DE2059985B2 - Rechtsdrehende, basisch substituierte Phenylacetonitrile, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

CH

*' / \
H₃C CH₃

in der bedeuten:

R¹ eine Methoxy- oder Trifluormethylgruppe

und
R²—R⁶ Wasserstoffatome oder Methoxygruppen

sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

25

Λ) eine d-Verbindung der allgemeinen Formel d-I I

sx ^C-CH₂-CH₂-CH₂-Cl (d-II)
ja CH

H₃C CH₃ κ

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

R⁴

H₃C-NH CH₂-CH₂^ >R⁵ (III)
R"

B) eine d-Verbindung der allgemeinen Formel d-IV

CN
>-C-CH,-CH₂-CH₂-NH-CH,

^x I "

CH

\
CH,

(d-IV)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

R⁴

CI-CH₂-CH₂-^ >—R⁵ (V)
R⁶

oder

wobei R¹ bis R⁶ in den allgemeinen Formeln II bis V die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,

umsetzt und die erhaltenen Phenylacetonitrile gegebenenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung

■es gemäß Anspruch 1.

Die Erfindung betrifft rechtsdrehende, basisch substituierte Phenylacetonilrile, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

3asisch substituierte Phenylacetonitrile sind bereits beschrieben worden (vgl. die deutschen Patentschriften 54 810 und 11 58 083 sowie die belgische Patentschrift 6 84 868). Die bekannteste dieser Verbindungen ist das Verapamil, welches in Form des Racemats als

R²-

CN

Coronartherapeuticum angewendet wird.

Es wurde nun bei der pharmakologischcn Prüfung gefunden, daß die rechtsdrehenden Formen der basisch substituierten Phenylacetonitrile blutdrucksenkende Substanzen mit positiv inotropen Effekten darstellen.

Gegenstand der Erfindung sind rechtsdrehende, basisch substituierte Phenylacetonitrile der allgemeinen Formel d-1

CH,

R⁴

C-CH₂ CH₂ -CH₂-N-CH₂-CH₃

CH

X. f

R"

(d-I)

CH,

in der bedeuten:

R¹ eine Methoxy- oderTrifluormethylgruppe und R²—R⁶ Wasserstoffatome oder Methoxygruppen, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.

Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

A) eine d-Verbindung der allgemeinen Formel d-II

(d-II)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II!

R⁴

H₃C-NH-CH₂-CH₂

R⁵ (III)

tuierten a-Isopropyl-benzylcyaniden an Acrylnitril oder Acrylester und anschließende Verseifung leicht zugänglich sind. Die Säure wird in an sich bekannter Weise mit Brucin in die Antipoden getrennt, wobei als Lösungsmittel Aceton, Äthanol, Essigsäureäthylester oder wäßriges Äthanol, vorzugsweise aber wäßriges Aceton (mit 70—90% Wassergehalt) verwendet wird. Die durch fraktionierte Kristallisation erhaltenen diastereomeren Salze der Carbonsäure mit Brucin

ίο werden zur Erzielung optisch reiner Produkte bis zur Drehwertkonstanz aus den obigen Lösungsmitteln umkristallisiert. Die anschließend in bekannter Weise durchgeführte Spaltung der Salze mit Alkali liefert die rechtsdrehenden Säuren in praktisch 100%iger optischer Reinheit.

Die rechtsdrehenden Carbonsäuren lassen sich mit Chlorameisensäureäthyiester in ihre Carbonsäurekohlensäureanhydride überführen, die sich mittels Natriumborhydrid in Tetrahydrofuran selektiv zu den entsprechenden Alkoholen hydrieren lassen (K. Ishizumi, K. Koga, S. J. Ya ma da, Chem. pharm. BL, Japan 16,492 [1968]). Es gelingt, auch, die Carbonsäuren direkt durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in die entsprechenden Alkohole

2) umzuwandeln.

Es entstehen in guter Ausbeute d-y-Cyano-j'-isopropylbutanol-Derivate der allgemeinen Formel d-VI 1

B) cine d-Verbindung der allgemeinen Formel d-IV

"l ^cn

R²^Tp^C-CH₂-CH₂-CH₂-NH-CH,

I. t

(d-IV)

CH

* / \
H₃C CH₃

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

R*

G-CH₂-CH₃

(V)

wobei R¹ bis R⁶ in den allgemeinen Formeln II bis V die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
umsetzt und die erhaltenen Phenylacetonitrile gegebenenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt. Schließlich betrifft die Erfindung Arzneimittel, welche eine Verbindung der allgemeinen Formel d-I enthalten.

