DE1620222A1 - Verfahren zur Herstellung haterocyclisch substituierter Derivate der Essigsaeure - Google Patents

Verfahren zur Herstellung haterocyclisch substituierter Derivate der Essigsaeure

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Description

Verfahren zur Herstellung heterocyclisch substituierter Derivate der Essigsaure
Die Erfindung betrifft neue, heterocyclisch substituierte Derivate von Essigsäure, insbesondere 3-Pyrrolidinyloxy- und 3- und 4-Piperidinyloxy-substituierte Derivate von Essigsäure.
Die Erfindung betrifft insbesondere neue Verbindungen der Strukturformel
(D
* <CH2>n
209815/1693
in welcher R eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, Phenyl-niedrig Alkyl-, Cycloalkyl- oder Oycloalkenylgruppe darstellt (alle diese Gruppen sind vorzugsweise Reste mit KohlenwasserstoffCharakter); R' ist eine Phenyl-niedere Alkylphenyl-, diniedrig Alkylphenyl-, niedere Alkoxyphenyl-, Halogenphenyl-, Trifluormethylphenyl-, nieder Alkylhalogenphenyl-, di-niedrige Alkylaminophenyl-iThienyl- oder Naphtylgruppe; R'1 bedeutet eine niedere Alkoxy- oder Aminogruppe (substituierte Aminoreste eingeschlossen); R1" ist Wasserstoff oder Methyl, wobei höchstens ein R*'1 nicht Wasserstoff ist; X stellt Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxygruppe oder Halogen dar; η bedeutet Null oder 1, wobei nicht mehr als ein η eins ist.
Die Verbindungen dieser Erfindung mit der obigen Strukturformel (I) haben eine starke schmerzstillende und schmerslindernde Wirkung.
Die Erfindung betrifft weiterhin neue Verbindungen mit der Strukturformel
H (CH'
in welcher M Wasserstoff, Alkali' ftder Erdalkali bedeutet und in welcher die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben.
ν Versuche alt niederen Tieren bewiesen die Wirksamkeit dieser aktiven Subs tarnten, die auch für den Menschen wertvoll sind*
In der Definition der Symbole der obenangegebenen Strukturformel (I) haben die Begriffe die hiernach folgende Bedeutung: Der Begriff "niederes Alkyl", wie er hier verwendet wird, umfasst gerade und verzweigte Ketten mit bis su 8 Kohlenstoffatomen, einschliesslioh, wie s.B. Methyl-, Äthyl«, Propyl-, Isopropyl-, tert. Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octylgruppen und dergleichen.
Der Begriff "niederes Alkenyl" umfasst gerade und verzweigte Ketten mit 3-8 Kohlenstoffatomen, einschliesslicfa,wie z.B. Gruppen wie Allyl, Methallyl, 4-Pentenyl, 3-Hexenyl und 3-Methyl-3-heptenyl.
209815/1692 BAD ORIG.NAL
Der Begriff "Cycloalkyl" umfaCt vor allem cyclische Alkylx^este mit 3—9 Kohlenstoffatomen und Gruppen, "Wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Methylcyclohexyl, Propylcyclohexyl, Äthyleyclopentyl, Propylcyclopentyl, Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl. Der Segriff "Cycloalkenyl", wie er hier verwendet ist, schließt cyclische Alkenylreste mit bis zu einschließlich 9 Kohlenstoffatomen ein und umfaßt besagte Cycloalkylreste mit einer oder mehreren Doppelbildungen, einschließlich , solche herkömmlichen Reste wie 2- und 3—Cyclohexen-1-yl und 2- und 3-Cyclopenten-i-yl. Der Begriff "Phenyl-niedrig Alkyl" umfaßt Gruppen, wie z.B. Benzyl t Phenylethyl, Methylbenzyl, Phenylpropyl und dergleichen.
Wenn hier auf "Halogen" Bezug genommen wird, ist vorzugsweise, jedoch nicht unbedingt, ein Halogen mit einem Atomgewicht Über 19,jedoch nicht mehr als 8o, gemeint. Chlor ist das bevorzugte Halogen.
Unter den geeigneten Aminoresten, die durch das Symbol R" dargestellt sind, befinden sich primäre, sekundäre und tertiäre Aminoreste, wie z.B. nicht-substituierte Aminoreste (-NH2): niedere Alkylaminoreste; di-niedere Alfcylaminorestej niedere Alkenylaminorestef di-niedere Alkenylaminoreste; Phenylaminorestej (Hydroxy-niedrig Alkyl)-aminoreste; di-(Hydroxy-niedrig Alkyl)-aminorestej niedere Alkyl-(hydroxyniedrig Alkyl)-aminoreste; basische, gesättigte monocyclisch heterocyclische Reste mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Piperidino, niedrig Alkylpiperidino, z.B. 2-, 3- oder ^-niedrig Alkylpiperidinoreste, di-niedrig Alkylpiperidinoreste, z.B. 2,4-, 2,6-, oder 3,5- di-niedrig Alkylpiperidinoreste, niedere Alkoxypiperidinoreste, Pyrrolidino-, niedere Alkylpyrrolidino-, di-niedrig Alky!pyrrolidino-, niedere AlkoAypyrrolidino-, Morpholine-, niedere Alkylmörpholino-, di-niedere Alkylmörpholino-, Thiomorpholino-, niedere Alkylthiomorpholino-, di-niedere Alkylthiomorpholino-, Piperazine-, niedere Alkylpiperazino- (z.B. C- oder N-Methylpiperazino-), di-C-(niedere Alkyl)-piperazino-,
■'US81 β/ΙΒϋ1? "
- k BADORIGIiSIAL
N -(niedere Alkyl)-C-(niedere Alkyl)-piperazino; N-(Hydroxy-niedere Alkyl)-piperazine} N-(niedrig-aliphatisches Acylojcy)- und (insbesondere niedere Alkanoyloxyniedrig Alkyl)-piperazino- (z.B. N-Aeetoxy-, Isobutyroxy-, oder Octanoyloxyäthyl- oder -propyl)-piperazino); N»- niedrig Alkoxy-niedrig Alkylpiperazine-, z.B. N*-Äthoxyäthylpiperazino—; und niederes Carbalkoxypiperazinoreste.
