DE1643198B2 - Diary Icy clopropanderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

NR₁R₂

in der X = Wasserstoff, eine 4ständige Methyloder Methoxygruppe, einen 3ständigen Trifluormethylrest oder zwei 2- und 4ständige Chloratome bedeutet, R₁ einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen y-Hydroxy- oder y-Chlorpropylrest, einen N-Methyl-N-Benzylaminopropyl-, /ΐ-Dimethylaminoäthyl- oder y-Dimeihylaminopropylrest, den Cyclohexyl-, Diphenylcyclopropyl- oder Methyldiphenylcyclopropylrest, R₂ Wasserstoff oder für R₁ = Alkyl mit 1 bis 4C-^tOmCn auch einen Alkylrest mit 1 blj 4 C-Atomen, bedeutet und R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Pyrrolidin-, PipHdin- oder N-Methylpiperazinrest bilden können urH ihre Salze rr.it pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren sowie mit niederen Alkylhalogeniden.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeiner. Formel

-CH

CH-

CH

X'

— CH CH —·."

CH

C = O

NR₁R₂

in der X = Wasserstoff, eine 4ständige Methyl- oder Methoxygruppe, einen 3ständigen Trinuormethylrest oder zwei 2- und 4ständige Chloratome bedeutet, R₁ einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen y-Hydroxy- oder y-Cnlorpropylrest, einen N-Methyl-N-Benzylaminopropyl-, /J-Dimethylaminoäthyl- oder y-Dimethylaminopropylrest, den Cyclohexyl-, Diphenylcyclopropyl- oder Methyldiphenylcyclopropylrest, R₂ Wasserstoff oder für R₁ = Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen auch einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet und R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder N-Methylp^.razinrest bilden können und ihre Salze mit pnarmazeutisel·· verträglichen ~-«anischen oder anorganischen Säuren sowie mit niederen AIUlhaloe^niden.

Weiter ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel 1, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung Jer allgemeinen Formel

-CH

CH

CH

01)

C = O

45

in der λ die vorstehende Bedeutung Hat und Z ein Halogenatom ist, in an sich bekannter Weise mit einem Amin der allgemeinen Formel NHR₁R₂, in der P_n und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Miuels, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, zweckmäßig bei O bis 50°C oder in wäßriger Lösung bei 20 bis 120°C umsetzt oder eine Verbindung der umstehenden allgemeinen Formel 11, in der Z den Rest —COOC₂H₅ bedeutet, mit dem Amin in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels bei O bis 30^: C umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise mit einer Säure oder einem Alkylhalogenid in das entsprechende Salz oder eine quaternäre Ammoniumverbindung überführt.

Die Erfindung bezieht sich auf Diarvlcyclopropanrivate mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften id Verfahren zu deren Herstellung.

in der X die vorstehende Bedeutung hat und Z ein Halogenatom ist. in an sich bekannter Weise mit einem Amin der allgemeinen Formel NHR₁R₂, in der R₁ und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mitte's, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, zweckmäßig bei 0 bis 50⁰C oder in wäßriger Lösung bei 20 bis 120° C umsetzt oder eine Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel 11, in der Z den Rest —COOC₂H₅ bedeutet, iiiit dem Amin in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels bei 0 bis 3O⁰C umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise mit einer Säure oder einem Alkylhalogenid in das entsprechende Salz oder eine quaternäre Ammoniumverbindung überführt.

Die πίΐ'.ίι dem Verfahren der Erfindung hergestellten Verbindungen können als geometrische cis-cis-, cirtrans- und trans-trans-lsomere und außerdem u,s optische u,l- und dl-lsomere vorhanden sein. Wenn nichts anderes angegeben ist. soll die Hrfindung sämtliche getrennte geometrische isomere und ihre zerlegten optischen Isomere sowie deren Mischungen einschließen.

Die Säureadditionssal/e gemäß der Erfindung können in der üblichen Weise hergestellt werden, d. h.

durch Umsetzung der Base entweder mit der stöchiometriscben Menge einer organischen oder anorganischen Säure in einem wäßrigen mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Äthanol, unter Isolierung des Salzes durch Konzentrieren und Kühlen oder mit einem kleinen Überschuß der Säure in einem wäßrigen nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äthyläther oder Chloroform, unter direkter Abtrennung des gewünschten Salzes. Diese Salze können auch durch doppelte Umsetzung geeigneter Salze, die in der Technik allgemein bekannt ist, hergestellt werden.

