DE2059164A1 - Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-6,7,8-trialkoxychinazolinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-6,7,8-trialkoxychinazolinen

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DE2059164A1
DE2059164A1 DE19702059164 DE2059164A DE2059164A1 DE 2059164 A1 DE2059164 A1 DE 2059164A1 DE 19702059164 DE19702059164 DE 19702059164 DE 2059164 A DE2059164 A DE 2059164A DE 2059164 A1 DE2059164 A1 DE 2059164A1
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trialkoxyquinazolines
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Gabel Lloyd P
J Simpson William R
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Sandoz AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

IH FH I M I IIP I |Ι
Case 600-6326
Patentanwälte
Or. W. Schalk. D;ci.-!ng. P. Wirth Dipl.-Ing. G. i.V;n liaberg Dr. V. Schrriod-Aowarzik
Dr. P. Weinhold, Dr. D. Gudel
Sf Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer Str. 3Ä
SANDOZ AG. Basel / Schweiz
(Zusatzanmeldung zu P 20 09 472.8)
Verfahren zur Herstellung, von Jl--Afflinq-6,1J, 8- tr !alkoxy chlnazolinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Amino~6,7.»8-trialkoxychinazolinen der Formel I,
1 09824/2 2 5b
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worin Y, Y, und Y? gleich oder verschieden sein können und jeweils Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten und entweder R sowie R, jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppen
a) -CH2(-CH2)n-0N02,
b) -CH (-CH) -ONO oder
c) -C.H2(-CH2)z-N=:[-CH2(-CH2)z-0N02]2
stehen, wobei R_ Wasserstoff oder einen Rest -(CH ) -CE,
CL. <_ IJI ^J
bzw. -(CH2) -ONO bedeutet, η für 1-6, vorzugsweise 3 - 5,steht, m die Zahl 0-4 bedeutet, y für 1-4 steht und ζ die Zahl 1-4 bedeutet, worin jedoch
1) zumindest eine und höchstens zwei Nitratgruppen anwesend sind,
2) einer der Substituenten R und R- Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, wenn der andere für die unter b) genannte Gruppe steht,
3) bei einer gegebenenfalls vorhandenen Gruppe der unter b) genannten Art ein Substituent R2 eine andere Bedeutung besitzt als Wasserstoff,
4) die Summe aus η und m nicht über 6 liegt, und
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5) die Summe aus η und y nicht über 7 beträgt,
oder worin R und R1 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel
-ONO,
bilden, wobei ζ obige Bedeutung besitzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man
α) entsprechende Hydroxyverbindungen von h-Amino-6,7,8-trialkoxychinazolinen der Formel II,
II
worin Y, Y. und Y obige Bedeutung haben und R, sowie Rk die gleiche Bedeutung besitzen wie R und R,, jedoch
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jede Gruppe -ONO2 durch Hydroxy ersetzt ist, nitriert, oder
ß) in Stellung 4 entsprechend substituierte '6,7,8-Trialkoxychinazoline der Formel III,
Y,
Y,
III
worin Y, Y1 und Y_ obige Bedeutung besitzen und Q für Chlor, Brom oder einen Rest -WZ steht,wobei W Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und Z für Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, mit Aminen der Formel IV,
HN-R
Ju
worin R und R. obige Bedeutung haben, umsetzt.
Das Verfahren ft) stellt eine an sich bekannte Nitrierung dar und kann unter Verwendung üblicher Nitriermittel durchgeführt werden, die Nitroniumionen liefern. Solche
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lljllj!·«!!!"!"!! ' "" υ- π'-:'!'!·!!·!! ■ > ■>>■■■ - -Jf; -ιρι ■ im><r!mRV!Bnpri! !" I FT ■ If """!Ill ' "■" ''" ' ν·1"-" '■ "■"■"" ·■ :"'"·: ■·'■''■'" ' :' rir v· ■■- ■ . ;! ■ : ■■ ■ ; 5|·π· !lip!!·!! ί
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Mittel sind beispielsweise Salpetersäure in Gegenwart eines Carbonsäureanhydrids,vorzugsweise mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Kupfernitrat in Gegenwart von Essigsäure sowie Salpetersäure in Gegenwart von Schwefelsäure. Das Verfahren wird vorzugsweise mittels Salpetersäure in Gegenwart von Essig säureanhydrid durchgeführt. Man arbeitet zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel/ beispielsweise einer niederen Carbonsäure, vorzugsweise Essigsäure, oder wahlweise auch in einem Ueberschuss an Carbonsäureanhydrid, falls dieses eine Komponente des Nitriermittels 1st. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise durchgeführt bei Temperaturen zwischen -10° und +500C, vorzugsweise +5° und +200C.