Unter den geeigneten substituierten Phenylresten befinden sich Phenylreste, welche durch ein oder mehrere Reste substituiert sinduid nicht reaktiv sind oder auf irgendeine andere Weise unter den Reaktionsbedingungen einen Einfluß ausüben, vie z.B. niedere Alkoxy-, niedere Alkylmercapto-, niedere Alkyl-, di-niedere Alkylamino-, Trifluororethylreste, Halogen und dergleichen.
Die substituierten Phenylreste haben vorzugsweise nicht mehr als 1 bis 3 Substtuenten der obengenannten Art. Diese Substituenten können sich, weiterhin, in verschiedenen verfügbaren Positionen des Phenylkerns befinden und im Falle, daß mehr als ein Substituent vorhanden ist, können diese entweder gleich oder verschieden sein und können sich in verschiedenen Positionskombinationen zueinander befinden. Die niedrig Alkyl-, niedrig Alkoxy-, niedrig AHcylmercapto- und di-niedrig Alkylansinosubstituenten haben jeder vorzugsweise 1-4 Kohlenstoff atome, die in geraden oder in verzweigten Ketten angeordnet sein können. Sine Gesamtzahl von 9 Kohlenstoffatomen in allen Ringsubstituenten ist das bevorzugte Maximum, woraus sich eine bevorzugte Höchstzahl von 15 Kohlenstoffatomen für einen substituierten Phenylrest ergibt.
Wenn R" Amino ist, können die Verbindungen mit der Strukturformel (1) in nicht toxische physiologisch akzeptable Säureadditions- oder quaternäre Ammoniumsalze überxuhrt und vorzugsweise als solche verwendet werden. Salze dieser Art haben eine bessere Löslichkeit in Wasser. Wenn auch die ungiftigen Salze bevorzugt werden, so kann doch jedes Salz
2ü9815/1fi9? „ 5 _ BAD ORIGINAL
als chemisches Zwischenprodukt hergestellt werden, z.B. zur Herstellung eines anderen nicht toxischen Säureadditionssalzes.
Dia freien Basen der Verbindungen mit eier Strukturformel (1) können leicht in ihre quaternären Ammonium- oder Säureadditionssalze verwandelt werden durch Umsetzung der freien Base mit der gewählten Säure oder dem Säureester, ζ»Β. einem Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Aralkylhalogenid, Sulfat oder SuIfonat, vorzugsweise in Segenwart eines organischen Lösungsmittels, welches den Reagentien und den Reaktionsprodukten gegenüber unter den Bedingungen der Reaktion inert|ist. Die Säuren, die für die Herstellung d&T ungiftigen Säureadditionssalze gebracht werden können sind Säuren, welche zusammen mit der freien Base Salze bilden, deren Anionen in therapeutischen Dosen der Salze relativ harmlos tva* den Tierkörper sind, so daß die nützlichen physiologischen Eigenschaften» die den freie« Basen zu eigen sind, nicht durch Nebenwirkungen, welche den Anionen zuzuschreiben sind, aufgehoben werden. Geeignete Säureadditionssalae sind solche, die von Mineralsäuren, wie z.B. Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel- und Phosphorsäure abgeleitet werden und von organischen Säuren, wie z.B. Essig-, Zitronen-, Milch-, Pumarund Weinsäure.
Die bevorzugten Säureadditionssalze sind die Chlorhydrate und die Pumarate, Die quaternären Ammoniumsalze werden erhalten durch den Zusatz von z.B. Alkyl-, Cycloalkyl-„ Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Aralkylester anorganischer Säuren oder organischer Sulfonsäuren zu den freien Basen als die gewählten tert. Aminoverbindungen* Die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Aralkylester, die für diesen Zweck fiebraücht werden, schließen Verbindungen, wie z.B. HethylChlorid, Methylbromid, Methyliodid, Kthylbromid,Propylchlorid, Allylchlorid, Allylbromid, Dimethylsulfat, Methylbenzolsulfonat, Methyl-p-toluolsulfonat, Benzylhalogenid,
2 ü L8J 5/169?
BAD ORIGINAL , -
— 6 —
wie z.B. p-Chlorbenzylchlorid und p-Nitrobenzylchlorid und dergleichen ein.
Die Säureadditionssalze werden hergestellt entweder durch LOsen der freien Base in einer wässrigen Lösung, welche die entsprechende Säure enthält, wonach das Salz durch Verdampfen der Lösung isoliert wird oder aber durch Umsetzung der freien Base mit der gewählten Säure in einem organischen Lösungsmittel j in diesem Falle scheidet sich das Salz gewöhnlich sofort ab oder es kann auf Übliche Weise durch Einengen der Lösung oder durch dergleichen Methoden, gewonnen werden. So kann auch weiterhin die freie Base in üblicher Weise gewonnen werden durch Neutralisieren des Säureadditionssalzes mit einer entsprechenden Lauge, wie z.B. Ammoniak, Ammoniumhydroxyd, Natriumcarbonat und dergleichen, worauf die freigesetzte Base mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert wird, z.B. Xthylazetat oder Benzol, Trocknen des Extraktes und Eindampfen bis zur Trockne oder durch Destillieren von Fraktionen oder auf andere übliche Weise.
Im Falle der Gegenwart von 2 oder mehr basischen Stickstoffatomen in den Verbindungen dieser Erfindung, können Polysäureadditions- oder quateroäre Ammoniumsalze erhalten werden, indes man die entsprechenden höheren Molverhältnisse zwischen Säure oder Ester und freier Base anwendet.
