CH517067A

CH517067A - Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy- und Arylthioessigsäuren

Info

Publication number: CH517067A
Application number: CH1447571A
Authority: CH
Inventors: Gerhard Dr Baschang; Joerg Dr Frei; Charles Dr Morel; Oskar Dr Wacker
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-07-09
Filing date: 1969-07-09
Publication date: 1971-12-31
Also published as: ES381577A1; NL7009808A; CH517687A; ES381581A1; SU370772A3; ZA704720B; ES381579A1; ES381583A1; BE753172A; ES381578A1; US3743663A; ES381582A1; AT299177B; IL34872A0; CH517688A; CH517068A; DE2033959A1; CH517066A; CH517064A; FR2059498A1

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy- und Arylthioessigsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy- und Arylthioessigsäuren und ihren Alkali- und Erdalkalimetallsalzen.

Aryloxy- und Arylthioessigsäuren der allgemeinen Formel 1,
EMI1.1
in welcher R1 eine Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe, X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und ihre Alkali- und Erdalkalimetallsalze sind bis jetzt nicht bekanntgeworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen sowie die Alkali- und Erdalkalimetallsalze der unter die allgemeine Formel I fallenden freien Carbonsäuren, die peroral oder rektal verabreicht werden können, interessante pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie zeigen insbesondere hypolipämische Wirksamkeit, die sich z. B. an der Senkung des Cholesterin- und Triglyceridspiegels in Blut und Leber bei mehrmaliger oraler Verabreichung an männlichen Ratten nach Standardmethoden nachweisen lässt. Das Gesamtcholesterin wird nach R. Richterich und K. Lauber [vgl. Klin. Wochenschr.

40, 1252-1256 (1962)] direkt im Serum bestimmt.

Ferner werden nach J. Folch et al. [vgl. J. Biol. Chem.

226, 497 (1957)] Serum- sowie Leberlipide extrahiert und Triglyceride und Gesamtcholesterin mit dem Autoanalyzer nach G. Kessler und H. Lederer [vgl. Automation in der analytischen Chemie (1965), Technicon GmbH, Frankfurt/M, Seite 863-872, bzw. W. D. Block et al., ibid. Seite 970-971] bestimmt.

Bei diesen Versuchen zeigen insbesondere die 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)- heptansäure, 2-(4b,5,6,7,8,8 a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)-
5-methyl-hexansäure, 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)- octansäure und die 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ylthio)- heptansäure eine gute hypolipämische Wirkung bei hohem therapeutischem Index. Darüberhinaus besitzen einige der von der allgemeinen Formel I umfassten Verbindungen, insbesondere die 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2yloxy)-heptansäure, entzündungshemmende Wirkung.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet R1 als Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen z. B. die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 3,3-Dimethyl-butyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- oder Decylgruppe.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man Aryloxy- und Arylthio-essigsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetall, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II,
EMI1.2
in welcher R1 und X die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und Z1 und Z2 unabhängig voneinander niedere Alkoxycarbonyl- oder Nitrilgruppen bedeuten, unter hydrolysierenden Bedingungen erhitzt, bis eine der Gruppen Z1 oder Z2 vollständig hydrolysiert ist und anstelle der anderen Wasserstoff vorliegt.

Nach einer Ausführungsform dieses erfindungsgemässen Verfahrens erhitzt man Verbindungen der allgemeinen Formel II in einer wässrigen Mineralsäure, beispielsweise 60-70 % iger Schwefelsäure oder konz.

Salzsäure, und führt die erhaltene Carbonsäure gewünschtenfalls in ein Alkali- oder Erdalkalisalz über.

Erforderlichenfalls wird die Umsetzung in Gegenwart eines inerten, mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittels, das als Lösungsvermittler für die in Wasser schwer löslichen Ausgangsstoffe dient, durchgeführt. Als solche Lösungsmittel können beispielsweise niedere Alkanole, Tetrahydrofuran, Eisessig u. a. verwendet werden.