Als Nitriermittel für das Verfahren α) kann man ferner eine Mischung aus einem geeigneten Metallnitrat, wie Natrium-, Kupfer- oder vorzugsweise Silbernitrat, und einem Phosphoroder Thiophosphorsäurediesterchlorid der Formel V
CL-P
l\
W 0H
5
verwenden, worin W obige Bedeutung besitzt und Rc für
5 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Aethyl, steht. In diesem Fall arbeitet man vorzugsweise bei Tem1- · ■ peraturen zwischen 20 und 1000C, wobei sich als Lösungs-
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mittel Aceton oder Acetonitril eignen. Das Verfahren wird zwar erfindungsgemäss nicht bevorzugt verwendet , kann jedoch zweckmässigerweise in den einfachsten Fällen eingesetzt werden, beispielsweise dann, wenn R für Wasserstoff steht und R1 eine andere Bedeutung besitzt als ■ oben unter b) genannt.
Das Verfahren ß) wird zweckmässigerweise durchgeführt bei Temperaturen zwischen -10 und +1000C, vorzugsweise 10 und 800C, sowie vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Als Lösungsmittel eignen sich aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, cyclische Aether, wie Dioxan, oder niedere Alkanole, wie Isopropanol, wobei letzteres bevorzugt wird. Gegebenenfalls kann auch ein Ueberschuss an Verbindungen der Formel IV als Lösungsmittel verwendet werden, falls diese bei den Reaktionsbedingungen flüssig sind. Das Verfahren wird zweckmässigerweise durchgeführt In Gegenwart eines inerten Säurebindemittels, wie Natriumcarbonat.
Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Zu den für das Verfahren α) verwendeten Hydroxy verbindungen von 4-Amino-ö^iS-trialkoxychinazolinen der Formel II kann man gelangen, indem man in Stellung 4 entsprechende substituierte 6,7,8-Trialkoxychinazoline der bereits genannten Formel III mit Aminen der Formel VI,
HN - R3
R4 VI
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worin R, und R2, obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
Das Verfahren wird vorzugsweise durchgeführt in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise der bei Verfahren β) bereits beschriebenen Art. Gegebenenfalls' kann auch ein Uebersehuss an Verbindungen der Formel VI hierfür verwendet werden, falls diese unter den Reaktions bedingungen flüssig sind. Zweckmässigerweise arbeitet man bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C, vorzugsweise 50 und 1000C, sowie in Gegenwart eines Säurebindemittels, beispielsweise Natriumcarbonat.
Die für das Verfahren ß) sowie zur Herstellung der Verbindungen der Formel II als Ausgangsprodukte verwendeten, in Stellung Λ entsprechend substituierten 6,7j8-Trialkoxychinazoline der Formel III können hergestellt werden, indem man
o) 6,?,8-Trialkoxychinazolin-4(3H)-one der Formel VII,
VII
worin Y, Y, und Y- obige Bedeutung haben, mit üblichen Chlorierungs- oder Bromierungsmitteln, wie Phosphoroxychlorid oder -oxybromid, umsetzt, wobei man zu
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4-Chlor- bzw. ^-Brom-o^S-trialkoxychinazolinen der Formel IHa,
Y,
IHa
gelangt, worin Y, Y, und Y? obige Bedeutung besitzen und X1 für Chlor oder Brom steht, oder
p) 4-Chlor- bzw. ^-Brom-o^e-trialkoxychinazoline der oben genannten Formel HIa mit Hydroxyverbindungen der Formel VIII
ZOH
VIII
umsetzt, worin Z obige Bedeutung hat, und so zu in Stellung 4 oxysubstituierten 6,7,8-Trialkoxychinazolinen der Formel IHb
IHb
gelangt, worin Y, Y., Yp und Z obige Bedeutung haben, oder
q) 6,7,8-Trialkoxychinazolin-4(3H)-thione der Formel IX,
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IX
worin Y, Y, und Y2 obige Bedeutung besitzen, mit Halogenverbindungen der Formel X,
ZX X
umsetzt, worin Z obige Bedeutung hat und X für Chlor, Brom oder Jod steht, und so zu in Stellung 4 thiosubstituierten 6,7,8-Trialkoxyehinazolinen der Formel IHc
IHc
-Z
gelangt, worin Y, Y,, Y2 und Z obige Bedeutung haben.