Die bevorzugten Säuren sind diejenigen, die nichttoxische Salze bilden, und umfassen beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Citronen-, Essig-, Wein-, Malein- und Toluolsulfonsäure.

Die quatemären Ammoniumsalze der Erfindung können ebenfalls in gebräuchlicher Weise durch Umsetzung des tertiären Amins mit einem niederen Alkylha]ogenid, wie Methylbromid oder Methyljodid, in einem geschlossenen Rohr, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, hergestellt werden.

Die neuen Diarylcyclopropanderivate der Erfindung besitzen wichtige phamakologische Eigenschaften; ihre Toxizität ist ziemlich gering.

Die Verbindungen sind Nervenberuhigungsmittel und/oder zeigen eine Antihistamin- oder Antiserotoninwirkung in vitro sowie eine antiexsudative Wirksamkeit in vivo (plantar oedema durch Ovalbumin und Baumwollkügelchen bei der Ratte). Die Beruhigung des Nervensystems wurde bei Ratten und Mau*,, η entweder durch Inhibition des Ansprechens des Tieres auf äußere Reizmittel oder durch Potenzierung der Schlafdauer durch Barbiturate gezeigt.

Insbesondere besitzt N^^-cis.trans-Diphenylcyclopropan - 1 - carbonyl) - N' - methylpiperazin (LD₅₀ = 138 mg/kg) entzündungshemmende und antiexsudative Eigenschaften sowohl bei normalen als auch bei adrenalectomisierten Tieren (Wirksamkeitsverhältnis zu Phenylbutazon — LD₅₀ -= 336 mg/kg — etwa 1 : 2). Es besitzt eine merkliche analgetische Wirksamkeit (5- bis lOmal von Acetylsalicylsäure — LD₅₀ = 495 mg,!.g) und eine bedeute ^Ie anlipyretische Wirkung, wobei das Wirksäi.ikeiisverhältnis zu Acetylsalicylsäure 1 : 2 ist.

Die LD-₎₀-Werte wurden durch intraperitonea'e Injektion bei männlichen Schweizer Albinomäusen bestimmt, die ein durchschnittliches Gewicht von 22 bis 23 g aufwiesen, und zwar mi'^fels der Methode von Lichtfield und Wilcoxon (J. T. L i c h t f i e 1 d. F. W. W i 1 c ο χ ο n, J. Pharmacol., 1949, 96, 99).

Darüber hinaus zeigt ^s eine antispastische Wirkung und ist bei oraler oder parenteraier Verabreichung gleich wirksam. Es ist gut % erträglich hinsichtlich der ph;>nnakologisch wirksamen Dosen, wie aus dem akuten und chronischen Toxizitätstest und den vorhergehenden Versuchen am reproduktiven Zyklus ersichtlich wird. Im Gegensatz zu vielen der bekannten entzündungshemmenden Arzneimittel wird bei chronischer Verabreichung auch in höheren Dosen keinerlei Schädigung der Magenschleimnaut verursacht.

Aus dein Journal of Medical and Pharmaceutical Chemistry, Band 5, 1962, S. 1265 t', ist das trans-2-Phenylcyclopropylamin als wirksames antidepressives Mittel bekannt. Diese Wirksamkeit wird in der besagten Abhandlung einer stark ausgeprägten Eigenschaft, die Bildung von Monoaminooxidase zu hemmen, zugeschrieben. Ganz allgemein wird in der erwähnten Abhandlung die Auffassung vertreten, daß eine Verbindung mit antidepressiver Wirkung nur unter Verbindungen gesucht werden könne, die Monoaminooxidase hemmen. Es ist daher als überraschend anzusehen, daß die antidepressiv wirkenden Verbindüngen der Erfindung Monoaminooxidase nicht hemmen. Das muß als Vorteil angesehen werden, denn die Monoaminooxydase-Hemmer weisen zahlreiche Nebenwirkungen auf. Dies hat auch dazu geführt, daß die therapeutische Anwendung dieser Verbindungen

ίο zurückgegangen ist. Die Nebenwirkungen sind vorwiegend vegetativer Natur; man beobachtet z. B. Austrocknen der Schleimhäute, Tachycaride, Schweißausbrüche, Obstipation, Miktions- und Potenzstörungen, ferner Blutdrucksenkungen, verbunden mit orthostatischem Kollaps, Aktivierung bestehender Leberund Nierenleiden (vgl. hierzu »Arzneimittel«, Band 1, Pbarmakodynamica, Verlag Chemie, 1968, S. 454).