Für die Synthese der Ausgangsmaterialien geht man von Carbonsäuren der allgemeinen Formel d-VI

CN

C-CH₂-CH₂-COOH (d-VI)
CH

H₃C CH,

aus, die durch Addition von am Phenylring substi-

CN

£ V-C-CH₂-CH₂-CH₂OH (d-VII)

CH₃

Die Alkohole (VII) werden in bekannter Weise mit Thionylchlorid bei erhöhter Temperatur in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol umgesetzt, die resultierenden Chloride der Formel Il sind die Reaktionspartner für die Umsetzung a) mit den Verbindungen der allgemeinen Formel II, die zu den gewünschten Endprodukten (I) führt. Es ist aber auch möglich, die Chloride (II) durch Druckreaktion bei erhöhter Temperatur mit Methylamin im Autoklaven in die Basen (IV) zu überführen, die dann als Reaktionspartner für die Umsetzung b) mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III dienen, die ebenfalls die gewünschten Endprodukte (I) liefern.

Die Reaktionen a) und b) werden in einfacher Weise so durchgeführt, daß man die Reaktionspartner bei erhöhterTemperatur (zweckmüßig bei 120---180⁰C) ohne Lösungsmittel aufeinander einwirken läßt, wobei das betreffende Chlorid im Molverhältnis I : 2 mit der Base umgesetzt wird.

Die Herstellung der Endprodukte nach den Reaktionen a) und b) ist einschließlich der Herstellung der optisch aktiven Ausgangsmaterialien überraschend, weil es nur auf diesem Wege möglich ist, die optisch aktiven Endprodukte herzustellen.

Die d-Antipoden besitzen im Vergleich zu den Racematen u.a. eine größere therapeutische Breite. So ist der Abstand zwischen antiarrhythmischcr Wirkung (Refraktärzeitverlängerung, RP) und negativ inotroper Wirkung (Kontraktionskraftsenkung, K) bei den Antipoden wesentlich günstiger. Gemessen wurde der maximale Anstieg der Refraktärzeit und

gleichzeitig der Abfall der Kontraktionskraft bei verschiedenen Dosen (vgl. G ο ν i e r, J. Pharmacol, exp. Ther. 148, 100 [1965]). Daraus wurden die Konzentrationen ermittelt, die die Refraktärzeit um 25% verlängern bzw. die Konzen :rationskraft um 25% senken und das Verhältnis K/RP bestimmt (vgl. Tabelle). Wie die Tabelle zeigt, wurden

Tabelle

Suhslan/

( + )-Verapamil (Beispiel 1)
(± )-Verapamil
Beispiel 3 ( + )-Form

(± )-Form
Beispiel 4 ( + )-Form

(± )-Form
Beispiel 5 ( + )-Form

(± )-Form

K/RP

3,7
1,1
8,9
1,2
1,7
0,9
2.6
1,0

für die Antipoden wesentlich bessere Resultate erzielt als mit den Racematen.

Die neuen Substanzen sollen hauptsächlich oral oder intravenös in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Säuren verabfolgt werden. Als physiologisch verträglichen Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Essigsäure. Ameisensäure, Bernsteinsäure. Maleinsäure, Apfelsäure, Milchsäure, Amidosulfonsäure. Die Dosierung der neuen Substanzen beträgt je nach Applikationsart etwa 5 150 mg pro Patient und Tag.

Beispiel 1

a) 291 g (1,0 Mol) racemische j-Cyano-;'-3,4-dimethoxyphonyl-j-isopropylbuttersäure und 394,5 g (1,0 Mol) Brucin werden unter Erwärmen in 435 ml Aceton und 1740 ml Wasser gelöst. Während 24stündigem Stehen kristallisieren 270 g Brucinsalz der rechtsdrehenden Säure aus. Es wird abgesaugt und bis zur Drehwertkonstanz aus 2 Teilen Aceton umkristallisiert, wobei der Drehwert nach 1- bis 2maligcm Umkristallisieren mit [,-»]£' -4,0° konstant ist.

