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Verfahren zur Herstellung von Isomerengemischen von in 2-Stellung
substituierten 1O-(3'-Alkylarninopropyiiden)-thiaxanthenen Die Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung von Isomerengemischen von in 2-Stellung substituierten
10-(3'-Alkylaminopropyliden)-thiaxanthenen der allgemeinen Formel I
und deren Säure-Additionssalzen, in der R ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe
und R1 und R2 Wasserstoffatome und bzw. oder niedrigmolekulare Alkylgruppen darstellen
oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-oder Morpholinring
bilden, und gegebenenfalls Trennung der Isomeren.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 werden dadurch hergestellt,
daß man ein Thiaxanthen der allgemeinen Formel 1 oder ein Gemisch seiner geometrischen
Isomeren mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel
a) in der R1 und R2 die bereits angegebene Bedeutung haben oder b) in der wenigstens
einer der R1- bzw. R2-Reste gegenüber dem Ausgangsthiaxanthen verschieden ist und
das sekundäre Amin höher siedet als das im Ausgangsthiaxanthen enthaltene Amin oder
c) in der wenigstens einer der R1- bzw. R2-Reste gegenüber dem Ausgangsthiaxanthen
verschieden ist und das sekundäre Amin höchstens ein Kohlenstoffatom weniger als
das im Ausgangsthiaxanthen enthaltene Amin aufweist, umsetzt und gegebenenfalls
das Isomerengemisch bzw. Säure-Additionssalz in an sich bekannter Weise in die Komponenten
trennt.
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In der Formel I bezieht sich die Bezeichnung niedrigmolekulare Alkylgruppe
auf einen Alkylrest, der bis zu 8 Kohlenstoffatome einschließlich und vorzugsweise
nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome enthält.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1, welche wegen der asymmetrischen
Substitution des
Phenylringes des Thiaxanthenkernes in zwei geometrischen Isomeren
(cis/trans) auftreten können und teilweise unbekannt sind, zeichnen sich durch wertvolle
pharmakologisch - dynamische Eigenschaften aus. So zeigen sie eine ausgesprochen
dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem und haben einen brechreizhemmenden
Effekt. Bei Tierversuchen zeigen die Verbindungen eine stark beruhigende Wirkung
und sind fähig, die motorische Aktivität zu senken, ohne gleichzeitig hypnotische
Wirkung zu entfalten. Ferner erhöhen und verlängern sie die Wirkung von Barbitursäure-Präparaten
und Analgeticas und haben einen hypothermischen Effekt.
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Zusätzlich zeigen sie eine blutdrucksenkende und spasmolytische Wirkung
und haben einen deutlichen Antiadrenalin-Effekt. Bei Tierversuchen haben sich die
pharmakologisch - dynamischen Wirkungen, welche die Verbindungen dieser Erfindung
zusammen mit N - (3' - Dimethylaminopropyl) - 3 - chlorphenothiazin (=Chlorpromazin)
haben, als bedeutend stärker erwiesen als jene, die durch Chlorpromazin hervorgerufen
wurden. Die Verbindungen dieser Erfindung zeigen klinisch also dem Chlorpromazin
ähnliche Wirkungen, und in solchen Fällen, in denen geometrische..Isomeren der Formel
1 isoliert worden waren, wurde festgestellt, daß diese die bezeichneten Wirkungen
in verschiedenem Grad besitzen. So wurde festgestellt, daß die isomeren 2-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyliden)-thiaxanthene
stark verschiedene Wirkungen zeigen, in denen das Isomere, das als Base einen Schmelzpunkt
von 97"C hat, die vorstehend beschriebenen Wirkungen in einem höheren Grad zeigt
als das andere Isomere, welches als Base
einen Schmelzpunkt von
49"C aufweist. Dasselbe gilt im Hinblick auf die Isomeren des 2-Methoxy-9-(3 '-dimethylaminopropyliden)-thiaxanthens
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorgezogen,
einen beträchtlichen Uberschuß des Amins der allgemeinen Formel HNR1R2 zu verwenden,
wobei es in einigen Fällen zweckmäßig ist, dieses Amin gleichzeitig als Lösungsmittel
zu verwenden. Jedoch können auch andere inerte Lösungsmittel, wie Athanol, Benzol
oder Toluol, verwendet werden. Die Reaktionsteilnehmer werden gewöhnlich miteinander
vermischt und erwärmt. Zweckmäßigerweise beträgt die Reaktionstemperatur 1000 C.
