AT265256B - Verfahren zur Herstellung neuer 2-Aryltetrahydropyran-3-amine und ihrer Salze - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer 2-Aryltetrahydropyran-3-amine und ihrer Salze

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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung neuer   2-Aryltetrahydropyran-3-amine   und ihrer Salze 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen aryl-substituierten heterocyclischen Verbindungen. 



   Die   erfindungsgemäss   herstellbaren neuen Verbindungen sind   2-Aryltetrahydropyran-3-amine   mit der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 sowie deren Acylierungsprodukte mit der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 in welchen Formeln AR Phenyl, nied. Alkylphenyl, Hydroxyphenyl, nied. Alkoxyphenyl, Halogenphenyl,
Trifluormethylphenyl oder Naphthyl, R" Wasserstoff oder nied. Alkyl bedeutet, jeder der Reste R und R', die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, nied. Alkyl, Phenyl-nied. alkyl, nied. Cycloalkyl,
Morpholino-nied. Alkyl oder Hydroxy-nied.

   Alkyl stehen oder worin die Reste R und   R'zusammen   mit dem Stickstoffatom einen gesättigten monocyclisch-heterocyclischen Ring mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und bis zu 2 Heteroatomen im Ring bilden, welcher Ring durch einen oder mehrere Substituenten aus der
Gruppe nied. Alkyl, nied. Alkoxy, Hydroxy-nied. Alkyl, nied. aliphat. Acyloxy-nied. Alkyl, nied. Alkoxynied. Alkyl und nied. Carbalkoxy substituiert sein kann, und   R' nied.   Alkyl, nied. Alkoxy, Phenyl-nied. alkyl, Amino, N-nied. Alkylamino,   N, N-di-nied.   Alkylamino, Phenylamino, Diphenylamino, Cycloalkylamino, Dicycloalkylamino, Phenyl-nied. alkylamino oder Di (phenyl-nied. alkyl)-amino bedeutet. 



     Die Erfindung umfasst auch die Überführungen der basischen Verbindung   der Formell in Säureadditionssalze mit vorzugsweise pharmazeutisch verträglichen Säuren wie   Chlorwasserstoffsäure,   Fumarsäure usw. oder in quaternäre Ammoniumsalze mit Alkylhalogeniden wie Methylbromid usw. 



   Die Verbindungen der Formel 1 können in mehr als einer Form vorliegen, da die Möglichkeit der Stereoisomere auf Grund von mindestens zwei Asymmetriezentren gegeben ist. Daher schliesst die Formel I auch die möglichen Racemate sowie die einzelnen optisch aktiven Formen mit ein. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen eignen sich als gefässverengende Mittel, ZNSStimulanten, Antidepressionsmittel, Appetitunterdrückungsmittel und Abschwellungsmittel für die Nasenschleimhäute. Ausserdem haben die Verbindungen sedative Wirkung bei Mäusen. 



   Die Definitionen der Symbole in den vorstehenden Formeln haben im einzelnen folgende Bedeutungen. 



   Der Ausdruck "nied.   Alkyl" umfasst   gerade und verzweigte Kettenradikale mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, z. B. Gruppen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, tert. Butyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl, Heptyl, Octyl   usw. "Nied. Alkoxy" entspricht   der   Formel-0-nied.   Alkyl. Der   Ausdruck Cycloalkyl"umfasst   im vorliegenden Zusammenhang vor allem cyclische Alkylreste mit 3 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen, u. zw.

   Gruppen wie Cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, Methylcyclohexyl, Propylcyclohexyl, Äthyl- 
 EMI1.3 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 meinen Formel 
 EMI2.4 
 worin X Chlor oder Brom bedeutet und Ar und R" wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.5 
 worin   R und R'obigeBedeutungen haben, umsetzt, und die erhaltene Verbindung   der allgeminen Formel I gewünschtenfalls einer oder mehrerer der folgenden Massnahmen unterwirft : a) für den Fall   R'=   H : N-Methylierung, z. B. mit Formaldehyd und   Ameisensäure ;   b) für den Fall R = CH2-CH2-OH und R'= H : Ringschluss mit einem geeigneten Reagens, z. B. Diäthylcarbonat, zu einem   Oxazolidon-2-   Derivat ; c) für den Fall Ar = nied. Alkoxyphenyl : Überführung in Hydroxyphenyl, z.