Die Ver bindungen dieser Erfindung, wie z.B. die Ester und die Amide von Alpha-(l-substituiert-3-pyrrolidinyloxy)-diphenylessigsäure können entweder aus dem Natriumsalz oder dem Hydrochlorid der Stammsäure hergestellt werden. Die PyrrolidinylQxydiphenylessigsäuren können durch Reaktion von Bromdiphenylessigsäure mit dem entsprechend substituierten Pyrrolidinol erhalten werden. Nicht reaktive Lösungsmittel können benutzt werden, um die Reaktionsmischung zu verdünnen. Die Aminosäuren könaen entweder als
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Natriurasalz oder als Chlorhydrat isoliert werden. Ausbeuten von 4o-7o% werden erhalten. Die Säuren können in Ester oder in Amide verwandelt werden, entweder über die Säurechloride oder, wie es für einige Ester zutrifft, durch Reaktion des Natriumsalzes der Aminosäure mit dem entsprechenden Alkylhalogenid in einem keine Hydroxylgruppen aufweisenden Lösungsmittel. Einige der Ester und Sauren können in deren Säureadditionssalze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, wie z.B. Salz-, Fumar- oder Maleinsäure usw. umgewandelt werden.
Die substituierten Pyrrolidine, die als Ausgangsmaterial brauchbar sind, sind solche !-substituierten Pyrrolidine, in denen eine Hydroxygruppe in 3-Stellung mit dem heterocyclischen Ring verbunden ist. Beispiele für 1-substituierte-3-Hydroxypyrrolidine sind:
l-Methyl-3-hydroxypyrrolidin, l-Äthyl-3-hydroxypyrrolidin, l-Propyl-3-hydroxypyrrolidin, l-Isopropyl-3-hydroxypyrrolidin, l-Cyclohexyl-3-hydroxypyrrolidin, l-Phenäthyl-3-hydroxypyrrolidin, l-Benzyl-3-hydroxypyrrolidin und dergleichen.
Die l-substituierten-3-Hydroxypyrrolidine können auch eine oder mehrere Methylgruppen mit dem Ring liner oder mehreren Positionen gebunden enthalten, beispielsweise 2-, 4- oder 5-Stellung, z.B. l-Äthyl-3~hydroxy-4-methylpyrrolidin, l-Isopropyl-Z-raethyl-S-hydroxypyrrolidin, 3-Hydroxy-1,5-dimethylpyrrolidin, 1,2,5-, 1»2,4- oder 1,2,2-Trimethyl-3-hydroxypyrrolidin und dergleichen. Solche Methyl-3-hydroxypyrrolidine und Polymethyl-3-hydroxypyrrolidine können auch nach Standardverfahren, wie sie von CIi. Ryan und Mitarbeitern, J« Org. Chem., 27:29o1-29o5, 1962 oder von Lunsford in der U.S.-Patentschrift 2 83o 997 und anderen, eben dort genannten Quellen, beschrieben sind, hergestellt werden.
Die folgenden Präparate dienen der Erläuterung.
20981S/169t8 ~ BAD ORIGINAL
Präparat 1
Matriti3^1~methyl-3-'pyrrolidinyloxy? -diphenylazetat
Bromdiphenylessigsäure (14,5 g, o,o5o Mol) und 1-Methyl-3-pyrrolidinol (5,ο g, o,o5o Mol) wurden 1o Minuten in einem offenen Becher auf eine Temperatur von 13o-135°C erhitzt« Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde in 2o nil Äthanol aufgenommen und mittels verdünnter Salzsäure und Äther in zwei Schichten getrennt. Zu der wässrigen Schicht wurden 2o ml einer 5o$—igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxyd gegeben. Sine körnige Festsubstanz fiel aus, die abfiltriert und im Vakuum getrocknet wurde. Ausbeute: 11,7 g C?o%) Natrium(i-methyl-3-pyrrolidinyloxy)diphenyl— azetat.
Präparat 2
(t -Cyciohexyl-3 -pyrrolidinyl oxy) -diphenylessigsiiure Chlorhydrat
Natrium(1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyloxy)diphenylazetat wurde nach der gleichen Methode, wie in Präparat 1 beschrieben, hergestellt aus i-Cyclohexyl-S-pyrrolidinol und BromdiphenylesaLgsäure. Das Natriumsalz wurde in Äthanol suspendiert und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff angesäuert. Das ausfallende Natriumchlorid wurde abfiltriert und eine gleiche Menge Isopropyläther wurde zugesetzt. Die ausfallende Festsubstanz wurde zweimal aus einer Mischung von Äthylalkohol und Isopropyläther umfcristallisiedrt und ergab (1-Cyclohexyl-S-pyrrolidinyloxy)-diphenylessigsäurechlorhydrat mit einem Schmelzpunkt von 212-215°C. (Zersetzung)
Analyse? C^H27ClNO3 N
Berechnet1 3,39
Gefunden t 3,44
2 0 9-8 1 S/ 169?
BAD ORfGINAL
~ 9 —
Präparat 3 NatriumCl-benzyl-S-pyrrolidinyloxyl-diphenylazetat
Bromdiphenylessigsäure (81 g, o,28 Mol) und 1~Benzyl<-3~ pyrrolidinol (5o g, o,28 Mol) wurden zusammen 1 ο Minuten lang bei einer Temperatur» von 14o-l45°C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde in 5oo ml Methanol aufgelöst und der pH-Wert der Lösung wurde auf Io eingestellt durch Zusatz einer 5o%-igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxyd. Dann wurde Isopropyläther bis au einsetzender Trübung hinzugefügt, worauf sich Kristalle bildeten* Umkristallisation aus einer Mischung von Butylazetat und Methanol ergab weiße Kristalle von Mätrium-(l-benzyl-3-pyrrolidinyloxy)-diphenylazetat (55 g, o,13 Mol), die bei 169-175°C unter Zersetzung schmolzen. Diese Menge
entspricht h8% d&r Theorie. 3 N
Analyses C25H24NNaO3 3
Berechnet s Λ9
Gefunden:
Bei Anwendung der gleichen Methode, wie in Präparat 1, werden die folgenden Verbindungen aus den angegebenen Ausgangsmaterialien hergestelltr
Natrium-(1-allyl—3-pyrrolidinyloxy)-diphenylazetat durch Umsetzung von Broradiphenylessigsäure mit l-Allyl-3-pyrrolidinol.