Ist das angewandte Amin leicht flüchtig, kann die Reaktion zusätzlich unter Druck
durchgeführt werden.
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Wegen der asymmetrischen Substitution des Thiaxanthenringes können
die Verfahrensprodukte als cis/trans-Isomerengemische erhalten werden. Da sich die
Isomeren hinsichtlich ihrer pharmakologischdynamischen Wirksamkeit unterscheiden,
ist es üblich, sie in die einzelnen Isomeren zu trennen. Aus praktischen Gründen
werden diejenigen Isomeren, welche einen höheren Schmelzpunkt haben, trans - Isomere
und jene, welche einen tieferen Schmelzpunkt haben, cis-Isomere, genannt. Die Trennung
dieser Isomeren gelingt gewöhnlich durch fraktionierte Kristallisation, welche im
Hinblick auf die Verbindungen der Formel I sowohl mit den Basen als auch mit den
Säure-Additionssalzen durchgeführt werden kann, da solche Lösungsmittel, in welchen
die Löslichkeit der Isomeren verschieden sind, aufgefunden werden können.
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So kann beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel 1,
in der R ein Chloratom und R1 und R2 eine Methylgruppe darstellen, dadurch in die
einzelnen Isomeren getrennt werden, daß ein Gemisch der isomeren Basen aus Petrol-Ather,
wobei die trans-Form im Lösungsmittel geringer löslich ist als die cis-Form, umkristallisiert
werden.
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Wird einer der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in Form eines
Säure-Additionssalzes isoliert, so wird aus verständlichen Gründen die Säure vorzugsweise
so ausgewählt, daß sie ein Anion enthält, welches nicht toxisch und pharmakologisch
verträglich ist, wenigstens in den gebräuchlichen therapeutischen Dosen. Als Säure-Additionssalze
sind Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Acetate, Lactate,
Maleate, Citrate, Tartrate und Bitartrate, Succinate, Oxalate, Methansulfonate und
Athansulfonate geeignet. Andere Säure-Additionssalze sind gleichfalls brauchbar,
z. B. die der Fumar-, Benzoe-, Propion-, Glucon-, Apfel-, Malon-, Mandel-, Zimt-,
Zitronen-, Stearin-, Palmitin-, Itacon-, Glykol- und Benzolsulfonsäure sowie der
Sulfam-Säuren. Während es vorgezogen wird, die Verfahrensprodukte in Form von festen
oder kristallinen Säure-Additionssalzen zu isolieren, werden, sofern es erforderlich
ist, die Basen in üblicher Weise erhalten.
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Die Ausgangsthiaxanthene können nach verschiedenen Methoden hergestellt
und gegebenenfalls in Form ihrer Säure-Additionssalze zur Gewinnung der geometrischen
Isomeren der fraktionierten Kristallisation unterworfen werden. So kann ein 2-substituiertes
9 - (3' - Aminopropyl) - thiaxanthydrol, durch Reaktion des entsprechenden 2-substituierten
Thiaxanthydrols mit Acrylnitril, nachfolgender milder
Reduktion, Dehydratisierung
und gegebenenfalls gleichzeitiger Alkylierung erhalten werden.
