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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Indan-1-carbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel
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worin n die Ziffern 2 bis 5 und R, Wasserstoff oder Halogen bedeuten, und deren Salzen mit physiologisch verträglichen Basen.
Die neuen Indan-1-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze mit physiologisch verträglichen Basen eignen sich als Wirkstoffe für pharmazeutische Präparate.
Unter einem Halogenatom Rl soll vorzugsweise ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom verstanden werden.
Als physiologisch verträgliche Salze der Carboxylgruppe COOH seien beispielsweise die Alkalioder Erdalkalimetallsalze, wie das Natriumsalz oder das Calciumsalz, das Ammoniumsalz, das Kupfer D-salz, das Piperazinsalz oder das Methylglukaminsalz sowie die Salze dieser Verbindungen mit Aminosäuren genannt.
Die neuen Indan-1-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze mit physiologisch verträglichen Basen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R die oben genannte Bedeutung besitzt, mit einem Wittig-Reagens der allgemeinen Formel
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worin n die oben genannte Bedeutung besitzt, kondensiert und gegebenenfalls die erhaltenen Carbonsäuren in ihre Salze überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird unter den Bedingungen durchgeführt, die man üblicherweise bei Wittig-Reaktionen anwendet ("Organikum" ; Organisch chemisches Grundpraktikum-VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin, 1976,492). So kann man beispielsweise aus einem Cycloalkyltriphenylphosphoniumhalogenid in einem inerten Lösungsmittel wie Diäthyläther, Di-isopropyläther, Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxyd - mittels Basen, wie Natriumhydrid oder Butyllithium, das entsprechende Triphenylphosphincycloalkylen herstellen und die so erhaltene Lösung bei-200 bis 120 C mit dem Aldehyd der allgemeinen Formel (II) umsetzen.
Die neuen Indan-1-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel (I) sind, wie bereits erwähnt, pharmakologisch wirksame Substanzen oder Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung. Die pharmakologisch wirksamen Verbindungen zeichnen sich insbesondere dadurch aus, dass sie bei systemischer Anwendung eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen, eine gute Magenverträglichkeit zeigen und nur eine relativ geringe Toxizität aufweisen.
Darüberhinaus zeichnen sich diese Verbindungen oft durch einen raschen Wirkungsbeginn, eine hohe Wirkungsintensität und eine lange Wirkungsdauer aus, sie haben eine günstige Resorbier- barkeit.
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Die antiphlogistische Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen kann mit Hilfe des bekannten Adjuvans-Arthritis-Tests ermittelt werden, der wie folgt durchgeführt wird :
Es werden weibliche und männliche Ratten des Stammes Lewis (LEW) in der Gewichtsspanne zwischen 110 bis 190 g verwendet. Die Tiere erhalten Trinkwasser und Altromin-Pressfutter ad libitum.
Für jede Dosisgruppe werden zehn Ratten eingesetzt.
Mycobacterium butyricum der Firma Difko, Detroit, wird als Reizmittel verwendet. Eine
Suspension von 0, 5 mg M. butyricum in 0, 1 ml dünnflüssigem Paraffin (DAB 7) wird in die rechte
Hinterpfote subplantar injiziert.
Die Testsubstanzen werden vom elften Versuchstag an täglich über vier Tage oral gegeben.
Die Substanzen werden als klare wässerige Lösung oder als Kristallsuspension unter Zusatz von Myrj 53 (85 mg %) in isotonischer Natriumchlorid-Lösung verabreicht.
Versuchsansatz :
Die Ratten werden in bezug auf ihr Körpergewicht möglichst gleichmässig in verschiedene Gruppen eingeteilt. Nach plethysmographischer Volumenmessung der rechten Hinterpfote wird in diese subplantar 0, 1 ml Adjuvans injiziert. Die rechten Hinterpfoten werden vom 14. Versuchstag bis zum Versuchsende gemessen. Die Versuchsdauer beträgt 3 Wochen.
Bestimmt wird die Dosis an Testsubstanz, bei der eine 40%ige Abheilung beobachtet wird (=ED, ).