Gemäss einer weiteren Ausführungsform dieses erfindungsgemässen Verfahrens erhitzt man Verbindungen der allgemeinen Formel II mit alkanolischem Alkalihydroxyd, beispielsweise methanolischer Kalilauge oder in wässrig-alkanolischem Alkalihydroxyd, und führt die auf diese Weise erhaltenen Alkalisalze von Carbonsäuren gewünschtenfalls in die freien Säuren über. Bei der Durchführung des Verfahrens in alkalischem Medium werden mitunter Gemische erhalten, in denen neben dem gewünschten Endprodukt noch unvollständig verseifte und unvollständig decarboxylierte Zwischenstufen vorliegen. Diese können durch nachfolgendes Erhitzen mit einer wasserhaltigen Mineralsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittels entsprechend der ersten Ausführungsform des Verfahrens in einheitliche Aryloxy- bzw. Arylthioessigsäuren übergeführt werden.

Zur Durchführung des Verfahrens werden substituierte Malonsäuredialkylester der allgemeinen Formel II einige Stunden in den genannten Reaktionsmedien unter Rückfluss gekocht. Die ebenfalls unter die allgemeine Formel II fallenden Malonsäuredinitrile und die entsprechenden Cyanessigester werden analog umgesetzt, benötigen aber in der Regel energischere Reaktionsbedingungen und längere Reaktionszeiten. In diesem Fall kann die erfindungsgemässe Umsetzung nötigenfalls in einem geschlossenen Reaktionsgefäss unter Druck durchgeführt werden.

Die von der allgemeinen Formel II umfassten substituierten (4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)- und (4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ylthio)-malon- säurediäthylester, -cyanessigsäurealkylester und -malonitrile sind neue Verbindungen. Sie werden beispielsweise ausgehend von 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ol oder -2-thiol, erhalten. Diese Verbindungen werden z. B. mit Natrium äthylat in Äthanol in die Natriumderivate übergeführt und mit durch R1 substituierten Brom-malonsäuredialkylestern, Bromcyanessigsäurealkylestern oder Brommalonitrilen umgesetzt. Von den genannten Bromverbindungen sind einige bekannt, z. B. der Brombutylmalonsäurediäthylester [vgl. A. W. Dox und L. Yoder, J. Am. Chem.

Soc. 44, 1578-1581 (1922)1. Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog hergestellt werden.

Das 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ol wird z. B.

wie folgt hergestellt: Man geht von 2-(m-Methoxybenzyliden)-cyclohexanon [vgl. R. Baltzli et al., J. Am.

Chem. Soc. 77, 624 (1955)] aus, das man katalytisch in Gegenwart von Raney-Nickel zum 2-(m-Methoxybenzyl)-cyclohexanon reduziert; das Reduktionsprodukt spaltet in Gegenwart von konz. Schwefelsäure intramolekular 1 Mol Wasser ab und geht unter Ringschluss in das 2-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydrofluoren über, welches katalytisch in Gegenwart von Palladiumkohle zum 2-Methoxy-4b,5,6,7,8,8a - hexahydro - fluoren hydriert wird; der erhaltene Äther wird mittels Jodwasserstoffsäure gespalten. Zur Herstellung des 4b,5,6,7,8,8a Hexahydro-fluoren-2-thiols geht man von 1,2,3,4,4a Hexahydro-fluoren [vgl. W. Treibs und E. Heyner, Chem. Ber. 90, 2285 (1957)] aus. Konz.

Schwefelsäure und Essigsäureanhydrid führen diese Verbindung in rohe b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren -2- sulfonsäure über, welche Phosphoroxychlorid in das 4b,5,6,7,8,8a Hexahydro-fluoren-2-sulfonylchlorid umwandelt. Das Sulfonylchlorid wird mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid zum Thiol reduziert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten 3 Asymmetriezentren. Dementsprechend sind 8 enantiomere Formen und 4 Racemate möglich. In den Verbindungen, die durch katalytische Hydrierung des Fluorensystems bzw. des 5,6,7,8-Tetrahydrofluorensystems erhalten wurden, liegen in der b- und 8a-Stellung cis-ständige Wasserstoffe vor. In diesem Fall existieren nur 4 enantiomere Formen und 2 Racemate.

