CH656383A5 - 2-(4-(4-(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)-butyl)-1-piperazinyl)pyrimidine. - Google Patents

2-(4-(4-(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)-butyl)-1-piperazinyl)pyrimidine. Download PDF

Info

Publication number
CH656383A5
CH656383A5 CH7594/82A CH759482A CH656383A5 CH 656383 A5 CH656383 A5 CH 656383A5 CH 7594/82 A CH7594/82 A CH 7594/82A CH 759482 A CH759482 A CH 759482A CH 656383 A5 CH656383 A5 CH 656383A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
compound
pharmaceutically acceptable
acid addition
acceptable acid
Prior art date
Application number
CH7594/82A
Other languages
English (en)
Inventor
Davis L Temple
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of CH656383A5 publication Critical patent/CH656383A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Description

Die Erfindung betrifft 2-[4-[4-(4,4-Dialkyl-2,6-piperidindion-l-yl)-butyl]piperazin-l-yl]-pyrimidin-Verbindungen wie sie im Anspruch 1 definiert sind und Verfahren zu deren Herstellung. Die Erfindungen weisen nützliche anxiolytische Eigenschaften auf.
Bekannte ähnliche Verbindungen können durch folgende Formel dargestellt werden:
N-B
worin n 4 oder 5 ist und B einen substituierten und unsubstitu-ierten 2-Pyrimidylrest bedeutet. Solche und ähnliche Verbindungen wurden als psychotrope Wirkstoffe hergestellt und sind beschrieben in:
Wu, et al., «Journal of Médicinal Chemistry», 15/5,
S. 477-479 (1972).
Wu, et al., US-PS 3717634, patentiert am 20. Februar 1973.
Wu, et al., US-PS 3 907 801, patentiert am 23. September 1975.
Wu, et al., US-PS 3976776, patentiert am 24. August 1976.
Die anxiolytische Verwendung einer der oben erwähnten Verbindungen (n = 4, B = 2-Pyrimidyl), welche als Buspiron bezeichnet wurde, wird durch Casten, et al., in der US-PS 4182 763 beschrieben, (patentiert am 8. Februar 1980). Gegenwärtigwerden klinische Studien durchgeführt, um eine Unterbreitung bei der «U.S. Food & Drug Administration» für die Verwendung von Buspiron für die Behandlung von Angst und Neurosen zu begründen. Weitere verwandte Gruppen von Verbindungen, die einige Glutarimide einschliessen, worin jedoch der Substituent B Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, sind in den folgenden Publikationen beschrieben:
Wu, et al., US-PS 3398151, patentiert am 20. August 1968.
Wu, et al., «Journal of Médicinal Chemistry, 12/4, S. 876-881 (1969).
Von zunehmender Verschiedenheit sind die Verbindungen der folgenden Strukturformeln, die durch Najer, H., et al., in der UK-Patentanmeldung 7 921307, die als GB 2 023 594A am 3. Januar 1980 publiziert wurde, beschrieben wurden.
worin R1 C, bis C4-Alkyl bedeutet und R: Wasserstoff oder C, bis Gt-Alkyl ist. Die pharmakologische Prüfung dieser Glutarimide ergab keine nützliche physiologische Aktivität von ausgeprägtem Charakter.
5 Wie in den oben erwähnten Literaturzitaten beschrieben, hat Buspiron einen profilierten biologischen Charakter eines klinisch wirksam anxiolytischen Wirkstoffes. In gewissen biologischen Modellen jedoch, wie in 3H-Spiperonbindungsstudien und der apomorphinen Stereotypiehemmung, ergibt Buspiron Resultate, 10 die auf eine neuroleptische oder antipsychotische Aktivität hinweisen. Es ist somit Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Reihe von Verbindungen bereitzustellen, die eine selektivere Aktivität auf das zentrale Nervensystem aufweisen; beispielsweise Verbindungen, die frei von neuroleptischer Aktivität sind, 15 jedoch das neuze anxiolytische Wirkungsprofil des Buspirons aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demzufolge die Verbindung der Formel
20
(I)
und die nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Säureaddi-25 tionssalze davon. In der vorhergehenden Formel haben R1 und R2 unabhängig voneinander die Bedeutung C,-C4-Alkyl, und Z bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Halogen oder Pseudohalogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oderTrifluormethyl.
Die erfindungsgemässen CNS-aktiven Verbindungen unter-30 scheiden sich von Buspiron und deren verwandten Analogen hauptsächlich dadurch, dass ihr Spiroalkylenrest durch geminale Dialkylgruppen ersetzt wurde.
Untersuchungen in biologischen Modellsystemen haben gezeigt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen, im Ver-35 gleich zu verwandten Spiroanalogen, einen Mangel an Aktivität in In-vitro-Bindungs- und Verhaltenstests, welche auf antipsychotische Aktivität hinweisen, besitzen, andererseits jedoch das einmalige anxiolytische Wirkungsprofil von Buspiron aufweisen.
Die nachstehenden Verfahren (A, B und C) können zur 40 Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendet werden. Es können auch erfindungsgemässe Verbindungen hergestellt werden, die hier nicht ausdrücklich erwähnt sind. Varianten dieser Verfahren sind für den Fachmann naheliegend. Es werden bestimmte Beispiele zur spezifischen Erläuterung angegeben.
45
Diese CNS aktiven Verbindungen (CNS = Zentrales Nervensystem) wurden als nützlich bei der Behandlung von Angst und Depression beschrieben.
Eine Piperidylverbindung der folgenden Strukturformel wurde durch Pollard et al., in «Journal of Organic Chemistry», 24/6, S. 764-767 (1959) beschrieben, es wurde jedoch keine Verwendung angegeben.
(^J -XQ/
Verwandt, jedoch nicht sehr nahe, sind schliesslich einige 3,3-Dialkylglutarimide, welche durch die folgenden Strukturformeln definiert werden. Sie wurden durch Benica et al., in «Journal of the American Pharmaceutical Association», 1950, S. 451-456 beschrieben.
4-
Y-N
/ \
55
60
(II) o (III)
In dieser Reaktionsgleichung haben R', R2 und Z die Bedeutungen, wie sie vorher bei der Definition bei der Formel I angegeben wurden. W hat die Bedeutung )0; )NH;oder )N-(CH2)4-X und Y H2N-(CH2)4-, X-(CH2)4-,
c
Xe oder K.
Die Beziehung zwischen W und Y ist:
CH„
65
N-R
Methode
A
B
C
wenn W ist
>0 (IIa)
)NH (IIb)
)N-(CH:)j-X (Ile)
dann ist Y
H:N-(CH2)4-
•X-(CH:)4- oder
H (IIIc)
C*
(INa)
(Illb) (Illb')
656 383
4
X bezieht sich auf eine verdrängbare Gruppe wie Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat.