Das diastereomere Salz wird in der lOfachen Menge heißem Wasser aufgenommen und die Säure durch Zugabe äquivalenter Mengen Alkali freigesetzt. Nach dem Abkühlen saugt man vom ausgefallenen Brucin ab, säuert das Filtrat an, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die Lösung, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält rechtsdrehendc (auch dbezeichnet) γ - Cyano - ;■- 3,4 - dimethoxyoheny 1 - γ - isopropylbultersäure als sirupösen Rückstand.

Spezifischer Drehwert: [λ]? +36,5°.

Alle Drehwerte wurden in Äthanol bei der Konzentration c = 100 mg/ml gemessen.

b) Zu den vereinigten Lösungen von 145,5 g(0,5 Mol) d - y - Cyano- γ - 3,4 - dimethoxy phcny 1 - ;■ - isopropy !buttersäure in 100 ml Toluol und von 50,5 g (0,5 Mol) Triälhylamin in 800 ml trockenem Äther tropft man unter Rühren 52,25 g (0,5 Mol) Chlorameisensäureäthylcster, gelöst in 200 ml trockenem Äther, zu. Nach der Zugabe hält man die Reaktionsmischung eine Stunde am Sieden, kühlt ab und saugt vom ausgefallenen Triäthylammoniumchtorid ab. Das Filtrat wird eingeengt, tier sirupösen Rückstand, bestehend aus dem gemischte» Anhydrid der Kohlensäure und der optisch aktiven Säure, in 1000 ml absolutem Tetrahydrofuran aufgenommen und unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb einer Stunde zu einer Suspension von 38 g (1,0 Mol) Natriumborhydrid in 2000 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft

Nach 24- bis 48stündigem Rühren destilliert man den größten Teil des Lösungsmittels ab und zersetzt den Rückstand durch vorsichtiges Eintragen in eine

ίο Mischung von verdünnter Salzsäure und Eis.

Man extrahiert sodann mehrere Male mit Methylenchlorid, schüttelt die vereinigten Methylenchloridlösungen dreimal mit verdünnter Natronlauge aus (aus den alkalischen Waschlösungen erhält man nach dem Ansäuern und Extrahieren etwa 30% der eingesetzten Säure zurück), wäscht mit Wasser, trocknet und erhält nach Abdestillieren des Lösungsmittels d-y-Cyano-}'-3,4-dimethoxyphenyl-y-isopropyl-butanol als sirupösen Rückstand in einer Ausbeute von 90 g entsprechend 65% der Theorie.

Spezifischer Dreh werf O]" +13,0°.
Kp 180— 185^CC/O.O1 Torr.

c) Zu einer Lösung von 35,7 g (0,3 Mol) Thionylchlorid in 150 ml Benzol tropft man bei Siedetemperatür langsam eine Lösung von 69,5 g (0,25 Mol) d - ;· - Cyano - γ - 3,4 - dimethoxyphenyl - γ - isopropylbutanol, in 100 ml Benzol gelöst, zu und hält anschließend zwei Stunden am Sieden. Danach wird das überschüssige Thionylchlorid und Benzol im

Ji) Vakuum abdestiliert. Als Rückstand erhält man in quantitativer Ausbeute d-;-Cyano-j'-3,4-dimethoxyphenyl-/-isopropyl-butylchlorid, das für die nachfolgenden Reaktionen roh weiter verwendet werden kann.

r> d) 89,55 g (0,1 Mol) d-;-Cyano-y-3.4-dimethoxyphenyl-j'-isopropyl-butylchlorid und 34 g (0,18 Mol) N-Mcthylhomovcratrylamin werden zusammen im ölbad 1 Stunde auf 150 C erhitzt. Dem noch heißen Reaktionsgemisch fügt man 100 ml Toluol zu, ver-

4» dünnt anschließend mit 500 ml Äther, saugt das ausgefallene N-Methylhomoveratrylamin-hydrochlorid ab. wäscht mit Wasser, trocknet und TaIIt das saure Oxalat der Base durch Versetzen der Lösung mit ätherische Oxalsäurelösung. Das in 75% Ausbeute erhaltene Oxalat wird zweimal aus Essigsäurcäthylester umkristallisiert, in Wasser aufgenommen, durch Zugabe verdünnter Kalilauge zerlegt und die Base in Äther aufgenommen. Durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff in die getrocknete ätherische

ίο Lösung erhält man das Hydrochlorid von d-o-Isopropyl - \ - [(N - methyl - N - homoveratryl) -γ- aminopropyl]-3,4-dimethoxyphenylacetonitril, das abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert wird. Spezifischer Drehwert der Basen: [λ]? +25,5' (c = 100 mg/ml, Benzol).

