CN100367965C - 吉吡隆代谢物在制备改善哺乳动物不良心理状态的组合物上的应用 - Google Patents

Abstract

生物活性吉吡隆如3-OH吉吡隆(4，4，-二甲基-3-羟基-1-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-呱嗪基]丁基]-2，6-哌嗪双酮)和其药理学上可接受的盐类以及其水合物可以用来减缓心理障碍及其综合症。这些化合物的使用提供了优于其它治疗的阿扎吡隆特性因为哺乳动物服用时，它们显示出优越的生物活性、即发作用和稳定的血浆水平。

Description

吉吡隆代谢物在制备改善哺乳动物不良心理状态的组合物上的应用

本申请是申请号为00817455.5、发明名称为“吉吡隆代谢物在制备用于治疗心理障碍的组合物上的应用”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及通过服用已知的抗抑郁化合物吉吡隆的某些生物活性代谢物来减缓抑郁、焦虑和其它心理或精神上的障碍。在一个优选例中，该化合物是4，4，-二甲基-3-羟基-1-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-呱嗪基]丁基]-2，6-哌嗪双酮(3-羟基吉吡隆)，然而，其它吉吡隆代谢物及其化合物也是可能的和可以预见的。吃惊的是，与吉吡隆和其它阿扎吡隆治疗剂相比，这些吉吡隆生物活性代谢物显示了在即发作用和长期疗法方面改良的生物有效性特征和改良的潜力。因此，本发明提供了治疗各种心理障碍的新的改良的方法和条件。

背景技术

阿扎吡隆化合物治疗剂的使用、制备及特性在许多文献中公开过(见Cadieux，《美国家庭医生》1996，53：2349-2353；Temple的美国专利4423049；Gawin的美国专利5185329；Madding的美国专利5521313)。这类化合物的活性归因于5-HT_1A受体的局部刺激性。

对已知的5-HT_1A拮抗剂及部分拮抗剂如丁螺环酮、阿比扎吡隆(ipsapirone)和吉吡隆的临床研究表明，这些化合物对焦虑症的治疗是有益的，如治疗一般焦虑症(GAD)，恐惧症和强迫性神经症(Glitz，D.A.，Pohl，R.，《药物学》1991，41：11；Cadieux，《美国家庭医生》1996，53：2349-2353)。临床及临床使用前的验证支持了5-HT_1A部分拮抗剂对治疗抑郁、冲动及酗酒的控制。(见Hest，《精神药理学》，107：474(1992)；Schipper等人，《人类精神药理学》，6：S53(1991)；Cervo等人，《欧洲日本药理学》，158：53(1988)；Glitz，D.A.，Pohl，R.，《药物学》，41：11(1991))。研究显示5-HT_1A拮抗剂和部分拮抗剂抑制了雄性哺乳动物的隔离诱导敌对行为，这就表明了这些拮抗剂可以用来治疗敌对行为(Sanchez等人，《精神药理学》，1993，110：53-59)。其它研究显示5-HT_1A受体在氟哌丁苯诱导僵住症的血清素激活调节中是重要的(Hicks，《生命科学》，1990，47：1609)，这就显示了5-HT_1A拮抗剂可以用来治疗一般安定药剂如氟哌丁苯造成的有害的副作用。最新报告显示可以治疗象迟发性运动障碍这种副作用。

比较重要的阿扎吡隆的其中一种就是吉吡隆，其具有以下结构。

吉吡隆

吉吡隆已经有效用于治疗焦虑和抑郁症(Casacalenda，《加拿大日本精神病学》，43：722-730(1998))。然而，这些抗焦虑剂或抗抑郁剂从理想的治疗效果看还有许多缺点。首先，口服时，其具有较低的生物有效性特征，大约占全部的14-18％。另一个就是吉吡隆的半衰期非常短。结果，吉吡隆的缓释制剂是优选的，以使持续的治疗水平在不增加剂量的情况下在一个标准的疗程中维持。进一步，在少数情况下，象恶心及呕吐这种副作用和吉吡隆有关。因此，具有改良性质和特征的5-HT_1A拮抗剂亟待出现。