Methode A
Die Dialkylglutaranhydride oder -imide der Formel II sind im Handel erhältlich und sind in der chemischen Literatur beschrieben. Die allgemeine Synthese dieser Verbindungen wird im Schema 1 erläutert.
o
(IIa)
/ \ N—\ 2
I
(lila)
A
trockenes Lösungsmittel
Methode B
1.
O 0
(Illb)
2.
(IIb)
Xe ©
o-w'
(Illb')
+
Methode C
0
(Ile)
(IIIc)
10 R
R'
15
30
Der Kondensationsprozess gemäss Methode A kann durchgeführt werden, indem die Reaktanten in einem trockenen inerten Reaktionsmedium wie Pyridin oderXylol unter Rückfluss erwärmt werden. In den Methoden B und C wird das Verfahren unter solchen Reaktionsbedingungen durchgeführt, wie sie üblicherweise für die Herstellung von tertiären Aminen durch Alkylierung von sekundären Aminen verwendet werden. Die Reaktanten werden in einer organischen Flüssigkeit in der Regel bei Temperaturen von 60-150° C in Gegenwart von einem Säurebindemittel erwärmt, Benzol, Dimethylformamid, Ethanol, Acetonitril, Toluol und n-Butanol sind die bevorzugten Beispiele von organischen Flüssigkeiten, die als Reaktionsmedien verwendet werden. Das bevorzugte Säurebindemittel ist Caliumcarbonat, aber auch andere anorganische und tertiäre organische Basen können verwendet werden, wobei andere Alkali- und Erdalkalicarbonate, Bicarbonate oder Hydride und tertiäre Amine eingeschlossen sind. Alle drei Methoden sind ausreichend bei Wu, et al., in den zitierten Patentschriften und Artikeln beschrieben worden, und auf diese wird hier ausdrücklich in ihrer Gesamtheit Bezug genommen.
Als Beispiel einer Variante einer Methode, um die gleichen Verbindungen etwas verschieden herzustellen, sei die Umsetzung eines N-substituierten [4-(l-Piperazinyl)-butyl]-glutarimid (VI) mit einem geeigneten Pyrimidinsystem (VII) genannt,
wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird, zum Beispiel o n \H +
w
35
">=0 + 2 Mll3,11
T NC CO Et—
Schema 1
CK o AcO R-
H®
hh
S
(V)
r2^°2' (IV)
o (IIa)
h
1 0
te o
(IIb)
20
25 .
(nc|
Im oben dargestellten Schema sind R1, R2, und X gleich definiert wie vorher. Die allgemeine Synthese wird durchgeführt, indem eine Mischung von 1 Equivalent des Ketons mit 2 Equiva-lenten von Ethylcyanoacetat in einem inerten organischen Lösungsmittel, das gelöstes gasförmiges Ammoniak enthält, unter Kühlung gerührt wird. Nachdem die gekühlte Reaktionsmischung während 24-48 h gerührt ist, wird die2,4-Dicyanoglu-tarimidverbindung (V) erhalten, und diese wird in einer starken Mineralsäure zur Dicarbonsäure (IV) hydrolysiert. Durch Abspaltung von Wasser mit Essigsäureanhydrid erhält man das Dialkylglutarsäureanhydrid (IIa), welches anschliessend durch Behandlung mit Ammoniumhydroxid in das Dialkylglutarimid (IIb) umgewandelt werden kann. Das N-substituierte Glutarimid (Ile) wird schliesslich durch Behandlung der Verbindung IIb mit einem geeigneten 1,4-disubstituierten Butan, z. B. 1-,4-Dibrom-butan, erhalten.
Die Piperazinverbindungen der Formel III sind in den vorher u erwähnten Wu, et al., Patenten und gewissen vorher erwähnten Literaturzitaten beschrieben. Obwohl diese Verfahren auch zur Herstellung von anderen Piperazinverbindungen, die hier nicht spezifisch offenbart sind, jedoch ebenfalls als Ausgangsprodukte _ für die vorliegende Erfindung erforderlich sind, angewendet werden können, wie eine repräsentative Synthese einer Verbindung der Formel IIIc als Arbeitsbeispiel für die weitere Erläuterungangegeben. Die Verbindungen der Formel lila und Illb können leicht aus einer Verbindung der Formel IIIc unter Verwendung der üblichen Methoden, wie sie bei Wu, et al., beschrieben sind, erhalten werden.
Modellsynthese von Verbindungen der Formel IIIc:
/~A
45
50
55
o
7.
O^V
H
»^10 nii
X3 ; !-a
X3
U
jlvL-I,
60
(VI)
(VII)
Zusätzlich kann in einer Verbindung der Formel I der Rest Z durch eine weitere chemische Reaktion in einen anderen Rest Z übergeführt werden. BedeutetZ Hydroxy, kann diese Gruppe während der Reaktion in geschützter Form vorliegen, wobei nach der Umsetzung die Schutzgruppe abgespalten werden muss (z. B. Hydrogenolyse von Benzyloxy zu Hydroxy).
65
1) Ra tïi
2) 10% KOH
j- i,—f<
w
N c c,Heoc-u N-cy;
SCH,
2 5
Cl'
I! /—\
5
656 383
Das Syntheseschema beginnt mit einer kommerziell erhältlichen Z-substituierten Uracilverbindung und führt über bekannte Reaktionen zur bekannten Piperazinverbindung. Obschon der Syntheseweg über Carbethoxypiperazin umfangreicher ist,
macht die höhere Ausbeute an Verbindungen der Formel IIIc ohne Nebenprodukte ihn zum bevorzugten Weg.
Die Verbindungen der Formel I sind nützlich als psychotrope Wirkstoffe, welche eine selektive anxiolytische Wirksamkeit aufweisen. Im besonderen scheinen diese verbesserten Verbindungen gegenüber Buspiron und deren nahen Analogen Vorteile zu bieten, da die antipsychotische oder neuroleptische Wirkung mit seinen intensiven ungünstigen Nebenwirkungen deutlich kleiner oder abwesend ist. Dabei wird ein Ziel der vorliegenden Erfindung verwirklicht, d. h. die verbesserte Selektivität für diese Klasse von anxiolytischen Wirkstoffen. Verschiedene Tierversuche in vivo und in vitro bestätigen, dass einerseits die Verbindungen der Formel I eine kleine antipsychotische Aktivität aufweisen, ihnen andererseits aber das neue anxioselektive Wirkungsprofil, welches den Buspironen und ihren nahen Analogen eigen ist, erhalten bleibt.
Im allgemeinen wird angenommen, dass die antipsychotischen Mittel über den postsynaptischen Dopamin-Receptor-Antagonismus im Gehirn wirken. Antipsychotische Wirkstoffe haben verschiedene Grade von Nebenwirkungen, welche im allgemeinen, insbesondere in dieser Wirkstoffklasse Ausdehnungen der pharmakologischen Wirkungen sind. Einige spezifische Beispiele der Nebenwirkungen, welche antipsychotischen Drogen als Klasse eigen sind: Beruhigung, extrapyramidale Reaktionen, (akute Torsionsdystonie, Akathisie, Parkinsonismus oder tardive Dyskinesie), autonome Nervensystemwirkungen.