Natrium-(3-cyclohexen-l-yl-3-pyrrolidinyloxy)-diphenylazetat durch Umsetzung von Bromdiphenylesdgsäure mit 3-Cyclohexen-lyl-3-pyrrolidinol.
Natriura-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-bis (2-methylphenyl)-azetat durch Umsetzung von Brom-bis (2-methylphenyl)essigsäure mit l-Methyl-3-pyrrolidinol.
Watrium- (l-methyl-3-pyrrolidfayl oxy) -2, if-dimethylphenyl^- methoxyphenylazetat durch Umsetzung von Brom-(2,4-dimethylphenyl)-(2-methoxyphenyl)-essigsäure mit l-Methyl-3-pyrrolidinol«
Natrium- (l-methyl-3-pyrrol i diny 1 oxy) -bis (4-chbrphenyl )sä=ze tat durch Umsetzung von Brom-bis (4-chlorphQnyl)-essigsäure mit l-Methyi-3-pyrrolidinol,
- Io - " r) M fi 1 r> I 1 (I (\ ■>
BAD ORIGlNAU
- 1ο -
Nat rium- (1-methyl-3-pyrrol idinyl oxy )—phenyl -3-- tri f luorraet hyl phen-y i azetat durch Umsetzung von Bromphenyl-3-trifluorniethylphenylessigsäure mit l-Methyl-3-pyrrolidinol.
Natrium-(1,2-dimethyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl-(2-methy1-4-chlorphenyl)-azetat durch Umsetzung von Bromphenyl-(2-methyl-4-chlorophenyl5-essigsäure mit"1,2~Dimethyl-3-pyrrolidinol.
Natrium-(1,4-dimethyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl-(4-dimethylaminophenyl)azetat durch Umsetzung von Bromphenyl-(4-dimethylaminophenyl)-essigsäure mit 1,4-Dimethyl—3-pyrrolidinol."
Natrium-(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl-(2-thienyl)-azetat durch Umsetzung von Bromphenyl~(2-thienyl)-essigsaure mit l-Methyl-3-pyrrolidinol.
Natrium(1-methyl-3-pyrrolidinyloxy)phenyl-1-naphthylazetat durch Umsetzung von Bromphenyl-1-naphthylessigsäure mit 1-Methyl-3-pyrrolidinol.
Natrium(l-methyl-3-piperidinyloxy)-diphenylazetat durch Umsetzung von Bromdiphenylessigsäure mit l-Methyl-3-piperidinol.
Natrium-(l-methyl-4-piperidinyloxy)-diphenylazetat durch Umsetzung von Bromdiphenylessigsilure mit 1—fIethyl-4-piperidinol.
Natrium-(1 ,5-dimethyl-3-p.iperidinyloxy}-diphenylazecat durch Umsetzung von Bromdiphenylessigsäure mit 1,5-Dimethyl-3-piperidinol,
Natrium-(1 ,2-dimethyl-3-pipeiiIclinyloxy)-diphenylazetat durch Umsetzung von Bromdiphenylessigsäure mit t,2-Dimethyl-3-piperidinol.
Natrium-(1,o-dimethyl-4-piperidinyloxy)-diphenylazetat durch Umsetzung von Bromdiphenylessigsäure mit 1,o-Dimethyl-4-piperid inol.
Uo in den angeführten Präparaten Verbindungen erhalten werden, die eine Methyl- oder niedere - Alkylgruppe enthalten, versteht oa sich, dai1 Verbindungen, die andere, entweder gera-ie oJer verz-roi ^te niedere Alkyl fjruppen wit bis zu B Kohlenstoffe tauen .enth:.!.! tan, wie z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Esopropyl-, Butyl-, sec. ButyL-j tert. Butyl-, Amyi-, Isoamyl-, Hcicyl-, Heptyl- und Ocfeylgruppen in der gleichen Heise dadurch hergestellt v/erden, daß i;i.;in entsprechend "a·· -dersalkylierte Ausgangsstoffe verwendet»
2üO8 15/169?'
BAD ORIGINAL " -11-
Entsprechendes gilt für die Anwesenheit von Halogen, wenn auch Chlor bevorzugt ist, d.h. die Verwendung entsprechend halogenierten Ausgangsmaterials. Die Methoxygruppe oder niedere Alkoxygruppen, die verschiedene niedere Alkylgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen enthalten, stammen aus entsprechenden niederen Alkoxy—Ausgangsstoffen; gleiches gilt für die di~niedrig-Alkylaminogruppen. So werden in gleicher Weise auch ortho- und meta-substituierte an Stelle von para-substituierten Verbindungen erhalten durch Verwendung der jeweiligen ortho- oder metasubstituierten Ausgangsstoffe und umgekehrt. In ähnlicher Weise sind andere Molekül«eränderungen leicht möglich.
lleispiei 1 Äth3^1-(l-methyl-3~pyrrolidinyloxy)-d.iphenyla.getat-bifumarat
Das Natriumsalz von (l-Methyl-3-pyrrolidinyloxy)-diphenylessigsäure (36,ο g, o,111 Mol) wurde in Chloroform (25ο ml) suspendiert und mit wasserfreiem ChIor-wasserstoff angesäuert. Die Mischung wurde abgekühlt und Thionylchlorid (3o ml, o,/.-2 Mol) wurde vorsichtig dazugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2o Minuten unter Rückfluß gekocht. Die Infrarotanalyse zeigte, daß eine Umwandlung in der Hauptsache zum Säurechlorid stattgefunden hatte. Die Hälfte des erhaltenen Gemisches wurde zu einem dickflüssigen öl eingeengt, das dann in absolutem Äthanol (2oo ml) gelöst wurde. Die Lösung wurde mehrere Minuten unter Rückfluß gekocht und der Überschuß an Alkohol verdampft. Es blieb ein öl zurück, das mit verdünnter Salzsäure und Äther in zwei Schichten getrennt wurde. Die wässrige Schicht wurde alkalisch gemocht und mit Ä'ther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, wonach der Äther bei vermindertem Druck verdampft wurde. Das zurückbleibende orangefarbige ül wurde in das Bifumaralsalz übergeführt und aus Ilethyliithylketon umkristallisiert. Ausbeute: 25v', Schmelz
6,51
punkt: U9-151°C. C25H25NO7 ; C 92
Analyse: Berechnet: ; 65, 98
Gefunden: 65,
2 0981S/
BAD ORIGINAL·
Beispiel 2 Λ ------- - - .
