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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Indan-1-carbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel
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worin n die Ziffern 2 bis 5 und
Ri Wasserstoff oder Halogen bedeuten, und deren Salzen mit physiologisch verträglichen Basen.
Die neuen Indan-1-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze mit physiologisch verträglichen Basen eignen sich als Wirkstoff für pharmazeutische Präparate.
Unter einem Halogenatom R, soll vorzugsweise ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom verstanden werden.
Als physiologisch verträgliche Salze der Carboxylgruppe COOH seien beispielsweise die Alkalioder Erdalkalimetallsalze, wie das Natriumsalz oder das Calciumsalz, das Ammoniumsalz, das Kupfer D-salz, das Piperazinsalz oder das Methylglukaminsalz sowie die Salze dieser Verbindungen mit Aminosäuren genannt.
Die neuen Indan-1-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze mit physiologisch verträglichen Basen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
R, die oben genannte Bedeutung besitzt und
R6 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem ss-Ketoester der allgemeinen Formel
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worin n die oben genannte Bedeutung besitzt und R, eine niedere Alkylgruppe bedeutet, kondensiert, die Estergruppen verseift und die entstandene ss-Ketosäure decarboxyliert und gegebenenfalls die erhaltenen Carbonsäuren in ihre Salze überführt.
Die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann unter Bedingungen erfolgen, wie sie dem Fachmann wohlbekannt sind. So kann man beispielsweise den Ketoester der allgemeinen Formel (III) und die Verbindungen der Formel (II) in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Glykolmonomethyläther oder Dimethylformamid mit Basen - insbesondere Natrium-
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oder Kaliumalkoholaten - umsetzen und anschliessend mittels Säuren (Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.) verseifen und decarboxylieren.
Die neuen Indan-1-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel (I) sind, wie bereits erwähnt, pharmakologisch wirksame Substanzen oder Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung. Die pharmakologisch wirksamen Verbindungen zeichnen sich insbesondere dadurch aus, dass sie bei systemischer Anwendung eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen, eine gute Magenverträglichkeit zeigen und nur eine relativ geringe Toxizität aufweisen.
Darüber hinaus zeichnen sich diese Verbindungen oft durch einen raschen Wirkungsbeginn, eine hohe Wirkungsintensität und eine lange Wirkungsdauer aus, sie haben eine günstige Resorbierbarkeit.
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie
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tis, Asthma bronchiale, Heufieber u. a.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien in die gewünschten Applikationsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Inhalationsmitteln usw. überführt.
Für die orale Anwendung eignen sich insbesondere Tabletten, Dragees und Kapseln, welche beispielsweise 1 bis 250 mg Wirkstoff und 50 mg bis 2 g pharmakologisch unwirksamen Trägers, wie z. B. Laktose, Amylose, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat u. ähnl., sowie die üblichen Zusätze enthalten.
Das nachfolgende Beispiel dient zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens.
Beispiel : a) 10 g 6-Chlorindan-l-carbonsäure werden in 100 ml absolutem Dichlormethan mit 12 g Alu- miniumchlorid versetzt und auf-40 C gekühlt. In diese Mischung wird während 30 min eine Lösung von 8,0 g 1, 1-Dichlormethyl-methyläther in 50 ml Dichlormethan eingetropft.
Man rührt die Reaktionsmischung noch 30 min lang bei-40 C, lässt sie erwärmen und giesst sie auf 100 g Eis unter Rühren. Dann trennt man die Dichlormethanphase ab, engt sie im Vakuum ein, kristallisiert den Rückstand aus Toluol um und erhält 8,9 g 6-Chlor- - 5-formylindan-1-carbonsäure vom Fp. 162 C. b) 5 g 6-Chlor-5-formylindan-1-carbonsäure werden mit 20 ml absolutem Äthanol und 1, 5 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 4 h lang unter Rückfluss erhitzt.
Dann giesst man die Reaktionsmischung in 50 ml Wasser, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Chlo- roformphase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, engt sie im Vakuum ein, reinigt den Rückstand durch Destillation im Kugelrohr und erhält 4,2 g 6-Chlor-5-formyl- indan-1-carbonsäureäthylester vom Kp. 150 C bei 5, 32 Pa. c) 304 mg 6-Chlor-5-formylindan-1-carbonsäureäthylester werden in 10 ml Äthanol gelöst und unter Rühren in eine Mischung von 21 mg Natriumborhydrid und 10 ml Äthanol ein- getropft. Man rührt die Reaktionsmischung 4 h lang bei 80 C und versetzt sie mit
50 ml 10%iger Schwefelsäure.
Dann extrahiert man mit Chloroform, wäscht die Chloroform- phase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, engt sie im Vakuum ein und erhält
200 mg 6-Chlor-5-hydroxymethylindan-1-carbonsäureäthylester als Öl. d) Eine Mischung aus 6, 5 g Thionylchlorid, 5 ml Benzol und einem Tropfen Pyridin wird in eine Lösung von 1,2 g 6-Chlor-5-hydroxymethylindan-1-carbonsäureäthylester einge- tropft. Dann erhitzt man die Reaktionsmischung 1 h lang unter Rückfluss, lässt sie er- kalten und giesst sie in Eiswasser.
Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und man erhält 300 mg 6-Chlor-5-chlor- methylindan-1-carbonsäureäthylester als Öl. e) 2,2 g 6-Chlor-5-chlormethylindan-1-carbonsäureäthylester werden in 20 ml absolutem Äthanol gelöst, mit 1,38 g Kaliumsalz des Cyclopentan-2-on-1-carbonsäureäthylesters ver- setzt und 6 h lang unter Rückfluss erhitzt. Dann setzt man der Reaktionsmischung 40 ml
Wasser zu, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet sie über
Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein.
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Der Rückstand wird 8 h lang in 20 ml 10%iger wässeriger Schwefelsäure unter Rückfluss erhitzt. Man lässt die Reaktionsmischung erkalten, versetzt sie bis zur alkalischen Reak- tion mit verdünnter Natronlauge, extrahiert mit Äther, säuert die wässerige Phase an und extrahiert sie nochmals mit Äther. Der Ätherextrakt der sauren Extraktion wird mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und man erhält die 6-Chlor-5- (2-oxo- cyclopentylmethyl)-indan-l-carbonsäure vom Fp. 126 C (aus Petroläther).