Die folgenden «ScreeningTests» werden als Grundlagen, um das anxiolytische selektive Profil der vorliegenden Verbindungen zu bestimmen, verwendet. Diese Tests umfassen:
1. Bedingte Vermeidungsreaktion bei nüchternen Ratten, welche oral behandelt wurden. Diese Daten wurden gemäss den Methoden, wie sie vom Wu, et al., in den vorher zitierten Patenten und Publikationen beschrieben sind, erhalten.
2. Dopamin-Receptorbindungsprobe, welche die antipsychotische Aktivität wiedergibt (Burt, Crease and Snyder, Molecular Pharmacology, 12:800 (1976); Burt, Crease and Snyder, Science, 196:326 (1977); Crease, Burt and Snyder, Science, 192:481 (1976).
3. Apomorphiner stereotyper Verhaltenstest bei nicht nüchternen Ratten, welcher die Fähigkeit zentralaktiver Verbindungen bestimmt, das stereotype Verhalten, das durch Apomor-phine induziert wird, zu blockieren. Dieser vorklinische Test ist eine Angabe über die Blockierung des postsynatischen Dopa-min-Receptors und der potentiellen antipsychotischen Wirksamkeit (Janssen, et al., «Arzneimittel-Forsch.», 17:841 [1966]).
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine gute Aktivität im oben erwähnten Test 1, und dies weist auf eine anxiolytische und/oder antipsychotische Wirksamkeit ohne ausgesprochene, beruhigende Wirkung hin. Die vorliegenden Verbindungen weisen ein niederes Ausmass von Aktivität bei den oben beschriebenen Tests 2 und 3 auf, was auf eine verminderte antipsychotische Komponente in der pharmakologischen Aktivität hindeutet.
( leniâss dein pharmakologischen Profil, welches durch die • ■: ■j-.-iieiid-u l ests erstellt wurde, haben die Verbindungen ■ i ■ lein vielversprechenderes Potential als selektive
■; . ..in. Y,,: olle. I he eiTiiiduiigsgeinässen Verbindungen können sonnt zur Verbesserung von Angstzuständen in Säugetieren verwendet werden. Dies kann durch eine systemische Verabreichung einer aktiven Dosis von 0,01 bis 40 mg/kg Körpergewicht einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon erreicht werden.
25
Der Ausdruck «systemische Verabreichung», wie er vorher . gebraucht wurde, bezieht sich auf orale, rectale und parenterale (d. h. intramuskuläre, intravenöse und subcutane) Wege. Im allgemeinen wird bei oraler Verabreichung einer erfindungsge-5 mässen Verbindung der Formel I, welches die bevorzugte Art ist, eine grössere Quantität notwendig sein, um den gleichen Effekt zu erzielen wie durch eine kleine Quantität, welche parenteral verabreicht wird. In Obereinstimmung mit einer guten klinischen Praktik wird bevorzugt, die vorliegenden Erfindungen in Kon-10 zentrationen zu verabreichen, welche wirksame anxiolytische Effekte erzielen, jedoch ohne schädliche oder ungünstige Nebenwirkungen.
Für die Therapie werden die erfindungsgemässen Verbindungen im allgemeinen zu pharmazeutischen Zusammensetzungen 15 verarbeitet, welche eine anxiolytisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche pro Einheitsdose ungefähr 1-50 ml der aktiven 20 Komponente enthalten, werden bevorzugt und werden wie üblich alsTabletten, Pastillen, Kapseln, Pulver, wässrige oder ölige Suspension, Sirupe, Elixiere und wässrige Lösungen zubereitet.
Bevorzugte orale Zusammensetzungen liegen in Form von Tabletten oder Kapseln vor, und können übliche Excipientien wie Bindemittel (z. B. Sirup, Akazie, Gelatine, Sorbit, Traga-canth oder Polyvinylpyrrolidon), Füllmittel (z. B. Lactose, Zuk-ker, Maisstärke, Calziumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat,Talk, Polyethylenglycol oder 3U Siliciumdioxid), Zerfallsmittel (z. B. Stärke) und Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat) enthalten. Lösungen oder Suspensionen von Verbindungen der Formel I mit konventionellen pharmazeutischen Lösungsmitteln werden als parenterale Zusammensetzungen verwendet, z. B. als wässrige Lösungfürdie 35 intravenöse Injektion oder als ölige Suspension für die intramuskuläre Injektion. Solche Zusammensetzungen, welche die gewünschte Klarheit, Stabilität und Anpassunsfähigkeit für die parenterale Verwendung aufweisen, können durch Lösen von 0,01-10% (Gewicht) der aktiven Komponente in Wasser oder in 40 einem Lösungsmittel, welches aus einem mehrwertigen aliphatischen Alkohol wie Glycerin, Propylenglykol und Polyethylengly-kol oder Mischungen davon besteht, erhalten werden. Die Polyethylenglykole bestehen aus Mischungen von nichtflüchtigen, normalflüssigen Polyethylenglykolen, welche sowohl in 43 Wasser wie auch in organischen Flüssigkeiten löslich sind und welche ein Molekulargewicht von 200-1500 aufweisen.
Die Verbindungen, welche Gegenstand dieser Erfindung sind, und die Methoden zu ihrer Herstellung werden durch die folgenden Beispiele erläutert.
50
Synthese der Ausgangsstoffe A. Verbindungen der Formel II Herstellung 1
55 3-Methyl-3-n-propylglutarsäureanhydrid (IIa)
(a)2,4-Dicyano-3-rr.ethyl-3-n-propylglutarimid (V). Eine Mischung von 107,8 g (1,25 mol) 2-Pentanon, 282,8 g (2,5 mol) Ethylcyanoacetat und 650 ml wasserfreies Ethanol, welches ungefähr 45 g gelöstes Ammoniakgas enthält, wird während 48 h
60 beieinerTemperaturvonO°Cgerührt. Das Rohprodukt wurde durch Filtration abgetrennt, in heissem Wasser wieder aufgelöst und mit konzentrierter HCl angesäuert. Der entstandene weisse Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, wobei 218,7 g (80% ) eines Materials, welches durch Umkristallisation aus 65 Ethanol einen Schmelzpunkt von 204-205° C aufweist, erhalten wurden.
(b) 3-Methyl-3-n-propylglutarsäure (IV). DasGlutarimid (V), (225 g, 1,02 mol) wurde portionenweise zu 480 ml konzen
656 383
6
trierter H2S04 gegeben. Die erhaltene orangefarbene Lösung wurde während 12 h gerührt und anschliessend durch eine langsame Zugabe von 420 ml H20 verdünnt. Die Kohlendioxidentwicklung begann sofort. Nach Beendigung der Wasserzugabe wurde die Mischung stufenweise bis zum Rückfluss erwärmt, wobei die starke Schaumbildung minimal gehalten wurde. Die Gasentwicklung hörte nach 5 h des Rückflusses auf, und die Reaktionsmischung wurde mit 11 Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt war, verdünnt und 3mal mit 600 ml Ether extrahiert. Die Etherextrakte wurden getrocknet (Na2S04), filtriert und zu einem gelben, sirupartigen Rückstand eingeengt, welcherzu 88 g eines rohen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 90-92° C erstarrte.