许多推荐的吉吡隆衍生化合物在Malke等人的《精神药理学》140：293-299(1998)中讨论过。但是没有公开或暗示这些化合物的生物活性。也许是阿扎吡隆中最为人知的丁螺环酮的新陈代谢在Jajoo等人的《空间生物学》，20：779-786(1990)中阐述过。在丁螺酮环衍生的代谢级联中，7种丁螺环酮代谢物(参照6’-羟基-Bu)中的一种是类似3-羟基吉吡隆的丁螺环酮。对于6’-羟基-Bu，公开其没有明显的生物活性。

发明内容

已经发现吉吡隆的某些生物活性代谢物，特别是4，4，-二甲基-3-羟基-1-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-呱嗪基]丁基]-2，6-哌嗪双酮(3-羟基吉吡隆)是有益于治疗焦虑、抑郁和许多其它心理失调的药剂。3-羟基吉吡隆有如下结构式：

3-羟基吉吡隆

其它有活性的吉吡隆代谢物的例子如下所列：

5-羟基吉吡隆

本发明的具有生物活性的吉吡隆代谢物包括上述的那些用于治疗心理障碍或功能上与5-HT_1A受体机相互作用的化合物。具有生物活性的吉吡隆代谢物包括任意的具有活性的盐类形式、水合物形式、异构体形式或混合物，或化合物的结晶形式。优选的具有生物活性的吉吡隆代谢物是3-羟基吉吡隆。

3，5-双羟基吉吡隆

作为改良的5-HT_1A拮抗剂，3-羟基吉吡隆和其它具有生物活性的吉吡隆代谢物可以用于减轻许多种心理失调症的方法中，优选的方法减轻了抑郁、焦虑、一般焦虑症，恐惧症，强迫性精神症，酗酒，毒瘾，非典型抑郁，自闭症，严重的抑郁症，带有精神忧郁症的抑郁，经期前综合症以及注意缺陷多动症或这些病症的症状。这种方法包括哺乳动物服用有效量的生物活性吉吡隆代谢物，或者配药学上可接受的盐类或其水合物。优选地，这些方法的生物活性吉吡隆代谢物从由3-羟基吉吡隆，3，5-双羟基吉吡隆和5-羟基吉吡隆组成的一组中选出。此方法可以利用这些化合物的任意一种。然而这些代谢物的组合物，或这些代谢物与其它活性或惰性成份的组合物也是可以预见的。

本发明涉及吉吡隆代谢物在制备改善哺乳动物不良心理状态的组合物上应用，该组合物用于减轻抑郁、焦虑、一般焦虑症，恐惧症，强迫性精神症，酗酒，毒瘾，非典型抑郁，自闭症，严重的抑郁症，带有精神忧郁症的抑郁，经期前综合症以及注意缺陷多动症或这些病症的症状。通过给哺乳动物服用有效量或剂量的生物活性吉吡隆代谢物如3-羟基吉吡隆。其中生物活性吉吡隆代谢物的服用包括服用任意有活性的盐形式、水合物形式、异构体形式或混合物、或化合物结晶形式。一般来说，有效的口服剂量的应当是在0.1到2mg/kg体重范围内。换言之，有效的剂量或释放系统使得血浆浓度大约在1ng/ml到20ng/ml，优选为大约1ng/ml到5ng/ml。如3-羟基吉吡隆化合物可以通过以下途径给药：口服、舌下、口含、外敷、直肠、鼻腔，从而减少破坏性的首次通过新陈代谢。3-羟基吉吡隆的系统给药可以通过注射的途经如肌肉注射、静脉注射、皮下注射等。系统的给药还可以通过口服前体药物及3-羟基吉吡隆或吉吡隆代谢物的前体或衍生物来实现。在这种情况下，前体或衍生物形式降低了3-羟基吉吡隆的破坏性的代谢，或者使有害物质在生理运行中释放到哺乳动物的系统中。业内人士都熟悉达到这些的方法。根据好的临床实践，最好，在某种浓度下，服用3-羟基吉吡隆或一种前体将产生有效的抗抑郁和/或抗焦虑的效果而不会造成有害的或不可预料的副作用。

本发明也涉及包含3-羟基吉吡隆、5-羟基吉吡隆、3，5-双羟基吉吡隆或其中的任意化合物组成的组合物。优选地，这些组合物的制备是供哺乳动物服用的。对于哺乳动物的给药可以通过任意一种药物释放途经(例如，见Remington的《配药科学》，第18版，Genero等人编辑，Easton：Mack出版公司，对于上述使用的业内人士可利用的多种药物服用技术的说明)。优选的用药法为口服制剂、注射制剂或皮敷制剂。