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Ferner kann durch Hydrolyse des Grignard-Komplexes eines 2-substituierten
Thiaxanthens erhaltenes 2 - substituiertes 9 - Hydroxy - 9 - allylthiaxanthen dehydratisiert
und mit einem Amin der allgemeinen Formel H-NR1R2 umgesetzt werden, worauf das resultierende
Thiaxanthen als Base oder in Form des Säure-Additionssalzes isoliert wird. Die Trennung
und Isolierung auftretender Isomeren kann nach bekannten Verfahren erfolgen.
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Ausgangsthiaxanthene, welche einen N'-substituierten Piperazinring
enthalten, können durch Reaktion eines 2-substituierten-9- (Propen-3 -yliden- 1)-thiaxanthens
mit Piperazin erhalten werden, wonach der gewünschte Substituent an dem sekundären
Stickstoffatom nach bekannten Alkylierungsverfahren, z. B. dem Eschweiler-Clarke-Verfahren,
eingeführt werden kann.
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Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen
Verfahrens.
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Beispiel 1 Ein Gemisch aus 31,5 g (0,1 Mol) des Isomeren (F. 97°C)
des 2-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyliden)-thiaxanthens, 100 g wasserfreiem Piperazin
und 10 ml absolutem Athanol wird unter Rückfluß 24 Stunden auf 120 bis 1300C erhitzt.
Dabei entweicht Dimethylamin. Jedoch ist die Umsetzung nach etwa 20 Stunden abgeschlossen.
Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und mit Seither und Wasser in einem Scheidetrichter
ausgeschüttelt. Die wäßrige Schicht wird verworfen und die Ätherphase mit Wasser
gewaschen. Hierauf wird die Atherphase mit verdünnter Essigsäure ausgezogen und
von der wäßrigen Lösung durch Zusatz von verdünnter Natriumhydroxydlösung bis zur
basischen Reaktion 2-Chlor-9-(3'- N-piperazinylpropyliden)-thiaxanthen abgetrennt.
Die Base wird mit Ather extrahiert, die Ätherphase über Kaliumcarbonat getrocknet
und durch Neutralisation der Ätherphase mit einer Lösung von Bernsteinsäure in absolutem
Athanol das Succinat ausgefällt. Das 2-Chlor-9-(3'-N-piperazinylpropyliden) - thiaxanthen
- succinat wird aus absolutem Athanol oder Wasser umkristallisiert und dabei in
Form eines farblosen, kristallinen Stoffes mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 154"C
erhalten.
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Die Ausbeute beträgt 45 bis 48 g, das sind 90 bis 950/0 der Theorie.
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Beispiel 2 Wenn die im Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise unter
Verwendung des Isomeren des 2-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyliden)-thiaxanthens
(F. 49"C) an Stelle des Isomeren von F. 97"C durchgeführt wird, wird in gleicher
Weise das 2-Chlor-9-(3'-N-piperazinylpropyliden) - thiaxanthen - succinat mit einem
Schmelzpunkt von 152 bis 154"C in einer Ausbeute von 800/0 der Theorie erhalten.
Dieses Succinat ist mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Succinat identisch, da ein
Gemisch der Succinate keine Schmelzpunktsdepression zeigt und das Ultrarot-Spektogramm
identische Kurven ergibt.
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Beispiel 3 Ein Gemisch aus 31,5 g (0,1 Mol) 2-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyliden)-thiaxanthen
(F. 97"C) und 100 g N-(p-Hydroxyäthyl)-piperazin wird auf 1300C
erhitzt
und 48 Stunden bei dieser Temperatur unter Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen. wird
der Uberschuß an N-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazin im Vakuum abgedampft und der Rückstand
in Äther gelöst. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, mit verdünnter Essigsäure
extrahiert und das 2-Chlor-9 - [3' - N - (N' - ß - oxyäthyl) - piperazinylpropyliden]-thiaxanthen
von der wäßrigen Essigsäurelösung durch Zusatz von verdünnter Natriumhydroxydlösung
bis zur basischen Reaktion abgetrennt. Die Base wird mit Äther ausgeschüttelt, die
Ätherphase über Kaliumcarbonat getrocknet, der Äther abgedampft und der Rückstand
in absolutem Äthanol gelöst. Durch vollständige Neutralisation der Sithanollösung
mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in absolutem Athanol wird das 2-Chlor-9
- [3' - N - (N' - - oxyäthyl) - piperazinylpropyliden]-thiaxanthen-dihydrochlorid
erzeugt, welches als farblose Substanz mit einem Schmelzpunkt von etwa 250 bis 2600
C (Zersetzung) auskristallisiert. Die Ausbeute beläuft sich auf 32 g.