Äthyl-(1,2~dimethyl--3>-pyrrQlidinyloxy)--dipheiiylagetat
Nach der gleichen Methode wie in Beispiel 1 beschrieben, wird Natrium-( 1 s,2-dimethyl-3-pyrrolidinyloxy)-diphenylazetat zuerst mit Thionylchlorid und dann mit Äthanol umgesetztt wobei Äthyl-·( 1,2-dimethyl-3-pyrrolidinyloxy)-diphenyl-azetat erhalten wird*
Beispiel 3 ■-" '.. '.-.- . . ";-" " . ■
bifuma-rat
Das Säurechlorid (l-Methyl-3-pyrrolidinyloxy)~diphenylazetyl~ chlorid Ghlorhydrat (o,o?89 Mol), hergestellt nach dem vorstehenden Seispiel \- wurde i/2 Stunde mit einem Überschuß von 2-Prapanöi auf einem Dampfbad umgesetzt. Das Reaktion sgemfech wurde φηη eingeengt. Der Rückstand wurde mit 6n-Salzsaurö und Äther in zwei Schichten getrennt. Die Säureschicht wurde mit 5o%-igem wässrigen Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Chlorof prm extrahiert* Die ChIoroformschicht wurde Übör Natriumsulfat getrocknet, wonach das Natrium-3ulfa4reabfiltriert wurde, wahrend das Chloroform unter reduziertem Druck verdampft wurde. Das Produkt wurde durch fraktionierte Destillation unter vermindertem Druck gereinigt. Siedepunktt 196-199°C,bei einem Druck von 1,2mm. Das Bifuraarätsalz wurde in Äthylazetat als Lösungsmittel gebildetjjUnd das Produkt wurde mit einer Ausbeute von 31,7% isoliert. Schmelzpunktί 142,5 - 0
Analyse i C^6H31HO7 66 ,5o 6 H 2 N
- . - Berechnet: 66 ,39 6 ,66 3 ,98
Gefunden* .73 ,OO
2 038 15/1692 - 13 -
■■■-■■: .-.---tr - : \ ;'■ ;; ■-:; .;-.;■■■
Beispiel h N-Methyl-(!-methyl»3-pyrrolidinlyoxy) -
Eine Chloroformlösung des Säureehlöricls pyrrolidinyl oxy )-diphenylazetyichlprid Chi orhydrat C o, o55 MoI) { hergestellt nacii <ler Methpcio von Beispiel 2^ , wurde mit einem Überschuß von Methylamin 0ö g} Αίί absulutem Alkohol (t5o ml} bei einer temperatur Von o-to°# umgesetzt. Das ReafctionsgenBsch wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehen ^0ΐ83α@α/ύήα-ύϊ«':&09ϋή$3α1^οΐ-ν-ΐ^^βη,:>-'-danach abgedampft» Der Rückstand wurdemit verdünntei* Salzsäure und Xther in zwei Schiebtengetrenntr die wässrige Schicht alkalisch gemacht und mit isopropylMther extrahiert. Das Produkt wurde aus der Isopropyläirfterlösung -\ ■-kristallisiert und mit einer Ausbeute von 25^ aus Iso- . propyläther umfcristallisiert. Schmelzpunkt": 119y5-*l?1°C.
Berechnet: 74, 7 sM-6 ' --'·
Gefunden: 74, 7 f5o ■-■'.: j
fcOif 8,6*.
F OO s.f?
l-7(l~Methyl~3~pyrrolidinyl oxy) -^di phenyl azetyi~py rrolidin Chlorhydrat
Sin Anteil des Säurechlorids', Cl-Methyl-3-pyrrolidinyloxy)-diphenylazetylchlorid-Chlorhydrat (ο, 1.67^iIoI), hergestellt,. wie in Beispiel 1 beschrieben, T^urde Vorsichtig zii Pyrrolidin (2oo ml) bei einer bestandigen Temperatur von 2o-25°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde ca, T Stunde lang auf einem Dampfbad erhitzt und dann bei vermindertem Druck eingeengt, um den Überschuß an Pyrrolidin zu entfernen. Der Rückstand wurde in Ghloroform aufgenommen, mit 5o^-igem wässrigen Natriumhydroxyd alkalisch gemacht , wobei die Temperatur unter 2o'c gehalten wurde.
:-:0"9,8 157 169? - η -
BAD ORIGINAL
Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, mit ca. 2oö ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wurde danach abfiltriert. Die Chloroform« lösung wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Isopropylather gelöst s mit einem Zu-? satz von minimalen Mensfin_j!ethanol, um eine vollständige Lösung zu erreichen. Die
wasserstoff-Ätherlösung angesäuert, und das so erhaltene kristalline Produkt wurde aus den gleichen Lösungsmitteln umkristallisiert, wobei eine etwas größere Menge Methanol erforderlich war, um eine vollständige Lösung zu erzielen, Ausbeute: 4%. Schmelzpunkt: 224,5 - 227° C.
Analyse: Cn ^Jln ^GlU ^O ^ Beispiel 6 68 C HN 99
. Berechnet: 6a ?9o 7,29 6, 9o
Gefunden; ,67 7,19 6,
1- (l.-Methyl—3-pyrrol iäinyloxy)
methylpiperazindihyTih?Lorid -cliphenylazetylJ-4-
Das Amid wurde hergestellt durch Umsetzung von (l-Methyl-3-pyrrolidinyloxy)diphenyl-azetylchlorid Chlorhydrat (o,167 Mol) mit einem Überschuß von N-Methylpiperazin durch einstundiges Erhitzen des Gemschs auf einem Dampfbad. Der Überschuß an N-Methylpipera-zin wurde bei loo C und einem Druck von 2o mm entfernt. Der Rückstand wurde dann in Chloroform (2oo ml) gelöst und mit 5oS-igem wässrigen Matriumhydrox'yd alkalisch gemacht, wobei die Temperatur bei unter 100C gehalten wurde. Die Chloroformschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Natriumsulfat wurde dann abfiltriert und die getrocknete Lösung bei erhöhter Temperatur (15o°C) und vermindertem Druck (2o mm) eingeengt.
Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und das Dihydro·- chi orld durch Zusatz einer Chlorwassers toff listing in Äther gebildet» Eine lei eine ffenge Isopropyläther^ die zu der Methanolliisung gegeben wurde, ergab das kristalline Produkt» Das Rohproduktwurde danach aus 95$-igem Äthanol urafcristaliisiert unter Erzielung einer Ausbeute von 9,5%. Schmelzpunktj 276-2810C.
Analyse: Berechnets >2 c H
Gefunden* 7,13
61; 7,07
,79
,62
Beispiel t
azetamid^bifumarat
Das Säurechlorid (!«
chlörid Chlorhydrat (1 Moi), hergestellt "wie in Beispiel T beschrieben, wurde in Ghlopofoim gMöst und langsam su eigner lösung von Bimethylajain (5 Moll In Benz©! bei 2o°C gegeben. Hach 12-stündigeia Stehen bei Zimmertemperatur wurde die Lösung eingeengt und der Rückstand mit·."-"Äther" undverdünnter Salzsäure in swel Schichten getrennt. Die Säureschicht wurde mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und destillier-t. Das Produkt hatte einen Siedepunkt von 175-18o°C· bei einem Druck von o,2 mm; Ausbeuter 2o-25^. Die Base wurde in das Bifumaratsalz umgewandelt und zwei Mal aus Isopropylalfcohol umkrlstallislert. Schmelzpunkts 177 — 179°C
Analyse.: C» T-L N».0>
25 3o 2 6		 66 C B 65 N;
Berechnet: 65 ,o6 '"■«, 74 6,16
Gefunden: 6.
Beispiel 8
N, N--Diraethyl-( 1,2-dimethyl-3-pyrrolidinyloxy)~
diphenylazetamid _____ _■
Wach der gleichenHethode "wie in Seispiel γ beschrieben, wird (1 ,2-Dimethyl-3—pyrrolid±n-ylöxy)diphenylazetyl— Chlorid Clilorhydrat mit Mmethylamin umgesetzt· Es wird N, ll-Dirfiethyl- (1,2- -1 imethy1-3-pyrrol idinyl OXj7-) -diphenylazetamid erhalten, , ,
Beispiel· 9
Ithyl- (l-^benzyl-3-pyi^rqlidinvlqxy) -diphenylazetat
Natrium.—(ΐ-ΐϊβηζχΊ—3 -pyrrolidinyl oxy) -dipheny lazetat (24,2 g, o,o59 Hol) in 1 oo ml Dijnethy 1 formamid -wurde innerhalb von 2o Minuten mit Jvthylbroiniü (6,4 g, OjO59 1-iol) -^in 25 ml DimethyliOrmamid bei einer Temperatur von 1o-15°C· behandelt. Nach zTreistundigem Stehen bei Raumtemperatur wurde das Tieaktionsgemisch 15 Minuten lang auf 95 C erhitzt. Die Mischung wjrde dann abgekühlt '.und. mit verdünnter Lauge und Äthylätlier in zwei Schichten getrennt. Die Ätherschicht wurde mit Wassercewnsehen, über wnsserfrt-iei-i -liatriumsulfat α getrocknet und dann i;n Vakuum destilllt-rrt. - *-at.· diesem Verföhren imrde ,v.t'i^l-(l~ben.?;yl-~3 -j;;·.-rrol i.:':i.nyloxy)-'5i— phenylcizetat in einer1 Ausbeute von 27-·. ^rhr.lten. Dieses Produkt ist identisch .mit άον er-lviii'I-ino, die nach V-q.1-sp:el 13 erhalten
Beispiel 1 ο
("l-Cycl'ohexyl—3-pj'rrQlidiiiylOXy)-R, U-diinetUyIdiphenyl— azetamld ^ __^ .
Das .saure ChIorhy^.r^t von (1—Cycibhexyl-3-pyrrolidinyl oxjr}-diphenylessigsfiurii .rarde durch den "iusats von Chloiviisscrstoff zu'"dem entsprechende?-« Natriumsal«3 gebildet. Has so erhaltene Chlorbydr^t (ο,,οΰ Mol) wurde .mit einem Üborschi:
:!O3B15/ 1 B 9 7 1T
BAD ORIGINAL - ι 7 -
Thionylchlorid (75 ml) ^renftiseht,und die Temperatur wurde ca, Io Minuten lang auf Rückflußtemperatur erhöht. Der Überschuß von Thionylchlorid mirde unter redüsiertem Drude entfernt. Dann wurden 'ChIbTQpQtm'Xipa .ίν^ϊ-'zu-'ä&n'.:-?-; Rückstand gegeben und wieder verdampft, um die letzten Spuren nicht umgesetzten Thionylchlorid^ su entfernettV Das Säurechlorid wurde dann in Chloroform (1öö-ml) gelöst und mit einem Überschuß von Diffiethylamin (o,65 Mol)V geliJst in Chloroform (25o ml), umgesetzt:. Di©-"Eeaktionsmischung wurde ca. to Minuten läng auf einem Dampfbad : erhitzt und sodann in üblicher IFelse eingeengty Der Rückstand wurde mit wässriger verdünnter Salzsäure uh&; Isapr >pyläther in zwei Schichten getrennt» Die wässrige:?;; Schicht wurde mit 5o%-igem wässrigen Natriumhydroxyd alkalisch gemacht unä mit Isopropylather extrahiert« Der Isopropyiatherextraict wurde eingeengt und der Rückstand durch fraktionferte Destillation bei vermindertei« Druck .gereinigt. Siedepunkts 2oo-215°C, bei einem Druck von o,o5 mm. Das Produkt wurxie; mit einer Ausbeute Von erhalten» .; ... j
Analyser
Berechnet! 76i-81 8,4'3 6*89 Gefunden! 76,55 / B,52 6,91
Beispiel T1
Ä fchy1-(1-cyelohexyl-3-pyrrölidinyloxy)-diphonylazetat
Mir, '■ Säurechlorid {."!-Cyclohexyl-J—pyrroliciiny rT^etylchlorid Chlorhydrat (o,o6o ifol), hergestellt wie Ln rieispiel 1 ο beschrieben, wurde mit absolutejjL Cthanol (Too ml) unter Rückfluß ca. 16 Minuten lang umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und eier Ruckstand mit EsopropylZither und verdünnter wässriger Salzsäure tn Schichten getrennt. Ks bildeten sich drei getrennte "chichten, wobei die oberste Schicht T3opröpyl3ther und; die mittlere Schicht Wasserenthalt und die unterste
BADORIGfNAL- _ ib_
Schicht aus öl bestand, das den Hauptanteil des angestrebten salzsauren Salzes enthielt. Die mittlere und die unterste Schicht wurden von der oberen Isopropylätherschicht abgetrennt und mit 5o%—igem wässrigen Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Die so erhaltene Mischung wurde mit Isopropyläther extrahiert und die Extrakte in üblicher Weise eingeengt. Der Rückstand wurde durch fraktionierte Destillation unter vermindertem Druck gereinigt. Siedepunkt: 2oo-2o5°C bei einem Druck von o,o5 mm. Ausbeutet 5o%.