   B. mit HBr ; d) Bildung eines   Säureadditions- oder   quaternären Ammoniumsalzes, oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel   I,   in der R'Wasserstoff bedeutet, zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel 
 EMI2.6 
 
 EMI2.7 
 worin   R' die   oben angegebene Bedeutung besitzt. 



   Die Verbindungen der Formel I werden am zweckmässigsten in Form ihrer nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze angewendet. Diese Salze haben auch bessere Wasserlöslichkeit. Wenngleich die nicht-toxischen Salze bevorzugt sind, können auch beliebige andere Salze hergestellt werden, wenn sie als chemische Zwischenprodukte verwendet werden sollen, z. B. bei der Herstellung eines anderen, aber nicht-toxischen Säureadditionssalzes. Die freien basischen Verbindungen der Formel I können in einfacher Weise in ihre quaternären Ammonium- oder ihre Säureadditionssalze übergeführt werden, indem man die freie Base mit der gewählten Säure bzw. einem Ester, z.

   B. einem Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Aralkylhalogenid, -sulfat oder -sulfonat, vorzugsweise in Gegenwart eines gegenüber den Reaktionsteilnehmern und den Reaktionsprodukten unter Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, umsetzt. Die für die bevorzugten nicht-toxischen Säureadditionssalze verwendeten Säuren sind solche, die in Kombination mit den freien Basen Salze liefern, deren Anionen in therapeutischen Dosen des Salzes für den tierischen Organismus verhältnismässig unschädlich sind, so dass die günstigen physiologischen Eigenschaften der freien Basen nicht durch den Anionen zuzuschreibende Nebenwirkungen zunichte gemacht werden. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Geeignete Säureadditionssalze sind Salze mit Mineralsäuren wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-,
Jodwasserstoff-, Salpeter-,   Schwefel- und Phosphorsäure ;   und mit organischen Säuren wie Essig-, Zitronen-,
Milch-, Fumar- und Weinsäure. Die quaternären Ammoniumsalze werden z. B. durch Zusatz von Alkyl-,
Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-oder Aralkylestern anorganischer Säuren oder organischer Sulfon- säuren zu der gewählten tertiären Aminoverbindung in Form der freien Base erhalten. Zu derartigen
Estern gehören z. B. Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid, Äthylbromid, Propylchlorid, Allyl- chlorid, Allylbromid, Dimethylsulfat, Methylbenzolsulfonat,   Methyl-p-toluolsulfonat,   Benzylhalogenide wie p-Chlorbenzylchlorid und p-Nitrobenzylchlorid usw. 



   Die Säureadditionssalze werden hergestellt, indem man die freie Base in einer die entsprechende Säure enthaltenden wässerigen Lösung löst und das Salz durch Eindampfen der Lösung isoliert, oder indem man die freie Base und die gewählte Säure in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, wobei sich das Salz gewöhnlich direkt abscheidet oder in üblicher Weise durch Konzentrieren der Lösung od. dgl. gewonnen werden kann. Umgekehrt kann die freie Base durch Neutralisieren des Säureadditionssalzes mit einer geeigneten Base wie Ammoniak, Ammoniumhydroxyd, Natriumcarbonat od. dgl., Extrahieren der frei- gesetzten Base mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Äthylacetat oder Benzol, Trocknen des Extraktes und Eindampfen zur Trocken- oder fraktionierte Destillation oder in anderer üblicher Weise erhalten werden. 



   Für die Herstellung der neuen 2-Aryl-tetrahydropyran-3-amine wird im allgemeinen wie folgt verfahren :
Ein 2-Aryl-3-brom   [oder-chlor)-tetrahydropyran (l   Mol) wird mit einem Überschuss des gewählten   primären oder sekundärenAmins oder vonAmmoniak (2-10 Mol,   vorzugsweise etwa 5 Mol) ohne Lösungs- mittel oder in einem Lösungsmittel behandelt, das die Reaktanten löst, ohne selbst an der Reaktion teil- zunehmen (z. B. niedere Alkohole wie 2-Propanol, Aromaten wie Toluol, Äther wie Äthylenglycol-dimethyl- äther usw., wobei 2-Propanol besonders geeignet ist).