Zu den Ausgangsprodukten der Formel VII kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel XI,
COOCH.
XI
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worin Y, Y, und Y obige Bedeutung besitzen, mit Formamid kondensiert.
Das Verfahren wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Verbindungen der Formel IX sind bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar, indem man beispielsweise Verbindungen der bereits genannten Formel VII mit Phosphorpentasulfid in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.
Die Verbindungen der Formel XI sind bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar. Zu ihnen kann man beispielsweise gelangen, indem man Verbindungen der Formel XII,
,Ν0Λ
XII
worin Y, Y-, und Y obige Bedeutung haben, reduziert. Das Verfahren kann in herkömmlicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, z.B. mittels eines Palladium-Kohle-Katalysators.
Die Verbindungen der Formel XII sind bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar.
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Die freien Basen von Verbindungen der Formel I .können gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze überführt werden -und umgekehrt.
Die "Verbindungen der Formel I sind pharmakologisch wirksam und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie wirken insbesondere hypotensiv, so dass sie sich als Hypotensiva einsetzen lassen. Ferner eignen sie sich als Coronar- J dilatoren. Die täglich zu verabreichende Dosis beträgt beispielsweise 6 bis 500 mg, vorzugsweise verabreicht in Teilmengen zwischen 1,5 und 250 mg, 2 bis 4mal täglich, oder in Retardform.
Die Verbindungen der Formel I können ferner als Mittel gegen Angina und als entsprechendes Prophylaktikum verwendet werden, wobei die täglich zu verabreichende Dosis beispielsweise 0,1 bis 6o mg beträgt, die in Teilmengen zwischen 0,025 und 30 mg 2 bis 4mal täglich, oder in Retardform verabreicht werden'kann.'
Die Verbindungen der im folgenden genannten Beispiele 1, 2a), 2b) und 21) wirken ferner antiarrhythmisch, so dass sie als antiarrhythmische Mittel eingesetzt werden können. Eine geeignete tägliche Dosis hierfür liegt zwischen 3 und 100 mg, vorzugsweise verabreicht in Teilmengen zwischen 0,75 und 50 mg, 2 bis 4mal täglich, oder in Retardform.
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Die Verbindungen der Formel II sind ebenfalls pharmakologisch wirksam, so dass sie ebenso als Heilmittel verwendet werden können. Sie wirken insbesondere hypotensiv und ferner Goronardilatorisch. Die Verbindung des später folgenden Beispiels Id) wirkt zudem antiarrhythmisch. Eine geeignete tägliche Dosis liegt beispielsweise zwischen 20 und 600 mg, vorzugsweise verabreicht in Teilmengen zwischen 5 und 500 mg, 2 bis 4mal täglich, oder in Retardform.
Die im späterfolgenden Beispiel Id) genannte Verbindung ist ferner antianginal wirksam, so dass sie als Mittel gegen Angina sowie als entsprechendes Prophylaktikum verwendet v/erden kann. Eine geeignete Tagesdosis hierfür liegt zwischen 2 und I50 mg, vorzugsweise verabreicht in Teilmengen zwischen 0,5 und 75 mg, 2 bis 4mal täglich, oder in Retardform.
Die genannten Verbindungen können in Form ihrer freien Basen oder ihrer pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze verwendet werden. Geeignete Säureadditionssalze sind ™ beispielsweise die Fumarate, Maleinate, Methylsulfonate, Nitrate oder Sulfate.
Die oben genannten Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden und lassen sich zur Herstellung geeigneter Arzneiformen mit Üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen verarbeiten. Eine geeignete Tablette besteht beispielsweise aus 25 mg einer Verbindung der Formel I bzw. II,
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z.B. 4-[3-Bis(2-hydroxyäthyl)aminopropyl3amino-6,7,8-trimethoxychinazolindinitrat-dimaleat bzw. die entsprechende Verbindung der Formel II, 10 mg Tragacanth, 197*5 mg Lactose, 25 mg Maisstärke, 15 mg Talkum und 2,5 mg Magnesiumstearat.
Wegen ihrer besonders günstigen Wirkung werden vom j
pharmakologischen Standpunkt aus von den Verbindungen der Formel I diejenigen der Beispiele 1, 2a), 2b), 2c) und 2m), und von den Verbindungen der Formel II diejenige des Beispieles Id) besonders bevorzugt.
