die freie Base wird mit Äther extrahiert, die ätherische Phase wird über Kaliumkarbonat getrocknet und der Äther wird abgedampft, wobei die Base als ein farbloser Sirup erhalten wird. Das entsprechende Maleat kristallisiert aus Äthanol und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Wasser, in welchem es schwer löslich ist, bei einer Temperatur von 190 bis 2000C unter Zersetzung.
Beispiel 12 : 2-Methoxy-9- (3'-dimethylaminopropyliden)-thiaxanthen, interisomere Umwandlungen.
Eine Mischung von 31 g (0, 1 Mol) des kristallinen Isomers von 2-Methoxy-9- (3'-dimethylaminopro- pyliden)-thiaxanthen (Fp 770C) und 100 ml wasserfreiem Dimethylamin wird in einem Autoklaven 20 h lang auf eine Temperatur von 1400C erhitzt. Der Überschuss an Dimethylamin wird abgedampft und der Rückstand in warmem Petroläther gelöst. Nach dem Abkühlen und Animpfen kristallisieren 15 g des kristallinen Isomers (Fp 770C) aus. Der Petroläther wird von der Mutterlauge abgedampft und der Rückstand in 50 ml absolutem Äthanol gelöst. Die Äthanollösung wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol neutralisiert. Anschliessend kristallisieren 11 g des Hydrochlorids (Fp 1800C) des andern Isomers von 2-Methoxy-9- (3'-dimethylaminopropyliden) -thiaxanthen aus.
Die entsprechende freie Base kristallisiert nicht.
Wenn auf die gleiche Weise 31 g des nichtkristallinen Isomers von 2-Methoxy-9- (3'-dimethylamino- propyliden)-thiaxanthen mit wasserfreiem Dimethylamin behandelt werden, werden aus dem Reaktionsprodukt durch Umkristallisieren aus Petroläther 9, 5 g des kristallinen Isomers (Fp 770 C) isoliert.
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bis 920C aus. Nach Umkristallisieren aus Äthanol wird dieses Isomer in einer Ausbeute von 13 g mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 940C erhalten.
Aus der Mutterlauge von der ersten Kristallisation werden der Äther und der Petroläther auf einem Wasserbad abgedampft und der Rückstand wird in 50 ml Methanol gelöst. Beim Abkühlen kristallisieren 21 g des niedrigschmelzenden isomers von 2-Brom-9- (3'-dimethylaminopropyliden)-thiaxanthen mit einem Schmelzpunkt von 57 bis 600C aus.
Auf die gleiche Weise hat dann, wenn der in 2-Stellung befindliche Substituent eine Methoxygruppe, Chlor, Brom oder Fluor ist und der -NR1R2¯Substituent des als Ausgangsmaterial verwendeten Thiaxan- thens Methylamin, Dimethylamin, Dipropylamin, Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin ist, ein Erhitzen der als Ausgangsmaterial verwendeten Thiaxanthenverbindung zusammen mit dem Amin H-NR , in welchem Rl und R2 die gleichen Reste sind wie in dem Aubgangsthiaxanthen, eine interisomere Umwandlung und Bildung eines Thiaxanthenproduktes, das eine verschiedene, d. h. andere relative Menge von geometrischen Isomeren wie das Ausgangsthiaxanthen enthält, oder eine Umwandlung in das andere Isomer, wenn das als Ausgangsmaterial verwendete Thiaxanthen nur eines oder im wesentlichen nur eines der möglichen Isomeren ist, zur Folge.
Das Reaktionsprodukt kann in jedem Falle auf die vorhin in Beispiel 13 oder sonst in dieser Beschreibung angegebene Weise aufgearbeitet werden und die freie Base oder
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: 2-Chlor-9- (3'-N-piperazinylpropyliden)-thiaxanthenund Salze davon.-9-(3'-N-pyrrolidinylpropyliden)-thiaxanthen an Stelle des gemäss Beispiel 1 angewendeten 2-Chlor-9- - (3'-dimethylaminopropyliden)-thiaxanthens, wird die Verbindung 2-Chlor-9- (3'-N-piperazinylpropyli-
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den)-thiaxanthen gewonnen und als freie Base abgetrennt oder gegebenenfalls als Säureadditionssalz, beispielsweise als Succinat, abgeschieden ; die Salzbildung kann hiebei durch Neutralisation einer Lösung der freien Base mit der gewählten Säure, beispielsweise Bernsteinsäure, erfolgen.