   Die Reaktionsmischung wird während 5-100 h auf eine erhöhte Temperatur, meist im Bereich von 110 bis   1900 C   erhitzt (typisch sind 24 h bei   150  C).  
Das bei dieser Reaktion gebildete Produkt kann in irgendeiner für organische Basen geeigneten Weise isoliert werden. Das basische Produkt kann z. B. in Säure aufgenommen, neutrales Material durch Extraktion der wässerigen Lösung mit einem organischen Lösungsmittel (z. B. Äther, Äthylacetat oder Toluol) abgetrennt und das basische Produkt aus der sauren Lösung wieder freigesetzt werden, indem man die
Lösung stark alkalisch macht. Das so freigesetzte basische Produkt kann in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Äther, Chloroform, Äthylacetat oder Toluol) aufgenommen, über einem wasserfreien Salz, das ein Hydrat bildet (z. B.

   Natriumsulfat, Kaliumcarbonat oder Calciumsulfat), getrocknet, konzentriert und im Vakuum destilliert werden. Durch Behandeln des basischen Produktes mit einer Säure kann ein
Salz gebildet werden. Die Amine können in optische Isomere zerlegt werden durch Trennung ihrer diastereoisomeren Salze mit optisch aktiven Säuren (z. B. d-Weinsäure,   l-Apfelsäure   usw. ). 



   Diejenigen der neuen 2-Aryl-tetrahydropyran-3-amine, welche primäre oder sekundäre Amine darstellen, können unter Bildung anderer neuer Verbindungen mit erwünschten pharmakologischen Eigenschaften umgesetzt werden.   Gemäss   der Erfindung besteht eine dieser weiteren Umsetzungen in der eingangs erwähnten Acylierung. Die dabei erhaltenen Verbindungen sind Antidepressionsmittel und Sedativa. 



   Die primären und sekundären Amine unter den erfindungsgemäss erhältlichen 2-Aryl-tetrahydro-   pyran-3-aminen   können nach folgender allgemeinen Arbeitsweise acyliert werden :
Das 2-Aryl-tetrahydropyran-3-amin   (l   Mol) wird in einem nichtreagierenden Lösungsmittel (z. B. 



  Chloroform oder Tetrahydrofuran) tropfenweise (z. B. im Verlauf von i h) mit dem gewünschten Acylierungsmittel   (1   Äquivalent) (z. B. Essigsäureanhydrid,   Äthylchlorformiat,     Diphenylcarbamoylchlorid   oder Phenylisocyanat) versetzt, wobei falls eine Säure freigesetzt wird (z. B. bei den ersten drei der angeführten Acylierungsmitteln), gleichzeitig eine Base   (l   Äquivalent) (z. B. Natriumhydroxyd oder Pyridin) zugesetzt werden kann. Nach Beendigung des Zusatzes kann das Produkt in bekannter Weise isoliert werden. 



  Beispielsweise kann eine   Chloroformlösung   des Produktes nacheinander mit Säure, Base und Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert und das Rohprodukt durch fraktionierte Destillation oder Kristallisation gereinigt werden. 



   Im folgenden wird die Herstellung von geeigneten Ausgangsverbindungen im einzelnen beschrieben, ohne die Erfindung darauf zu beschränken. 



   A. 3-Brom-2-phenyltetrahydropyran. 



   Brom (430 g,   2, 69   Mol) wird tropfenweise einer Lösung von Dihydropyran (277 g,   2, 69   Mol) in absolutem Äthyläther (250 ml) bei   ungefähr -200 C   unter kräftigem Rühren zugesetzt. Diese Lösung wird langsam unter Rühren zu einer Lösung von Phenylmagnesiumbromid (3, 00 Mol) in absolutem Äthyläther   (l l)   bei ungefähr   20-25   C   zugegeben. Die Reaktionsmischung wird nach Beendigung des Zusatzes noch 1   h unter Rückfluss   erhitzt und dann vorsichtig mit Wasser   (l l)   vermischt.

   Die Wasserschicht wird verworfen und die Ätherschicht nochmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und destilliert. 3-Brom-2-phenyltetrahydropyran (448 g,   1, 86   Mol) wird in 62% iger Ausbeute, bezogen auf Dihydropyran, erhalten ; Sp.   143-148  C   bei   22mm   Druck. Die Verbindung kristallisiert beim Stehen und wird aus Isooctan umkristallisiert, wobei weisse Kristalle mit Fp.   41, 5-42, 5  C erhalten   werden (s. R. Paul, Bull. soc. chem. (5) 2, 311-322, 1935). 