Die Verbindungen der Erfindung und ihre pharmazeutisch brauchbaren Salze mit organischen und anorganischen Säuren sowie niederen Alkylhalogeniden können oral, parenteral oder rectal verabreicht werden und können zusammen mit festen oder flüssigen Trägern in irgendeiner geeigneten pharmazeutischen Form, wie Tabletten, Kapseln. Zäpfchen oder Ampullen, verwendet werden.

Nachstehend sind einige Zusammensetzungen angegeben, die erfindungsgemäß hergestellt und verwendet werden können:

1. Zusammensetzungen
für parenterale Verwendung

A)l-(N-Methyl)-aminomethyl-2,3-cis,
trans-diphenylcyclopropanhydro-

chlorid 25 mg

Destilliertes Wasser q. s. ad 2 ml

Diese Ampullen werden anschließend 40 Minuten lang bei 11O⁰C sterilisiert.

B) N-(2.3-cis,trans-Diphenyicyclop;opan-l-carbonyl)-N'-methyl-

piperazinhydrochlorid 100 mg

Destilliertes Wasser q. s. ad 2 ml

Diese Ampullen werden anschließend 40 Minuten lang bei 110⁰C sterilisiert.

2. Eine für orale Verabreichung geeignete Tablette
hat die nachstehende Zusamme,.Setzung:

-N-(2,3-cis-trans-Diphenylcyclo-

propan-l-carbonyl)-N'-methyl-

piperazinhydrochlorid 400 mg

Stärke 80 mg

Gelee 15 mg

Talkum 2 mg

Magnesiumstearat 3 mg

Die Bestandteile wurden gemischt, granuliert und auf die dem Fachmann bekannte Weise zu Tabletter gebildci.

Die Erlindung wild nachstehend an Hand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

al 4'-ivlet!i)!-2..i-cis,
trans-diphcnylcycloprcpan-1-carbonsnurc

In einen mit einem Rückflußkühler ausgestatteten Vierhalskolben, auf dem ein Tropftrichter, ein mit

einem mit Äthylalkohol gefüllten, kalten Finger ausgestatteten Destillationskondensator, eine mechanische F.ühreinrichtung und ein Thermometer aufgepaßt waren, wurden 120 g (0,62 Mol) trans-4-Methylstilben, 6,5 g frisch dehydratisiertes Kupfersulfat und 250 cm³ Benzol eingebracht und unter Rühren auf 75^r C erhitzt. Eine Lösung von etwa 2&J g Äthyldiazoacetat in Methylenchlorid (hergestellt gemäß dem in Organic Synthesis 36, 26 offenbartem Verfahren) wurde durch den Tropf trichter über einen Zeitraum von 8 Stunden und 30 Minuten zugegeben und über Nacht stehengelassen. Bei Zugabe der Lösung wurde Methylenchlorid durch Destillation entfernt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und die Benzollösung durch Eindampfen unter verringertem Druck konzentriert. Der ölige Rückstand wurde im Vakuum fraktioniert und die bei 115 bis 120°C/0,3 mm Hg siedende Fraktion gesammelt. Das Produkt, 4'-Methyl-2,3-cis,trans-diphenylcyclopropan-l-carborsäureäthylester, wurde in 500 cm³ 95 %igem Äthanol gelöst. 60 g Natriumhydrxyd wurden zugegeben und die Mischung 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 400 cm³ Wasser gelöst, mit Ruß entfärbt und filtriert. Die wäßrige Lösung wurde mit 36%iger Salzsäure kongorot angesäuert und mit Äthyläther geschüttelt. Die ätherartigen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit Petroläther gewaschen, filtriert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 83 g. Das Produkt kann durch Kristallisation aus Isopropyläther gereinigt werden. F. = 133 bis 135⁰C.

Analyse (C₁₇H₁₆O₂):
Berechnet ... C 80,92, H 6,39%;
gefunden ... C 80,63, H 6,42%.