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Beispiel 1: 4- [ j5-Bis (2-hydroxyäthyl )aminopropyl j amino -6,7,8-trimethoxychinazolindinitrat [Verfahren α)]
a) 2-Amino-3 Λ s5-trimethoxyraethylbenzoat
Ein Gemisch aus 39 g 2-Nitro-3J!4,5,-trimethoxymethylbenzoat, 100 ml Essigsäure und 2,5 g 5 % Palladium auf Kohle wird bei einer Temperatur von 60°C 25 Stunden mit Wasserstoff unter einem Druck von 3*5 kg/cm geschüttelt. Sodann wird abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und einem Ueberschuss an Natriumcarbonat-Lösung aufgeteilt. Die Methylenchlorid-Lösung wird getrocknet und im Vakuum eingeengt, und nach Destillation des hierbei erhaltenen OeIs (1O5°C,
—"5
5 x 10 J mm) gelangt man zu einem OeI von 2-trimethoxymethylbenzoat,
Eine Lösung von 24,2 g 2-Amino-3J4,5~Trimethoxyrnethylbenz,oat in 80 ml 99 #~igem Formamid wird 1,25 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Man kühlt das ReaktLonsgemisch ab, versetzt es mit 200 ml Eiswasser, filtriert den Feststoff ab, wäscht mit Wasser und trocknet, wobei man zum 6,7.18-Trimethoxychinazolin-4(3H)-on vom Smp. 220-2220C gelangt.
c) 4-Chlor-6,7,8-trirnethoxychinazolin
Ein Gemisch aus 11,6 g 6,7,8-Trimethoxychinazolin-4(3H)-on
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und 4θ ml Phosphoroxychlorid wird 20 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und bei 00C zu einem Ueberschuss an verdünnter Ammoniak-Lösung zugesetzt. Man schüttelt das erhaltene Gemisch bei O0C mit 350 ml Chloroform, trocknet die organische Phase und schickt sie sodann durch Silicagel. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum gelangt man zum 4-Chlor-6,,7j8~ trimethoxychinazolin vom Smp. 110°C. M
d) 4- [3~Bis( 2-hydroxyäthyl )aminopropyljamino-6>,7i82 trimethoxychinazolin [ Verbindung II]
Ein Gemisch aus 6 g 4-Chlor-6J7i8-trimethoxychinazolinJ 4,2 g 3-Bis(2-hydroxyäthyl)amincpropylamin und 3,5 g Natriumcarbonat wird 35 Minuten in 50 ml rückfliessendem Isopropanol erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der kristalline Rückstand aus Aethylacetat umkristallisiert, wobei man zum 4-[3-Bis(2-hydroxyäthyl)aminopropyl]amino-6,7 >8-trimethoxychinazolin vom Smp. l42-l44°C gelangt.
e) 4-[3-Bis(2-hydroxyäthyl)aminopropyl]amino-6,7i8-trimetlioxyehinazolindinitrat
Eine Lösung von 6,42 g 4-[3-Bis(2-hydroxyäthyl)aminopropyl] amino-6,7j8-trimethoxychinazolin in 30 ml Eisessig wird tropfenweise während eines Zeitraumes von 6 Minuten zu
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einem gerührten und auf 3 - 100C gekühlten Gemisch aus 14,2 ml Essigsäureanhydrid und 4,73 ml 90 $-iger Salpetersäure zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird weitere 5 Minuten gerührt,und das erhaltene Gemisch gibt man zu 300 ml eines Puffersystems zu, das ein 1:1 molares Gemisch aus Essigsäure-Lösung und Natriumacetat-Lösung darstellt. Das hierbei erhaltene Gemisch wird 3mal mit je 200 ml Aethylacetat extrahiert, worauf man die vereinigten Extrakte bei einer Temperatur von 50C mit einem Ueberschuss an Natriumcarbonat-Lösung wäscht, trocknet und im Vakuum zu einem Feststoff eindampft, der mit einer Lösung von 3>O8 g Maleinsäure in 25 ml Aethanol behandelt wird. Nach Eindampfen des hierbei erhaltenen Gemisches im Vakuum gelangt man zu einem Feststoff, den man abfiltriert, mit kaltem (0°C) Aethanol wäscht, trocknet und aus Methanol umkristallisiert, und so zum 4-[3-Bis(2-hydroxyäthyl)aminopropyl]amino~6,7,8~ trimethoxychinazolindinitrat-Dimaleat vom Smp. 1070C (Zers.) gelangt.