   B.   3-Brom-2- (3-methoxyphenyl)-tetrahydropyran.   

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
Brom (58 g,   0, 36   Mol) wird tropfenweise unter kräftigem Rühren einer Lösung von Dihydropyran (30, 6 g,   0, 36   Mol) in absolutem Äthyläther (100 ml) bei   ungefähr -150 C   zugesetzt. Diese Lösung wird 
 EMI4.2 
 getrocknet, konzentriert und destilliert. Es wird   3-Brom-2- (I-naphthyl) -tetrahydropyran   (73 g,   0, 25   Mol), Sp.   165-169   C   bei 0, 15 mm in 69% iger Ausbeute, bezogen auf Dihydropyran, erhalten. 



   D. 3-Brom-2-(3-trifluoromethylphenyl)-tetrahydropyran. 



   3-Trifluormethylphenyl-magnesiumbromid wird dem durch Zusatz von Brom zu Dihydropyran er- 
 EMI4.3 
 
E. 3-Brom-2-p-tolyltetrahydropyran. 



   Diese Verbindung wird in   44%   der theoretischen Ausbeute in derselben Weise wie unter A) beschrieben, hergestellt, nur dass an Stelle von Phenylmagnesiumbromid   p-Tolylmagnesiumbromid   verwendet wird. Das 
 EMI4.4 
 (0, 05 MM) ; n23 1, 5573.gung des Zusatzes wird die Reaktionsmischung 1   h unter Rückfluss   erhitzt und dann vorsichtig mit einem Überschuss von verdünnter Salzsäure zersetzt. Die wässerige Schicht wird verworfen und die Ätherschicht mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und im Vakuum destilliert, wobei 3-Brom-4-methyl-2-phenyltetrahydropyran erhalten wird. 



   Während im vorstehenden die Herstellung von Verbindungen mit einer Methyl- oder anderen niederen Alkylgruppe beschrieben wurde, lassen sich in gleicher Weise bei Verwendung der die entsprechenden niederen Alkylgruppen enthaltenden Ausgangsstoffe analoge Verbindungen mit anderen niederen Alkylgruppen von gerader oder verzweigter Struktur und mit bis zu 8 C-Atomen herstellen, z. B. mit Gruppen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec. Butyl, tert. Butyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl, Heptyl und Octyl. Wenngleich Chlor bevorzugt ist, können auch andere Halogenverbindungen einschliesslich   Jod-,   Brom-, und Fluorverbindungen hergestellt werden, wenn entsprechend halogenierte Ausgangsstoffe eingesetzt werden.

   Ebenso können nach der gleichen Arbeitsweise Verbindungen mit anderen Alkoxygruppen als Methoxygruppen aus den entsprechenden Ausgangsstoffen hergestellt werden. Weiters können nicht nur Dimethylaminogruppen, sondern auch andere Di-nied. Alkylaminogruppen in der gleichen Weise eingeführt werden, wenn von der entsprechenden Di-nied. Alkylaminoverbindung ausgegangen wird. In gleicher Weise können an Stelle der beschriebenen p-substituierten Verbindung o-und m-substituierte Verbindungen hergestellt werden, wenn entsprechende o-oder m-substituierte Ausgangsverbindungen verwendet werden, und auch andere molekulare Abweichungen sind ohne weiLeres möglich. 



   Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken. 
 EMI4.5 
 der Inhalt des Autoklaven unter vermindertem Druck zu einer pastenartigen Masse konzentriert und zwischen Isopropyläther und genügend 2 n HCI verteilt, um eine stark saure wässerige Schicht zu erzeugen. 



  Die Isopropylätherschicht wurde verworfen und die wässerige Schicht mit   50%igem Natriumhydroxyd   stark alkalisch gemacht. Es schied sich ein Öl ab, das in Chloroform aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und destilliert wurde.   2-Phenyl-tetrahydropyran-3-amin   (17, 4 g,   0, 098   Mol) wurde aufgefangen ; Sp. 135-141 C bei 25   mm n25 1, 5465.   Das Neutralisations- äquivalent wurde mit 179, 3 ermittelt, gegenüber einem errechneten Wert von 177, 2. Die Ausbeute betrug 49% der Theorie. Die Base wurde mit einer äquimolaren Menge Maleinsäure in Äthanol behandelt, wobei ein kristallines Salz erhalten wurde.

   Umkristallisation aus einer Mischung von absolutem Äthylalkohol und Äthylacetat ergab 2-Phenyltetrahydropyran-3-amin-bimaleat als weisse Kristalle vom Fp. 140, 5 bis   141, 5  C.   