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Beispiel 4 Wird das Beispiel 3 auf die Weise durchgeführt, daß die
gleichen Mengen der Reaktionskomponenten angewandt werden, jedoch an Stelle des
höherschmelzenden Isomeren des 2-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyliden)-thiaxanthens
das niedrigerschmelzende Isomere (F. 49"C) verwendet wird, wird das 2-Chlor-9- [3'-N-p-oxyäthyl)-piperazinylpropyliden]-thiaxanthen-dihydrochlorid
erhalten, das sich durch Bestimmung des Schmelzpunktes, einschließlich des Mischschmelzpunktes,
und durch das Ultrarot-Spektrum mit dem Dihydrochlorid gemäß Beispiel 3 als identisch
erweist. Ausbeute 30 g.
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Beispiel 5 Führt man die in den Beispielen 3 oder 4 beschriebene
Arbeitsweise unter Verwendung von 100 g N-Methylpiperazin an Stelle von N-p-Hydroxyäthylpiperazin
durch, wird in beiden Fällen das 2-Chlor-9- [3'-N-(N'-methyl)-piperazinylpropyliden]-thiaxanthen-dihydrochlorid
vom Schmelzpunkt 250 bis 2600 C (Zersetzung) erhalten; diese Dihydrochloride erwiesen
sich durch Bestimmung des Schmelzpunktes, einschließlich des Mischschmelzpunktes,
und durch das Ultrarot-Spektrum als miteinander identisch.
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Beispiel 6 31,5 g 2-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyliden)-thiaxanthen-isomerengemisch
und 100 ml Morpholin werden 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird
der Uberschuß an Morpholin im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Äther gelöst,
die Ätherlösung mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Essigsäure extrahiert. Nach
Zusatz von verdünnter Natriumhydroxydlösung scheidet sich 2-Chlor-9-(3 '-N-morpholinylpropyliden)-thiaxanthen
aus und wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird über Kaliumcarbonat
getrocknet und abgedampft, der Rückstand in Aceton gelöst und die Acetonlösung mit
einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Aceton neutralisiert. Anschließend
kristallisiert das 2-Chlor-9-(3'-N-morpholinylpropyliden)-thiaxc nthen-hydrochlorid
als farblose Substanz mit einem Schmelzpunkt von 209 bis
211"C aus. Dieses Hydrochlorid
stellt eines der möglichen Isomeren dar. Ausbeute 23 g.
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Die Mutterlauge, die bei der Kristallisation dieses Hydrochlorids
erhalten wird, wird auf einem Wasserbad eingedampft und der Rückstand in Wasser
gelöst. Durch Neutralisation der wäßrigen Lösung mit verdünnter Natriumhydroxydlösung
scheidet sich eine ölige Base aus, welche mit Äther extrahiert wird. Die ätherische
Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet, wonach durch Neutralisation mit einer
Lösung von Bromwasserstoff in Äthanol das 2 - Chlor - 9 - (3' - N - morphilinylpropyliden)-thiaxanthen-hydrobromid
ausgefällt wird. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt dieses Hydrobromid
bei einer Temperatur von 178 bis 180"C.
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Die Ausbeute beträgt 3 g. Dieses Hydrobromid stellt das andere der
möglichen Isomeren dar.
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Nach Uberführung des Hydrochlorids vom F. 209 bis 211"C in das entsprechende
Hydrobromid wird ein Hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 217 bis 218"C erhalten,
das, wie festgestellt werden konnte, in Aceton und Äthanol weniger löslich ist als
das Hydrobromid des anderen Isomeren.