Analyse: C26H33NO3 76 C 8 H 3 M
Berechnet: ,62 8 ,16 3 ,kk
Gefunden: ,39 ,43 ,66
Beispiel 12
(l-Benzyl-3-pyrrolidinyloxy)*-N , M-dimethyldiphenylazetamid
Eine Chloroformlösung des Säurechlorids (l-Benzyl-3-pyrrolidinyloxy)diphenylazetylchlorid Chlorhydrat, hergestellt wie fur das Säurechlorid in Beispiel 1 beschrieben, wurde mit einem Überschuß von Dimethylamin, gelöst in Chloroform, umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde ca. i/2 Stunde stehengelassen, dann eingeengt und der Rückstand mit Toluol und verdünntem wässrigen Natriumhydroxyd in Schichten getrennt. Die Toluolschicht wurde mit verdünnter wässriger Salzsäure extrahiert. Der wässrige Säureextrakt und ein öl, das sich während des Bxtrahierens bildete, wurden vereinigt und mit" 5o:&-igem wässrigen Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Die wässrige Lösung wurde dann mit IsopropylMther extrahiert, eingeengt,- und der Rückstand wurde durch fraktionierte Destillation unter vermindertem Druck gereinigt. Siedepunkt: 22o-23o°C bei einem Druck von o,1 mm.
BAD ORIGINAL
- 19 -
Analyses C27H3o%°2 C ,23 7 ,3o 6 W
Berechnet: 78 t6o 7 ,28 ;■ ■■ ν 6 ,76
Gefundent 77 ,96
Oxalatr Schmelzpunkt; 1tß6-l87,5°C
Analyse; ^29^2^2^' ^ "-■"." H H
6^o : 5,56
13 Berechnet: 69, o3
Gefunden: "■"■'-" 69, 12
Beispiel
Kt hy %■> (benzyl- 3 -pyrrol idinyl oxy) -dl pheny laze ta t :
Die Iiersteilung des ,^thylesters wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode ausgeführt. Das Produkt durch fraktionierte Destillation unter vermindertein gereinigt. Siedepunkt:. 22o°C bei einem. Druck von
o,o5 ram. C27H29NO3 C ; ,-."■", ö5y-77"
65r91		 7 ,σ1; ■:- V ß''.
Analyses berechnet:
Gefunden!		 78, o4"
7B,o5		 75-1 77,50CI ■3,37
ί Schmelzpunkt: 1 H'; ';-■' ;:
Trifluorazetat 29 3ο 3 5 /_'. 5
. 5		 ,7Ty ;.
,79 :		 - . '■ Ii
Analyse: - -
"ief tinrien;		 /2, 57
sei Anivendung eier gleichen flethode n'ie in, Beispiel .1 , die f ülgcn ien Verbindmrigen aus den angegebenen hergestellt: —
- 2ο -
Äthyl—(l-allyl-3-pyrrolidinyloxy)-diphenylazetat durch Umsetzung von Natrium-{l-allyl-3-pyrrolidinyloxy)-diphenylazetat mit Äthanol.
Äthyl—(3-cyclohexen-l-yl-3-pyrrolidinyloxy)-diphenylazetat durch Umsetzung von Natrium-{3-cyclohexen-l-yl-3-~ pyrrolidinyloxy)-diphenylazetat mit Äthanol.
Äthyl-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-bis (2-methy1phenyl5-azetat durch Umsetzung von Natrium- l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-bis (2-rriethylphenyl)-azetat mit Äthanol.
Äthyl- (l-methyl -3-pyrrolidinyloxy)-2,4-dimethylphenyl~2-methoxyphenylazetat durch Umsetzung von Natrium-(l-methyl-3 -py-rrolidinyl oxy) —2,4-dimethylphenyl—2-methoxyphenyl— A azetat mit Äthanol.
Äthyl-Cl-methyl-S-pyrrolidinyloxy)—bis(4-chlorphenyl)-azetat durch Umsetzung von Natrium-(l-methyl-3~pyrrolidinyloxy)-bis(4-chlorphenyl)-azetat mit Äthanol.
Äthyl-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)phenyl-3-trifluormethylphenylazetat durch Umsetzung von Natrium-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl-3-trifluormethylphenylazetat mit Äthanol,
Äthyl-(1fS-dimethyl-S-pyrrolidinyloxy)-phenyl-2-methyl-4-chlorphenylazetat durch Umsetzung von Natrium(i,2-dimethyl-3-pyrrolidinyloxy)phenyl-2-methyl-4-chlorophenyl-azetat mit Äthanol.
Äthyl-(1,^-dimethyl-S-pyrrolidinyloxyy-phenyl-^-dimethylaminophenylazetat durch Umsetzung von Natrium-(1,4-dimethyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl-4-dimethylaminophenylazetat mit Äthanol.
