DE1928438A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrazolderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen TetrazolderivatenInfo
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- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
Description
Dr. R. Koemgsberger - Dipl. Phys. R. Hoizbauer
Dr. F. Zumstein jun.
Patentanwälte
8 München 2, Brüuhaussiraße 4/HI
Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrazolderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von neuen Tetrazolderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, diese Verbindungen als neue Stoffe, solche enthaltende
Präparate und deren Anwendung.
Tetrazolderivate der allgemeinen Formel I,
0 -CH -C=
R H-N N
in welcher
R eine Alkylgruppe mit 1-12 Kohlenstoffatomen bedeutet,
sind bisher nicht bekannt geworden. Vie nun gefunden wurde, besitzen
die Tetrazolderivate der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, Sie zeigen insbesondere hypolipämische Wirksamkeit
im weiten Sinn, die sich z.B. an der Senkung des Cholesterin- und Triglyceridspiegels in Blut und Leber bei mehrmaliger oraler Verabreichung an männlichen Ratten nachweisen lässt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich weite durch eine lange Verwcilzeit im Plasma und niedrige Toxizität aus.
Sie eignen sich zur oralen und rektalen Verabreichung an Säugetieren, zur Behandlung von hyperlipämischen Zuständen, wie z.B. Hypercholesteri
ämie.
9 0 9 8 5 0 / 1 7 8 4 t t
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R ζ.,Β.
die Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-,
sec. Butyl-, tert. Butyl-, n-Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl, n-Octyl-,
Isooctyl-, n-Decyl- oder die n-Dodecylgruppe.
Zur Herstellung der allgemeinen Formel I setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
(II)
in welcher
R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat,
mit mindestens der äquimolaren Menge Stickstoffwasserstoffsäure oder
eines Azids, insbesondere eines anorganischen Azids, wie z.B. Natriumazid,
Lithiumazid, Aluminiumazid und auch Ammoniumazid um. Als weitere Azide können organische Azide wie z.B. Trimethylammoniumazid
und auch Azide des Piperidins und Morpholins verwendet werden. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur, vorzugsweise jedoch bei einer
Temperatur z\cischen 80 und 140°C in einem wasserfreien Lösungsmittel
und gewünschtenfalls in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator
erfolgen *
Beispielsweise kann die Umsetzung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie z.B. Diäthylenglykolmonomethyl- und
Diäthylenglykolmonoäthy1-äther, Tetrahydrofuran, n-Butanol und insbesondere in Dimethylformamid, Diinethy lsulfoxid oder.Hexamethyl- - ■
phosphorsäuretriamid (HMPT) durchgeführt werden. Als Katalysator
90 9850/17 6Λ
können Bortrifluoridäthe'rat, Tetraalkylammoniumchlorid, Anilinhydrochlorid,
Ammoniumchlorid und insbesondere Lithiumchlorid verwendet werden.
Die als Ausgangsstoffe benötigten 2-(4—Biphenylyloxy)-alkansäurenitrile
der allgemeinen Formel II sind ihrerseits neue Verbindungen, Zu ihrer Herstellung kann man entsprechend der Definition für R von
substituierten Alkylcyanessigsäureestern ausgehen. Aus diesen Verbindungen erhält man durch Umsetzung^mit Brom die entsprechenden Bromalkyl-cyanessigsäurealkylester
der allgemeinen Formel III,
CN
R-C-Br (III7
COOR1
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat und R, einen niederen Alkylrest bedeutet.
Letztere werden in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B.
Dimethylformamid bei AO-I30 , vorzugsweise jedoch 60-90 mit einem
Alkalimetallsalz des p—Phenylphenol-s zu einem 2-(4-Biphcnylyl oxy)-alkylcyanessigsäurealkylester
der allgemeinen Formel IV,
ta
CN
<^_jS—<^ ^>- 0 - C - COOR1 (IV)
in welcher
R und R, die unter Formel I bzw. III angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt.