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Beispiel 7 31,5 g 2-Chlor-9- (3'-dimethylaminopropyllden) thiaxanthen-isomerengemisch
und 100ml Piperidin werden 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierauf wird der Uberschuß
an Piperidin im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Äther gelöst, die ätherische
Lösung mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Durch Neutralisation
der essigsauren Lösung mit verdünnter Natriumhydroxydlösung wird 2-Chlor-9-(3'-N-piperidinylpropyliden)-thiaxanthen
abgeschieden, das dann mit Äther ausgezogen wird. Die Ätherphase wird über Kaliumcarbonat
getrocknet, eingedampft und der Rückstand in 100 ml Äthanol gelöst. Die Äthanollösung
wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol neutralisiert, wobei ein Hydrochlorid
auskristallisiert, das in Äthanol nur schwer löslich ist. Dieses Hydrochlorid stellt
eines der isomeren 2-Chlor-9- (3'-N-piperidinylpropyliden)-thiaxanthene dar und
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei einer'Temperatur von 260 bis
270"C (Zersetzung). Die Ausbeute beträgt 25 g.
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Das entsprechende Hydrosulfat kristallisiert aus Äthanol und schmilzt
bei 190 bis 192"C.
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Die Mutterlauge aus der Kristallisation des in Äthanol schwerlöslichen
Hydrochlorids wird eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst, wonach die wäßrige
Lösung mit verdünnter Natriumhydroxydlösung neutralisiert wird. Die Base, die sich
abscheidet, wird mit Äther extrahiert, die ätherische Phase getrocknet, eingedampft
und der Rückstand in 20ml Äthanol gelöst. Die Äthanollösung wird mit einer Lösung
von konzentrierter Schwefelsäure in Äther neutralisiert, worauf ein Hydrosulfat
ausfällt. Nach wiederholtem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt dieses Hydrosulfat
bei 205 bis 208"C. Die Ausbeute beträgt 2,4 g. Dieses Hydrosulfat stellt das andere
2-Chlor-9-(3'-N-piperidinylpropyliden)-thiaxanthen-isomere dar.
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Beispiel 8 Ein Gemisch aus 31,5 g des niedrigerschmelzenden Isomeren
des 2- Chlor -9 - (3' - dimethylaminopropyliden)-thiaxanthens (F. 49"C) und 100
ml wasserfreiem
Dimethylamin wird in einem Autoklav bei einer Temperatur
von 140"C 20 Stunden erhitzt.
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Anschließend wird das Dimethylamin abgedampft und der Rückstand in
siedendem Petroläther gelöst.
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Nach dem Kühlen kristallisieren 8,5 g des höherschmelzenden Isomeren
aus, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol den Schmelzpunkt von 97"C hat.
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Bei einer entsprechenden Behandlung von 31,5 g des höherschmelzenden
Isomeren des 2-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyliden)-thiaxanthens (F. 97"C) werden
durch Umkristallisieren aus Petroläther 13,5 g des höherschmelzenden Isomeren erhalten.
Durch Eindampfen der Mutterlauge werden 15 g des niedrigerschmelzenden Isomeren
(F. 49"C) gewonnen.
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Beispiel 9 Ein Gemisch aus 31,5 g (0,1 Mol) 2-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyliden)
-thiaxanthen (F. 97"C) und 70 ml Pyrrolidin wird in einem Autoklav bei einer Temperatur
von 140"C 24 Stunden erhitzt. Hierauf wird der Uberschuß an Pyrrolidin im Vakuum
abdestilliert, der Rückstand in Äther gelöst und die ätherische Lösung mit verdünnter
Essigsäure extrahiert. Durch Zusatz von verdünnter Natriumhydroxydlösung zu der
Essigsäurelösung bis zur basischen Reaktion wird die Base ausgeschieden und diese
mit Äther extrahiert. Die Atherlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und der
Äther abgedampft. Der Rückstand wird in 100 ml absolutem Äthanol gelöst und die
Äthanollösung mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äthanol neutralisiert.
