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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthylenen. In der GB-PS Nr. l, 357, 633 sind unter anderem Verbindungen der allgemeinen Formel
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worinA1 eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, A2 Wasserstoff oder eine C 1-4 -Alkylgruppe und A3 Wasserstoff oder eine C1-4-Alkylgruppe bedeuten, und deren Salze beschrieben. Es hat sich gezeigt, dass diese Verbindungen ein gewisses Ausmass an stimmungsmodifizierender Wirksamkeit besitzen. Es wird jedoch nun angenommen, dass die Verbindungen der Formel (I) nicht ausreichend stark sind.
Es wurde nun eine Gruppe von Verbindungen gefunden, die eine stärkere stimmungsmodifizierendeWirk- samkeit besitzen als die Verbindungen der Formel (I) und in höheren Dosen die zusätzliche Verwendungsfähigkeit als Appetitunterdrücker aufweisen.
Demgemäss bezieht sich die Erfindung auf einVerfahren zurHerstellung von neuen Naphthylenen der allgemeinen Formel
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worin Y Sauerstoff oder CH bedeutet, X eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 C-Atomen darstellt, R1 Wasser-
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Ring bildet, R eine gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Benzyloxy, Hydroxy, C 2-4-Acyloxy oder Methylthio substituierte Naphthylgruppe darstellt, R4 Wasserstoff oder eine C1-4-Alkylgruppe ist, R5 Wasserstoff oder eine C 1-4 -Alkylgruppe darstellt und die strichlierte Linie eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, und deren Salzen.
Am zweckmässigsten ist Y Sauerstoff.
Besonders geeignete Gruppen X sind solche, die zwischen den benachbarten Sauerstoff-und Stickstoffatomen zwei oder drei Kohlenstoffatome vorsehen. Am zweckmässigsten ist X eine Gruppe CH.,CH.
Besonders geeignete Gruppen R sind Wasserstoff, Methyl, Äthyl und Propyl. Besonders geeignete
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R2 R 4 ist am zweckmässigsten Wasserstoff oder Methyl. R ist am zweckmässigsten Wasserstoff oder Methyl. R undR sind vorzugsweise beide Methyl.
Eine besonders geeignete Gruppe von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist jene der allgemeinen Formel
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oxy-2-naphthyl.
Eine weitere Gruppe von besonders zweckmässigen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind die Chromene der allgemeinen Formel
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ist, und deren pharmazeutisch verwendbare Salze.
Am zweckmässigsten ist R7 eine 1-Naphthylgruppe.
Eine weitere Gruppe von besonders zweckmässigen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind die Chromane der allgemeinen Formel
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darstellt, und deren pharmazeutisch verwendbare Salze.
B ist am zweckmässigsten eine 2-Naphthylgruppe.
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und deren pharmazeutisch verwendbare Salze.
Da die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen stickstoffhaltige Basen sind, können sie in an sich bekannter Weise Säureadditionssalze bilden. Gewöhnlich sind derartige Salze solche, die aus pharmazeutisch verwendbaren organischen oder anorganischen Säuren, wie Citronensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Ölsäure, Glutaminsäure, Gluconsäu- re, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Salzsäure od. dgl., gebildet werden. Der Fachmann auf dem Gebiet der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen weiss, dass die Art der salzbildenden Säure relativ unwichtig ist, so lange sie nur ein stabiles und vorzugsweise kristallines, pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz bildet.
Bestimmte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen und deren Salze können Solvate, wie Hydrate, beispielsweise Monohydrate, bilden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (H) besteht
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darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Y, R, 4 und R5 5 und die strichlierte Linie die obige Bedeutung besitzen, oder ein Salz hievon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Q-X-NR, (VII) worin X, R1 undR2 die obige Bedeutung haben und Q Chlor, Brom, Jod, O.SOR*oderO'COR* bedeutet, wobei R1 eine inerte organische Gruppe, wie Methyl, Äthyl, Phenyl, Tolyl od.
dgl. ist, oder einem Salz hievon umsetzt, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung (II), worin R1 Wasserstoff ist, alkyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI) oder des Anions hievon mit einer Verbindung der Formel (VII) wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, Äther, wie Dimethoxyäthan oder Dimethoxypropan, Ketone, wie Aceton, Alkohole, wie Äthanol u. a. herkömmliche Lösungsmittel.
Wenn gewünscht, kann das Salz der Verbindung der Formel (VI) vor der Verätherung oder auch in situ durch Umsetzen mit einer Base, wie NaH od. dgl., gebildet werden.
