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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthylenen. In der GB-PS Nr. 1, 357,633 sind unter anderem Verbindungen der allgemeinen Formel
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serstoff oder eine C1-4 -Alkylgruppe bedeuten, und deren Salze beschrieben. Es hat sich gezeigt, dass diese Verbindungen ein gewisses Ausmass an stimmungsmodifizierender Wirksamkeit besitzen. Es wird jedoch nun angenommen, dass die Verbindungen der Formel (I) nicht ausreichend stark sind.
Es wurde nun eine Gruppe von Verbindungen gefunden, die eine stärkere stimmungsmodifizierende Wirksamkeit besitzen als die Verbindungen der Formel (I) und in höheren Dosen die zusätzliche Verwendungsfähigkeit als Appetitunterdrücker aufweisen.
Demgemäss bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthylenen der allgemeinen Formel
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oxy, Hydroxy, C2-4-Acyloxy oder Methylthio substituierte Naphthylgruppe darstellt, R4 Wasserstoff oder eine C1-4 -Alkylgruppe ist und R5 Wasserstoff oder eine C1-4 -Alkylgruppe darstellt, und deren Salzen.
Am zweckmässigsten ist Y Sauerstoff.
Besonders geeignete Gruppen X sind solche, die zwischen den benachbarten Sauerstoff- und Stickstoffatomen zwei oder drei Kohlenstoffatome vorsehen. Am zweckmässigsten ist X eine Gruppe CH2 CH2'
Besonders geeignete Gruppen Ri sind Wasserstoff, Methyl, Äthyl und Propyl. Besonders geeignete Gruppen R2 sind Wasserstoff, Methyl und Äthyl. Besonders geeignete cyclische Gruppen NOIR2 R2 sind Pyr- rolidin, Piperidin, Morpholin u. dgl. Am zweckmässigsten ist R1 Wasserstoff oder Methyl. R2 ist am zweckmässigsten Methyl.
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R4R4 und R5 sind vorzugsweise beide Methyl.
Eine besonders geeignete Gruppe von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist jene der allgemeinen Formel
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worin Eg die oben angegebene Bedeutung hat und R6 Wasserstoff oder Methyl darstellt, und deren Salze.
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oxy-2-naphthyl.
Eine weitere Gruppe von besonders zweckmässigen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind die
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Chromene der allgemeinen Formel
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worin X, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und R 1-Naphthyl oder substituiertes 1-Naphthyl
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CHCH2 CH2NHCH3 oder CH2 CH2N (CH3) 2.
Bevorzugte, erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind :
2, 2-Dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-4-(1-naphthyl)-2H-chromen, 2, 2- Dimethyl-7 - (2-methylamino- äthoxy)-4-(1-naphthyl)-2H-chromen und deren pharmazeutisch verwendbare Salze.
Da die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen stickstoffhaltige Basen sind, können sie in an sich bekannter Weise Säureadditionssalze bilden. Gewöhnlich sind derartige Salze solche, die aus pharmazeutisch verwendbaren organischen oder anorganischen Säuren, wie Zitronensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Ölsäure, Glutaminsäure, Gluconsäure, Me- thansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Salzsäure od. dgl., gebildet werden. Der Fachmann auf dem Gebiet der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen weiss, dass die Art der salzbildenden Säure relativ unwichtig ist, solange sie nur ein stabiles und vorzugsweise kristallines, pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz bildet.
Bestimmte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen und deren Salze können Solvate, wie Hydrate, beispielsweise Monohydrate, bilden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Y, X, R.,B,,R,R und R-die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Salz hievon dehydratisiert und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung (tri), worin R1 und/oder R2 Wasserstoff ist, alkyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
Die erfindungsgemässe Dehydratisierung kann durch Behandlung mit einem Säurekatalysator und/oder durch Erhitzen bewirkt werden. Im allgemeinen findet die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, statt. Geeignete Säurekatalysatoren sind Mineralsäuren oder stärkere organische Säuren, wie Toluolsulfonsäure. Wenn die Dehydratisierung durch Erhitzen gefördert wird, genügt es oft, das Reaktionsmedium auf 25 bis 1000C zu erwärmen.