Spezifischer Dreh wert des Hydrochlorids: [*]:! + 9,35° (c = 50 mg/ml, Äthanol).
F 131 — 132 C.

_w, Beispiel 2

; ) 25 g (0,085 Mol) des nach Beispiel 1 hergestellten d - ;· - Cyano - ■/ - 3,4 - dimethoxy - γ - isopropyl - butylchlorids werden mit 150 ml kalt gesättigter toluolischer Methylaminlösung im Autoklaven 2 Stunden auf μ 150 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser gewaschen, im Vakuum eingeengt und das saure Oxalat der Base durch Versetzen der Lösung mit ätherischer Oxalsiiurelösunp

gefallt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Isopmpanol schmilzt das Oxalat von d-;-Cyano-;-3,4-dimethoxy-y-isopropyl-N-methylbutylamin bei 150-I51°C. Die Ausbeute beträgt 46%.

Aus der wäßrigen Lösung des Oxalats wird die -, Base in üblicher Weise freigesetzt.

Ihr spezifischer Drehwert beträgt [\] +5,0. gemessen bei c = 100 mg/ml in Äthanol.

Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids ist F 172
173° C. κι

b) 29,0 g (0,1 Mol) des erhaltenen d-;-Cyano-■'-S^-dimethoxyphenyl-^-isopropyl-N-methylbutylamins werden mit 10,0 g (0,05 Mol)Chloräthylveratrol zusammen 1 Stunde auf 150'C erhitzt.

Die weitere Aufarbeitung und Reinigung erfolgt |-, wie in Beispiel 1 beschrieben.

Die Ausbeute beträgt 80% der Theorie.

Das auf diese Weise hergestellte d-A-lsoprop_\l- \ - L(N - methyl - N - homoveratryl) - γ - aminopropyl]-3,4-dimethoxyphenyIacelonitril ist nach Drehwert und :« Schmelzpunkt mit dem unter Beispiel 1 beschriebenen identisch.

Beispiel 3

29,8 g (0,1 Mol) d-;-Cyano-;-3-trifluormethyl- r, phenyl-j-isopropyl-N-melhylbutylamin werden mit 10,0 g (0,05 Mol) Chloräthylveratrol 1 Stunde auf 150" C erhitzt. Dem noch heißen Reaktionsgemisch werden zunächst 100 ml Toluol, dann 500 ml Äther zugefügt, das ausgefallene Hydrochlorid der im über- j» schuß eingesetzten Base abgesaugt, die Lösung zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und das saure Oxalat durch Versetzen mit ätherischer Oxalsäurelösung gefällt.

Aus dem Oxalal erhall man nach Zerlegung mit j-, verdünnter Lauge d-i-IsopropyI--k-(N-methyI-N-homovcratryl)--/-aminopropyl-3-trifluormethylphenylacetonitril als gelbliches zähes öl.

Kp 190—195 CO₁Ol Torr.

Spezifischer Drehwert der Base: [\] +9,5 w (t· = 100 mg/ml. Benzol).

Die Herstellung des noch nicht beschriebenen d - j' - Cyano - ;·- 3 - trifluormethylphenyl - ;■ - isopropyl-N-mcthylbutylamins ([·»]- +14,5% c = 100 mg/ml in Benzol) erfolgt durch Racematspaltung von -/-Cy- 4-, ano - ;■ - 3 - trifluormethylphenyl - ;■ - isopropylbuttersäure mit Hilfe von Brucin, nachfolgender Hydrierung und Umwandlung in das Chlorid analog Beispiel 1 b) und dessen Umsetzung mit Methylamin im Autoklaven gemäß Beispiel 2a). 3d

Beispiel 4

a) A-Isopropyl-3.4.5-trimethoxybenzylcyanid (Kp 132—134^DC/0,005 Torr, ηΐ 1.5174, F 58—59 C) wird durch Kondensation mil Acrylnitril in einer Ausbeute von 98% der Theorie in 1,3-Dicyan-3-(3,4,5-trimethoxyphenylH-methyl-pentan (Kp = 160° C/0,005 Torr, F 133—135° C) übergeführt. Die partielle Verseifung dieser Verbindung mit wäßrig-alkoholischer Natronlauge führt in einer Ausbeute von 92% der Theorie zu go dl - 4 - Cyan - 4 - (3,4,5 - trimethoxyphenyl) - 5 - methylcapronsäure (F 155—157° C, Methylester F 71—73° C).