In ähnlicher Weise wurden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:

2',4'-Dichlor-2,3-cis,trans-diphenylcyclopropan-]

1-carbonsäure,
F. = 133 bis 135⁰C (aus Isopropyläthc-);

3'-I rifluorniethyl^^-cis^rans-diphenylcyclo-

propan-1 -carbonsäure,
F. 158 bis 160⁰C (aus 50%igem Äthylalkohol);

2'.4'-Diehlor-2,3-trans,trans-dipheny]cyc'o-

propan-1 -carbonsäure,
F. = 138 bis 140⁰C (aus 50%igem Äthylalkohol).

bj) 2,3-cio.tranb-Diphenylcyclopropan-1-carbonsäurechlorid

50 cm³ (0,69 Mol) Thionylchlorid wurden zu einer Lösung von 118 g (0,49 Mol) 2,3-'?ir,,trans-Diphenyleyclopropan-1-carbonsäure in 650 cnr¹ Benzol gegeben und die Mischung 7 Stunden unter Rückfluß gelullten. Danach wurcic die Mischung gekühlt und unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde fraktioniert und die bei Ki5 bis 170 C/0,5 mm Hg siedende Fraktion gesammelt.

Ausbeute 120 g; F. ^- ol bis 63°C.

In ähnlicher Weise wurde die nachstehende Verbindungen hergestellt:

2,3-cis,trans-Bis-(4'-methoxyphenyl)-cydopropan-1-carbonsäurechlorid,

F. = 80 bis 82° C.

b.) 2,3-trans,trans-Diphenylcyclopropan-1 -carbonsäurechlorid

15 cm³ (0,2 Mol) Thionylchlorid wurden zu einer Lösung von 20 g (0,084 Mol) 2,3-trans,trans-Diphenylcydopropan-1-carbonsäure in 75 cm³ Benzol gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 24 bis 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Mischung unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft und der ölige Rückstand fraktioniert. Die bei 150 bis 151° C/ 1 mm Hg siedende Fraktion wurde gesammelt.

F. = 68 bis 70° C.

In ähnlicher Weise wurden hergestellt:

2,3-cis,cis-Diphenylcyclopropan-l-carbonsäurechiorid,
F. = 70 bis 72⁰C;

2',4'-Dichlor-2,3-cis,trans-diphenylcyclopropan-1-carbonsäurechlorid,
Kp. = 168 bis 170°C/0,05 mm Hg;

2',4'-Dichlor-2,3-trans.trans-diphenylcyclopropan-1 -carbonsäurechlorid,

Kp. = 148 bis 150^cC/O,O25 mm Hg;

4'-Methyl-2,3-cis,trans-diphenylcyclopropan-1 -carbonsäurechlorid,
Kp. = 129 bis 131°C/0,l mm Hg.

40

•■5

c) N-Methyl-2,3-cis,i. ans-diphenylcyclopropan-1-carbonsäureamid

Eine Lösung von 13 g (0.05 Mol) cis,trans-2,3-Diphenylcyclopropan-1-carbonsäurechlorid in 10 cm³ wasserfreiem Aceton wurde unter Rühren in eine Lösung von 4Scm³ (0,5 Mol) 35%igem (Gew./Vol.) wäßrigem Methylamin und 10 cm³ Aceton eingetropft. Während dieser Zugabe wurde die Temperatur der Reaktionsmischung bei O⁰C gehalten. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 1,5 Stunden lang gerührt, wobei die Temperatur bei O⁰C gehalten wurde, und dann noch eine weitere Stunde, wobei man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen ließ. Die Mischung wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Magnesiumsulfat

5c getrocknet und zur Trockene eingedampft.

Ausbeute 11,6 g; F. = 109 bis HO⁰C (aus Isopropyläther).

Analyse (C₁₇H₁₇NO):

g Berechnet ... C 81.24, H 6,82. N 5.57%,
gefunden ... C 80,89, H 6,78, N 5,59%.

L'HraxioleU-Absorptionsmaximiim der Methanollösung (3,533-10 ⁶ Mol/l) bei 221 ηιμ (ε = 15710).

»5

In ähnlicher Weise wurden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:

N.N-Diäthyl^S-cis^rans-diphenylcyclopropan-1-carbonsäureamid,
F. = 113 bis 115° C (aus Isopropyläther);

N-l^-cis.trans-Diphenylcyclopropan-1-carbonsäuremorpholid, 1^:. = 126 bis 128⁰C (aus Äthylalkohol);

N-(2,3-cis,trans-Diphenylcyclopropanl-carbonsäure)-pyrrolidid, F. = 164 bis 166°C (aus Äthylalkohol);

N-(2,3-cis,trans-Diphenylcyclopropan-l-carboniiäure)-N'-mcthylpiperazidhydrochlorid, F. = 258 bis 260⁰C (aus Äthylalkohol);