Dabei kristallisieren 20 g eines Hydrochlorids des 2- Chlor -9- (3'- N - pyrrolidinylpropyliden)-thiaxanthens
aus, das ziemlich wenig in Wasser löslich ist und bei 244 bis 248"C (Zersetzung)
schmilzt. Die entsprechende Base verflüssigt sich beim Trocknen. Das entsprechende
Sulfat kristallisiert aus Äthanol (F. 151 bis 152"C) und ist, unähnlich dem Hydrochlorid,
in Wasser leicht löslich.
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Die genannte Base und das entsprechende Hydrochlorid und Sulfat stellen
eines der möglichen geometrischen Isomeren dar.
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Durch Eindampfen der Mutterlauge aus der Kristallisation des Hydrochlorids
bis auf etwa 30 ml und Zusatz des gleichen Volumens an Äther werden 7 g eines Hydrochlorids
des 2-Chlor-9-(3'-N-pyrrolidinylpropyliden) - thiaxanthens, das in Äthanol leicht
löslich ist und nach dem Umkristallisieren aus Wasser bei 180 bis 182"C schmilzt,
erhalten. Die Base, die diesem Hydrochlorid entspricht, kristallisiert aus Äther
oder Petroläther und schmilzt bei 85 bis 86"C. Das entsprechende Sulfat kristallisiert
aus Äthanol, schmilzt bei einer Temperatur von 176 bis 178"C und ist leicht löslich
in Wasser. Die erwähnte Base, die bei 85 bis 86"C schmilzt, und das entsprechende
Hydrochlorid und Sulfat stellen das andere der möglichen Isomeren des 2-Chlor-9-(3'-pyrrolidinylpropyliden)-thiaxanthens
dar.
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Beispiel 10 Führt man die im Beispiel 9 beschriebene Arbeitsweise
unter Verwendung von 40 g Methylamin an Stelle von 70 ml Pyrrolidin durch, wird
2-Chlor-9 - (3' - methylaminopropyliden) - thiaxanthen in Form eines farblosen Sirups
erhalten. Das entsprechende Hydrochlorid wird nach dem Umkri-
stallisieren aus Athanol
oder Wasser und Trocknen bei 100"C als ein farbloser kristalliner Stoff, der bei
185 bis 187"C schmilzt, erhalten.
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Beispiel 11 Ein Gemisch aus 31 g des höherschmelzenden Isomeren des
2-Methoxy-9-(3'-dimethylaminopropyliden)-thiaxanthens (F. 76 bis 77"C) und 60 g
N-Methylpiperazin wird 24 Stunden unter Rückfluß bei 1300C erhitzt. Nach dem Kühlen
wird der Uberschuß an N-Methylpiperazin im Vakuum abdestilliert und der Rückstand
in Äther gelöst. Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit verdünnter
Essigsäure ausgeschüttelt und durch Zusatz von verdünnter Natriumhydroxydlösung
bis zur basischen Reaktion 2 - Methoxy - 9 - [3' - N - (N' - methyl) - piperazinylpropyliden]
- thiaxanthen ausgefällt.
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Die Base wird mit Ather extrahiert, die ätherische Phase über Kaliumcarbonat
getrocknet und der Ather abgedampft, wobei die Base als ein farbloser Sirup erhalten
wird. Das entsprechende Maleat kristallisiert aus Äthanol und schmilzt nach dem
Umkristallisieren aus Wasser, in welchem es schwer löslich ist, bei einer Temperatur
von 190 bis 200"C (Zersetzung). Ausbeute 32 g.