Methyl-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-diphenylazetat durch Umsetzung von Natrium(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)diphenylazetat mit Methanol.
Propyl-Cl-methyl-S-pyrrolidinyloxy)-diphenylazetat durch Umsetzung von Natrium(l-methyl—3-pyrrolidinyloxy)diphenylazetat mit-Propanole
- 21 -
209815/169?
Methyl-(1,2-dimethyl-3-pyrrolidinyloxy)-diphenylazetat durch Umsetzung von Natrium-(1,2-dimethyl-3-pyrrolidinyloxy)diphenylazetat mit Methanol.
Äthyl-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl-2-thienylazetat durch Umsetzung von Natrium-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl-2-thienylazeta-t mit Äthanol.
Äthyl—(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-phenyl-1-naphthylazetat durch Umsetzung von Natrium-(l~methyl~3-pyrrolidinyloxy)-phenyl-1-naphthylazetat mit Äthanol.
Äthyl-{l-methyl-3-piperidinyloxy)-diphenylazetat durch Umsetzung von Natrium-(l-methyl-3~piperidinyloxy)-diphenylazetat mit Äthanol.
Äthyl-(l-methyl-4-piperidinyloxy)-diphenylazetat durch Umsetzung von Uatrium-(l-methyl-/t-piperidinyloxy)-diphenylazetat mit Äthanol. ·
Äthyl—(1,2-dimethyl-3~piperidinyloxy)-diphenylazetat durch Umsetzung von Natrium-(1,2-dimethyl-3~piperidinyloxy)-diphenylazetat rait Äthanol.
Äthyl-(1,6-dimethyl-^-piperidinyloxy)-diphenylazetat durch Umsetzung von Natrium(i,6-dxmethyl-4-piperidinyloxy)-diphenylazetat mit Äthanol.
Bei Anwendung der gleichen Methode, wie in Beispiel 6, werden die folgenden Verbindungen aus den angegebenen Ausgangsstoffen hergestellt:
1- (l-Propyl-3-pyrrolidinyloxy)-diphenylazetyl; -4-niedrig - ^n, alicyl, z.B. Äthylpiperazin oder -morpholin durch Umsetzung m von (l-Propyl-S-pyrrolidinyloxyJdiphenylazetylchlorid mit ^ Il-niedrig Alkyl, z.B. Äthylpiperazin bzw. -morpholin. w 1- (1'-niedrig Alkyl j z.B. Methyl-3-pyrrolidinyloxy)- ^ diphenylazetyl -piperazin oder -morpholin durch Umsetzung 0^ von 1- (!-niedrig Alkyl, z.B. Methyl-3-pyrrolidinyloxy) <n diphenyl -azetylchlorid mit Piperazin bzw. Morpholin. H-Sthyl-(l-raethyl-3-pyrrolidinyloxy)-diphenylazetamid durch Umsetzung von (l-Methyl-3-pyrro.l idinyl oxy) -diphenylazetylchlorid mit Äthylamin.
M,iJ-Diathyl-(l-athyl-3-pyrrolidinyioxy)-diphenylazetamid durch Umsetzung von (l-Äthyl^3-pyrrolidinyloxy)--diphenylazetyl-
ch 1 r»T»f rl m\ i" DI ifHvvi ητηί η , ;

Claims (1)

  1. Belege; c;
    Darf nicht g'·1 ;>"
    ,-den
    TB 20222
    Patentansprüche t
    1, Verfahren zur Herstellung einer Verbindung^ allgemeinen Formel
    ( I
    It
    in welcher R niedrige Alkyl-, niedrige Alkenyl-, Phenyl-niedrig^ Alkyl-, Cycloalkyl- oder Gycloalkenylgruppen bedeutet; it* Phenyl, niedrig Alkylphenyl, diniedrig Alkylphenyl, niedrig Alkoxyphenyl, Halogenphenyl, Trifluormethylphenyl, niedrig Alkylhalogenphenyl, diniedrig Alkylaminophenyl, Thienyl, Thenyl oder Naphthyl darstellt? R«♦ einen niedrigen Alkoxy-, Amino-, niedrigen Alkylamino-, di-niedrigen Alkylamino- oder Cycloalkylamino-, Piperazino- oder niedrigen Alkylpiperazinorest bedeutet, während R1··.Wasserstoff oder Methyl darstellt, wobei nur ein R'11 nicht Wasserstoff ist und in der X für -.Wasserstoff, niedrig Alkyl, niedrig Alkoxy oder Halogen steht und η Null oder eins ist, wobei nicht mehr als ein η eine ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung mit der Formel
    2098.15V 1.8-92
    (CB
    OH
    F\
    ORIGINAL IN
    TED
    «20222
    in der die Symbole die oMge Bedeutung lia%eii, mit einer Yer-bindung der Formel '
    OH
    iri der Ii1 und X die o"bige Bedeutung hauen und ¥ Halogen ist, miteinander umsetzt, das JieaktionsprGdukt mit einer \fi;r"bindungder Formel,KOH reagieren läBSt, in welcher M ein Alkali- oder Drtialkali ist, das Produkt mit ihionylhalöjienid in das Saurehalogenid überfuhrt und dieses mit einer Verbindung dsr 3?prmei Ii · ' -IT ,in vfelch.er R ♦f die ohenangege hene Bedeutung : hat, umsetzt. ■-■"-.-..-■■■-""
    ?· Tor fahr en n^cih Anspruch- 1, d-icliireh: gekennzeichne*t, "tinas man eine Veibindung der Formel ..-.'■."·-
    in dor "die Symbole die erwähnte Bedeutung halaen und % Halogen iet, mit einer ?erioinciung der Strukturformel It' »H, in Yeleirer R'' die obenan^eaehene Bedeutung hat,
    . 209815/169?
    BAD ORIQIWÄf-
    umsei; srb ·
    - 24 -
    purJ A.H. Robins Company, Incorporated Eichmond/Virginia, V.St.A.
    G Reehtsaüwalt
    209815/1892
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