   Analyse für   C14H19NOs :  
Berechnet : C   61, 42%   H   6, 53%   
 EMI4.6 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 
Die Herstellung des 2-(3-Methoxyphenyl)-tetrahydropyran-3-amins erfolgte in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise durch Umsetzung von Ammoniak mit 3-Brom-2-(3-methoxyphenyl)-tetrahydropyran in 2-Propanol als Lösungsmittel. Das Amin wurde in 44%iger Ausbeute erhalten ; Sp. 133-136  C (20 mm); nD25 1,5513. Es wurde mit überschüssiger ätherischer Chlorwasserstofflösung behandelt, wobei ein kristallines Hydrochloridsalz erhalten wurde. Das so hergestellte 2-(3-Methoxyphenyl)-tetrahydro- pyran-3-amin-hydrochlorid wurde aus einer Mischung von 2-Propanol und Ligroin umkristallisiert und ergab weisse Kristalle, Fp.   183-184  C.   



   Analyse für   CHigCINOa :  
Berechnet : C   59, 13% H 7, 44%   N   5, 75%  
Gefunden : C   59, 14%   H   7, 52%   N   5, 66%  
Das entsprechende 2-(3-Hydroxyphenyl)-tetrahydropyran-3-amin wird durch Abspalten der Methoxyl- gruppe unter Bildung der OH-Gruppe mittels äthanolischer HBr hergestellt. 
 EMI5.2 
 auf 140-145  C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Abkühlen im Vakuum konzentriert und zwischen Isopropyläther und verdünnter wässeriger Salzsäure verteilt. Die Säureschicht wird mit 50%iger Natronlauge stark alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde 
 EMI5.3 
 



  Die weissen Kristalle von N-Methyl-2-(1-naphthyl)-tetrahydropyran-3-amino-hydrochlorid schmolzen bei 238-245  C unter Zersetzung. 



   Analyse für C16H20ClNO:
Berechnet : C   69, 18%   H   7, 26%   N   5, 04%  
Gefunden : C   69, 18%   H   7, 22%   N   4, 97%  
In gleicher Weise wurde die entsprechende N-Hydroxyäthylamino-Verbindung hergestellt, indem an Stelle des Methylamins N-Hydroxyäthylamin verwendet wurde, wie unten näher angegeben wird :
N- (2-Hydroxyäthyl)-2-phenyltetrahydropyran-3-amin. 



   Äthanolamin (121 g,   2, 0   Mol) und 24, 1 g (0, 1 Mol) 3-Brom-2-phenyl-tetrahydropyran wurden 18 h auf 173   C erhitzt. Das überschüssige Äthanolamin wurde aus der Reaktionsmischung abdestilliert und das zurückbleibende Öl destilliert, wobei 9, 0 g (40,7%) des Produktes mit Sp. 109-113 C (0,1 mm) erhalten wurden. Das Maleatsalz schmolz bei   95-96, 5     C. 



   Analyse für   CHNO :  
Berechnet : C   60, 52%   H   6, 87%   N   4, 15%  
Gefunden : C   60, 32%   H   6, 79% N 4, 08%   
 EMI5.4 
 verteilt. Die Säureschicht wurde mit 50% iger Natronlauge stark alkalisch gemacht und das abgeschiedene Öl mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und destilliert. Es wurde N-Methyl-2-phenyltetrahydropyran-3-amin (19g,   0, 10   Mol,   50%   d. Th.) isoliert ; Sp. 133-134  C (22 mm); nD22 1,5356. Die Base wurde in Äther gelöst 
 EMI5.5 
 



   Analyse für   CHigCINO :  
Berechnet : C   63, 28%   H   7, 97%   N   6, 15%  
Gefunden : C   63, 15% H 7, 78%   N   6, 01%   
Beispiel5 :N,N-Dimethyl-2-phenyltetrahydropyran-3-amin-hydrochlorid. 



   3-Brom-2-phenyltetrahydropyran (96g, 0, 40 Mol) und Dimethylamin (90g, 2, 0 Mol) in 150 ml 2-Propanol wurden in einem verschlossenen Stahlgefäss 25 h auf 125   C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert und zwischen verdünnter Salzsäure und Isopropyl- äther verteilt. Die Säureschicht wurde mit 50%iger Natronlauge stark alkalisch gemacht und das abgeschiedene Öl mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat 
 EMI5.6 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

   ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wobei N,N-Dimethyl-2-phenyltetrahydropyran-3-amin-hydrochlorid als weisse Kristalle erhalten wurde. Zweimaliges Umkristallisieren aus absolutem Äthanol lieferte   weisse Kristalle vom Fp.   195-196, 5     C. 