Dieses Auftreten von Isomeren kann bei der Aufarbeitung insofern zu Schwierigkeiten führen, als die gebildeten Racemate der von der allgemeinen Formel I umfassten Carbonsäuren unterschiedliche Kristallisationstendenz besitzen. Aus diesem Grund führt die Bildung von nicht kristallisierenden Racematen zu einer Ausbeuteverschlechterung. In anderen Fällen kann auch ein Gemisch zweier kristalliner Racemate erhalten werden, was sich darin äussert, dass der - Schmelzpunkt der so erhaltenen Produkte zwischen den Schmelzpunkten der reinen Komponenten liegt.

Die nicht kristallisierbaren diastereoisomeren Racemate der von der allgemeinen Formel I umfassten Carbonsäuren können in kristallisierbare Diastereoisomere übergeführt werden, indem man sie in einen Ester überführt und diesen Ester durch Erhitzen in einem Lösungsmittel in Gegenwart von starken Basen epimerisiert und anschliessend zur
Carbonsäure hydrolysiert. Auf diese Weise wird eine weitere, von der Lage des Epimerisierungsgleichgewichts abhängige Menge an kristallisierbarer Säure erhalten. Die Behandlung kann nötigenfalls wiederholt werden.

Als Alkali- und Erdalkalimetallsalze von Carbonsäuren der allgemeinen Formel I kommen beispielsweise deren Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium- und
Calciumsalze in Frage. Die Herstellung dieser Salze erfolgt beispielsweise durch Zusammengeben von Säure und Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B.

Methanol, Äthanol, Aceton-Wasser. Entstandene, relativ schwer lösliche Salze können durch Abfiltrieren isoliert werden, leichtlösliche durch Eindampfen des Lösungsmittels. Ferner lassen sich Salze, die im verwendeten Lösungsmittel relativ schwer löslich sind, auch durch doppelte Umsetzung eines andern Salzes der Säure rnit der Base oder einem geeigneten Salz derselben herstellen.

Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Alkali- und Erdalkalimetallsalze werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral oder rektal verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,5-10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien und Kapseln, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-250 mg, z. B. 50 oder 100 mg, einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes einer von der allgemeinen Formel I umfassten freien Carbonsäure.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10 und 90 X einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B.

mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragée-Ker- nen. Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S205) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes und einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees, Suppositorien und Kapseln näher erläutern: a) 1000 g 2- (4b,5,6,7,8,8a - Hexahydro-fluoren-2yloxy)-heptansäure oder 2-(4b,5,6,7,8, 8a-Hexahydrofluoren-2-ylthio)-heptansäure werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk und 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) 100 g 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2yloxy)-heptansäure werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxyd gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Sithylcellulose und 6 g Stearin in etwa 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph.

Helv. V) granuliert. Das Granulat wird etwa 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb II-lIIa geschlagen.

Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragee Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxyd, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 260 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.

c) Man bereitet eine Suppositorienmasse aus 10,0 g 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)- heptansäure oder 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yltilio)- heptansäure und 163,5 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mit je 100 mg Wirkstoffgehalt.

d) Um 1000 Kapseln mit je 75 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 75 g 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)- heptansäure oder 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ylthio)- heptansäure mit 198,0 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässrigen Lösung von 20 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z. B. Sieb III nach Ph. Helv. V). Das Granulat mischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatinekapseln der Grösse 1.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und von Salzen derselben näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Eine Lösung von 1,62 g (3,89 mMol) 4b,5,6,7,8,8a Hexahydro-fluoren-2-yloxy-n-pentyl-malonsäurediäthyl- ester in 22 ml Eisessig wird unter Rühren mit 4,4 ml 5n Schwefelsäure versetzt und anschliessend während 10 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen engt man das Reaktionsgemisch am Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Äther und Wasser.

Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Die Reinigung des öligen Rückstandes erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Merck; 0,05 bis 0,2 mm; Elutionsmittel: Benzol : Essigester = 9 1 und Benzol : Eisessig = 1), wobei man nach Eindamp- fen der das Produkt enthaltenden Fraktionen und Umkristallisation aus Pentan 0,32 g, 26,0 % der Theorie, 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)- heptansäure, Smp. 81-82 , erhält.

Analog erhält man aus 2,09 g (4,3 mMol) 4b, 5,6,7,8,8 a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy-n-decyl- malonsäurediäthylester 0,54 g, 32,4 S der Theorie, 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)- dodecansäure, Smp. 98-101 (Pentan).

Das Ausgangsmaterial, den 4b,5,6,7,8,8a-Hexahy- dro-fluoren-2-yloxy-n-decyl-malonsäure-diäthylester, erhält man wie folgt: a) Eine Lösung von 33,5 g (0,155 Mol) 2-(m-Methoxy-benzyliden)-cyclohexanon [vgl. R. Baltzli et al., J. Am. Chem. Soc. 77, 624 (1955)] wird in 350 ml abs. Äthanol mit Wasserstoff in Gegenwart von 3 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff wird die Reaktionslösung vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand, das 2-(m-Methoxybenzyl) - cyclohexanon, liegt als Öl vor (n 2D0 : 1,5374), welches direkt weiterverarbeitet wird.

b) Eine Lösung von 9,7 g (0,0444 Mol) der nach a) erhaltenen Verbindung wird im Eisbad gekühlt. Dann tropft man unter Rühren innerhalb 20 Minuten bei 0-5 117 ml (2,1 Mol) Bonz. Schwefelsäure zu, rührt noch eine Stunde weiter und giesst das orange gefärbte Reaktionsgemisch auf Eis. Dann wird das Gemisch mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit 2n Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, welcher kristallisiert, wird mehrmals aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 6,5 g reines 2-Methoxy-5,6,7,8tetrahydrofluoren vom Smp. 590, das bei Raumtemperatur unbeständig ist (Ausbeute 73 %).

c) 13,5 g (0,067 Mol) der nach b) erhaltenen Verbindung werden in 200 ml abs. Äthanol gelöst und zu der Lösung eine äthanolische Aufschlämmung von 1,5 g (5 %) Palladium auf Kohlenstoff gegeben. Man hydriert die Lösung bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck, bis 1 Mol Wasserstoff aufgenommen ist, filtriert dann vom Katalysator ab und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ein. Man erhält 12,8 g eines farblosen Öls, das beim Stehen in der Kälte kristallin erstarrt. Umkristallisation aus Äthanol liefert 11,7 g reines 2-Methoxy-4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluoren vom Smp. 290 (Ausbeute 85,8 % der Theorie).

d) Eine Lösung von 10,9 g (0,054 Mol) der nach c) erhaltenen Verbindung in 50 ml Eisessig und 50 ml 57 S iger wässriger Jodwasserstoffsäure (d: 1,70) wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert es mit Ather. Die organische Phase wird mit 2n Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Benzin um, wobei man 7,5 g (73,9 O d. Th.) 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ol vom Smp. 92-94 erhält.

e) Zu einer Lösung von 0,245 g Natrium (10,64 mMol) in 20 ml abs. Äthanol fügt man 2,0 g (10,64 mMol) 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ol.

Unter Einleiten von Stickstoff versetzt man diese Lösung tropfenweise mit 4,03 g (10,63 mMol) Brom-ndecyl-malonsäure-diäthylester und erhitzt das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss. Dann wird das Lösungsmittel am Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Ather verteilt. Die ätherische Phase schüttelt man mit 0,5n Natriumhydroxydlösung aus, wäscht mit Wasser nach, trocknet über Natriumsulfat und dampft die Ätherlösung am Vakuum ein. Dabei resultieren 5,2 g eines braunen Öls, das man durch Säulenchromatographie (Kieselgel Merck; 0,05-0,2 mm; Elutionsmittel Benzol) reinigt.