N-(2,3-cis,trans>Diphenylcyclopropan-l-carbonsäure)-N'-methylpiperazid,

F. = 106 bis 108⁰C (aus Isopropyläther). _ao

Sein Jodmethylat schmilzt bei 139 bis 141^cC (aus Äthylalkohol);

N-(2,3-cis,trans-Diphenylcyclopropan-l-carbonsäure)-piperidid,
F. = 136 bis 138°C (aus Äthylalkohol); *5

N-lsopropyl-2,3-cis,trans-diphenylcyclopropan-1-carbonsäureamid,
F. = 129 bis 131°C (aus Äthylalkohol);

N-Cyclohexyl-2,3-cis,tΓans-diphenyίcyclopΓopan-1-carbonsäureamid,

F. =■ 172 bis 174°C (aus Äthylacetat);

N-Methyl-Z^-trans^rans-diphenylcyclopropan-1-carbonsäureamid,
F. = 174 bis 176°C (aus Äthylacetat);

N-Methyl-2,3-cis,cis-diphenylcyclopropan-1-carbonsäureamid.
F. = 124 bis 126°C (aus Äthylacetat);

4'-Methyl-2,3-cis,trans-diphenylcyclopropan- *°

l-(N-methyl)-carbonsäureamid, F. = 93 bis 95°C (aus Isopropyläther);

2,3-cis,trans-Bis-(p-Methoxyphenyl)-cyclopropan-l-(N-methyl)-carbonsäureamid, F. = 134 bis 136°C (aus Äthylalkohol);

N^4'-Methyl-2,3-cis,trans-diphenylcyclopropanl-carbonsäure)-N -methylpiperazid, F. = 151 bis 153°C (aus Isopropyläther);

⁵°

45

propan-l-carbonsäurel-N'-methylpiperazid, F. = 84 bis 86⁰C (aus Isopropyläther);

:M-[2,3-cis,trans-Bis-(p-methoxyphenyl)-cyclopropan-l-carbonsäure]-N'-methylpiperazid- hydrochlorid,
F. = 181 bis 183°C (aus Äthylalkohol);

N-(2',4'-Dichlor-2,3-cis,trans-diphenylcyclopropan-l-carbonsäure)-N'-methylpiperazid, Kp. = 218 bis 220° C/0,03 mm Hg, ⁶^

F. = 39 bis 40⁰C;

N-(2',4'-Dichlor-2,3-trans,trans-diphenylcyclopropan-l-carbonsäure)-N'-methylpiperazid, F. = 111 bis 113°C (aus Äthylalkohol); _6s

N-(3'-Trifluonnethyl-2,3-cis,trans-diphenylcyclopropan-l-carbonsäure)-N'-methylpiperazid, F.= 116 bis 118°C (aus Isopropyläther); N-(N'-Melhyl-N'-benzyl)-aminopropyl-2,3-cis,trans-diphenylcyclopropan-l-carbonsäureamidhydrochlorid,
F. = 159 bis 161⁰C (aus Aceton);

N-(y-Chlor)-propyl-2,3-cis,trans-diphenylcyclopropancarbonsä^reamid,
F. = 121 bis 123° C.

Beispiel 2

N-Äthyl-N-^'^'-cis^rans-diphenylcyclopropyl-

l-methylen)-2,3-cis,trans-diphenylcyc!o-

propancarbomäureamid

105 cm³ NaOH und eine Lösung aus 13,5 g(0,05 Mol) cis,trans-2,3-Diphenyicyclop'.Opan-l-carbonsäurechlo·· rid in 110 cm³ Äthyläther wurden gleichzeitig in eine Mischung von 15 g (0,05 Mol) l-(N-äthyl)-aminomethyl - 2,3 - cis,trans - diphenylcyclopropanhydrcchlorid, 150 cm³ Wasser und 400 cm³ Äthyläther eingetropft. Diese Zugabe dauerte etwa 1 Stunde, während welcher die Temperatur der Reaktionsmischung bei O⁰C gehalten wurde. Nach Beendigung d?r Zugabe wurde die Mischung bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Ätherschicht wurde, abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Äthyläther gewaschen. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingeengt. Der feste Rückstand hatte ein Gewicht von 20,5 g und einen Schmelzpunkt von 45 bis 47° C und wurde durch Destillat" ,n im Vakuum fraktioniert. Die bei etwa 135 bis 137°C/O,1 mm Hg siedende Fraktion wurde gesammelt; F. = 48 bis 50°C.