Die Verbindungen der Formel (II), worin R1 und/oder R2 Alkylgruppen bedeuten, können in bekannter Weise durch Alkylierung der entsprechenden Verbindungen hergestellt werden. Die Reaktion mit Verbindungen R1Q1 oder R2Q1 unter herkömmlichen Bedingungen kann angewendet werden, ist im allgemeinen jedoch nicht bevorzugt, da sie zu unerwünschten Nebenreaktionen führen kann. Ein besonders geeignetes Alkylierungsverfahren ist die reduktive Alkylierung unter Verwendung eines Aldehyds in Gegenwart eines Reduktionsmittels.
Beispielsweise können Verbindungen der Formel (tri), worin R1 und/oder R2 Methylgruppen darstellen, durch Umsetzung mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure oder durch Umsetzung mit Formaldehyd in Gegenwart einesReduktionsmittels, wie Wasserstoff und eines Übergangsmetallkatalysators hergestellt werden.
Besonders wertvolle Ausgangsverbindungen (V) sind solche, worin R4 und Rg beide Methylgruppen, Y Sauerstoff, X CH2CH2, R1 Wasserstoff oder Methyl, R2 Methyl und Es Naphthyl bedeuten.
Verbindungen der Formel (tri) wirken auf das zentrale Nervensystem. In Abhängigkeit von der verwendeten Dosis können bestimmte Verbindungen der Formel (II) bei Säuretieren anorexische oder stimmungsmodifizierende Wirkungen hervorrufen.
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Die Verbindungen der Formel (II) werden somit für pharmazeutische Zusammensetzungen verwendet, die eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Träger hiefür enthalten. Üblicherweise werden diese Zusammensetzungen Menschen oral verabreicht, doch ist auch eine parenterale Verabreichung möglich.
Die geeignetsten Dosierungsformen sind Einheitsdosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Sachets u. dgl., die eine vorherbestimmte Menge der aktiven Verbindung enthalten.
Eine derartige Einheitsdosierungsform enthält gewöhnlich 0, 1 bis 200 mg aktive Verbindung und kann einmal täglich oder mehrere Male täglich je nach der gewünschten Dosis genommen werden. Im allgemeinen werden einem Erwachsenen 1 bis 600 mg pro Tag, beispielsweise 5 bis 200 mg, verabreicht.
Wenn die Zusammensetzungen Appetitlöslichkeit herbeiführen sollen, wird die Zusammensetzung gewöhnlich in Form einer festen Einheitsdosierungsform verabreicht, die 1 bis 200 mg der aktiven Verbindung, beispielsweise 2 bis 150 mg hievon, enthält.
Wenn die Zusammensetzungen die Stimmung modifizieren sollen, d. h. antidepressive Wirkung aufweisen sollen, ist es wahrscheinlich, dass sie als feste Einheitsdosierungsform verwendet werden, welche 0, 1 bis 50 mg, beispielsweise 1 bis 25 mg, des aktiven Bestandteiles enthalten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können somit zum Unterdrücken der Esslust sowie zum Vermindern von Depressionen verwendet werden.
Verbindungen der Formel (II) sind im allgemeinen anorexisch wirksam, doch ist ihre antidepressive Wirksamkeit wesentlich stärker. Die Chromene der Formel (IV) sind besonders geeignete Stimmungsmodifikatoren.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel l : 2, 2-Dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-4-(1-naphthyl)-2H-chromen-hydrochlorid
36 g 1-Bromnaphthalin in 50 ml trockenem Äther wurden zu 4, 2 g Magnesium in 50 ml trockenem Äther zugesetzt. Die Lösung wurde 1/2 h am Rückfluss gehalten, nachdem der Zusatz beendet war. 15 g 2,2-Dime- thyl-7- (2-dimethylaminoäthoxy) -4-chromanon in 100 ml trockenem Äther wurden tropfenweise zugesetzt und die Mischung 1 h lang am Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde in Ammoniumchloridlösung gegossen, wobei durch Hydrolyse des aus dem Chromanon gebildeten Metallderivats die eigentliche Ausgangsverbindung (V) gebildet wurde, die sofort unter Bildung der im Titel genannten Verbindung dehydratisierte.
Diese wurde mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte wurden dreimal mit je 100 m1 5N HCl gewaschen.