Man erhält 2,44 g, 47,3 % der Theorie, reinen 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy-n-decyl- maionsäurediäthylester, n : 1,4978.

Analog erhält man aus 1,50 g (7,98 mMol) 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ol und 2,465 g (7,98 mMol) Brom-n-pentyl-malonsäurediäthylester 1,91 g, 57,5 5S der Theorie, 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy-n-pentyl- malonsäurediäthylester, nD":1,5034.

Beispiel 2
Eine Lösung von 2,60 g (6 mMol) 4b,5, 6,7,8,8 a-Hexahydrofluoren-2-ylthio-n-pentyl- malonsäurediäthylester in 90 ml Athanol wird unter Rühren und Einleiten von Stickstoff mit einer wässrigen Kaliumhydroxydlösung (2,7 g KOH 86 S in 18 ml Wasser) versetzt und während 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit 2n Salzsäure angesäuert. Man extrahiert mit Ather, wäscht den Extrakt mit Wasser neutral, trocknet ihn über Natriumsulfat und dampft ihn am Vakuum ein.

Die Reinigung des Rückstandes erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel (Merck; 0,05-0,2 mm; Elutionsmittel: Benzol und Benzol: Eisessig=50: 1), wobei man 0,85 g, 42,5 % der Theorie, 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexa hydro-fluoren-2-ylthio)-heptansäure in Form eines leicht gelb gefärbten Öls, n 2De : 1,5536, erhält.

Das Ausgangsmaterial, der 4b,5,6,7, 8, 8a-Hexahydro-fluoren-2-ylthio-n-pentyl- malonsäurediäthylester, wird wie folgt dargestellt: a) Man vermischt unter Rühren, Eiskühlung und Ausschluss von Luftfeuchtigkeit 25,50 g (0,25 Mol) 98 % ige Schwefelsäure und 52,0 g (0,5 Mol) Essigsäureanhydrid und fügt bei Raumtemperatur 43,0 g (0,25 Mol) 1,2,3,4,4a,9a-Hexahydro-fluoren zu. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur, dann 2 Stunden bei 500 gerührt, auf Eis gegossen, mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Man dampft den Ätherextrakt ein und erhält als Rückstand 17,7 g nichtumgesetztes 1,2,3,4,4a,9a Hexahydro-fluoren zurück. Die wässrige Phase wird mit konz. Salzsäure angesäuert und im Vakuum eingedampft.

Der Rückstand, der neben anorganischen Salzen hauptsächlich ein Gemisch von 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2- und 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren3-sulfonsäure enthält, wird mit abs. Athanol extrahiert und die suspendierten Salze von der Äthanollösung abgetrennt. Man dampft den äthanolischen Extrakt im Vakuum ein. Der Rückstand, der neben dem Sulfonsäuregemisch noch anorganische Salze enthält, wird als Rohprodukt eingesetzt.

b) 38,0 g des nach a) erhaltenen Rückstandes werden unter Rühren und Ausschluss von Luftfeuchtigkeit portionenweise zu 170 ml auf 800 erhitztes Phosphoroxychlorid gegeben. Man rührt das Gemisch 3 Stunden bei 90 weiter, wobei man eine grüne Reaktionslösung erhält. Diese Lösung wird abgekühlt, auf Wasser gegossen und das Gemisch mit Äther extrahiert. Man trocknet den Ätherextrakt über Magnesiumsulfat und dampft ihn im Vakuum ein. Der Rückstand, ein grünliches Öl, wird mittels Elutionschromatographie an einer Säule von neutralem Kieselgel (Merck, Korngrösse 0,05-0,2 mm) gereinigt. Als Elutionsmittel verwendet man Benzol. Die vereinigten Fraktionen des Rohproduktes werden im Vakuum eingedampft.