   Analyse für   C13H2oCINO :  
Berechnet : C   64, 58%   H   8, 34%   N   5, 79%   
 EMI6.1 
 



  N-Methyl-N-hydroxyäthylamin erhalten. 



   Beispiel 6 : N,N-Dimethyl-2-phenyltetrahydropyran-3-amin. 



     N-Methyl-2-phenyltetrahydropyran-3-amin   (19 g,   0, 10   Mol), Ameisensäure (26 g 90%-iger wässeriger Ameisensäure,   0, 50   Mol) und Formaldehyd (22, 5 g 40% ige wässerige Lösung,   0, 30   Mol) wurden 17 h auf 80   C erhitzt. Dann wurde die Lösung abgekühlt, im Vakuum konzentriert und zwischen Äther und verdünnter Salzsäure verteilt. Die Salzsäurelösung wurde stark alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die   Chloroformextrakte   wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und destilliert. Man erhielt N,N-Dimethyl-2-phenyl-tetrahydropyran-3-amin (19 g, 0,093 Mol,   93%   d.

   Th.) ; Sp. 140-143  C (22   mm).   Die freie Base war mit der gemäss Beispiel 5 hergestellten identisch. 
 EMI6.2 
 und destilliert, wobei N-(2-Morpholinoäthyl)-2-phenyltetrahydropyran (12,0 g, 41% d. Th. ) erhalten wurde ; Sp. 145-150  C (0,1 mm); nD22 1,5336. Das Äquivalentgewicht wurde durch Titrieren mit 144 ermittelt (ber. 145). Die Base wurde in Äther gelöst und mit überschüssigem ätherischen Chlorwasserstoff behandelt. Der ausgefallene Feststoff wurde zweimal aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei weisse Kristalle von N-(2-Morpholinoäthyl)-2-phenyltetrahydropyran-3-amin-dihydrochlorid-monohydrat, Fp. 226 bis   228, 5     C, erhalten wurden. 



   Analyse für C17H28Cl2N2O2.H2O:
Berechnet : C   53, 54%   H 7,93% N 7,34% H2O 4,74%
Gefunden : C 53,42% H   8, 04%   N   7, 28% HzO 4, 84%  
Beispiel 8 : Weitere Aminverbindungen. 



   Nach der Arbeitsweise der Beispiele 1-7 wurde 3-Brom-phenyltetrahydropyran oder eine andere, in diesen Beispielen benützte Ausgangsverbindung mit dem geeigneten Amin umgesetzt, um die folgenden   R neuen Verbindungen zu ergeben, in denen die Gruppe -N# , folgende Bedeutung hat : Piperidino,    \R 
 EMI6.3 
 
5-DiäBeispiel9 :N-Methyl-2-(3-trifluoromethylphenyl)-tetrahydropyran-3-amin-hydrochlorid. 



   3-Brom-2-(3-trifluoromethylphenyl)-tetrahydropyran (61 g,   0, 20   Mol) und Methylamin (40 g,   1, 3   Mol) in 150 ml 2-Propanol wurden in einem verschlossenen Stahlgefäss 19 h auf 140   C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und zwischen verdünnter Salzsäure und Isopropyläther verteilt. 



  Die Säureschicht wurde mit 50%iger Natronlauge stark alkalisch gemacht und das abgeschiedene Öl in Chloroform aufgenommen. Der Chloroformextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und destilliert. Man erhielt   N-Methyl-2- (3-trinuormethylphenyl)-tetrahydropyran-3-amin   (26 g,   50%   
 EMI6.4 
 Chlorwasserstoff behandelt, wobei ein kristallines Salz erhalten wurde. Zweimaliges Umkristallisieren aus einer Mischung von 2-Propanol und Isopropyläther ergab N-Methyl-2-(3-trifluormethylphenyl)-tetra- . hydropyran-3-amin-hydrochlorid als weisse Kristalle vom Fp.   206-207  C.   



   Analyse für C13H17ClF3NO:
Berechnet : C   52, 79%   H   5, 80%   N   4, 74%  
Gefunden : C   53, 01%   H   5, 82%   N   4, 91%  
Beispiel10 :N,N-Dimethyl-2-phenyltetrahydropyran-3-aminmethobromid. 