Verfahren 2: [Verfahren α)]
Analog Beispiel 1 (falls nichts anderes angegeben ist) und unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte in geeigneten Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen:
4-(6-Hydroxyhexyl)amino-6,7,8-trimethoxychinazolin vom Smp. 143-144°C (Kristallisation aus Aethylacetat). [Verbindung II]
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a) 4-(6-Hydroxyhexyl)ämino~6J7,8-trimethoxychin.azolinnitrat in Form des Maleats.vom Smp. 106-107°C (Kristallisation
. aus Aethanol/Diäthyläther)
4~(5-Hydroxypentyl)amino-6,7,8-triinethoxychinazolin vom Smp. 14>144°C (Kristallisation aus Aethylacetat) [Verbindung II]
b) 4-(5-Hydroxypentyl)amino-6,7,8-trimethoxychinazolinnitrat
in Form des Maleats vom Smp. 1100C (Zers.) (Kristallisation f durch Zugabe von Diäthyläther zum öligen Produkt) ' _
4-(4-Hydroxybutyl)amino-6,7,8-trimethoxychinazolin vom Smp. 174-174,50C (Kristallisation aus Aethylacetat) [Verbindung II]
c) 4-(4-Hydroxybutyl)amino-6,7,8-trimethoxychinazolinnitrat in Form des Maleats vom Smp. ll4-115°C (Kristallisation aus Methanol/Diäthyläther und Umkristallisation aus Aethanol)
4-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazino}-6,7,8-triäthoxychinazolin vom Smp. 100-1020C [Verbindung II]
d) 4-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazino]-6,7,8-triäthoxy- ä chinazollnnitrat in Form des Dihydrochlorlds vom Smp. 1700C (Zers.)
4-(5-Hydroxypentyl)amino-6,7i8-trläthoxychinazolin vom Smp. 1O9-11O,5°C [Verbindung II]
e) 4-(5~Hydroxypentyl)amina-6i7,8-triäthoxychinazollnnitrat in Form des Hydronitrats vom Smp. 78-790 C
4-[5-Bls(2-hydroxyäthyl)aminopropyl]amino-6<7J8-tri^ äthoxychinazolin vom Smp. 93-94°C [Verbindung II]
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"■■■'.-■ ι
- 18 - 600-6526
f> 4-[3-Bis(2-hydroxyäthyl)aminopropyl]amino-6,7,8-triäthoxychinazolindinitrat in Form des Dihydrochlorids vom Smp.1300C (Zers.)
4-[3-Bis(3-hydroxypropyl)aminopropyl]amino-6,7*8-trimethoxychinazolin vom Smp. 117-ll8°C [Verbindung II]
g) 4-[3-Bis(3-hydroxypropyl)aminopropyl]amino-6,7,8-trimethoxychinazolindinitrat vom Smp. 120-1210C (Zers.)
4-[4-Bis(2-hydroxyäthyl)aminobutyl]amino-6,7,8-trime thoxychinazolin vom Smp. 159-l6O°C [Verbindung II]
h) 4-[4-Bis(2-hydroxyäthyl)aminobutyl]aj:nino-6,7,8~trirnethoxychinazolindinitrat in Form des Dihydrochlorids (hygroskopisch, daher kein Schmelzpunkt erhältlich)
4- [(4-hydroxymethyl-5-hydroxy)pentyl]amino-6,7,8-trimethoxychinazolin vom Smp. 155-l6O°C [Verbindung II]
i) 4-[(4-Hydroxymethyl-5-hydroxy)pentyl]amino-6,7i8-trimethoxychinazolindinitrat in Form des Hydronitrats vom Smp. 114,5-115°C-
4-(N-M.ethyl-N-[j5-bis(2-hydroxyäthyl )aminopropyl]amino] 6,7,8-trimethoxychinazolin vom Smp. 89-910C [Verbindung II]
j) 4-{N-Methyl-N-[3-bis(2-hydroxyäthyl)aminopropyl]amino^ -6,7» 8-trimethoxychinazolindinitrat in Form des Fumarates vom Smp. 79-8l°C
4-Di(2-hydroxyäthyl)amino-6,7,8-trimethoxychinazolin vom Smp. 110-1130C [Verbindung II]
k) 4-DI(2-hydroxyäthyl)amino-6,7,8-trimethoxychinazolindlnitrat in Form des Hydronitrats vom Smp. 121-127°C (Zers.)