70 g (0,37 mol) dieser rohen Glutarsäure (IV) wurde in 110 ml Essigsäureanhydrid während 4 h unter massigem Rückfluss erwärmt. Die Lösung wurde zu einem dunklen Öl konzentriert, welches destilliert wurde, wobei 53,2 g (84,5%) eines farblosen Sirups erhalten wurden, Siedepunkt 111° C bei 10 Pa. Durch Stehen kristallisierte das Anhydrid zu einem weissen Feststoff.
Herstellung 2 3-Methyl-3-n-propylglutarimid (IIB)
Eine Menge von 10 g (0,06 mol) des Anhydrids, das gemäss Herstellung 1 erhalten wurde, wurde in kleinen Portionen zu 120 ml conc. NH4OH zugegeben. Nach der vollständigen Zugabe wurde die Mischung unter mässigem Rückfluss während 4 h gerührt. Während der Abkühlung der Reaktionsmischung wurde ein gelbes Öl ausgeschieden, welches zu einem Glas erstarrte. Die Umkristallisation aus Isopropanol ergab 8 g (80%) eines Rohproduktes mit einem Schmelzpunkt von 110-112° C [Literaturschmelzpunkt 115-116°C, Vergleiche N.S. Benicaund C.O. Wilson, J, Am. Pharm. Assoc., 39, S. 451-454 (1950)].
Herstellung 3 N-(4-BrombutyI)-3-methyl-3-n-propylglutarimid (Ile)
Eine Mischung des Ilb-Produktes, das gemäss der Herstellung 2 erhalten wurde (25 g, 0,15 mol), 1,4-Dibrombutan (33,5 g, 0,15 mol) und K.CO3 (40,6 g, 0,29 mol) wurde während 16 h in 250 ml Acetonitril unter Rückfluss gerührt. Der anorganische Feststoff wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde zu einem Öl eingeengt und destilliert, wobei 42,5 g (95%) eines leicht gelben Öls erhalten wurden, Siedepunkt 165-190° C bei 12 Pa.
B. Ausgangsverbindungen der Formel III Herstellung 4 l-(4-Aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)piperazin (lila) 4-[4-(2-Pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyronitril (115,7 g, 0,5 mol) wurden in 1,51 Isopropanol aufgelöst. Etwa etwa 50 ml einer Suspension von «Raney Nickel» in wasserfreiem Ethanol wurden zugefügt, und die erhaltene Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss erwärmt, und Hydrazin (120 g) wurde tropfenweise langsam beigefügt. Nach Beendigung der Reaktion wurde der verbrauchte Katalysator durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde in Vakuum zu einem gelben Öl eingeengt, welches anschliessend destilliert wurde, wobei 80,1 g (60% ) des Produktes erhalten wurden, Siedepunkt 135-145° C bei 13 Pa. [Das hier verwendete Nitrii ist in Wu, et al., «Journal of Médicinal Chemistry», 15, S. 477-479 (1972) beschrieben].
Herstellung 5
8-(2-Pvrimidinvl)-8-aza-5-azoniumspiro[4,5]decan-bromid (Illb')
Eine Mischung von l-(2-Pyrimidinyl)-piperazin (32,8 g, 0,2 mol), 1,4-Dibrombutan ( 108 g, 0,5 mol ) und feingepulvertes Natriumcarbonat (21,2 g, 0,2 mol) in 400 ml Isopropanol wurde während 16 h unter Rückfluss gerührt. Die heisse Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde bei Zimmertemperatur stehengelassen, wobei 50,3 g (84% Ausbeute) des Produkts erhalten wurden. Die Umkristallisation dieses Materials aus Isopropanol ergab das analytisch reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 241,5-242,5° C (korr.).
Analyse für C^H^N^-Br errechnet: C 48,17; H 6,40; N 18,72; Br 26,71 gefunden: C 48,39; H 6,53; N 18,64: Br 26,60 Dieoffenkettige Verbindung l-(4-Brombutyl)-4-(2-pyrimidi-nyl)-piperazin (Illb) kann gemäss den Methoden hergestellt werden, wie sie bei Wu, et al., US-PS 3717 634 oder Pollard, et al., «Journal of Organic chemistry», Vol. 24, S. 764-767 (1959) beschrieben sind.
Herstellung 6 l-(5-Fluor-2-pyrimidinyl)piperazin (IIIc)
(a) l-Carbethoxy-4-(5-fluor-4-methylthio-2-pyrimidinyl)-piperazin. Eine Mischung von 2-Chlor-5-fluor-4-metliylthio-2-pyrimidin (5,5 g, 0.03 mol), N-Carbethoxypiperazin (4,9 g, 0,03 mol), K2CO3 (12,7 g, 0,09 mol fein verteiltes Material), KI (etwa 0,1 g) und 150 ml Acetonitril wurde während 18-20 h unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde im noch heissen Zustand filtriert, und das Filtrat wurde bis auf einen Rückstand eingeengt, welcher aus Ethanol umkristallisiert wurde und eine Ausbeute von 6,7 g (72,5%) des Produktes ergab, Schmelzpunkt 110-112° C.
(b) 5-Fluor-2-(4-earbethoxy-l-piperazinyl)-pyrimidin. Eine Mischung von 5,24 g (0,017 mol) des Produktes, das gemäss (a) oben hergestellt wurde, und ein Teelöffel voll mit nassem «Raney Nickel» in 100 ml Ethanol wurde während mindestens 12 h unter Rückfluss erwärmt. Der Nickelkatalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei 62% der Ausbeute des Materials erhalten wurden, Schmelzpunkt 100-102° C.
Eine Portion von 3,1 g (0,012 mol) derCarbethoxypiperazin-verbindung, hergestellt in (b) oben, wurde in 10%igerethanoli-scher KOH-Lösung (5 g KÖH in 50 ml 95% Ethanol) aufgelöst, und die Lösung wurde während 6-8 h unter Rückfluss erwärmt. Der feste Stoff, der sich während dieses Vorganges gebildet hatte, wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Diethylether aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die Etherphase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 1,9 g eines leichten Öles zurückblieben. Das Öl wurde mit ethanolischer HCl behandelt, wobei 1,6 g (61,5%') des Hydrochlorids von l-(5-Fluor-2-pyrimidinyl)-piperazin erhalten wurden, Schmelzpunkt 250-252° C (Zers.).