     N, N-Dimethyl-2-phenyltetrahydropyran-3-amin (19g, 0, 093   Mol) wurde in 100 ml Methyläthylketon gelöst und mit einer Lösung von Methylbromid (29 g,   0, 30   Mol) in 100 ml Methyläthylketon versetzt, wobei die Temperatur auf 25   C gehalten wurde. Es bildeten sich Kristalle, die nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur abfiltriert wurden. Nach zweimaligem Umkristallisieren erhielt man weisse Kristalle von   N, N-Dimethyl-2-phenyltetrahydropyran-3-amin-methobromid   (22 g,   79% d. Th.) ;   Fp.   199-200, 5     C. 



   Analyse für   CiHBrNO :  
Berechnet : C   56, 00%   H   7, 39%   N   4, 66%  
Gefunden : C   56, 08%   H   7, 46%   N   4, 80%   

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 mischung 30 min bei 25   C gerührt, dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und destilliert, Sp. 124-127  C (0, 3 mm). Das Produkt (10, 0 g,   0, 04   Mol) wurde in 74%iger Ausbeute erhalten und kristallisierte beim Stehen. Zweimaliges Umkristallisieren aus Ligroin lieferte weisse Kristalle von   N-Carbäthoxy-2-phenyl-tetrahydropyran-3-amin,   Fp.   72, 5-74    C. 



   Analyse für   CHigNOg :  
Berechnet : C   67, 44%   H   7, 68%   N   5, 62%  
Gefunden : C   67, 49%   H 7,62% N 5,46%
Beispiel18 :N-(N',N'-Diphenylcarbamoyl)-2-phenyltetrahydropyran-3-amin. 



     2-Phenyltetrahydropyran-3-amin   (17, 7 g,   0, 10   Mol) in 100 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise im Verlauf von 20 min mit Diphenylcarbamoylchlorid (23 g,   0, 10   Mol) in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. 



  Während des Zusetzens der zweiten Hälfte des Diphenylcarbamoylchlorids wurde gleichzeitig Natriumhydroxyd (4, 0 g,   0, 10   Mol) in 50 ml Wasser zugegeben. Dann wurde mit 100 ml Äther versetzt, und die Ätherschicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei ein weisser, kristalliner Feststoff erhalten wurde. Zweimaliges Umkristallisieren aus   2-Propanol lieferte N- (N', N'-Diphenyl-   carbamoyl)-2-phenyltetrahydropyran-3-amin (24 g, 50% d. Th. ) als weisse Kristalle vom Fp. 148,5-150 C. 



   Analyse für   CHNO :  
Berechnet : C   77, 38%   H   6, 49%   N   7, 52%  
Gefunden : C   77, 12%   H 6, 64% N   7, 35%  
Beispiel19 :2-Phenyl-N-(phenylcarbamoyl)-tetrahydropyran-3-amin. 



     2-Phenyltetrahydropyran-3-amin     (17, 7 g, 0, 10   Mol) in 100ml trockenem Benzol wurde bei 10  C unter Rühren und Kühlen tropfenweise im Verlauf von 30 min mit Phenylisocyanat (12 g,   0, 10   Mol) in 100 ml trockenem Benzol versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 30 min auf 30   C erwärmt, hierauf tiefgekühlt, und das Produkt wurde abfiltriert. 2-Phenyl-N-(phenylcarbamoyl)-tetrahydropyran-3-amin (27 g,   0, 09   Mol) wurde in 90% iger Ausbeute erhalten ; Fp.   182, 5-184     C. Zweimaliges Umkristallisieren aus 2-Propanol ergab ein reines Produkt in Form weisser, bei 183-184  C schmelzender Kristalle. 



   Analyse für   CHNO :  
Berechnet : C   72, 95%   H   6, 80%   N   9, 45%  
Gefunden : C   72, 87%   H   6, 91%   N   9, 49%  
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise werden die folgenden Verbindungen aus den gewählten 
 EMI8.2 
 
8. N-Carbamoyl-2-phenyltetrahydropyran-3-amin. 



   Beispiel20 :N-(2-Phenyl-3-tetrahydropyranyl)-oxazolidinon. 



   14 g (0, 0634 Mol)   N- (2-Hydroxyäthyl) -2-phenyltetrahydropyran-3-amin   und 30 g (0, 25 Mol) Diäthylcarbonat sowie ein kleines Stück Natrium wurden mit 500 ml Toluol vermischt. Nach Ablauf von 2 h wurde das Toluol bis zu einem Volumen von ungefähr 70 ml abdestilliert. Die Mischung wurde mit Eis abgeschreckt und das basische Material mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die Toluollösung wurde getrocknet und zu einem Öl konzentriert, das spontan kristallisierte. Der Feststoff wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 7,3 g (43,5%) eines bei   130-131, 5'C   schmelzenden Stoffes erhalten wurden. 