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600-6526 .19-
4-(2,3-Dihydroxypropyl)amino-6,7>8-trimethoxychinazolin vom Smp. l85-l86°C
1) 4-(2,3-Dihydroxypropyl)amino-6,7,8-trimethOxychinazolindinitrat in Form des Maleats vom Smp. 139~l4o°C
4-[2~Bis(2-hydroxyäthyl)aminoäthyl]amino-6,7j8~trimethoxychinazolin vom Smp. 153-154°C
m) 4-[2-Bis(2-hydroxyäthyl)aminoäthyl]amino-6,7,8-trimethoxychinasolindinitrat in Form des Dihydrochloride vom Smp. 136°C (Zers.)
Beispiel 3» .4-[?-Bis(2-hydroxyäthyl )aminoprop7/l]amino-6,7^8-trimethoxychinazolindinitrat
[Verfahren a)]
0/95 g 4-[3-Bis(2-hydroxyäthyl)aminopropyl]amino-6J7,8-' trimethoxychinasolin werden in einer Lösung von 2,82 g Diäthylphosphorchlordithionat in 30 ml trockenem Aceton unter Stickstoff suspendiert. Das hierbei erhaltene Gemisch wird üodann portionsweise mit 2,55 g Silbernitrat versetzt, wobei man die Temperatur auf 25-300C hält. Im Anschluss daran lässt man das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Raumtemperatur stehen, löst die erhaltene gunimiartige Masse sodann in Methanol und filtriert die erhaltene Lösung zur Entfernung von Silberchlorid ab. Das FiItrat wird eingedampft und der Rückstand in 75 ml Chloroform aufgenommen, worauf man mit eiskalter verdünnter Ammoniumhydroxid-Lösung wäscht. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft, wobei man zur Titelverbindung gelangt, die, wie in Beispiel 1 beschrieben, in das Dimaleatsalz vom Smp. 109,5-1100C (Zers.) überführt wird. (Umkristallisation aus Methanol).
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Beispiel 4: 4-[^ 1-BIs (2-hydroxyäthyl) aminopropyll amino-6,7,8-trimethoxychinazolindinitrat [Verfahren ß)]
a) 4~Brom-6,7i8-trimethoxychinazolin [Verbindung III -
Verfahren p)j
10,5 g Phosphoroxybromid werden bei einer Temperatur von
700C portionsweise mit 1 g 6,7,8-Trimethoxychinazolin-4(j5H)~on versetzt, und das erhaltene Gemisch wird sodann eine halbe Stunde auf 9O0C erhitzt. Hierauf giesst man es in einen Kolben, der Eis und 25 ml Ammoniumhydroxid-Lösung enthält. Die v/ässerige Schicht wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, und nach Trocknen der organischen Extrakte mit Magnesiumsulfat, Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Chloroform erhält man die Titelverbindung vom Smp. 107-108°C.
b) 3-Bis(2-hydroxyäthyl)aminopropylamindinitrat
Eine Lösung von 11,5 S J5-Bis(2~hydroxyäthyl)arninopropylamin in 8 ml Tetrahydrofuran wird über einen Zeitraum von 15 Minuten und bei einer Temperatur zwischen 0 und 50C zu einen Gemisch aus 49 ml Essigsäureanhydrid und l6,jj ml 90 $~iger Schwefelsäure zugesetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch sodann bei -5 bis -1O0C 45 Minuten stehen, gibt unter Rühren 500 ml trockenen Diäthyläther zu, rührt weitere 10 Minuten, dekantiert die Aetherschicht ab und versetzt das zurückbleibende OeI mit 500 ml Eis-Wasser. Die erhaltene Lösung wird mit festem Natriumcarbonat neutralisiert, mit Natriumchlorid gesättigt und zweimal mit
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je 50 ml Aethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet, und nach Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu einem OeI, aus dem man nach chromatographischer Reinigung mittels Silicagel die Titelverbindung in Form eines OeIs erhält.