Synthese der Verbindungen der Formel I Methode A:
Beispiel 1
4,4-Dimethyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-I-piperazinyI]butyI]-2,6-piperidindion-hydrochlorid Eine Lösung von 3,3-Dimethylglutaranhydrid ( 17,1 g, 0,12 mol) und l-(4-AminohutyI)-4-(2-pvrimidinyI)-piperazin (28.2g. 0,12 mol) in 200 ml Xylol wurde während 20 h unter Rückfluss erwärmt, und das während der Reaktion gebildete W isser wnrdi-mittels eines «Dean Sur!: -■-Wasserabsclieiders aii-w ehieden. Die Reaktionsmischung wurde heiss filtriert ' .-uva xii ( l u;m1 das Filtrat wurde im Vi S «um eingedampft, v < >!vi 47 ' >■ eine. Rückstandes erhalten '"'in den. ' )ie 1 lesnllati- m de-* Rückstände--ergab 31,8 g Base mit einem Siedepunkt von 210-230" 013 Pa. Das destillierte Produkt konnte entweder aus Acetonitril umkristallisiert werden, was eine feste Base mit einem Schmelzpunkt von ungefähr 97-99° C ergab, oder konnte mit ethanolischer HCl behandelt werden, was das F lydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 203-205" C ergab.
5
10
15
2D
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
656 383
Analyse für C|.jI U,Cl-.-HCI errechnet: C, 57,64; H, 7,64; N, 17,69 gefunden: C, 57,59; H, 7,48; N, 17,58 NMR (DMSO-d(1): 1,00 (6 s); 1,60 (4, m); 2,56 (4, s); 3,09 (4, m); 3,55 (6, m); 4,67 (2, bd, 13,3 Hz); 6,75 (1, t [4,6 Hz]); 8,45 (2, d [4,6 Hz]; 11,70 (1, bs).
IR (KBr): 1120,1360,1450,1555,1587,1670,1720,2450 und 2960 cm"1.
In diesen und den anderen Beispielen, welche folgen, sind die Schmelzpunkte unkorrigiert, wenn nichts anderres angegeben ist. Die Charakteristiken der Spektren der magnetischen Kernresonanz (NMR) beziehen sich auf chemische Verschiebungen (), die als «Parts per million (ppm) gegen Tetramethylsilan (TMS) als Standardsubstanz ausgedrückt sind. Die für die verschiedenen Verschiebungen in den H NMR-Spektraldaten angegebenen relativen Intensitäten entsprechen der Anzahl H-Atome eines bestimmten funktionellen Typs im Molekül. Die Natur der chemischen Verschiebung als Multiplizität führt als breites Sin-glet (bs), Singlet (s). Multiplet (m), Doublet (d),Triplet (t), Quartet (q) oder Doublet von Doubleten (dd). Die Kopplungskonstanten, die in Hz angegeben sind und von der Aufspaltung des Peaks durch benachbarte Protonen herführen, sind in Klammern angegeben. Die gebrauchten Abkürzungen sind DMSO-d6 (Deuterodimethylsulfoxid), CDClj (Deuterochloroform), und sind allgemein üblich. Die Beschreibungen der Infrarotspektren (IR) betreffen nur die Wellenzahl (cm1) der Absorption und sind nützlich zur Identifikation von funktionellen Gruppen. Für die Infrarotbestimmungen wurde Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel verwendet. Die Daten der Elementaranalyse werden in Gew.-% angegeben.
Methode B:
Beispiel 2
4-Ethyl-4-methyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-
butyl]-2,6-piperidindion-hydrochlorid Eine Mischung von 4-Ethyl-4-methylglutarimid (2,5 g, 0,016 mol), l-(2-pyrimidinyl)-4-spiropiperazin quartäres Salz (4,8 g, 0,016 mol), erhalten gemäss Herstellung 5, und K2C03 (2,6 g, 0,019 mol) wurde in 150 ml Dimethylformamid während 12-16 h bei 150° C geührt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, dieser wurde in Chloroform aufgenommen und zweimal mit je 250 ml gewaschen. Der Chloroformextrakt wurde getrocknet (Na2S04) und zu einem gummiartigen Rückstand konzentriert, welcher in einer minimalen Menge Acetonitril aufgelöst und mit 2,6 ml 6,15 N ethanolischer HCl behandelt wurde. Das Hydrochloridsalz wurde durch Filtration in einer Ausbeute von 4,9 g (75%) als weisser Feststoff erhalten. Die Umkristallistion aus Acetonitril ergab Material mit einem Schmelzpunkt von 195-197° C.
Analyse für C,uH3iN5OvHCl errechnet: C, 58,60; H, 7,87; N, 17,08 gefunden: C, 58,42; H, 7,81; N, 17,25 NMR (DMSO-d„): 0,81 (3t, [7,2 Hz]): 0,93 (3,s), 1,32 (2, q [7,2 Hz]); 1,61 (4, m); 2,54 (4, s); 3,07 (4, m); 3,55 (6, m); 4,67 (2, bd [13.0 Hz]); 6.73 (1, t [4,5 Hz]); 8,44 (2, d [4,5 Hz]); 1,90 (1,
bs).
IR (KBr): 1120,1365,1445,1480.1555,1590,1670,1720, -in-' 296(1 lìti'"1.
Methode C:
Beispiel 3
4-Methyl-4-propyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyI)-l-piperaziny!]-
butyl]-2,6-piperidindion-diliydrochlorid Eine Mischung von N-(4-Brombutvl)-3-methyl-3-n-propyl-glutarimid, erhalten gemäss Herstellung3 (5 g, 0,016 mol), l-(2-P V l" i m i ü i n y I ) - p i p e r ; t z i n (2,62 g, 0,016 mol), I<.jCOi(6,6g,(),048
mol) und KI (0,5 g) wurde in 200 ml Acetonitril unter Rückfluss für ungefähr 18 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, welches zwischen Chloroform und Wasser verteilt wurde. Die 5 Chloroformschicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert, welches als HCl-Salz durch Umkristallisation aus Isopropanol gereinigt wurde. Insgesamt wurden 5 g eines weissen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 188-204° C erhalten.
io Analyse für C2,H33N5Ö2-2HC1
errechnet: C, 54,79; H, 7,67; N, 15,22 gefunden: C, 54,93; H, 7,69; N, 14,96 NMR (DMSO-d6): 0,86 (3, m); 0,94 (3, s); 1,24 (2, m); 1,55 (6, m); 2,54 (4, s); 3,09 (4, m); 3,60 (6, m); 4,71 (2, bd [13,0]); 15 6,81 (1, t [4,9]); 8,50 (2, d [4,9]); 11,80 (2, bs).
IR (KBr): 1117,1350,1435,1540,1585,1620,1670,1718, 2580 und 2960 cm"1.
Beispiel 4
20
4,4-Diethyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]-
2,6-piperidindion-dihydrochIorid Unter Verwendung des Verfahrens, das in Beispiel 3 umrissen wurde, jedoch mit N-(4-Brombutyl)-3,3-diethylglutarimid 25 als Ausgangsstoff der Formel Ile, wurde ein braunfarbenes Hydrochloridsalz mit einem Schmelzpunkt von 181-203° C erhalten.