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Beispiel 12 Ein Gemisch aus 31 g (0,1 Mol) des 2-Methoxy-9 - (3'
- dimethylaminopropyliden) - thiaxanthen - isomeren (F. 77"C) und 100 ml wasserfreiem
Dimethylamin wird in einem Autoklav 20 Stunden auf 140"C erhitzt. Der Uberschuß
an Dimethylamin wird abgedampft und der Rückstand in warmem Petroläther gelöst.
Nach dem Abkühlen und Animpfen kristallisieren 15 g des Isomeren vom F. 77"C aus.
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Der Petroläther wird von der Mutterlauge abgedampft und der Rückstand
in 50 ml absolutem Äthanol gelöst. Die Äthanollösung wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff
in Äthanol neutralisiert. Anschließend kristallisieren 11 g des Hydrochlorids (F.
1800C) des anderen 2-Methoxy-9-(3'-dimethylaminopropyliden) - thiaxanthen - isomeren
aus.
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Die entsprechende Base kristallisiert nicht.
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Werden auf die gleiche Weise 31 g des nichtkristallinen 2 - Methoxy
- 9 - (3' - dimethylaminopropyliden) - thiaxanthen - isomeren mit wasserfreiem Dimethylamin
behandelt, lassen sich aus dem Reaktionsprodukt durch Umkristallisieren aus Petroläther
9,5 g des kristallinen Isomeren vom F. 77"C isolieren.
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Beispiel 13 40 g (0,1 Mol) des niedrigerschmelzenden Isomeren des
2 - Brom - 9 - (3' - dimethylaminopropyliden)-thiaxanthens (F. 58 bis 60"C) werden
48 Stunden in einem Autoklav mit 100 ml wasserfreiem Dimethylamin auf 140"C erhitzt.
Nach dem Abdampfen des Dimethylamins wird der Rückstand in einem Gemisch aus 20
ml Äther und 80 ml Petroläther gelöst.
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Nach dem Kühlen kristallisieren 16 g des höherschmelzenden Isomeren
des 2-Brom-9-(3 '-dimethylaminopropyliden)-thiaxanthens mit einem Schmelzpunkt von
89 bis 92"C aus. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wird dieses Isomere in einer
Ausbeute von 13 g mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 94"C erhalten.
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Aus der Mutterlauge der ersten Kristallisation werden der Äther und
der Petroläther auf einem
Wasserbad abgedampft und der Rückstand
in 50 ml Methanol gelöst. Beim Abkühlen kristallisieren 21 g des niedrigerschmelzenden
Isomeren des 2-Brom-9 - (3' - dimethylaminopropyliden) - thiaxanthens mit einem
Schmelzpunkt von 57 bis 60"C aus.
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Beispiel 14 Auf die gleiche Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben,
jedoch unter Verwendung von 2-Chlor-9-(3'-N-pyrrolidinylpropyliden)-thiaxanthen
an Stelle des gemäß Beispiel 1 angewandten 2-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyliden)-thiaxanthens,
wird 2-Chlor-9- (3' - N - piperazinylpropyliden) - thiaxanthen hergestellt und als
freie Base oder als Succinat durch Neutralisation einer schwach basischen Lösung
der Base mit Bernsteinsäure abgeschieden. Schmelzpunkt: 152 bis 154"C.
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Beispiel 15 Auf die gleiche Weise, wie dies in den Beispielen 9 und
10 beschrieben ist, jedoch unter Verwendung von 40 g Äthylamin an Stelle der gemäß
Beispiel 9 verwendeten 70 ml Pyrrolidin, wird 2-Chlor-9 - (3' - äthylaminopropyliden)
- thiaxanthen als ein farbloser Sirup erhalten. Das entsprechende Hydrochlorid wird
in Form eines Isomerengemisches mit einem Schmelzbereich zwischen etwa 190 und 210°C
in mäßiger Ausbeute erhalten. Die entsprechenden Hydrochloride werden nach Umkristallisieren
aus Äthanol oder Wasser und Trocknen bei einer Temperatur von 100°C in Form von
weißen, kristallinen Stoffen gewonnen.