c) 4-[5-Bis(2-hydroxyäthyl)amlnopropyl]amino-6,7i§- trimethoxychinazolindinltrat
2,7 g 5-Bis(2-hydroxyäthyl)aminopropylamindinitrat v/erden in 5 ml Dloxan gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit 0,96 g 4-Brom-6,7,8-trimethoxychinazolin versetzt. Das Reaktionsgenilsch wird über Nacht gerührt und dann mit 100 ml Chloroform versetzt. Der Peststoff wird abfiltriert und der Rückstand zu einem OeI eingeengt, welches zum Entfernen des restlichen Dioxans erneut in Chloroform gelöst und eingedampft wird. Das hierbei erhaltene OeI wird über Silicagel mittels Chloroform/Methanol (99:1 und 98:2) ehromatographiert. Die dabei erhaltene Lösung wird eingedampft, der Rückstand in 20 ml Methanol gelöst und j diese Lösung mit 0,385 g Maleinsäure-in 15 ml Methanol versetzt. Da3 Gemisch wird hierauf filtriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand mit 100 ml Diäthyläther bei Eisbadtemperatur versetzt und das erhaltene kristalline Material abfiltriert sowie mit Methanol/Diäthyläther (1:1) gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet. Man gelangt so zum Dimaleat der Titelverbindung, das bei 1070C unter Zersetzung schmilzt. . ·
109824/2256
- 22 - 600-6526
Beispiel 5: [Verfahren β)]
Analog Beispiel 4 und unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte in geeigneten Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen:
4-(6-Hydroxyhexyl)amino-6,7,8-trimethoxychinazolinnitrat in Form des Maleats vom Stnp. 1O6-1O7°C (Kristallisation aus Aethanol/Diäthyläther)
4-[4-(2-Hydroxyäthyl)-.l-piperazino]-6,7,8-triäthoxychinazolinnitrat in Form des Dihydrochloride vom Smp. 1700C (Zers.)
4-[3-Bis(2-hydroxyäbhyl)aminopropyl]amino-6,7,8-triäthoxychinazolindinitrat in Form des Dihydrochlorids vom Smp. 1300C (Zers.)
4-[(4-Hydroxymethyl-5-hydroxy)pentyl]amino-6,7j8-trimethoxychinazolindinitrat in Form des Hydronitrats vom Snip. 114,5 bis 115°C
4_{n-Methyl-N-[3-bis(2-hydroxyäthyl)aminopropyl]amino]-6,7>8-trimethoxychinazolindinitrat in Form des Fumarats vom Smp. 79-8l°C
4-Di(2-hydroxyäthyl)amino-6,7/8-trimethoxychinazolindinitrat in Form des Hydronitrats vom Smp. 121-122°C (Zers.)
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- 23 - 600-6326
^-(5-Hydroxypentyl)amino-6,7,8-trimethoxychinazolinnitrat in Form des Maleats vom Smp. 1100C (Zers.) (Kristallisation durch Zugabe von Diäthyläther zum öligen Produkt)
4_(4-Hydroxybutyl)amino-6,7,8-trimethoxychinazolinnitrat in Form des Maleats vom Smp. 114- 115°C (Kristallisation aus Methanol/Diäthyläther und Umkristallisation aus Aethanol)
4-(5-Hydroxypentyl)amino-6,7i8-triäthoxychinazolinnitrat in
Form des Hydronitrats vom Smp. ?8-79°C ""*
4- [ 3-Bis(3-hydroxypropy1)aminopropyl]amino-6,7j8-trimethoxychinazollndinitrat vom Smp. 120-1210C
4-[4-Bis(2-hydroxyäthyl)aminobutyl]amino~6,7j8-trimethoxychiaazolindiniti'at in Form des Dihydrochlorids (hygroskopisch, daher kein Schmelzpunkt erhältlich)
4-(2,3-Dihydroxypropyl)amino-6,7,8-trimethoxychinazolindinitrat in Form des Maleats vom Smp. 139~l4O°C
4«[ 2-BiG(2-hydroxyäthyl)aminoäthyl]amino-6,7,8-trimethoxychinazolindirritrat in Form des Dihydrochlorids vom
Smp. lj56°C (Zcrs.) Λ
BAD
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Claims (1)

  1. ~ 24 -
    Patentansprüche:
    Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-6,7*8-trialkoxychinazolinen der Formel I,
    worin Y, Y, und Y_ gleich oder verschieden sein können und jeweils Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten und entweder R sowie R, jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppen
    a) -CH2(-CH2)n-0N0o,
    C.
    b) -CH2C-CH)n-ONO2 oder
    -ch2(-.ch2)z-n=[-ch2(-ch2)z-ono2]2
    stehen, wobei R2 Wasserstoff oder einen Rest -(CH2) -CH, bzw. -(CHg)-ONO2 bedeutet, η für 1-6, vorzugsweise y - 5,steht, ra die Zahl 0 - 4 bedeutet, y für 1 - 4 steht und ζ die Zahl 1-4 bedeutet, worin jedoch
    109824/2256
    - 25 -; βθθ-6326
    1) zumindest eine und höchstens zwei Nitratgruppen anwesend sind/ ,
    2) einer der Substituenten R und.IL Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, wenn der andere für die unter b) genannte Gruppe steht, *
    3) bei einer, gegebenenfalls vorhandonen Gruppe der unter b) genannten Art ein Substituent R2 eine andere Bedeutung besitzt als Wasserstoff,
    4) die Summe aus η und m nicht über 6 liegt, und ^
    5) die Summe aus η und y nicht über 7 beträgt,
    oder worin R und R1 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel
    bilden, wobei ζ obige Bedeutung besitzts dadurch gekennzeichnet, dass man
    α) entsprechende Hydroxyverbindungen von 4-Amino-6,7,8 trialkoxychinazolinen der Formel II,
    109824/2266
    - R.