Analyse für C->iH33N,0-.-2HCl errechnet: C, 54,78; H, 7,66; N, 15,21 30 gefunden: C, 54,77; H, 7,74; N, 14,85
NMR (DMSO-d6): 0,77 (6, t [7,3]); 1,31 (4, q [7,3]); 1,62 (4, m);2,55 (4, s); 3,08 (4, m); 3,59 (6, m);4,71 (2, bd [13,0]); 6,81 (1, t [4,9]); 8,50 (2, d [4,9]); 9,30 (, bs); 9,70 (1, bs). IR (KBr): 1118,1355,1440,1550,1620,1670,1720,2440 und 35 2970 cm-'.
Beispiel 5
4,4-Dimethyl-l-[4-[4-(5-fluor-2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-
butyl]-2,6-piperidindion-hydrochlorid Equimolare Mengen von N-(4-Brombutyl-3,3-dimethylgluta-rimid und l-(5-fluor-2-pyrimidinyl)-piperazin, erhalten gemäss Herstellung 6, wurden gemäss dem Verfahren, das im Beispiel 3 umrissen wurde, umgesetzt. Das Hydrochloridsalz wurde als 45 weisser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 241-243° C erhalten.
Analyse für CigH28FN502-HCl errechnet: C, 55,14; H, 7,07; N, 16,92 gefunden: C, 54,86; H, 7,08; N, 16,58 NMR (DMSO-d6): 0,98 (6, s); 1,60 (4, m); 2,54 (4, s); 3,07 (4, m); 3,52 (6, m); 4,56 (2, bd [13,2]); 8,51 (2, s); 11,75 (1, bs).
IR (KBr): 1115,1250,1350,1490,1560,1610,1670,1720, 2600 und 2960 cm"1.
55 Beispiel 6
4,4-Dimethyl-l-[4-[4-(5-hydroxy-2-pyrimidinyl)-l-piperazi-
nyl]butyl]-2,6-piperidindion (a) 2-Methylsulfonyl-5-phenylmethoxypyrimidin. Eine Lösung von 2-Methylthio-5-phenylmethoxypyrimidin ( Verglei-60 che Chesterfield, et al., «J. Chem. Soc.», 1960,4590, D.T. Hurst, et al., «J. Chem. Soc., 1965,7116) (2,72 g, 0,012 mol) in 25 ml Chloroform wurde tropfenweise zu m-Chlorperbenzoesäure (4,38 g, 0,025 mol) in Chloroform. Die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss während 18 h erwärmt, gekühlt, filtriert f'5 und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 10rr NaHCO., zerrieben, durch Filtration abgetrennt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei 2,1g (68%) eines weissen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 100-102° C erhalten wurden.
656 383
8
(b) 5-Phenylmethoxy-2-(l-piperazinyl)-pyrimidin. Eine Mischung des Pyrimidins, das gemäss (a) oben erhalten wurde (24.5 g, 0,09 mol), Piperazin (77,5 g, 0,9 mol) und Toluol (160 ml) wurde während 22 h in einer Bombe aus rostfreiem Stahl auf 150°
C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, im Vakuum 5 eingedampft, und der Rückstand wurde aus «Skelly B» umkristallisiert, wobei 10,15 g (42%) eines weissen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 94-94° C erhalten wurden.
(c)4,4-Dimethyl-l-[4-f4-(5-phenylmethoxy-2-pyrimidinyl)-l-pyperazinyl]butyl]-2,6-piperidindion. Equimolare Mengen von 10 N-(4-Brombutyl)-3,3-dimethylglutarimid und das Piperazinylpy-rimidins, hergestellt gemäss (b), kann umgesetzt werden, indem das Verfahren verwendet wird, das im Beispiel 3 umrissen ist.
Die Filtration derheissen Reaktionsmischung und die Eindampfung im Vakuum des Filtrâtes ergibt einen Rückstand, welcher in 15 Chloroform aufgelöst werden kann. Die Lösung kann mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft werden. Das Rohprodukt kann aus «Skelly B» umkritallisiert werden, wobei das Produkt als Base erhalten wird.
Diese Phenylmethoxyderivate werden einer Hydrogenolyse 20 unterzogen werden, indem man die Mischung von 10 g der Base, 1 g 10%igem Palladium auf Kohlenstoff in 200 ml Ethanol bei 50° C unter H2 während 10-30 min schüttelt. Die Reaktionsmischung kann filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert werden, wobei das gewünschte 5-Hydroxy-Produkt erhalten wird.
Die folgenden Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem ein geeignetes Glutarimid (Ile) und ein geeignetes Pyrimidinylpiperazin (IIIc) gemäss dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt wird.
■ -oir- ■
(Ile) (IIIc)
Beispiel
R1
R:
Z
7
n-Bu
Me
5-C1
8
Me
Me
5-CF,
9
Et
Et
5-CF,
10
Et
Me
5-F
11
n-Pr
Et
5-F

Claims (11)

  1. 656 383
    2
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verbindung der Formel
    Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen oder Pseudohalogen bedeutet und die nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, dass ein Glutarsäu-reimid der Formel
    (I)
    30
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander eine Q bis C4-Alkyl- 10 gruppe, Z Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen oder Pseudohalogen bedeuten und die nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
  2. 2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin Z Fluor, Chlor oder Trifluormethyl bedeutet. 15
  3. 3. Verbindung gemäss Anspruch 1. worin Z5-Fluor bedeutet.
  4. 4. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin Z5-Hydroxy bedeutet.
    5.4,4-Dimethyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidindion oder ein pharmazeutisch annehmbarres Säure- 20 additionssalz davon als Verbindungen gemäss Anspruch 1.
    6.4-EthyI-4-methyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]bu-tyl]-2,6-piperidindion oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon als Verbindung gemäss Anspruch 1.
    7.4,4-Diethyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidindion oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon als Verbindung gemäss Anspruch 1.
    8.4-Me thy 1-4-propy 1-1 -[4-[4-(2-py rimidinyl)-1 -piperazinyl]-butyl]-2,6-piperidindion oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, als Verbindung gemäss Anspruch 1.
    9.4,4-Dimethyl-l-[4-[4-(5-fluor-2-pyrimidinyl)-l-piperazi-nyl]butyl]-2,6-piperidindion oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon als Verbindung gemäss Anspruch 1.
  5. 10. Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Einheitsdosis für die systemische Verabreichung an Säugetiere, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen pharmazeutischen Träger und eine wirksame und nichttoxische Menge einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 enthält.
  6. 11. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 10, worin die Verbindung der Formel 14,4-Dimethyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidindion oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon ist.