Im allgemeinen wird keine extreme Temperatur angewendet, doch ist die Reaktion im wesentlichen inner- halb eines kurzen Zeitraumes beendet, wenn erhöhte Temperatur angewendet wird. Beispielsweise kann die Reaktion bei 0 bis 180 C, vorzugsweise bei 50 bis 120 C, insbesondere etwa 70 bis 100 C, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (il), worin R1 und/oder R2 Alkylgruppen bedeuten, können in bekannter Weise durch Alkylierung der entsprechenden Verbindungen hergestellt werden. Die Reaktion mit Verbindungen R. Q. oder R2Ql unter herkömmlichen Bedingungen kann angewendet werden, ist im allgemeinen jedoch nicht bevorzugt, da sie zu unerwünschten Nebenreaktionen führen kann. Ein besonders geeignetes Alkylierungsverfahren ist die reduktive Alkylierung unter Verwendung eines Aldehyds in Gegenwart eines Reduktionsmittels.
Beispielsweise können Verbindungen der Formel (II), worinR und/oder R Methylgruppen darstellen, durch Umsetzung mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure oder durch Umsetzung mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure oder durch Umsetzung mit Formaldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Wasserstoff und eines Übergangsmetallkatalysators hergestellt werden.
Besonders wertvolle Ausgangsverbindungen (VI) sind solche, worin R 4 und R5 beide Methylgruppen, Y Sauerstoff, X CHCH,R Wasserstoff oder Methyl, R2 Methyl undRg Naphthyl bedeuten.
Verbindungen der Formel (II) wirken auf das zentrale Nervensystem. In Abhängigkeit von der verwendeten Dosis können bestimmte Verbindungen der Formel (II) bei Säugetieren anorexische oder stimmungsmodifizierende Wirkungen hervorrufen.
Die Verbindungen der Formel (II) werden somit für pharmazeutische Zusammensetzungen verwendet, die eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Träger hiefür enthalten. Üblicherweise werden diese Zusammensetzungen Menschen oral verabreicht, doch ist auch eine parenterale Verabreichung möglich.
Die geeignetsten Dosierungsformen sind Einheitsdosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Sachets u. dgl., die eine vorherbestimmte Menge der aktiven Verbindung enthalten.
Eine derartige Einheitsdosierungsform enthält gewöhnlich 0, 1 bis 200 mg aktive Verbindung und kann einmal täglich oder mehrere Male täglich je nach der gewünschten Dosis genommen werden. Im allgemeinen wird einem Erwachsenen 1 bis 600 mg/Tag, beispielsweise 5 bis 200 mg, verabreicht.
Wenn die Zusammensetzungen Appetitlosigkeit herbeiführen sollen, wird die Zusammensetzung gewöhnlich in Form einer festen Einheitsdosierungsform verabreicht, die 1 bis 200 mg der aktiven Verbindung, beispielsweise 2 bis 150 mg hievon, enthält.
Wenn die Zusammensetzungen die Stimmung modifizieren sollen, d. h. antidepressive Wirkung aufweisen sollen, ist es wahrscheinlich, dass sie als feste Einheitsdosierungsform verwendet werden, welche 0, 1 bis 50 mg, beispielsweise 1 bis 25 mg, des aktiven Bestandteiles enthalten.
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können somit zum Unterdrücken der Esslust sowie zum Vermindern von Depressionen verwendet werden.
Jene Verbindungen der Formel (II), worin die strichlierte Linie eine Doppelbindung darstellt, sind im allgemeinen keine starken anorexisch wirksamen Verbindungen, obwohl sie eine wertvolle antidepressive Wirksamkeit aufweisen. Jene Verbindungen der Formel (il), worin die strichlierte Linie eine Einfachbindung darstellt, sind sowohl anorexisch als auch antidepressiv wirksam. Die oberwähnten ChromenederFormel (IV) sind besonders geeignete Stimmungsmodifikatoren. Die oberwähnten Chromane der Formel (V) sind besonders geeignete Verbindungen zum Herbeiführen von Appetitlosigkeit.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel l : 2, 2-Dimethyl-7- (2-dimethylaminoäthoxy)-4- (6-methoxy-2-naphthyl)-2H-chromen a) Äthyl- (6-methoxy-2-naphthoyl)-acetat
Zu einer am Rückfluss gehaltenen Mischung von 71 g (0, 6 Mol) Diäthylcarbonat und 44 g Natriumhydrid (80%igue Dispersion in Öl) in 400 ml Benzol wurden tropfenweise während 3 h 60 g (0, 3 Mol) 6-Methoxy-2acetylnaphthalin in 600 ml Benzol zugesetzt. Nach 1 h am Rückfluss wurde der gekühlten Reaktionsmischung Wasser zugesetzt, wobei das Natriumsalz des ss-Ketoesters erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde in konz. Salzsäure gelöst und dreimal mit Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte wurden getrocknet und bei Entfernen des Lösungsmittels wurden 61, 0 g (75%) Äthyl- (6-methoxy-2-naphthoyl)-acetat als dunkelfarbiges Öl erhalten, das sich bei versuchter Destillation teilweise zum Ausgangsketon zersetzte. b) 7-Hydroxy-4- (6-methoxy-2-naphthyl)-eumarin
Eine gerührte Lösung von 36 g (0, 132 Mol) Äthyl- (6-methoxy-2-naphthoyl)-acetat, 14,6 g (0, 132 Mol) Resorcin und 32 ml Phosphorylchlorid in 200ml Benzol wurde 3 h lang am Rückfluss gehalten. Die Reaktionmischung wurde abkühlen gelassen, in Eiswasser gegossen und filtriert, wobei das Rohprodukt als roter Feststoff erhalten wurde.
Durch Umkristallisieren aus Äthanol wurden 28, 9 g (69%) 7-Hydroxy-4- (6-meth-
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223weise 2, 7 g (0, 025Mol) 2-Dimethylaminoäthylehlorid zugesetzt. Nach 3 h am Rückfluss wurde die Lösung abgekühlt und Wasser wurde zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und bei Entfernen des Lösungsmittels wurde ein Rückstand erhalten, der in Äther gelöst und dreimal mit verdünnter Salzsäure extrahiert wurde. Die vereinigten Säureextrakte wurden mit 40% iger Natriumhydroxydiösung basisch gemacht und dreimal mit Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte wurden getrocknet und bei Entfernendes Lösungsmittels wurde eine quantitative Ausbeute von 2, 2-Dimethyl-7- (2-dimethylaminoäthoxy)-4- (6-methoxy- 2-naphthyl)-2H-chromen erhalten, das in das Hydrochlorid übergeführt wurde, Fp. 96 bis 980C.
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Durch Kondensation von Resorcin mit 3- (l-Naphthyl)-acrylsäure in Anwesenheit von Salzsäure/Chlorwasserstoff wurde das gewünschte Cumarin in 64%iger Ausbeute erhalten, Fp. 203, 5 bis 206, 50C.
b) 2, 2-Dimethyl-4- (1-naphthyl)-7-chromanol
Zu einer gerührten Lösung vonMethyllithium in Äther (80 ml, 1, 9 M Lösung) bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff wurden portionenweise während einer 1/2 h 7, 52 g fein zerteiltes 3, 4-Dihydro-7-hydroxy-4- (1-naphthyl) -cumarin zugesetzt. Der Äther kochte während des Zusetzens und das feste Material löste sich allmählich. Nach Beendigung des Zusatzes wurde die Lösung 4 h lang am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und in Säure gegossen. Der Ätherextrakt ergab 4- (2,4-Dihydroxyphenyl)-2-methyl-4- (1-naphthyl)-2butanol, das in 55 ml Eisessig gelöst und über Nacht am Rückfluss gekocht wurde. Das Produkt wurde in 200 ml Wasser gegossen und in Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wurde mit Wasser und wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen und dann getrocknet (Magnesiumsulfat). Bei Entfernen des Lösungsmittelswurden 7, 7 g der im Titel genannten Verbindung als Schaum, der etwas Äther enthielt, erhalten. c) 2,2-Dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-4- (1-naphthyl)-chroman
Zu einer gerührten Lösung von 7,48 g 2,2-Dimethyl-4- (1-naphthyl)-7-chromanol in 50 ml trockenem Toluol wurden 1, 5 g (etwa 1, 5 Äquivalente, 60%ige Dispersion in Öl) Natriumhydrid zugesetzt und die Mi-
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schung darauf am Rückfluss gehalten.
Der erhaltenen Lösungwurde tropfenweise während 10min eine Lösung von 2,70 g (etwa 1, 1 Äquivalent) 2-Dimethylaminoäthylchlorid in 10 ml trockenem Toluol zugesetzt und die Mischung 2h lang am Rückfluss gehalten, gekühlt, mit Wasser verdünnt und über Nacht stehen gelassen. Am nächsten Tag wurde die Toluolschicht abgetrennt und im Vakuum eingedampft. Die wässerige Schicht wurde mit Äther extrahiert und der Extralct dazu verwendet, den Rückstand von der Toluolabdampfung zu lösen. Die organische Schicht wurde mit 45,35 bzw. 20 ml 5N Salzsäure extrahiert, der vereinigte Säureextrakt basisch gemacht und in Äther extrahiert.
Nach Trocknen wurde der Äther im Vakuum entfernt, wobei 6,2 g eines gelben Öls erhalten wurden, das auf Tonerde in 8% Äther - 92% Petroläther (Kp. 60 bis 800C) chroma- tographiert wurde, wobei 4,71 g (51%) der im Titel genannten Verbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
Das Hydrochloridsalz hatte einen Fp. von 178,5 bis 181, 5 C.
Beispiel 3 : 2,2-Dimethyl-4- (2-naphthyl)-7- [2- (1-piperidino)-äthoxy]-2H-chromen a) 7-Hydroxy-4- (2-naphthyl)-eumarin
Eine Mischung aus 11, 0 g (0, 1 Mol) Resorcin und 24, 2 g (0, 1 Mol) Äthyl-2-naphthoylacetat in 50 ml konz. Schwefelsäure wurde 5 Tage lang beiRaumtemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen, wobei ein gelber Gummi erhalten wurde.
Der Gummi wurde mehrere Male mit Wasser gewaschen, dann in Äthanol gelöst und mit Wasser verdünnt, wobei 7-Hydroxy-4- (2-naphthyl) -cumarin als feiner, blassbrauner Niederschlag in 26%iger Ausbeute erhalten wurde. b) 2, 2-Dimethyl-4- (2-naphthyl)-2H-chromen-7-ol
Zu einer gerührten Lösung von 0,04 Mol Methyllithium (20 ml einer 1, 9 M Lösung in Äther) wurden portionenweise unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur 2,89 g (0,01 Mol) 7-Hydroxy-4- (2-naphthyl)-eumarin zugesetzt.
Nach 5 h wurde die Lösung mit Säure zersetzt, wobei 2 g 2,2-Dimethyl-4- (2-naphthyl)- - 2H-chromen-7-ol als roher dunkelbrauner Schaum erhalten wurden, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. c) 2,2-Dimethyl-4- (2-naphthyl)-7-[2- (1-piperidino)-äthoxy]-2H-chromen
Eine Mischung aus 2 g 2,2-Dimethyl-4- (2-naphthyl)-2H-chromen-7-ol, 1,2 g N-2-Chloräthylpiperidin- hydrochlorid, 2, 8 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0, 35 g Kaliumjodid in 16 ml wasserfreiemAceton wurde 4 h lang unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wurde heiss filtriert und das Aceton im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Äther und 5N Salzsäure aufgeteilt und die organische Schicht mit zwei weiteren Säureportionen extrahiert.
Die vereinigten Säureextrakte wurden basisch gemacht und in Äther extrahiert, wobei 2,02 g eines braunen Gummis erhalten wurden, der durch Chromatographie auf Tonerde in 12%
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bindung als farbloses Öl erhalten wurden. Ein Teil wurde in das Hydrochloridsalz übergeführt, Fp. 226 bis 2290C (aus Aceton).
Beispiel 4 : a) 7- [2- (N-Benzyl-N-methylamino)-äthoxy]-2,2-dimethyl-4- (2-naphthyl)-2H-chromen
Durch Umsetzen von N-Benzyl-N- (2-chloräthyl) -methylaminohydrochlorid mit 2, 2-Dimethyl-4- (2naphthyl)-2H-chromen-7-ol auf analoge Weise, wie in Beispiel 3c) beschrieben, wurde die im Titel genannte Verbindung in 49%iger Ausbeute in Form eines farblosen Öls erhalten. Das Hydrochloridsalz hatte einen Fp. von 112 bis 1150C (Zers.). b) 7- (2-Diäthylaminoäthoxy)-2, 2-dimethyl-4- (2-naphthyl)-2H-chromen
Durch Umsetzen von 2-Diäthylaminoäthylchloridhydrochlorid mit 2,2-Dimethyl-4- (2-naphthyl)-2H- - chromen-7-ol auf analoge Weise, wie in Beispiel 3c) beschrieben, wurde die im Titel genannte Verbindung in 49%iger Ausbeute als farbloses Öl erhalten.
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