b) 999 g (2,32MoI) Brucinbase (x 2 H₂O) und 745,6 g (2,32 Mol) der vorstehend erhaltenen racemischen Säure werden in 2,6 Liter Essigsäureäthylester unter Erwärmen gelöst. Man läßt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, saugt die abgeschiedenen Kristalle, die das Brucinsalz der linksdrehenden Nitrilcarbonsäurc bilden, ab und löst zweimal aus 2 Liter Essigsäureäthylesterum. Die drei Essigsäureäthylester-Mutterlaugen werden gesammelt, eingeengt, in 3 Liter Wasser suspendiert und bei 25' C tropfenweise unter Rühren mit der Lösung 40 g Natriumhydroxid in 300 ml Wasser versetzt. Es scheidet sich ein mit Kristallen durchsetztes dickes öl ab, das mit 500 ml Diisopropyläther durchgeführt und nach Stehen in der Kälte abgesaugt wird. Man erhält 171 gracemische Säure als weißes Kristallisat vom F 154—157'C und

— nach Eindampfen des Filtrats - die rechtsdrehende Säure als zähes rötliches öl, das durch Destillation gereinigt wird. Ausbeute 242 g d-4-Cyano-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-methyl-capronsäure als blaßgelbes öl vom Kp 190—200 C/0,001 Torr und ηΐ = 1,5254, [,.] +46,0 (Chloroform, 4,7 rr.g/ml).

c)96,5g(0,3 Mol) rechtsdrehende 4-Cyan-4-(3,4,5-trimethoxNphenyl) - 5 - methyl - capronsäure werden in 700 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und bei

— 30 bis — 35'C unter Rühren innerhalb von 60 Minuten tropfenweise mit der Lösung von 9,4 g Lithiumalanat in 250 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man läßt die Temperatur allmählich auf 20 C ansteigen, rührt 15 Stunden nach und zersetzt mit Wasser und Natronlauge. Nach Abtrennen des Aluminiumhydroxids dampft man das Filtral ein und nimmt den Rückstand in Toluol auf. Durch Ausziehen mit wäßriger Salzsäure werden 1,3 g basisches Nebenprodukt entfernt und durch anschließendes Schütteln mit wäßrigem Kaliumcarbonat 7,2 g der eingesetzten Nitrilcarbonsäure unverändert zurückerhalten. Die Toluollösung hinterläßt nach Eindampfen d-4-Cyan-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-methylhexanol-l als blaßgelbes zähes öl von n^:ö 1,5269 und Kp 178—180 C/0,001 Torr. [%]. +10.8^c (Äthanol. 10 mg/ml). Die Ausbeute beträgt 90% der Theorie unter Berücksichtigung der zurückerhaltenen Nitrilcarbonsäure.

d) 307.4 g (1 Mol) des nach c) erhaltenen d-4-Cyan-4-( 3,4,5-trimethoxyphenyl )-5-methyl-hexanol-1 werden in 1500 ml trockenem Benzol gelöst und bei 20^r C tropfenweise mit einer Mischung aus 178,5 g (1,5 Mol) Thionylchlorid und 110 m! Benzol versetzt. Man hält 2 Stunden unter Rückfluß am Sieden, dampft im Vakuum auf dem Wasserbad ab und reinigt den ölieen Rückstand durch Destillation. Zwischen 156— 160" C/0,01 Torr gehen 299 g (90% der Theorie d-4-Cyan - 4 - (3,4,5 - trimethoxyphenyl) - 5 - methyl -1 - chlorhexan als gelbes öl mit ηΐ 1,5231 und [\]ί +12.Γ (Äthanol, 17,4 mg/ml) über.