Der Rückstand, welcher zu ungefähr gleichen Teilen aus 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2- und 4b,5,6,7,8,8a Hexahydro-fluoren-3-sulfonylchlorid besteht, wird zweimal aus Eisessig umkristallisiert. Man erhält 6,7 g 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-sulfonylchlorid vom Smp. 93-940; Ausbeute 17 %, bezogen auf 25,3 g des nach a) umgesetzten 1,2,3 ,4,4a,9a-Hexahydrofluorens.

c) Man kocht unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss 2,7 g (0,07 Mol) Lithiumalumçniumhydrid in 100 ml abs. Äther und tropft innerhalb 20 Minuten eine Lösung von 5,4 g (0,02 Mol) 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-sulfonylchlorid in 100 ml Äther zu. Das Gemisch wird anschliessend 2 Stunden unter Rückfluss ge kocht, abgekühlt, vorsichtig mit 7 ml Essigsäureäthylester und 84 ml 2n Schwefelsäure versetzt und mit Äther extrahiert. Man wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft ihn ein. Man erhält 3,8 g (93,1 % d. Th.) reines 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-thiol, das als gelbes Öl vorliegt, n 2D : 1,5996.

d) Zu einer Lösung von 0,338 g (14,7 mMol) Natrium in 10 ml abs. Äthanol gibt man bei 0 unter Einleiten von Stickstoff eine Lösung von 3,0 g (14,7 mMol) 4b,5,6,7,8,8 a-Hexahydro-fluoren-2-thiol in 10 ml abs. Äthanol. Dann fügt man 4,55 g (14,7 mMol) Brom-n-pentyl-malonsäurediäthylester, gelöst in 10 ml abs. Äthanol, hinzu und rührt noch 1/2 Stunde bei 00. Nach Abdampfen des Alkohols am Vakuum wird der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt, die ätherische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Die Reinigung des Rückstandes erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel (Merck; 0,05-0,2 mm; Elutionsmittel Benzol und Benzol : Essigester = 9 : 1). Man erhält 3,36 g, 52,8 % der Theorie, reinen 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-ylthio-n-pentyl- malonsäurediäthylester, nD : : 1,5255.

Beispiel 3
1,0 g (3,2 mMol) 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)- heptansäure werden in 10 ml abs. Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 69 mg (0,3 mMol) Natrium in 6 ml Äthanol versetzt. Man dampft zur Trockene ein, verreibt den festen Rückstand mit Äther, saugt ab und wäscht mit Äther gründlich nach. Man erhält 1,0 g (99,5 % der Theorie) reines Natriumsalz, das schwach hygroskopisch ist und sich zwischen 290-300 unter allmählicher Braunfärbung zersetzt.

Beispiel 4
In eine durch Auflösen von 0,2 g Ca-Metall (5 mMol) unter CO2-Ausschluss in 20 ml Wasser erhaltene Suspension von Calciumhydroxyd gibt man 3,79 g (12 mMol) 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren 2-yloxy)-heptansäure,gelöst in 150 ml Methanol, und kocht die klare Lösung 10 Minuten am Rückfluss kühler. Dann wird im Vakuum eingedampft, der ölige Rückstand wird in Benzin aufgenommen und von wenig unlöslichem Festprodukt abfiltriert. Die Benziniösung wird im Vakuum zum amorphen Schaum eingedampft; dieser wird in heissem Methanol gelöst, und nach 20stündigem Stehen bei 0 saugt man das kristallisierte Calciumsalz ab und wäscht mit wenig kaltem Methanol nach. Man erhält 2,1 g (62,7 % der Theorie) reines Calciumsalz, das sich zwischen 290 und 3000 unter allmählicher Braunfärbung zersetzt.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy- und Arylthioessigsäuren der allgemeinen Formel I, EMI5.1 in welcher R, eine Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe, X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und ihren Alkali- und Erdalkalimetallsalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II EMI5.2 in welcher Z1 und Z2 unabhängig voneinander niedere Alkoxycarbonyl- oder Cyanogruppen bedeuten und R1 und X die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, unter hydrolysierenden Bedingungen erhitzt, bis eine Gruppe Z1 oder ZB vollständig hydrolysiert ist und anstelle der anderen Wasserstoff vorliegt, und gewünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure der allgemeinen Formel I in ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz überführt.