Aus diesen Estern der allgemeinen Formel IV erhält man nach
Freisetzung der entsprochenden Säure und durch Abspaltung der äqui-
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molaren Menge Kohlendioxid die als Ausgangsverbindungen der allgemeinen
Formel II verwendeten 2-(4-Biphenylyloxy)-alkansäurenitrile.
Die freien Carbonsäuren werden durch Hydrolyse der oben erwähnten Ester der allgemeinen Formel IV mit der im wesentlichen äquimolaren
Menge alkoholischer oder wässrig-alkholischer Kalilauge oder Natronlauge und nachfolgendes Ansäuern erhalten. Die nachfolgende De- ·
carbonylierung brfolgt durch Erhitzen der substituierten Cyanessigsauren
auf Temperaturen zwischen 120-200 , vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Kupferpulver, bis zur Beendung der Kohlendioxidentwicklung.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2-'(4-"Biphenylyloxy )-alkansäurenitrile
der allgemeinen Formel II können auch nach einem weiteren Verfahren, durch Dehydratisierung der 2-(4-Biphenylyloxy)-alkansäureamide
der allgemeinen Formel V,
0 - CH - CO - NH9 (V) R
in welcher
• - β
R die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat,
erhalten werden. Säureamide der allgemeinen Formel V, die aus den
entsprechend substituierten 2-(4-Biphenylyloxy)-alkansäuren der allgemeinen
Formel VI,
\^ y—\~_^>~ O-CH - COOH (VI)
in welcher
R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat,
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über die entsprechenden Säurechloride hergestellt werden, lassen
sich mit Phosphorpentachlorid und Phosphoroxyehlorid, vorzugsweise jedoch unter Vewendung von Triphenylphosphindibromid in Gegenwart von
Triäthylamin unter Erhitzen zu den 2-(4-Biphenylyloxy)-alkansäurenitrilen der allgemeinen Formel II dehydratisieren.
Substituierte Säuren der allgemeinen Formel VI werden ihrerseits hergestellt, indem man beispielsweise ein Alkalimetallsalz des
p-Phenylphenols mit einem 2-Halogenalkansäureester der allgemeinen
Formel VII,
R-X-CH-CO-O-R1 (VII) ; . . .'.
-■•I
in welcher
R und R, die unter Formel I bzw. Formel III angegebene Bedeutung
haben, und
X ein Halogenatom bedeutet,
X ein Halogenatom bedeutet,
umsetzt, und anschliessend hydrolysiert.
2-Halogenalkansäureester der allgemeinen Formel VII lassen sich z.B. aus α,c-Dihalogenessigsäureestern durch Umsetzung mit
Trialkylboranverb'indungen und Kaliumbutylat in tert. Butanol herstellen.
Die neuen Tetrazolderivate der allgemeinen Formel I werden,
wie weiter vorne erwähnt, peroral oder rektal verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 1000 mg für erwachsene
Patienten, Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten,
Suppositorien oder Kapseln, enthalten als Virkstoff vorzugsweise 10-250mg, z.B. 50 oder 100 mg einer Säure der allgemeinen Formel I
oder eines Salzes einer solchen Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren
anorganischen oder organischen Base.
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In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt
der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10^ und 90$, Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff
z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose,
Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylo- '■
pektin, ferner Laminariapulver oder .Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln,
wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten
oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit
konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemisehen gelösten Lack, Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B.
zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale
Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche j
geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersteren enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in
Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na3S2O1-) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten
Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen
z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffs mit einer Suppositorien-Grundmasse auf der Basis von natürlichen
oder synthetischen Triglyceriden (z.B, Kakaobutter), Polyäthylenglykolen
oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffs mit
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Polyäthylenglykolen enthalten.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern:
a) 1000 g Wirkstoff, z.B. 5-[l-(4-Biphenylyloxy)-hexyl| tetrazo!,
werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt,
die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt
man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk und 10 g Magnesiumstearat und
20 g hochdispersem Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt,
die gewiinschtenf all s mit Teilkerben zur feinern Anpassung der Dosierung
versehen sein können.
b) 100 g Wirkstoff, z.B. 5-[l-(4-Biphenylyloxy )-hexyl] tetrazol
werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g
Stearinsäure, 6 g Aethylcellulose und 6 g Stearin in ca 70 ml Isopropylalkohol
befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph. HeIv. V) granuliert. Das Granulat wird ca 14 Stunden getrocknet und dann durch
Sieb IH-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g
Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragee-Kernen gepresst.
Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid,
25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die er-
. haltenen Dragees wiegen je 260 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.
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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der
neuen Tetrazolderivate der allgemeinen Formel I näher, sollen jedoch
den Umfang der Erfindung in keiner ¥eise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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a) 6,25 g (0,0224 Mol) 2-(4-Biphenylyloxy)~isoheptansäurenitril,
1,95 g (0,03 MoI) Natriumazid,1,60 g (0,03 MoI) Ammoniumchlorid
und 0,03 g Lithiumchlorid werden in einem Rundkolben zu
20 ml Dimethylformamid hinzugegeben und 12 Stunden unter Rühren auf
125 erwärmt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das Dimethylformamid im Vacuum bei 50 abgedampft. Der verbliebene ölige
Rückstand wird mit 300 ml ¥asser verrieben, wobei dieser erstarrt. Der erstarrte Rückstand wird abgesaugt und in Gegenwart von Aktivkohle
aus 70$igem Aethanol umkristallisiert. Das gereinigte 5-Γΐ-(4-Βί-phenylyloxy)-4-methylpentyl_j-tetrazol
schmilzt bei 149-150 .
In analoger Weise werden erhalten: aus 5,0 g 2-(4-Biphenylyloxy)-propionsäurenitril das 5-1 l-(4-Biphenylyl-
oxy)-äthylj-tetrazol, Smp, 176-178°; aus 5,31 g 2-(4-Bipheny lyloxy )-buttersäureriitril das 5-|l-(4-BiphenyIyI-oxy)-propylj-tetrazol,
Smp. 202-204 ;
aus 5,94 g 2—{4-Biphenylyloxy)-hexansäurenitril das 5-ll-(4-Biphenylyloxy
)-penty ΐΊ-tetrazol , Smp. 158-159 ;
'aus 6,25 g 2—(4-Biphenylyloxy)-heptansäurenitril das 5-[J.-(4-Biphenylyloxy
J.-hexylJ-tetrazo 1, Smp. 148-150°,
aus 6,57 g 2-(4-Biphenylyloxy)-octansäurenitril das 5-[^l-(4-Bipheny lyloxy
)-heptyl~j-tetrazol, Smp. 146-149°; aus 7,20 g 2-(4-Biphenylyloxy)-decansäurenitril das 5-1l-(4-BiphenyIyI-
oxy)-nonylJ-tetrazol, Smp. 135—136 ;
aus 7,82 g 2-(4-Biphenylyloxy)-dodecansäurenitril das 5-1l-(4-Biphenyly1-oxy)-undGcylj-tetrazQl,
Smp, 133-134°;
aus 8,45 g 2-(4-Biphenylyloxy )-tetradecansäurenitril das 5-[_l-(4-Biphenylyloxy)-tridecylJ-tetrazol,
Smp. 130-132 ;
9 0 9 8 5 0717 6 4
—9—
—9—
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2-(4-Biphenylyloxy)- .
alkansäurenitrile werden wie folgt hergestellt:
b) In einem mit Rührer, Rückflusskühler, Tropftrichter und
Calciumchlorid enthaltenden Trockenrohr versehenen Rundkolben werden 57,0 g (0,5 Mol)Cyanessigsäureäthylester in 200 ml abs. Aethanol
gelöst, Um ein Ansteigen der Temperatur auf über 60 zu vermeiden, werden 11,5 g (0,3 Mol) metallisches Natrium nur ia kleinen Portionen
zur Lösung hinzugegeben. Nach ca 2 Stunden, wenn sich das hinzugegebene metallische Natrium vollständig gelöst hat, werden
75,5 g (0,5 Mol) Isoamylbromid bei einer Temperatur von 40-50 hinzugetropft
und das erhaltene Gemisch wird anschli'essend 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluss erwärmt.
Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch auf ein Gemenge aus Eis und Wasser gegossen, das sich
abscheidende OeI in Aether aufgenommen und mit Wasser bis zur neutralen
Reaktion gewaschen. Die erhaltene Aetherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschliessend im Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird im Vacuum bei einer OeI-badtemperatur
von 140-150 destilliert. Der Isoamyl-cyanessigsäureäthylester siedet bei 106-120°/12 Torr.
In analoger Weise werden folgende Verbindungen erhalten: aus 47,5 g Methylbromid der Methyl-cyanessigsäureäthylester,
Kp. 85-87Ö/15 Torr;
aus 54,5 g Aethylbromid der Aethyl-cyanessigsäureäthylester,
Kp. 82-84°/12 Torr;
aus 68,5 g n-Bütylbromid der Butyl-cyanessigsäureäthylester,
Kp. 1O8-1O9°/1O Torr;
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JU.
aus 75,5 g Amylbromid der Amyl-cyanessigsäureäthylester,
Kp. 117-119°/12 Torr; aus 82p gHexylbromid der Hexyl-cyanessigsäureäthylester,
Kp. 136-138°/14 Torr; aus 96,5 g Octylbromid der Octyl-cyanessigsäureäthylester,
Kp, 158-16O°/12 Torr; aus 110,6 g Decylbromid der Decyl-cyanessigsäureäthylester,
Kp. 178-18O°/12 Torr; aus 124,6 g Dodecylbromid der Dodecyl-cyanessigsäureäthylester,
Kp. 185-189°/10 Torr.
c ) In einem mit Rührer, Rückflusskühler und Tropftrichter versehenen
Kolben verden 36,6 g (0,2 Mol) Isoamyl-cyanessigsäureäthylester, 160 ml H-,0, 20,5 g (0,25 Mol) Natriumazetat und eine Spatelspitze Phthalinonoporsäure hinzugegeben und zu diesem Gemisch unter
gutem Rühren 32 g (0,2 Mol) Brom bei Raumtemperatur zugetropft. Das
Reaktionsgemisch wird anschliessend 2 1/2 Stunden auf 60 erwärmt
und nach dem Abkühlen mit Aether aufgenommen. Die erhaltene Aetherlösung
wird dann nacheinander mit einer verd. Natriumbisulfitlö'sung,
verd. Natriutnbicarbonatl ösung und Wasser bis zur neutralen Reaktion
gevasthen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschliessend
im Rotationsverdampfer eingedampft Der Rückstand wird im Vacuum destilliert.
Der erhaltene Brom-isoamyl-cyanessigsäureathylester siedet
bei 118-120°/l2 Torr.
In analoger Weise werden erhalten:
aus 25, A g Me thy 1-cynnessigsäureäÜiy lester der Brom-rne thy 1 -cyanessigsäureäthylester
, Kp. 95-97°/lö.Torr;
_n_ 909850/1764
aus 28,2 g Aethyl-cyanessigsäureäthyles'ter der Brom-äthyl-cyanessig—
säureäthylester, Kp. 84-87°/lO Torr;
aus 33,8 g Butyl-cyanessigsäureäthylester der Brom butyl-cyanessig-
säureäthylester, Kp. 119-122°/14 Torr; aus 36,6 g Amyl-eyanessigsäureäthylester der Brom-amyl-cyanessigsäure-
äthylester, Kp. 122-124°/lO Torr; aus 39,4 g Hexyl-cyanessigsäureäthylester der Brom—hexyl-cyanessigsäureäthylester,
Kp. 144-147°/12 Torr.