Eine häufige Komplikation bei der Therapie mit nichtsteroidalen Entzündungshemmern stellt das Auftreten von Magenulcerationen dar. Diese Nebenwirkung kann im Tierversuch nachgewiesen werden, wobei als Dosis die Menge Testsubstanz verwendet wird. bei der im Adjuvans-Arthritis- - Testeine 40% ige Abheilung beobachtet wird. Der Ulkus-Test wird wie folgt durchgeführt.
Es werden männliche Wistar-Ratten (SPF) verwendet. Die Tiere liegen in einer Gewichtsspanne von 130 -t 10 g. 16 Stunden vor Versuchsbeginn werden die Tiere vom Futter abgesetzt ; sie erhalten Wasser ad libitum.
Pro Dosis werden 5 Tiere eingesetzt. Die Substanzen werden einmal oral, in Natriumchlorid gelöst oder als Kristallsuspension unter Zusatz von 85 mg% Myrj 53 appliziert.
3 Stunden nach Substanzapplikation injiziert man 1 ml einer 3%igen Lösung des Farbstoffs Diphenylreinblau intravenös und tötet das Tier. Der Magen wird reseziert und mikroskopisch auf Anzahl von Epithelläsionen und Ulcera, die durch Farbstoffanreicherungen hervortreten, untersucht.
Die nachfolgende Tabelle zeigt die in diesen Testen erhaltenen Ergebnisse einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung 5 im Vergleich zu den vorbekannten Substanzen 1 bis 4.
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<tb>
<tb>
Nr. <SEP> Verbindung <SEP> Adjuvans-Arthri- <SEP> Anzahl <SEP> der <SEP> Magentis-Test <SEP> in <SEP> ulzera <SEP> bei <SEP> gleimg/kg <SEP> Tier <SEP> cher <SEP> Dosis
<tb> 1 <SEP> 2- <SEP> (4-Isopropylphenyl) <SEP> -pro- <SEP>
<tb> pionsäure
<tb> (= <SEP> Ibuprophen) <SEP> 100 <SEP> 6, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 2- <SEP> (4-Cyclohexyl- <SEP>
<tb> phenyl <SEP> ) <SEP> -propionsäure <SEP> 40 <SEP> 7, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 5-Cyclohexylindan-1-carbonsäure <SEP> 50 <SEP> 8, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 6-Chlor-5-cyclohexyl-indan-1-carbonsäure <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> 7, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 6-Chlor-5-cyclopentylidenmethyl-indan-1-carbonsäure <SEP> 40 <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP>
<tb>
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Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur Behandlung z.
B. von akuter und chronischer Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u. a.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien in die gewünschten Applikationsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Inhalationsmitteln usw. überführt.
Für die orale Anwendung eignen sich insbesondere Tabletten, Dragees und Kapseln, welche beispielsweise 1 bis 250 mg Wirkstoff und 50 mg bis 2 g pharmakologisch unwirksamen Trägers, wie z. B. Laktose, Amylose, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat u. ähnl., sowie die üblichen Zusätze enthalten.
Das nachfolgende Beispiel dient zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens.
Beispiel : a) 7, 45 g Cyclopentylbromid und 19, 7 g Triphenylphosphin werden in einer Druckflasche unter Argon 6 Stunden in einem 160 C heissen Bad erhitzt. Nach Abkühlen wird das feste
Reaktionsprodukt mehrmals mit Benzol ausgekocht und zum Schluss getrocknet. 15,7 g
Cyclopentyltriphenylphosphoniumbromid werden erhalten. b) 4, 11 g Cyclopentyl-triphenylphosphoniumbromid werden in Tetrahydrofuran unter Argon suspendiert und bei 200C mit 4, 3 ml einer 3-molaren Lösung von Butyl-Lithium in
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säure versetzt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden gewaschen und einge- engt. Der Rückstand (2 g) wird über eine Kieselgelsäure chromatographiert (Elutions- mittel : Cyclohexan 325 Teile + Toluol 160 Teile + Essigester 190 Teile + Essigsäure 19 Teile).
Man erhält nach Umkristallisation aus Benzin 1 g 6-Chlor-5-cyclopentylidenmethyl- - indan-1-carbonsäure vom Fp. 112 C.