Analyse (Q₄H₃₃NO):

Berechnet ... C 86,59, H 7,05. N 2,97%;
gefunden ... C 86,51, H 7,03, N 2,99°/.

In ähnlicher Weise wurden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:

N-(2',3'-cis,trans-diphenylcyclopropyl)-2,3-tis,
trans-diphenyl-cyclopropancarbonsäureamid,
F. = 124 bis 126°C (aus Äthylalkohol);

N-(2,3-trans,trans-Diphenylcyclopropanl-carbonsäure)-N'-methylpiperaz;id,
F. = 130 bis 132°C (aus Äthylalkohol);

N-(2,3-trans,trans-Diphenylcyclopropanl-carbonsäure)-N'-methylpiperazidhydrochlorid,
F. = 261 bis 263° C (aus Äthylalkohol),

N-(2,3-cis,cis-Diphenylcyclopropan-l-carbonsäure)-N'-methylpiperazid,
F. = 139 bis 141°C (aus Äthylalkohol);

N-(2,3-cis,cis-Diphenylcyclopropan-l-carbonsäure)-N'-methylpiperazidhydrochlorid,
F. = 201 bis 203°C (aus Äthylalkohol).

Beispiel 3

N -Äthyl-2,3-cis,transdiphenylcyclopropancarbonsäureamid

Eine Lösung von 14,4 g (0,056 Mol) cis,trans-2,3 - Diphenylcyclopropan -1 - carbonsäurechlorid in 50 cm³ wasserfreiem Benzol wurde unter Rühren in eine Lösung von 6,3 g (0,140 Mol) Äthylamin in 50 cm³ wasserfreiem Benzol eingetropft, wobei die

409519/439

Temperatur unterhalb 10⁰C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde weitere 2 Stunden gerührt, wobei man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen ließ. Anschließend wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wurde nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, bis das Waschwasser !keinen Anhaltspunkt mehr für Chloridionen gab. Die Benzollösung wurde durch Stehenlassen über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde durch Kristallisation aus Isopropyläther gereinigt.

F. = lOObislorC.

Tn ähnlicher Weise wurde die nachstehende Verbindung hergestellt:

N-N-Dimethyl^J-cis.trans-diphenylcyclopropancarbonsäureamid,
F. = 97 bis 99⁰C.

Bei

pie

N-(/?-Dimethylamino)-äthyl-2,3-cis,transdiphenylcyclopropancorbonsäureamid

Eine Lösung von 10 g (0,030 Mol) cis.trans-2,3-Diphenylcyclopropan-l -carbonsäurechlorid in 60 cm³ wasserfreiem Benzol wurde unter Rühren in eine Losung von 10 cm³ (0,08 Mol) N.N-Dimeihyl-2,2-äthylendiamin in 50 cm³ wasserfreiem Benzol eingetropft; hie^rbei wurde die Temperatur b<*i 0^rC gehalten. Die Reaktionsmischung wurde anschließend etwa 2 Stunden unter Rückfluß "ehalten. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag durch Filtrieren cniinfit und die Lösung unter verringertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende ölige Produkt (13,6 g) wurde in 50 cm³ verdünnter Salzsäure gelöst. Diese Lösung wurde mi; RuP entfärbt, mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Äthyläther extrahiert. Der ätherartige Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in einem Umlauffilmverdampfer fraktioniert und die bei etwa 175 bis 1SO^CC/ 0,1 mm Hg siedende Fraktion gesammelt.

Dieses Produkt kann durch Kristallisation aus Ligroin oder aus einer Mischung von Petroläther und Heptan von 4 : 0,7 weiter gereinigt werden. F. == 80 bis 81,5/ C.

Analyse (C₂₀H₂₄N₂O):

Berechnet ... C 77,89. H 7,84. N 9.08°,,: gefunden . .. -C 77,14, H 7,92, N 9.04%.

Ultraviolett-Maximu'nt der Methanollösunc (3.793 · 10- ⁵ Mol/l) bei 221 ma (ε = 20107) — Minimum bei 215 rau (HCl 0,1 η).