  7. 12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    I, worin R1 und R2 unabhängig voneinander Q bis C4-Alkyl und 45 Z Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen oder Pseudohalogen bedeutet und die nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, dass ein Glutarsäure-anhydrid der Formel
    50
    (IIa)
    35
    (Ild)
    worin R1 und R: wie oben definiert sind, und R Wasserstoff oder -(CH2)4-X bedeutet, worin X eine verdrängbare Gruppe bedeutet, mit einem Pyrimidinderivat der Formel III, worin Z wie oben definiert ist, Y X-(CH2)4-,
    C
    ©
    ist, wenn R Wasserstoff bedeutet oder Y Wasserstoff ist, wenn R -(CH2)4"X bedeutet, in einem inerten Reaktionsmedium umgesetzt wird und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein nichttoxisches pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz übergeführt wird.
  8. 14. Verfahren gemäss Anspruch 12zurIIerstellungvon4,4-Dimethyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]-2,6-pipe-ridindion-hydrochlorid oder eines anderen nichttoxischen Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Mischung von 3,3-Dimethyl-glutaranhydrid und l-(4-Aminobu-tyl)-4-(2-pyrimidinyl)-piperazin unter Rückfluss in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird und die erhaltene freie Base in das Hydrochlorid oder in ein anderes nichttoxisches Säureadditionssalz übergeführt wird.
  9. 15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 unabhängig voneinander C,-C4-Alkyl und Z Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen oder Pseudohalogen bedeuten und die nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, dass ein Glutarimid-derivat der Formel
    40
    (VI)
    worin R1 und R2 wie oben definiert sind, mit einer Pyrimidinver-bindung der Formel z
    (VII)
    55
    worin R1 und R2 wie oben definiert sind, mit einem Pyrimidinderivat der Formel
    (IH)
    60
    worin Z wie oben definiert ist, Y H3N-(CH2)4- bedeutet, in einem inerten Reaktionsmedium umgesetzt wird und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein nichttoxisches pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz übergeführt f'5 wird.
  10. 13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R' und R: unabhängig voneinander C|-C,-Alkyl undZ
    worin X eine verdrängbare Gruppe bedeutet und Z wie oben definiert ist, in einem flüssigen anorganischen Medium in Gegenwart eines Säurebindungsmittels umgesetzt wird und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein nichttoxisches pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz übergeführt wird.
  11. 16. Verfahren gemäss Anspruch 15 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Z Hydroxy bedeutet und deren nichttoxische, pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel VI mit einer Pyrimidinverbindung der Formel VII, worin Z eine geschützte Hydroxygruppe bedeutet, in einem flüssigen organischen Medium umgesetzt wird, die geschützte Hydroxygruppe in die freie Hydroxygruppe übergeführt und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein nichttoxisches wird.
    3
    656 383
CH7594/82A 1981-12-28 1982-12-28 2-(4-(4-(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)-butyl)-1-piperazinyl)pyrimidine. CH656383A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/334,688 US4423049A (en) 1981-12-28 1981-12-28 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH656383A5 true CH656383A5 (de) 1986-06-30

Family

ID=23308351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH7594/82A CH656383A5 (de) 1981-12-28 1982-12-28 2-(4-(4-(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)-butyl)-1-piperazinyl)pyrimidine.

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4423049A (de)
JP (2) JPS58118582A (de)
KR (1) KR870001045B1 (de)
AT (1) AT382373B (de)
AU (1) AU555797B2 (de)
BE (1) BE895504A (de)
CA (1) CA1244426A (de)
CH (1) CH656383A5 (de)
CY (1) CY1379A (de)
DE (1) DE3248160C2 (de)
DK (1) DK162389C (de)
ES (2) ES8405786A1 (de)
FI (1) FI70891C (de)
FR (1) FR2518993B1 (de)
GB (1) GB2114122B (de)
GR (1) GR77045B (de)
HK (1) HK5288A (de)
IE (1) IE54619B1 (de)
IT (1) IT1158039B (de)
KE (1) KE3709A (de)
LU (1) LU84561A1 (de)
NL (1) NL193283C (de)
PT (1) PT76036B (de)
SE (1) SE453088B (de)
SG (1) SG29787G (de)
ZA (1) ZA828549B (de)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4423049A (en) * 1981-12-28 1983-12-27 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines
US4581357A (en) * 1983-02-07 1986-04-08 Mead Johnson & Company Antipsychotic 5-fluoro-pyrimidin-2-yl piperazine compound
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US5187276A (en) * 1983-06-18 1993-02-16 Troponwerke Gmbh & Co. Kg. 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives
CA1250291A (en) * 1984-07-23 1989-02-21 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)-piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
US4668687A (en) * 1984-07-23 1987-05-26 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
NL8601494A (nl) * 1985-06-22 1987-01-16 Sandoz Ag Thiazolen, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
NZ216720A (en) * 1985-07-08 1990-09-26 Bristol Myers Co Diazinylpiperidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4826843A (en) * 1985-07-08 1989-05-02 Bristol-Myers Cerebral function enhancing diazinylpiperidine derivatives
US4777254A (en) * 1986-12-02 1988-10-11 American Home Products Corp. Cyclic imides as H1 -antagonists
US4771053A (en) * 1987-03-02 1988-09-13 Bristol-Myers Company Method for alleviation of primary depressive disorders
US4782060A (en) * 1987-07-29 1988-11-01 Bristol-Myers Company Gepirone for alleviation of panic disorders
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US5116970A (en) * 1988-02-18 1992-05-26 New James S Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones
US4780466A (en) * 1988-03-17 1988-10-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides
US5242911A (en) * 1988-06-17 1993-09-07 Pfizer Inc. Bridged bicyclic imides as anxiolytics and antidepressants
HUT61760A (en) * 1988-09-16 1993-03-01 Pfizer Process for producing bridged, bicyclic imides comprising 4-/4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl/-butyl group and pharmaceutical compositions comprising such compounds
FR2654934B1 (fr) * 1989-11-29 1994-09-30 Midy Spa Utilisation de derive [4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl] butyliques pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles de la motricite intestinale.
US5098904A (en) * 1990-06-27 1992-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives
WO1992010200A1 (en) * 1990-12-14 1992-06-25 New York University Functional interactions between glial s-100b and central nervous system serotonergic neurons
US5824680A (en) * 1991-08-31 1998-10-20 Bayer Aktiengesellschaft Ipsapirone for the treatment of alzheimer's disease by improving memory
DE4135551A1 (de) * 1991-08-31 1993-03-04 Schering Ag Verwendung von antagonisten oder partiellen agonisten am 5-ht1a-rezeptor zur behandlung und praevention von kognitiven stoerungen
GB9223153D0 (en) * 1992-11-05 1992-12-16 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
FR2701260B1 (fr) * 1993-02-05 1995-05-05 Esteve Labor Dr Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments.
US5338738A (en) * 1993-04-19 1994-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancers: acyclic amide derivatives of pyrimidinylpiperidines
FR2705098B1 (fr) * 1993-05-10 1995-08-04 Esteve Labor Dr Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) .