   Analyse für   C14H17NOa :  
Berechnet : C 67,99% H 6,93% N   5, 66%  
Gefunden : C   67, 86%   H   6, 87%   N   5, 53%  
In den vorhergehenden Beispielen wurde die Herstellung von Verbindungen mit einer Methylgruppe oder einer anderen niederen Alkylgruppe beschrieben, doch können in der gleichen Weise auch Verbindungen mit anderen niederen, geraden oder verzweigten Alkylgruppen bis einschliesslich 8 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec. Butyl, tert. Butyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl, Heptyl und Octyl, hergestellt werden, wenn die entsprechenden andere niedere Alkylgruppen enthaltenden Ausgangsstoffe verwendet werden. Ebenso können, obwohl Chlor bevorzugt wird, auch andere Halogenverbindungen, d. h.

   Jod-, Brom-, Chlor- und Fluorverbindungen, unter Verwendung geeigneter halogenierter Ausgangsstoffe hergestellt werden. In ähnlicher Weise lassen sich ausser Methoxyverbindungen Verbindungen mit anderen niederen Alkoxygruppen, welche verschiedenste niedere Alkylgruppen mit bis einschliesslich 8 Kohlenstoffatomen enthalten, bei Verwendung entsprechender Ausgangsstoffe erhalten. Wenn ferner in einer erfindungsgemäss hergestellten Verbindung eine Di-nied. Alkylaminogruppe vorhanden sein soll, 

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 kann diese nicht nur eine Dimethylaminogruppe sein, sondern man erhält in gleicher Weise Verbindungen mit anderen Di-nied. Alkylaminogruppen mit Hilfe von ausgewählten Ausgangsverbindungen.

   In gleicher Weise können an Stelle der beschriebenen p-substituierten Produkte o-und m-Produkte gebildet werden, wenn von den entsprechenden o-und m-substituierten Ausgangsstoffen ausgegangen wird. Andere molekulare Abänderungen können in ähnlicher Weise innerhalb des Rahmens der Erfindung erzielt werden.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer 2-Aryltetrahydropyran-3-amine der allgemeinen Formel EMI9.1 und deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze sowie deren Acylierungsprodukte der allgemeinen Formel EMI9.2 in welchen Formeln Ar Phenyl, nied. Alkylphenyl, Hydroxyphenyl, nied. Alkoxyphenyl, Halogenphenyl, Trifluormethylphenyl oder Naphthyl, R" Wasserstoff oder nied. Alkyl bedeutet, jeder der Reste R und R', die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, nied. Alkyl, Phenyl, Phenyl-nied. Alkyl, nied.
    Cycloalkyl, Morpholino-nied. Alkyl oder Hydroxy-nied. Alkyl stehen oder worin die Reste R und R' zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten monocyclisch-heterocyclischen Ring mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und bis zu 2-Heteroatomen im Ring bilden, welcher Ring durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe nied. Alkyl, nied. Alkoxy, Hydroxy-nied. Alkyl, nied. aliphat. Acyloxy-nied.
    Alkyl, nied. Alkoxy-nied. Alkyl und nied. Carbalkoxy substituiert sein kann, und R' nied. Alkyl, nied. Alkoxy, Phenyl-nied. Alkyl, Amino-, n-nied. Alkylamino, N, N-di-nied. Alkylamino, Phenyl-amino, Diphenylamin. Cyclaolkylamino, Dicycloalkylamino, Phenyl-nied. Alkylamino oder Di- (phenyl-nied.
    Alkyl)-amino bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.3 worin X Chlor oder Brom bedeutet und Ar und R" wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.4 worin R und R'die obige Bedeutungen haben, umsetzt, und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, gewünschtenfalls einer oder mehreren der folgenden Massnahmen unterwirft : a) für den Fall R'= = H : N-Methylierung, z. B. mit Formaldehyd und Ameisensäure ; b) für den Fall R = CH2-CH2-OH und R'= H : Ringschluss mit einem geeigneten Reagens, z. B. Diäthylcarbonat, zu einem Oxazolidon-2Derivat ; c) für den Fall Ar == nied. Alkoxyphenyl : Überführung in Hydroxyphenyl, z.
    B. mit HBr ; d) Bildung eines Säureadditions- oder quaternären Ammoniumsalzes, oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R'Wasserstoff bedeutet, zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel EMI9.5 EMI9.6
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