包括3-羟基吉吡隆、5-羟基吉吡隆或3，5-双羟基吉吡隆或者吉吡隆生物活性代谢物的制剂可以以口服药剂或注射药剂的形式给出，该口服药剂或注射药剂以配药学上可接受的递体的形式由有效抗忧郁和/或抗焦虑量的3-羟基吉吡隆、5-羟基吉吡隆或3，5-双羟基吉吡隆、或一种配药学上可接受的其酸性辅助盐类、或其水合物组成。各种递体是现有技术中公知的。每单位剂量含大约5到50mg的活性成份的配药剂量是优选的，并且一般可以制成片、丸、胶囊、水溶液和水质或油质悬浮液。当与前体或前体药物混合时，3-羟基吉吡隆、5-羟基吉吡隆或3，5-双羟基吉吡隆也可以以口服制剂如片、糖锭、胶囊、糖浆、西也剂、水溶液或悬浮液的形式给出。

根据对实验鼠的代谢的研究显示了下面的代谢结构图。

结构图1：以实验鼠提供的吉吡隆的代谢结构图

从广泛的试管结合研究中，发现3-羟基吉吡隆在血清素激活受体亚型中具有对5-HT_1A受体很高的选择性。3-羟基吉吡隆显示了对多巴胺能和α-肾上腺素能受体具有很弱的化学联结亲和力。根据这些，3-羟基吉吡隆比吉吡隆更有选择性。

下面讨论说明对于3-羟基吉吡隆、吉吡隆和两种其它参照试剂的比较受体捆绑结果。两种参照试剂是丁螺环酮和1-吡啶基呱嗪(1-PP)，一种对丁螺环酮和吉吡隆两者通用的代谢物。

现有技术已公知，人类一元胺GPCR结合数据利用在结合实验中异源表现克隆的人类GPCR获得。PKi和IC50(nM浓度)两者值以及每一个的平均值通过至少三次测定获得。与5-HT₂、5-HT₆、5-HT₇受体相比，3-羟基吉吡隆显示了对5-HT_1A受体较高的选择性(至少大约30-1500倍的IC50值)。对于5-HT_1A受体，每种吉吡隆、3-羟基吉吡隆、丁螺环酮的IC50都低于100nM(3-羟基吉吡隆大约是58nM)。然而，对于每种吉吡隆和丁螺环酮，5-HT₇受体的IC50值比3-羟基吉吡隆的低3-12x，并且5-HT_2A受体的IC50值也是较低的(70％到3.5x)。这就显示了吉吡隆和丁螺环酮与5-HT₇和5-HT_2A受体的相互作用更特殊，并且比与3-羟基吉吡隆的相互作用有更低的浓度。5-HT₆受体的IC50的值在所有的化合物测试中都是很高的。总而言之，3-羟基吉吡隆显示了比其它测试试剂较好的选择性。结果，3-羟基吉吡隆与吉吡隆和丁螺环酮相比具有改良的副作用因为其与除5-HT_1A之外的受体的相互作用的潜能非常低。

多巴胺能受体D2A，D2B，D3和D4也被测试了。除在D4受体上相对较弱的结合性之外(大约1421nMIC50)，3-羟基吉吡隆显示了可忽略的多巴胺能结合性。同样，除在α-2C受体相对较弱的结合性之外(测试α-2A、α-2B、α-2C)，3-羟基吉吡隆和其它化合物并没有显示与α-肾上腺素能受体明显的亲和力。

在蝇蕈碱受体结合数据中，吉吡隆、3-羟基吉吡隆和1-PP并没有显示任何对于蝇蕈碱受体的亲和力(M1、M2、M3和M4)，其所有4个受体亚型的pKi值都低于4.34。与相比较的丁螺环酮和吉吡隆相比，用3-羟基吉吡隆治疗可能导致较好的副作用。

总的来说，由3-羟基吉吡隆作为例示的生物活性吉吡隆代谢物显示了可预示的具有选择性的结合数据的化合物能够被临床用于治疗焦虑、抑郁和其它心理障碍。

此外，数据也显示了3-羟基吉吡隆与吉吡隆和丁螺环酮相比具有更好的即发疗效作用。图2显示了服用一个剂量吉吡隆药剂的一些人体的3-羟基吉吡隆的血浆水平。很清楚，3-羟基吉吡隆是非常迅速见效的并且在血浆中长时间地持续作用。相比之下，吉吡隆和丁螺环酮具有较短的半衰期和较低的生物利用率数据(丁螺环酮大约是1％，吉吡隆大约是14-18％)。并不受此理论局限，发明者把3-羟基吉吡隆化合物和其它生物活性吉吡隆代谢物上的其它羟基基团考虑作为提供与吉吡隆和丁螺环酮相比具有改良的水溶性特性。这种改良的特征减少了肝脏中3-羟基吉吡隆的首次通过降级(参见下面实施例2)。

因此，当3-羟基吉吡隆化合物和类似的生物活性吉吡隆代谢物使用在配药组合物中或用于治疗心理障碍时，其与吉吡隆和丁螺环酮相比具有优良的性质。

配药学上可接受的3-羟基吉吡隆和生物活性吉吡隆代谢物的酸性辅助盐类也被认为作为抗忧郁或抗焦虑剂或治疗心理障碍是有益的。必须说明，这些盐类是其阴离子并不促成3-羟基吉吡隆或生物活性吉吡隆代谢物的基本形态的明显的毒性或药理活性。

酸性辅助盐类可以通过现有技术的方法制得并促成3-羟基吉吡隆或生物活性吉吡隆代谢物和无机或有机酸的反应，优选为通过溶液接触。有益的有机酸的例子为羧酸如马来酸、乙酸、酒石酸、丙酸、反式丁烯二酸、羟乙基磺酸、丁二酸、棕榈酸(pamoic acid)等；有益的无机酸有氢卤酸如HCI，HBr，HI；硫酸；磷酸等。其中3-羟基吉吡隆的盐酸盐是优选的。

作为非限制性实例，生物活性的吉吡隆代谢物的酸式盐可以包括：乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天门冬氨酰盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，重硫酸盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊丙酸盐，二葡萄酸盐，十二烷基硫酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，延胡索酸盐，葡庚酸盐，磷酸甘油，半硫酸盐(hemisulfate)，七肽，己酸盐，盐酸盐，氢溴化物，氢碘化物，2-羟乙烷磺酸盐，乳酸盐，顺丁烯二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，尼克酸盐，草酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，苯丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，丁二酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，苯甲磺酸盐和十一烷酯。也可以利用碱式盐，碱式盐的非限制性实例包括铵盐，碱金属盐如钠盐、钾盐，碱土金属盐如钙盐、镁盐，有机碱基盐如双环己胺盐，N-甲基-D-葡萄糖胺和氨基酸盐如精氨酸、赖氨酸等。同样，碱性的含氮基团能够被这些试剂季铵化，成为较小的烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物、碘化物，二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯，长链卤化物如癸基、月桂基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物，芳基卤化物如苯甲基、苯乙基溴化物和其他。也可以获得水溶或油溶或分散产物。

优选的口服化合物是片状和胶囊的形式。另外3-羟基吉吡隆或3-羟基吉吡隆的前体可以含有一般的赋形剂如结合剂(如糖浆，金合欢胶，明胶，山梨糖醇，西黄蓍胶(疑tragecanth为误拼)或聚烯吡酮)，纤维(如乳糖，糖，玉米淀粉)，磷酸钙，山梨糖醇或甘氨酸)，润滑剂(如硬脂酸镁，滑石粉，聚乙二醇或二氧化硅)，分解剂(如淀粉)，润湿剂(如硫酸月桂酯钠)。具有一般药理的赋形药的3-羟基吉吡隆的溶液或悬浮液可以被用作注射药物如静脉注射的水溶液或肌内注射的油质悬浮液。这种药物具有注射使用的理想的透明度、稳定性和适应性，可以通过将占活性成份(3-羟基吉吡隆或药理学上可接受的酸式辅助盐或其水合物)重量的0.1％-10％的溶解到水或由多羟基脂肪簇醇组成的介质中获得。多羟基脂肪簇醇如甘油、丙二醇和聚乙二醇或其混合物。聚乙二醇是由不挥发的混给予物组成，通常是液体的这些聚乙二醇在水和有机液中都是可溶的并且其分子量为200-1500。

3-羟基吉吡隆和有生物活性的吉吡隆代谢物也可以皮敷服用或其它的缓释给药方法来制备(参见美国专利5837280、5633009和5817331，此处引用一并作为参考)。业内人士熟知以有效的和无毒的方式给药3-羟基吉吡隆和有生物活性的吉吡隆代谢物的许多设计和优化制剂和服用的方法。Remington的《药理科学》，第18版(此处引用一并作为参考)可以依靠和实现此目的，特别是其中的第8部分，“配药制备及其制造”。

3-羟基吉吡隆可以通过可利用的化学文献所述的或为在合成有机化学方面的人士熟知的方法来合成。一种制备的方法是利用吉吡隆作为一种起始物质并且其制备过程如结构图2所示。

结构图2：3-羟基吉吡隆的制备

这种制备方法可作为一个很好的例子，并且说明了3-羟基的一般合成方法。Molke等人，《精神药理学》，140：293-299(1998)的方法(此处引用一并作为参考)可以被利用并通过试管吉吡隆的酶(人或实验鼠肝脏的微粒体)的转换来制备3-羟基吉吡隆和其它吉吡隆生物活性代谢物。3-羟基吉吡隆化合物的分离或提纯可以通过图1中的方法或其它现有技术中的方法来实现(见Odontiadis，《日本药理生化分析》1996 14：347-351，此处引用一并作为参考)。系统的给药可以通过给哺乳动物供以3-羟基吉吡隆的前体或前体药物(如吉吡隆)来实现，结果是系统引入3-羟基吉吡隆。

附图说明

图1显示了从一个血浆样分离出的有生物活性的吉吡隆代谢物的色谱图：标有3-羟基吉吡隆的高峰值，5-羟基吉吡隆(峰2)和5-Me-羟基吉吡隆(峰1)。

图2是显示了人在服用吉吡隆后存在于血浆中的3-羟基吉吡隆(ng/ml)的血浆水平的时间过程表。“时间(H)”表示服用后的时间。

具体实施方式

组成本发明的化合物的使用和制备方法将在下面实施例的阐述中更为明白。这些实施例是为了说明本发明而不是将本发明局限于此范围，无论出于何种目的在本说明书中引用的所有参考资料都可以被利用并是可信的并且可以用作本发明的特别实施例。所有引用的参考资料与此一并公开。

实施例1：3-羟基吉吡隆的制备(I)

A.二-4-硝基苯甲基过氧二碳酸酯(III)

二-4-硝基苯甲基过氧二碳酸酯可以利用文献记载的程序的改进方法来制备(Strain等人，《日本美国化学科学》，1950，72：1254；此处引用一并作为参考)。这样，将溶解4-硝基苯甲基氯甲酸酯(10.11g，4.7mmol)的丙酮(20ml)的冷溶液在30分钟的时间逐滴加入由30％的H₂O₂(2.7mL，24mmol)和2.35N的NaOH(20mL，47mmol)组成的冷混和物中。将混合物充分搅拌15分钟，然后过滤，将滤饼先用水冲洗然后用己烷冲洗。所得的潮湿固体溶于二氯甲烷中，溶液用Na2SO4干燥然后用等量的己烷稀释。在20℃在旋转式脱水器上溶液浓缩造成了结晶沉淀，这种结晶物被过滤并用己烷冲洗，在真空中干燥从而制得化合物III(6.82g，74％)，这种结晶物为浅黄色微晶，mp104℃(dec)。

-4-硝基苯甲基过氧二碳酸酯被发现是一种相对稳定的物质，这种物质在熔点分解产生少量的气体。相比之下，二苯甲过氧二碳酸酯(Cf.Gore和Veders，《日本有机化学》，1986，51：3700，此处引用一并作为参考)从熔点毛细管中分解突然产生脱出的物质。

B.4，4-二甲基-3-(4-硝基苄氧二酰氧基)-1-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-呱嗪基]丁基]-2，6-哌嗪双酮(II)

将LiN(Me₃Si)₂(37.3mL的1M THF溶液)在-78℃加入溶有4-二甲基-1-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-呱嗪基]丁基]-2，6-哌嗪双酮(吉吡隆：12.7g，356mmole)的干燥THF(200mL)溶液中，将混合物搅拌2.5h。将二-4-硝基苯甲基过氧二碳酸酯(15g)的干燥THF(100mL)溶液在1小时的时间里逐滴加入上述溶液中，在-78℃下继续搅拌2小时。

移去冷却浴，将反应溶液倒入H₂O和EtOAc的混合物中。分离有机相并将其用水冲洗然后用盐水冲洗。干燥有机相，将其蒸发成褐色胶质。用EtOAc稀释硅胶柱，急骤层析胶质提供了粗产物，将这种产物滴定到己烷中从而产生了7.5g(58％)的产物(II)，同时在用丙酮稀释硅胶柱后回收了2.5g的吉吡隆。

C.4，4，-二甲基-3-羟基-1-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-呱嗪基]丁基]-2，6-哌嗪双酮(I；3-羟基吉吡隆)

溶于MeOH(70ml)的产物II(7.0g；12.6mmole)和10％Pd/C(3.5g)的混合物在一个Parr摇动器在30psi下氢化0.5h。氢化混合物通过一个Celite垫板过滤，并用THF冲洗。将滤液蒸发成一种胶质并滴定到乙醚中固化。过滤物提供了2g米色固体的粗产物。滤液被蒸发，残余物通过用EtOAc稀释的硅胶柱的急骤层析又产生了1g粗产物。粗产物在MeOH中结合或悬浮。加入少部分乙醚，过滤混合物产生2.5g的白色固体产物I(3-羟基吉吡隆)。这种物质经重结晶(丙酮-己烷)间生一种固体mp122-124℃(气体逸出)。

对C₁₉H₂₉N₅O₃·0.2H₂O的分析计算：C，60.20；H，7.81；N，18.47。

实验结果：C，60.21；H，7.79；N，18.32

实施例2：3-羟基吉吡隆、吉吡隆代谢物与吉吡隆的对比

辛醇-水分配系数计算作为评价潜在治疗的化合物的生物利用率的基础已经被使用过(见Poole，《J.of Chromatography B》，745：117-1 26(2000)；Ishizaki，《J.Pharm.Pharmacol.》，49：762-767(1997)，此处引用一并作为参考)。利用这些分配系数，可以用来计算吉吡隆代谢物的生物活性。

化合物	Logρ<sub>ow</sub>辛醇-水分配系数
				Crippen馏分	Viswanadhan馏分	Broto馏分
	吉吡隆	1.38±0.47	1.32±0.49				1.13±0.97
3-羟基吉吡隆				0.73±0.47	0.89±0.49	-0.23±1.11

在所有的方法中，3-羟基吉吡隆具有较高的水溶性(低logρ_ow)和与吉吡隆相比具有较低的酯溶性。

吉吡隆的短的半衰期归因于其高油溶性，这使得其更容易在肝脏中首次通过降级。因为3-羟基吉吡隆在酯中的溶解性很小，所以其首次通过降级特征致使其在血浆中的半衰期较长。此外，当Broto计算法因为高的标准偏差而不被考虑时，3-羟基吉吡隆的酯溶性范围(大约5∶1到8∶1)一般在作用于大脑受体的心理药物可接受的范围之内。因此，从避免在肝脏中首次通过降级的立即作用药理学化合物的观点来看，3-羟基吉吡隆具有优良的特性。

实施例3：3-羟基吉吡隆制剂

本发明的3-羟基吉吡隆组合物和制剂被设计成给哺乳动物给药优选给人的有效量的抗焦虑、抗忧郁、改变心理的3-羟基吉吡隆或其药理上可接受的其盐类。大约0.01到40mg/kg体重的有效制剂是可以预见的，优选的范围是大约0.1-0.2mg/kg体重。对于某些中枢神经障碍者，建议每天服用15-90mg，优选为每天30-60mg。(见Cott等人的美国专利4771053，此处引用一并作为参考)。根据本发明的生物活性吉吡隆代谢物的给药可以通过注射、口服、口含、直肠、外敷等途经，但口服是优选的。对于缓减严重的忧郁症，临床剂量范围要小于100mg/天，一般为15-90mg/天，优选为30-60mg/天。因为剂量要适应于每个患者的情况，通常的作法是开始每天一次、两次或三次，每次5mg，然后每2-3天每次增加剂量5mg，一直观察到理想的效果或患者出现副作用为止。可以每日服用一次，也可以分为2-3次。业内人士熟知优化有效剂量和缩小药剂的毒性和不利作用的技术和方法。可以依靠现有技术和方法来设计(见Remington的《药理科学》，Genero等人编，第18版，Easton：Mark出版公司；美国专利4782060，4771053，5478572和5468749，此处引用一并作为参考)。

实施例4：生物活性吉吡隆代谢物的提纯

如上所述，3-羟基吉吡隆可以通过化学合成或酶催的方法来制备。从乙醚中提纯3-羟基吉吡隆的方法可以利用现有的一般技术的HPLC方法完成。其它生物活性吉吡隆代谢物也可以利用类似的方法来制备。

图1中，提纯的吉吡隆代谢物利用下面所述的条件通过HPLC来分离。在图中3-羟基吉吡隆和5-羟基的峰值是一致的，这就说明了利用C18柱HPLC分离方法的有效性。图1中的数据是利用血浆的10ul样品的电喷射-HPLC/MS分析法分离的。利用的是在8.0min内，从95％的缓冲区A到50％的缓冲区A的线性的梯度(缓冲区A是750uM的甲酸铵水溶液，移动相B是80∶20的乙腈-水(用0.15％的蚁酸酸化))。用到了一种Luna 5u C18(2)150×1.0mm HPLC柱。

实施例5：在血浆中的3-羟基吉吡隆浓度的确定

图2显示了3-羟基吉吡隆在人体的血浆中的浓度。每个试样相当于0.5ml的血浆样。血浆样用6ml的己烷∶氯仿(2∶1)(v/v)萃取1个小时。在离心分离机分离后，有机层被放入一个10ml的锥形管中，并加入1％的蚁酸90ul。将试管旋转10分钟并离心分离5分钟。将大约80ul的蚁酸层移到注射药瓶中用于HPLC/MS分析。如图1所述，在上述实施例4中说明的电喷射-HPLC/MS分析系统可以用来确定3-羟基吉吡隆的水平。

由式1列出的生物活性吉吡隆代谢物，即3-羟基吉吡隆是有益的精神药剂，其表现了选择性的抗焦虑和抗忧郁作用。特别地，这些改良的化合物显示了优于丁螺环酮及其相近的类似物的抗精神病或精神安定作用，其潜在的不利的副作用大大降低或者消失了。这实现了本发明的一个目标，即增加了这类抗焦虑和抗忧郁药剂的优选空间。各种体内、试管的动物实验证明了虽然式1化合物显示了较小的抗精神病的活性，但另一方面它们在丁螺环酮及其相近类似物显示的新型的有选择性的抗焦虑和抗忧郁作用方面却予维持或有所改进。

上述的实施例和说明是作示范的，并不是将本发明的范围及其下面的权利要求局限于此。业内人士熟知推断和测试落在本发明范围内的制剂、成份和方法的变体和引出。通过本说明书专业人员很容易制备和使用这些变体和引出。

Claims (8)

1.一种吉吡隆代谢物在制备改善哺乳动物不良心理状态的组合物上的应用，其中吉吡隆代谢物是3-羟基吉吡隆，并且不良的心理状态选自忧郁、焦虑、恐惧症、强迫性神经症、酗酒、毒瘾、自闭症、严重的抑郁症，带有精神忧郁症的抑郁，经期前综合症以及注意缺陷多动症。

2.根据权利要求1的应用，其中所述的忧郁是非典型忧郁。

3.根据权利要求1的应用，其中所述的焦虑是一般焦虑症。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的应用，其中3-羟基吉吡隆的服用量是0.1～2mg/kg体重。

5.根据权利要求1～3中任一项所述的应用，其中3-羟基吉吡隆在哺乳动物服用后的两小时内以1～5ng/ml存在于血浆中。

6.根据权利要求1～3中任一项所述的应用，其中所述组合物由3-羟基吉吡隆和药理学上可接受的载体或赋形剂组成。

7.根据权利要求6的应用，其中所述组合物配制为口服药剂。

8.根据权利要求6的应用，其中所述组合物配制为缓释药物。