2
c ) Zu 56,3 g (0,2 Mol) Dodecyl-cyanessigsäureäthylester wird
c ) Zu 56,3 g (0,2 Mol) Dodecyl-cyanessigsäureäthylester wird
eine Spur roter Phosphor hinzugegeben und das Gemisch auf 90 erwärmt. Bei dieser Temperatur werden vorsichtig'unter Rühren 32,0 g
trockenes Brom hinzugetropft und das Reaktionsgemisch bei Beibehaltung
der Temperatur weiterhin 10 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf ein Gemenge aus Eis und Wasser gegossen,
das sich abscheidende OeI in Aether aufgenommen und mit Wasser bis
zur neutralen Reaktion gewaschen. Nach dem Trocknen der Aetherlösung
über Natriumsulfat wird der Aether im Vacuum abdestilliert. Der erhaltene
Brom-dodecyl-cyanessigsäureäthylester wird als Rohprodukt
weiterverarbeitet.
In analoger Weise werden erhalten: aus 45,0 g Octyl-cyanessigsäureäthylester der Brom-octyl-cyanessig-
säureäthylester (als Rohprodukt weiterverarbeitet); aus 50,6 g Decyl-cyanessigsäureäthylester der Brom-decyl-cyanessigsäureäthylester
(als Rohprodukt weiterverarbeitet).
d) In einem mit Rührer, Tropftrichter und Calciumchlorid enthaltendem
Trockenrohr versehenen Rundkolben werden 17,0 g (0,1 Mol)
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/3
4-Hydroxybiphenyl in 350 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur gelöst.
Zu dieser Lösung werden 4,8 g (0,1 Mol) Natriumhydrid-dispersion (50$ige Dispersion in Mineralöl) unter Rühren zugesetzt. Nach vollständiger
Umsetzung zum Natriumsalz werden 26,2 g (0,1 Mol) Brojn-isoamyl-cyanessigsäureäthylester
bei Raumtemperatur zugetropft und das Gemisch anschliessend 1 Stunde unter Ruhren auf dem Wasserbad auf
eine Temperatur von 60 erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das erhaltene Reaktionsgemisch auf ein Gemenge von Eis und ¥asser gegossen, das
sich abscheidende OeI ausgeäthert und mit In Natronlauge und Wasser
bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Die erhaltene Aetherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert u*nd anschliessend im
Vacuum eingedampft. Der Rückstand wird saulenchromatog'raphisch
(Kieselgel (0,05-0,2mm - Merck), Benzol als Lösungsmittel) gereinigt.
Nach dem Eindampfen des Bezols und Trocknen, des verbliebenen Rückstandes
kristallisiert der erhaltene 2-(4-Biphenylyloxy)-isoamyl-cyanessigsäureäthylester
aus, Schmelzpunkt 50-52 .
In analoger ¥eise werden erhalten:
aus 20,6 g Brom-methyl-cyanessigsäureäthylester der 2-(4—Biphenylyloxy)-
methyl-eyanessigsäureäthylester, Smp. 120-122 ; aus 22,0 g Brom-äthyl-cyanessigsäureäthylester der 2~(4-Biphenylyloxy)-
äthyl-cyanessigsäureäthylester, Smp. 87 ;
aus 24,8 g Brom-n-butyl-cyanessigsäureäthylester der 2^(4-Biphenylyloxy)-
hutyl-cyanessigsäureäthylester (als Rohprodukt weiterverarbeit«
aus 26,2 g Brom-amyl-Gyanessigsäureäthylester der 2-(4-Biphenylyloxy)-
amyl-cyanessigsäureäthylester, Smp, 56-59 ;
aus 27,6 g Brora-hexyl-cyanessigsäureäthylester der 2-(4-Biphenylylüxy)-
hexyl— cyanessigsäureäthylester (als Rohprodukt weiterverarbeitei
aus* 30,^1 g Brom-octyl-cyanessigsäureäthylostGr der 2~(4-Biphenylyloxy)-octyl-cyanesaigsäuroäthylastor
(als Rohprodukt weiterverarbeitt
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aus 33,2 g Brom-decyl-cyanessigsäureäthylester der 2-(4-Biphenylyloxy)-decyl-cyanessigsäureäthylester
(als Rohprodukt weiterverarbeiten
aus 36,0 g Brom-dodecyl-cyanessigsäureäthylester der 2-(4-Biphenylyloxy)-<dodecyl-cyanessigsäureäthylester,
welcher als OeI anfällt.
e) In einem mit Magnetrührer versehenen Rundkolben werden 17,6 g (0,05 Mol) 2-(4-Biphenylyloxy)-isoamyl-cyanessigsäureäthylester und
55 ml In NaOH 2 Stunden unter Erwärmen auf 80r90 gerührt (anstelle
von wässriger In NaOH kann auch alkoholische In NaOH verwendet werden),
Nach dem Abkühlen wird das mit Wasser verdünnte Reaktionsgemisch ausgeäthert, die verbliebene wässerige Phase mit Salzsäure angesäuert
und das nun ausgeschiedene OeI in Aether aufgenommen und anschliessend
mit Wasser gewaschen, Nach dem Trocknen der Aetherlösung über Natriumsulfat
wird der Aether im Vacuum eingedampft und der verbliebene Rijckstand
aus Aether/Petroläther umkristallisiert,
Die erhaltene 2-(4-Biphenylyloxy)-isoamyl-cyanessigsäure
schmilzt bei 114-116 unter Zersetzung,
In analoger Weise werden die 2-(4-Biphenylyloxy)-methyl-,
2-(4-Biphenylyloxy)-äthyl-, 2-(4-Biphenylyloxy)-butyl-, 2-(4-Biphenylyloxy)-amyl-,
2-(4-Biphenylyloxy)-hexyl-, 2-(4-Biphenylyloxy)-octyl-,
2-(4-Biphenylyloxy)-decyl und 2-(4-Biphenylyloxy)-dodecylcyanessigsäure
erhalten, die als Rohprodukte weiterverarbeitet werden. ■
f) 12,9 g (0,04 Mol) 2-(4-Biphenylyloxy)-isoamyl-cyanessigsäure
und eine Spur metallisches Kupferpulver werden gut vermischt und in einem Rundkolben vorsichtig mit der freien Flamme erwärmt. Bei
einer Temperatur von 120 beginnt die Kohlendioxidentwicklung, "wobei die ;.;
Temperatur schnell auf 190 ansteigt. Zur vollständigen Decarboxylierung
wird kurze Zeit (ca 1 Min.) auf 200 erhöht. Nach dem Abkühlen wird de*r Rückstand aus Aethylalkohol in Gegenwart von Tierkohle uin-
-14-
kristallisiert. Das erhaltene 2-(4—Biphenylyloxy)-isoheptansäurenitril
schmilzt bei 77-79°.
In analoger Veise werden erhalten: aus 2-(4-BiphenyIy1 oxy)-methyl-cyanessigsäure das 2—.(4-B.iphenylyl oxy )-
propionsäurenitril, Smp. 75-78 ; aus 2-(4—Biphenylyloxy)-äthyl-cyanessigsäure das 2-(4-Biphenylyloxy)-
buttersäurenitril, Smp, 73-76 ;
aus 2-(4-Biphenylyloxy)-butyl-cyanessigsäure das 2-(4-Biphenylyloxy)-
aus 2-(4-Biphenylyloxy)-butyl-cyanessigsäure das 2-(4-Biphenylyloxy)-
hexansäurenitril;
aus 2-(4-Biphenylyloxy)-amyl-cyanessigsäure das 2-(4-Biphenylyloxy)—
aus 2-(4-Biphenylyloxy)-amyl-cyanessigsäure das 2-(4-Biphenylyloxy)—
heptansäurenitril, Smp.68-70 ; ·
aus 2-(4-BiphenyIy1 oxy)-hexy1-cyanessigsäure das 2-(4-Biphenylyloxy)-
octansäurenitri1;
aus 2-(4-BiphenyIyI oxy)-octyl-cyanessigsäure das 2-(4-Biphenylyloxy)-
aus 2-(4-BiphenyIyI oxy)-octyl-cyanessigsäure das 2-(4-Biphenylyloxy)-
decansäurenitril;
aus 2~(4-BiphenyIyI oxy)-decyl-cyanessigsäure das 2-(4-Biphenylyloxy)-
aus 2~(4-BiphenyIyI oxy)-decyl-cyanessigsäure das 2-(4-Biphenylyloxy)-
dodecansäurenitril; Smp. 45-46 ;
aus 2-(4-BiphenyIyI oxy)-dodecyl-cyanessigsäure das 2-(4-Biphenylyloxy)·
tetradecansäurenitril, Smp. 51-53°.
909850/17 6,4 :
a) 6,58 g (0,0224 Mol) 2-(4-Biphenylyloxy)-5,5-dimethylhexansäurenitril,
1,95 g (0,03 MoI) Natriumazid, 1,6Og (0,03 MoI)
Ammoniumchlorid und 0,03 g Lithiumchlorid werden in einem Bundkolben zu 20 ml Dimethylformamid hinzugegeben und 12 Stunden unter Rühren
auf 125 erwärmt,
Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das Dimethylformamid
im Vacuum bei 50 abgedampft. Der verbliebene ölige Rückstand wird in Aether aufgenommen, die Aetherlösung mit In NaOH ausgezogen
und die erhaltene wässerige Natriumhydroxidlösung 2 mal mit
Aether gewaschen und anschliessend mit konz. Salzsäure angesäuert.
Das sich abscheidende freie Tetrazol (als OeI) wird in
Aether aufgenommen, die Aetherlösung über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Der verbliebene Rückstand wird in Benzol gelöst
und kristallisiert bei Zugabe der gleichen Volumenmenge Petroläther.
Das gereinigte 5-1 l-(4-Biphenylyloxy )-3, 3-dimethylbutylJ-te'trazol
schmilzt bei 102-105°.
Das als Ausgangsstoff benötigte 2-(4-Biphenylyloxy)-5,5-
dimethylhoxansäurenitril wird wie folgt hergestellt:
b) 6,89 g (0,021 Mol) 2-(4-Biphenylyloxy)-5,5-dimethylhexansäuremethylester
und 1,5 g (0,027 Mol) Kaliumhydroxid werden in 50 ml Methanol gelöst, und 2 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Hierauf wird das Methanol abgedampft, der Rückstand in Wasser nötigenfalls unter Entfernen von Unlöslichem durch Ausäthern gelöst
und die klare Lösung mit 2n Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedene
rohe 2-(4-Biphenylyloxy)-5,5-diraethylhexansäure wird abgenutscht
und mit Wasser gewaschen. Nach zweimaligem Umkristallisieren
_16_ 909850/ 1 7 6 U
aus Methanol/Wasser schmilzt sie bei 139-141 .
c) In einem mit Rückflusskühler und Calciumchlorid enthaltenden
Trockenrohr versehenen Rundkolben werden ein Gemisch von 5 g 2-(4-Biphenylyloxy)-5,5-dimethylhexansäure, 60 ml abs,. Benzol,
0,6 g abs, Dimethylformamid und 3,8 g Thionylchlorid 2 Stunden bei
60-70 erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde
unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die so erhaltene klare Lösung wird im Rotationsverdampfer bei 30—35 vollständig eingedampft und
der erhaltene feste Rückstand in 50 ml abs. Aether gelöst. Diese Lösung wird bei 10-15 unter gutem Rühren zu 50 ml abs. Aether,
welcher mit getrocknetem,gasförmigem Ammoniak kalt gesättigt wurde,
zugetropft. Anschliessend wird bei gleicher Temperatur nochmals 5 Min. lang trockener gasförmiger Ammoniak in das Reaktionsgemisch
eingeleitet. Da das entstehende Amid in Aether schwer löslich ist,
wird dem Reaktionsg.emisch 100 ml Essigester zugefügt und die erhaltene
Lösung anschliessend mit ¥asser gewaschen, Nach dem Trocknen des Lösungsgemisches über Natriumsulfat wird am Rotationsverdampfer
'eingedampft und das erhaltene 2-(4-Biphenylyloxy)-5,5-dimethylhexansäureamid
aus Essigester umkristallisiert, Smp„ 168-169 »
d) Zu frisch bereitetem Triphenylphospbindibromid, hergestellt
aus 3,3 g (0,0125 Mol) Triphenylphosphin und 2,0 g (0,0125 Mol) Brom
in abs. Benzol bei einer Temperatur von 5-7 ,in Stickstoffatmosphäre,
werden 3,5 ml (0,025 Mol) Triäthylamin und 1,5 g (0,005 Mol) 2-(4-Biphenylyloxy
}—5,5-dimethylhexansäureamid hinzugegeben und l/2 Stunde
unter Rückfluss und Rühren zum Sieden erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat im Vacuum eingedampft und der
Rückstand zum Abtrennen der Hauptraenge des gebildeten Triphenylphosphinoxids
mit abs.. Aether geschüttelt und anschliessend filtriert.
9 0 9 8 5 0/1764
-17-
ti
Nach dem Eindampfen des Filtrats wird der braune ölige
Rückstand säulenchromatographisch (neutrales Kiesolgel, Fliessmittel: Benzol) gereinigt und aus Petroläther umkristallisiert. c Das reine 2-(4-Biphenylyloxy )-5 » 5-dimethylhexansäu^renitril schmilzt bei 85-86°,
Rückstand säulenchromatographisch (neutrales Kiesolgel, Fliessmittel: Benzol) gereinigt und aus Petroläther umkristallisiert. c Das reine 2-(4-Biphenylyloxy )-5 » 5-dimethylhexansäu^renitril schmilzt bei 85-86°,
In anloger Weise wird erhalten:
aus 2-(4-Biphenylyloxy)-isoheptansäureamid das.2-(4-Biphenylyloxy)-isoheptansäurenitril, Smp, 77-79 .
aus 2-(4-Biphenylyloxy)-isoheptansäureamid das.2-(4-Biphenylyloxy)-isoheptansäurenitril, Smp, 77-79 .
909850/1764
-18-
Claims (1)
1923438 /J.
Patentansprüche
1. Verfahren zur Herst ellung von neuen Tetrazolderivaten der allgemeinen Formel I,
—O- CH - C = N /TN
ι ι t K1J
R H-N
in welcher
R · eine Alkylgruppe mit 1-12 Kohlenstoffatomen bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-(4-Biphenylyloxy)-alkansäurenitril
der allgemeinen Formel II,
(II)
in welcher
R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat,
mit mindestens der molaren Menge Stickstoffwasserstoffsäure oder
eines Azids umsetzt
2, Tetrazolderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen
Formel I,
in welcher
B eine Alkylgruppo mit 1-12 Kohlenstoffatomen bedeutet.
-19-
• 909850/1764
IO
3. 5-[_l-(4-Biphenylyloxy)-hexylJ -letrazol«
4. 5-[_l-(4-Biphenylyloxy)-tFidecyIJ-tetrazol.
5. 5-J_l-(4-Biphcnylyloxy )-propyl j-tetrazol.
6. 5-[l-(4-Biphenylyloxy)-4-methyl-pentylj -tetrazol.
7. 5-{_l-(4-Biphenylyloxy)-3, 3-dimethyl-butylJ-tetrazol.
8. 5-[l-(4-Biphenylyloxy)-penty IJ-tetrazol.
9. 5- [l-(4-Biphenylyloxy)-heptylJ-letrazol.
10. 5- j_l-(4-Biphenylyloxy)-nonylJ -tetrazol.
11. 5- {_l-(4-Biphenylyloxy )-undecylJ -tetrazol.
12. 5- Q-(4-Biphenylyloxy)-äthyl] -tetrazol.
HFO/gr/24.4.1969
-20-909850/176Ä
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