    II
    worin Y, Y. und. Y obige Bedeutung haben und R sowie Rj, die gleiche Bedeutung besitzen wie R und R1, jedoch jede Gruppe -ONOp durch Hydroxy ersetzt ist, nitriert, oder
    ß) in Stellung 4 entsprechend substituierte J 6,7,8-Trialkoxychinazoline der Formel III,
    III
    worin Y, Y und Y obige Bedeutung besitzen und Q für Chlor, Brom oder einen Rest -WZ steht,wobei V/ Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und Z für Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, mit Aminen der Formel IV,
    HN-R
    ί
    Rl
    IV
    worin R und R, obige Bedeutung haben, umsetzt« 109824/2256
    - 27 - 600-6526
    2. Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-6,7,8-trialkoxychinazolinen der Formel II,
    Y, Y
    II
    worin Y, Y-/ Y2, R_ und R^ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stellung 4 entsprechende substituierte 6,7,8-Trialkoxychinazoline der Formel III,
    III
    worin Y, Y, und Y^ obige Bedeutung haben und Q für Chlor, Brom oder einen Rest -WZ steht, wobei W Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und Z für Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, mit Aminen der Formel VI,
    VI
    βθθ-6326
    worin R_ und R^ obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
    3. Verfahren zur Herstellung von in Stellung 4 entsprechend substituierten 6>7»8-Trialkoxychinazolinen der Formel III,
    III
    worin Y, Y. und Y obige Bedeutung besitzen und Q für Chlor, Brom oder einen Rest -WZ steht, wobei W Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und Z für Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man
    o) 6,7,8-Trialkoxychinazolin-4(3H)-one der Formel VII,
    VII
    worin Y, Y1 und Y obige Bedeutung haben, mit üblichen Chlorierungs- oder Bromierungsmitteln, wie Phosphoroxyohlorid oder -oxybroraid, umsetzt, wobei man
    109824/22S6
    2059184
    ^-Chlor- bzw. ij-Brora-o^jS-trialkoxychinazolinen der Formel IHa,
    IHa
    gelangt, worin Y, Y1 und Y_ obige Bedeutung besitzen ™ und X' für Chlor oder Brom steht, oder
    P-) 4-Chlor- bzw. ^-Brora-ö^TjS-trialkoxychinazoline der oben genannten Formel IHa mit Hydroxyverbindungen der Formel VIII
    ZOH VIII
    umsetzt, worin Z obige Bedeutung hat, und so zu in Stellung 4 oxysubstltuierten 6,7,8-Trialkoxychinazolinen der Formel IHb
    IHb
    gelangt, worin Y, Y,, Yp und Z obige Bedeutung haben, oder
    q) 6,7,8-Trialkoxychinazolin-M3H)-thlone der Formel IX,
    109824/22
    IX
    worin Y, Y, und Y_ obige Bedeutung besitzen, mit Halogenverbindungen der Formel X,
    ZX X
    umsetzt, worin Z obige Bedeutung hat und X für Chlor, Brom oder Jod steht, und so zu in Stellung 4 thiosubstituierten 6,7j8-Trlalkoxychinazolinen der Formel IHc
    IHc
    gelangt, worin Y, Y,,
    und Z obige Bedeutung haben.
    109824/225®
    - Jl - 600-6^26
    4. H-Amino-o^jS-trialkoxychlnazoline der Formel X nach Anspruch 1.
    5. 4-AmInO-O,7,8-trialkoxyehinazoline der Formel II nach Anspruch 2.
    6* In Stellung K entsprechend substituierte 6,7»8-Trialkoxychinazoline der Formel III nach Anspruch 3«
    7» Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I als Wirkstoff.
    8. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel II als Wirkstoff.
    Der Patentanwalt
    (Dr.
    109824/225G
DE19702059164 1969-12-05 1970-12-02 Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-6,7,8-trialkoxychinazolinen Pending DE2059164A1 (de)

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