c) Die Mischung aus 80,6 g (0,2475 Mol) d-4-Cyan-(3.4,5-trimethoxyphenyl)-5-methyl-l -chlorhexan und 99.0 g N-Methylhomoveratrylamin werden im ölbad eine Stunde auf 140—145^C C (Innentemperatur) erhitzt. Nach Abkühlen auf 12O⁰C fügt man unter Rühren 600 ml Toluol hinzu und saugt von 56,5 g ausgeschiedenem N-Methyl-homoveratrylamin-hydrochlorid ab. Das Toluolfiltrat wird mit einer wärmen Mischung von 550 ml N-Salzsäure und 250 ml Wasser geschüttelt. Beim Stehen des wäßrigen Auszugs im Kühlschrank scheidet sich das Hydrat des Hydrochlorids des Endproduktes als weißes Kristallisat ab und wird nach dem Absaugen mit Toluol azeotrop entwässert. Man löst es darauf in 500 ml Isopropanol und läßt im Kühlschrank erkalten, wobei sich 120 g (93% der Theorie) d-a-Isopropyl-a-[(N-methyl-N-homoveratryl)-y-aminopropyl]-3,4,5-trimethoxyphenylacetronitril-hydrochlorid als weißes Kristallpulver mit dem F_lorr. 160,5—162° C ausscheiden

[%];: + 10,3 (Äthanol, 15,5 mg/ml).

Die freie rechtsdrehende Base läßt sich im Kugelrohr destillieren und geht bei 200—220' C/0,05 Torr Luftbadtemperatur als blaßgelbes zähes öl von n" = 1,5402 über.

[■»];!' +5,5 (Äthanol, 15 mg/ml).

Beispiel 5

Die Mischung aus 97,8 g (0,3 Mol) d-4-Cyan-4 - (3,4,5 - trimethoxyphenyl) - 5 - methyl -1 - chlorhexan und 138,5 g (2,05 χ 0,3 Mol) N-Methyl-/i-3,4,5-trimethoxyphenyl-äthylamin wird, wie im Beispiel 5 beschrieben, kondensiert. Nach Zugabe von 800 ml Toluol wird entStandes N-Methyl-/<-3,4,5-trimethoxyphenyläthylamin-hydrochlorid (75,2 g) abgetrennt. Man schüttelt das Filtrat mit 660 ml 0,5 N-Salzsäure, wobei sich ein öliges Produkt abscheidet. Die Toluolschicht wird verworfen. Die wäßrig salzsaure Schicht mit dem öligen Rückstand scheidet auf Zusatz von Natronlauge eine rechtsdrehende Base ab, die man in Toluol aufnimmt. Nach Einengen der Toluolphase verbleiben 156,6 g dickes, rötliches öl. Man löst es in 550 ml Penlanon-3 und säuert mit Salzsäure an.

Das abgeschiedene Hydrochlorid des d-\-I sopropyl-λ - [(N - methyl - N - β - 3,4,5 - trimethoxyphenyl -äthyl)-v - aminopropyl] - 3,4,5 - trimethoxyphenylacetonitrils ist nach zweimaligem Umlösen aus Isopropanol rein und schmilzt bei 180,5—182' C (korn).

[■»];/ +8,8° (11,6 mg/ml in Äthanol). Ausbeute 134,1 g (81% der Theorie).

Die aus dem reinen Hydrochlorid regenerierte Base geht im Kugelrohr bei Kp = 190--200" C/ 0,001 Torr Luftbad-Temperatur als blaßgelbes, zähes öl über. [x];," + 2,0° (Äthanol, 53,6 mg/ml)ηί,¹ = 1,5368. Eine thermische Racemisierung tritt bei der Destillation nicht ein.

Das leicht wasserlösliche Phosphat d-Base χ Phosphorsaure, aus Pentanon-3 erhalten, schmilzt nach dem Umlösen aus Äthanol bei 149—150,5° (korr.) [>] +0,8' (Methanol, 43,9 mg/ml).

Beispiel 6

In der in Beispiel 1 d) beschriebenen Weise wurde durch Umsetzung von d-7-Cyano-y-3,4-dimethoxyphenyl--/-isopropylbutylchlorid mit N-Methylf/-3,4,5-trimethoxyphenyl-äthylamin die Verbindung d -\ - Isopropyl - a[(N - methyl - N - (t- 3,4,5 - trimethoxyphenyläthyl)--/-aminopropyl]-3,4-dimethoxyphenylacetonitril erhalten.

Oxalat: F 130—132°C, [>] + 20,8'^J (c = 20 mg/ml. Benzol).

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Rechtsdrehende, basisch substituierte Phenylacetonitrile der allgemeinen Formel d-I R¹ CN CH₃ R⁴

R²—^i>—C—CH₂-CH₂-CH₂-Ν—CH₂-CH₂-< ).

v> <y I ν C'

R"

(d-I)