Die Säureschicht wurde basisch gemacht (mit Verwendung von konzentrierter Natriumhydroxydlösung) und die wässerige Schicht mit Äther extrahiert und die Ätherschicht getrocknet (MgSO,). Durch Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 19, 6 g eines orangefarbigen Öls erhalten, das auf 600 g Tonerde chromatographiert wurde. Durch Eluieren mit Äther-Petroläther (l : l) wurden 9, 1 g eines Öls erhal-
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ergab, Fp. 192 bis 1940C (aus Aceton).
Beispiel 2 : 2, 2-Dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-4-(2-napthyl)-2H-chromen-hydrochlorid
Fp. 157 bis 1600C.
Diese Verbindung wurde auf analoge Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhalten.
Beispiel 3 : 2, 2-Dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-4-(4-methyl-1-naphthyl)-2H-chromen
Zu einer gerührten Lösung von 12, 5 ml (0,03 Mol, 2, 4 M Lösung in Hexan) Butyllithium wurde tropfenweise während 20 min eine Lösung von 6, 63 g (0, 03 Mol) 1-Brom-4-methylnaphthalin in 10 m1 trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt, wobei die Reaktionsmischung mit einem Wasserbad gekühlt wurde. Nach Rühren während 15 min bei Umgebungstemperatur wurde die erhaltene Suspension mit einer Lösung von 4,0 g (etwa 0,015 Mol) 2, 2-Dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-4-chromanon in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran behandelt, wobei der Niederschlag fast unmittelbar unter Bildung einer goldgelben Lösung gelöst wurde.
Die erhaltene Lösung wurde 5 h lang amRückfluss gehalten, dann über Nacht bei Umgebungstemperatur stehen gelassen, weitere 7 h am Rückfluss gerührt und wieder über Nacht bei Umgebungstemperatur stehen gelassen.
NachAufarbeiten mit Säure auf analoge Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, und Chromatographie auf Tonerde in 8% Äther - 92% Petroläther (Kp. 60 bis 800C) wurden 0, 65 g (11%) der im Titel genannten Verbindung als farbloses Öl erhalten. Das Hydrochloridsalz hatte einen Fp. von 215 bis 216, 50C.
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beschrieben, wurde die Titelverbindung in 14% iger Ausbeute erhalten. Das Hydrochloridsalz hatte einen Fp. von 224,5 bis 226 C.
Beispiel5 :1-(1-Naphthyl)-3,4-dihydro-6-(2-dimethylaminoäthoxy)-naphthalin 1-Naphthylmagnesiumbromid wurde durch Zusetzen von 9, 6 g (0, 046 Mol) 1-Bromnaphthalin zu l g Magne- sium in 25 ml Tetrahydrofuran hergestellt. 9, 8 g (0,046 Mol) 6- (2-Dimethylaminoäthoxy) -1-tetralon in 75 ml
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Tetrahydrofuran wurden während einer halben Stunde zugesetzt und die Reaktionsmischung 2 h lang am Rückfluss gehalten. Nach Abkühlen wurde wie in Beispiel 1 gesättigte Ammoniumchloridlösung zugesetzt und die organische Schicht abgetrennt.
Bei Entfernen des Lösungsmittels wurde ein Öl erhalten, das nach Chromatographie auf Tonerde unter Verdünnen mit Äther-Petroläther (Kp. 60 bis 80 C) 2,0 g (15%) l- (l-Naphthyl)- -3,4-dihydro-6-(2-dimethylaminoäthoxy)-naphthalin als farbloses Öl ergab, das in das Hydrochloridsalz übergeführt wurde, Fp. 168 bis 170 C.
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magnesiumbromid auf analoge Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde die im Titel genannte Verbindung in 14%iger Ausbeute erhalten, die als Hydrochloridsalz isoliert wurde, Fp. 236,5 bis 238 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthylenen der allgemeinen Formel
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zyloxy, Hydroxy, C 2-4-Alkoxy oder Methylthio substituierte Naphthylgruppe darstellt, R4 Wasserstoff oder eine C1-4-Alkylgruppe ist und R g Wasserstoff oder eine Cl-4 -Alkylgruppe darstellt, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Y, X, R1, R2, R3, R4 und R, die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Salz hievon dehydratisiert und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung (II), worin Ei und/oder R2 Wasserstoff ist, alkyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.