Beispiel 5

N-(y-Dimethylamino)-propyl-2,3-cis,trans-diphenylcyclopropancarbonsäureamid

Eine Lösung von 79,8 g (0,31 Mol) cis.trans-2.3 - Diphenylcyclopropan -1 - carbonsäurechlorid in 310 cm³ wasserfreiem Chloroform wurde unter Rühren in eine Lösung von 92 g (0,9 Mol) y-Dimethylaminopropylamin in 310 cm³ Chloroform eingetropft, wobei die Temperatur bei 40°C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung aufeinanderfolgend mit Wasser, einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und abermals Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Eindampfen unter verringertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand wurde in verdünnter Säure gelöst, worauf die Lösung mit Ruß entfärbt, mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Chloroform extrahiert wurde. Die Chloroformlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Eindampfen des Chloroforms wurde der ölige Rückstand in einem Umlauffilmverdampfer destilliert. Die bei etwa 200 bis 2O5°C/O.3mm Hg siedende Fraktion wurde gesammelt. F. = 44 bis 46^CC.

Beispiel 6

N-(y-Hydroxy)-propyl-2.3-cis,trans-diphenylcyclopropancarbonsäureamid

Eine Lösung von 20 g (0.077 Mol) cis,trans-2.2-Diphenylcyclopropan-1-carbonsäurechlorid in 75 cm³ wasserfreiem Benzol wurde unter Rühren in eine Lösung von 20 g (0,26 Mol) v-Hydroxypropylamin in 100 cm³ Benzol eingetropft, wobei die Temperatur bei

Raumiemperaiur gehalten wurde. Nach Be: .!igung der Zugabe wurde noch 1 Stunde bei Raumtemperatur und 2.5 Stunden bei Siedetemperatur gerühri. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischuni: aufeinanderfolgend mit Wasser, verdünnter Salzsauu. einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat und Wasser gewaschen. Die Benzolschicht wiiiuc über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet unit durch Eindampfen J^s Lösungsmittels unter verrin.vrtem Druck eingeengt.

Der ölige Rückstand wurde in einem Uinlaai'tllnverdampfer destilliert und die bei etwa 205 bis 2UV¹C/ 0.! mm Hg siedende Fraktion gesammelt. Das Produkt -.viirde durui Kristallisation aus Benzol sereinim. F. - 83 bis 85 "C.

Analyse (C₁₁₁H₂₁NO₂):

Berechnet ... C 77.26. H 7,16, N 4,74%: gefunden ... C 76.91. H 7.21, N 4.75%,.

UItra\iolett-Maxima einer Methanollösunc (3.4 · ΙΟ-⁵ Mol/1) bei 211 ma (ε = 2530) und 221 ma If = 21175).

In ähnlicher Weise wurde die nachstehende Verbindung hergestellt:

N.N-Di-sek.butyl^-cis.trans-diphenylcyclopropancarbonsäureamid,

Kp. :--, 204 bis 205^cC/0,5 mm Hc. F. = S6 bis 8S^CC.

B ei s pi e1 7

N-Methyl-2,3-cis,transdiphenylcyclopropancarbonsäureamid

In eine Suspension von 10 g (0,03 Mol) 2,.3-cis.tr?ns-Diphenylcyclopropan-l-carbonsäurc in 73 cm³ Aceton wurden unter Rühren 4.50 g (0.04 Mol) Triäthylaniin eingetropft, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung bei 0⁰C gehaltc'fi-wurde."Danach wurde weitere 10 Minuten, gerührt, •Nacn^;flieserZ^H>'urden 4,73 g (0.04¹MoI) ÄthylchlorcärWriiifzJgegei'en. wobei die Temperatur unter konstantem· Röhren }bei O⁰C gehalten wurde. Nach-10 Minuten wurden:1;5ΐφΐ³ einer 15%ißcn Uösung. (Gew./Vol). von Methylamin in

enzol eingetropft, wobei man die Temperatur der eaktionsmischung auf Raumtemperatur ansteigen tß. Danach wurde die Reaktionsmischung in 300 cm³ /asser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die vernigten Benzolextrakte wurden über Natriumsulfat strocknet, filtriert und durch Eindampfen des Lö-

sungsmittels unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Petroläther gewaschen, filtriert und im Vakuum bei 50° C getrocknet. Ausbeute 8,70 g. Nach Kristallisation aus Isopropyläther hat das Produkt einen Schmelzpunkt von 108 bis HO⁰C.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Diarylcyclopropanderivate der allgemeinen Formel

__^Χ
<', -CH CH-

^λ CH

C = O

Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der allgemeinen Formel