Beispiel 15 : 2-Chlor-9- (3'-N-piperazinylpropyliden)-thiaxanthenund dessen Salze.
Auf die gleiche Weise, wie dies in Beispiel 1 angeführt ist, jedoch unter Verwendung von 2-Chlor-9- - (3'-N-piperidinylpropyliden)-thiaxanthen anStelledes gemäss Beispiel 1 verwendeten 2-Chlor-9- (3'-di-
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(3' -N-piperazinylpropyliden) -abgetrennt ; die Salzbildung kann hiebei durch Neutralisation einer Lösung der freien Base mit der gewähl- ten Säure, beispielsweise Bernsteinsäure, erfolgen.
Beispiel 16 : 2-Chlor-9- (3'-N-piperazinylpropyliden) -thiaxanthen und Salze davon.
Auf die gleiche Weise, wie sie in Beispiel 1 beschrieben ist, jedoch unter Verwendung von 2-Chlor- - 9- (3' -N-morpholinylpropyliden) -thiaxanthen an Stelle des gemäss Beispiel 1 verwendeten 2-Chlor-9- - (3'-dimethylaminopropyliden)-thiaxanthens, wird die Verbindung 2-Chlor-9- (3'-N-piperazinylpropy- liden)-thiaxanthen gewonnen und als freie Base oder gegebenenfalls als Säureadditionssalz, z. B. das
Succinat, abgetrennt ; die Salzbildung kann wiederum durch Neutralisation einer Lösung der freien Base mit der gewählten Säure, beispielsweise Bernsteinsäure, erfolgen.
Beispiel 17 : 2-Halogen-9- (3'-N-piperazinylpropyliden)-thiaxanthen und dessen Salze.
Auf die gleiche Weise, wie dies in Beispiel 1 angeführt ist, jedoch unter Verwendung von 2-Chlor- -9- (3'-dipropylaminopropyliden)-thiaxanthen an Stelle des gemäss Beispiel 1 verwendeten 2-Chlor-9- - (3'-dimethylaminopropyliden) -thiaxanthens, wird die Verbindung 2-Chlor-9- (3'-piperazinylpropyliden)- - thiaxanthen erhalten und als freie Base oder gegebenenfalls als Säureadditionssalz, beispielsweise das Succinat, abgetrennt ; die Salzbildung erfolgt, wie bereits in den vorhergehenden Beispielen erwähnt, durch Neutralisation einer Lösung der freien Base mit der gewählten Säure, z. B. Bernsteinsäure.
Ein ähnliches Ergebnis wird bei Verwendung der entsprechenden 2-Brom-oder 2-Fluor-Verbindung an Stelle der als Ausgangsmaterial benutzten Verbindung 2-Chlor-9- (3' -dipropylaminopropyliden) -thiaxan- then erhalten.
Beispiel 18 : 2-Chlor-9- (3'-N-piperazinylpropyliden)-thiaxanthenundSalzedavon.
Auf die gleiche Weise, wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist, jedoch unter Verwendung von 2-Chlor- -9-(3'-diäthylaminopropyliden)-thiaxanthen an Stelle von 2-Chlor-9- (3' -dimethylaminopropyliden) - - thiaxanthen, wird die Verbindung 2-Chlor-9-(3'-N-piperazinylpropyliden)-thiaxanthen erhalten und als freie Base oder gegebenenfalls als Säureadditionssalze, z. B. das Succinat, abgetrennt.
Beispiel19 :2-Chlor-9-(3'-äthylaminopropyliden)-thiaxanthenunddessenhydrochloride.
Auf die gleiche Weise, wie dies in den Beispielen 9 und 10 beschrieben ist, jedoch unter Verwendung von 40 gÄthylamin anStelle der gemäss Beispiel 9 verwendeten 70 ml von Pyrrolidin, wird die Verbindung 2-Chlor-9-(3'-äthylaminopropyliden)-thiaxanthen als ein farbloser Sirup erhalten. Das entsprechende Hydrochlorid wird in Form einer Mischung von Isomeren mit einem Schmelzbereich zwischen etwa 190 und 2100C in mässiger Ausbeute erhalten. Die entsprechenden Hydrochloride werden nach Umkristallisieren aus Äthanol oder Wasser und Trocknen bei einer Temperatur von 100 Cin Form von weissen, kristallinen Stoffen gewonnen.
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