US5538985A (en) * 1994-01-27 1996-07-23 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Pyrrolidinone derivatives
US5521313A (en) * 1994-05-05 1996-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing certain azapirones
CA2146593A1 (en) * 1994-05-05 1995-11-06 Jack Melton Large-scale process for azapirone synthesis
US5478572A (en) * 1994-09-06 1995-12-26 Bristol-Myers Squibb Co. Gepirone dosage form
US6312717B1 (en) 1998-07-07 2001-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for treatment of anxiety and depression
WO2000006163A1 (en) * 1998-07-30 2000-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Improved method for treatment of sleep-related respiratory disorders
US6566361B2 (en) 1999-06-30 2003-05-20 Laboratories, Upsa Azapirone pain treatment
CN100367965C (zh) * 1999-12-20 2008-02-13 法布瑞－克雷默制药有限公司 吉吡隆代谢物在制备改善哺乳动物不良心理状态的组合物上的应用
US6534507B1 (en) * 1999-12-20 2003-03-18 Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating psychological disorders using bioactive metabolites of gepirone
EP1251854A2 (de) * 2000-01-19 2002-10-30 Akzo Nobel N.V. Arzneistoffkombination zur behandlung von depression und zusammenhängenden erkrankungen mit mirtazapine und gepirone
AU2001295478A1 (en) * 2000-08-22 2002-03-04 Akzo Nobel N.V. Active metabolite of gepirone
CA2427098A1 (en) * 2000-11-29 2002-06-06 John Mehnert Schaus 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl)piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof and their use in the treatment of incontinence
US20040002500A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-01 Fabre Kramer Pharmaceutical, Inc. Methods for treating attention deficit disorder
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
CA2533901A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Piperazine derivatives and their use as therapeutic agents
WO2005051919A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
BRPI0419179A (pt) * 2004-11-05 2007-12-18 Fabre Kramer Pharmaceuticals I formulação de alta dosagem de liberação prolongada de gepirona
US20060099267A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc. High-dosage extended-release formulation of gepirone
HUE031039T2 (en) * 2007-03-29 2017-06-28 Joint-Stock Company Obninsk Chemical Pharmaceutical Company An antihistamine and an anti-allergenic agent and a method for its preparation
WO2011030139A1 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Astrazeneca Ab 4- (pyrimidin-2-yl) -piperazine and 4- (pyrimidin-2-yl) -piperidine derivatives as gpr119 modulators
IT201900000657A1 (it) 2019-01-16 2020-07-16 Procos Spa Processo per la sintesi di gepirone
GB202014736D0 (en) * 2020-09-18 2020-11-04 Imperial College Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3398151A (en) * 1966-02-01 1968-08-20 Mead Johnson & Co Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US3976776A (en) * 1972-12-06 1976-08-24 Mead Johnson & Company Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones
US4182763A (en) * 1978-05-22 1980-01-08 Mead Johnson & Company Buspirone anti-anxiety method
IL57569A0 (en) 1978-06-20 1979-10-31 Synthelabo Phenylpiperazine derivative,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4423049A (en) * 1981-12-28 1983-12-27 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
KR840002827A (ko) 1984-07-21
FI70891C (fi) 1986-10-27
IE823067L (en) 1983-06-28
SE8207425L (sv) 1983-08-12
JPS58118582A (ja) 1983-07-14
ES8506696A1 (es) 1985-08-01
NL193283C (nl) 1999-05-06
SE453088B (sv) 1988-01-11
SE8207425D0 (sv) 1982-12-27
DK573182A (da) 1983-06-29
FR2518993A1 (fr) 1983-07-01
FI824442L (fi) 1983-06-29
ES518510A0 (es) 1984-06-16
ATA469882A (de) 1986-07-15
DK162389C (da) 1992-03-09
JPH0368875B2 (de) 1991-10-30
US4423049A (en) 1983-12-27
AU9108382A (en) 1983-07-07
GB2114122B (en) 1985-11-27
BE895504A (fr) 1983-06-28
KR870001045B1 (ko) 1987-05-26
FI824442A0 (fi) 1982-12-23
HK5288A (en) 1988-01-29
ZA828549B (en) 1983-09-28
CY1379A (en) 1987-08-07
FI70891B (fi) 1986-07-18
LU84561A1 (fr) 1983-09-08
PT76036A (en) 1983-01-01
IT8249719A0 (it) 1982-12-22
IE54619B1 (en) 1989-12-20
ES524945A0 (es) 1985-08-01
IT1158039B (it) 1987-02-18
DE3248160C2 (de) 1993-12-09
DE3248160A1 (de) 1983-07-07
CA1244426A (en) 1988-11-08
FR2518993B1 (fr) 1986-09-05
GR77045B (de) 1984-09-04
ES8405786A1 (es) 1984-06-16
NL8204970A (nl) 1983-07-18
DK162389B (da) 1991-10-21
SG29787G (en) 1987-07-17
AU555797B2 (en) 1986-10-09
GB2114122A (en) 1983-08-17
KE3709A (en) 1987-04-16
PT76036B (en) 1985-12-16
NL193283B (nl) 1999-01-04
JPH06293753A (ja) 1994-10-21
AT382373B (de) 1987-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH656383A5 (de) 2-(4-(4-(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)-butyl)-1-piperazinyl)pyrimidine.
DE3433327C2 (de) 1-Heteroaryl-4-[(2,5-pyrrolidindion-1-yl)alkyl]piperazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
DE3005948C2 (de)
AT390951B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1-fluorphenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)-piperazinderivaten
CH649539A5 (de) Antidepressiv wirksame piperazinylalkyl-1,2,4-triazol-3-one.
EP0229623A2 (de) Diarylalkyl-substituierte Alkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie sie enthaltende Arzneimittel
DE3248138C2 (de)
CH662562A5 (de) 1,2,4-triazol-3-on-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel.
DE1445425A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten
DE2263211A1 (de) Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung
DE3228990A1 (de) Thiazolidindion-derivate, herstellung dieser verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE2727469A1 (de) Neue hexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE2363052A1 (de) 3-phenyl-3-aminoalkyl-2,6-dioxo-tetraund -hexahydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen
EP0212481B1 (de) Indolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE1545670A1 (de) Neue Diazacycloalkane
CH649084A5 (de) N-((4-(3-substituierte-pyridyl)-piperazino)-alkyl)-aza-spirodecandione.
DE2167193C2 (de) 4-(4-Hydroxypiperidino)-N,N,3-trimethyl-2,2-diphenylbutyramide und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3025238C2 (de)
DE3900028A1 (de) Gegebenenfalls am phenylrest halogen- und/oder alkyl- und/oder alkoxy- oder methylendioxysubstituierte, 5,5-di-(methyl)-3-(phenylvinyl)-1-(substituiert amino-alkoxy-imino)-cyclohex-2-enderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
DD298397A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1-(heterocyclylsulfonyl-3-/4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl/propanen
CH671579A5 (de)
DE3027106C2 (de)
DE3404193C2 (de)
DD219642A5 (de) Verfahren zur herstellung von bis-(piperazinyl- bzw. homopiperazinyl)alkanen
DE3228992A1 (de) Spirothiazolidindion-derivate, herstellung dieser verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased