DK162389B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaapyrimidiner - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaapyrimidiner Download PDF

Info

Publication number
DK162389B
DK162389B DK573182A DK573182A DK162389B DK 162389 B DK162389 B DK 162389B DK 573182 A DK573182 A DK 573182A DK 573182 A DK573182 A DK 573182A DK 162389 B DK162389 B DK 162389B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
acid addition
addition salt
pyrimidinyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
DK573182A
Other languages
English (en)
Other versions
DK573182A (da
DK162389C (da
Inventor
Davis L Temple
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Publication of DK573182A publication Critical patent/DK573182A/da
Publication of DK162389B publication Critical patent/DK162389B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK162389C publication Critical patent/DK162389C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

i
DK 162389 B
Den foreliggende opfindelse angår en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-[4-£(4,4-dial kyl-2,6-piperidi ndion-1-yl)-butyl]-l-piperazinyl)pyrimidiner med den i krav l's indledning angivne, almene formel (I).
5 Beslægtet teknik kan generelt angives ved hjælp af forbindelser af følgende strukturtype: 10 ^0 hvori n er 4 eller 5, og B er en substitueret eller usubstitueret 2-15 pyrimidylgruppe. Disse og beslægtede forbindelser er fremstillet som psykotrope midler og er beskrevet i:
Wu, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 15/5, 477-479 (1972)
Wu, et al., USA patentskrift nr. 3.717.634 udstedt 20.2.1973 Wu, et al., USA patentskrift nr. 3.907.801 udstedt 23.9.1975 20 Wu, et al., USA patentskrift nr. 3.976.776 udstedt 24.8.1976
Anxiolytisk brug af en af de ovennævnte forbindelser (n = 4, B = 2-pyrimidyl), som kaldes buspiron, er omhandlet i USA patentskrift nr.
4.182.763. For tiden udføres kliniske studier til støtte for en ansøgning til U.S. Food & Drug Administration for anvendelse af buspiron ved 25 behandling af angstneuroser.
En anden beslægtet gruppe forbindelser, herunder nogle glutarimi-der, hvori dog substituenten B er phenyl eller substitueret phenyl, er omhandlet i:
Wu, et al., USA patentskrift nr. 3.398.151 30 Wu, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 12/4, 876-881 (1969)
Af voksende forskellighed er forbindelsen med følgende struktur, som er omhandlet i GB patentskrift nr. 2.023.594.
d^-cA
2
DK 162389 B
De CNS-aktive forbindelser beskrives som nyttige ved behandling af angst og depression.
En pi peridyl forbindel se med følgende struktur blev omtalt af Pollard, et al., i The Journal of Organic Chemistry, 24/6, 764-767 5 (1959), men ingen anvendelighed blev anført.
10
Endelig er nogle - ikke nært - beslægtede 3,3-dialkylglutarimider, som vist ved følgende struktur, omtalt af Benica, et al., Journal of the American Pharmaceutical Association, 1950, 451-456.
15 chi Λ" 20 hvori R1 er Cj-C4 al kyl, og R2 er H eller Cj-C4 alkyl. Farmakologisk testning af disse glutarimider afslørede ingen nyttig fysiologisk aktivitet af betydning.
Som beskrevet i de ovenfor omtalte referencer har buspiron en biologisk profil for et klinisk effektivt anxiolytisk middel. I visse 25 biologiske modeller, såsom H-spiperon bindingsstudier og apomorphin stereotypi-inhibition, giver buspiron imidlertid resultater, som indicerer neuroleptisk eller antipsykotisk aktivitet. På denne baggrund har den foreliggende opfindelse til hensigt at finde en serie mere selektive CNS-aktive forbindelser, dvs. uden neuroleptisk aktivitet, men som 30 bortset derfra bibeholder buspirons nye anxiolytiske profil.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer således en analogifremgangsmåde til fremstilling af en hidtil ukendt serie CNS-aktive forbindelser, der er karakteriseret ved den følgende almene strukturformel (I) ‘>0—'o®r R2 'Ό (I) 3
DK 162389 B
eller de non-toxiske farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
1 2 I ovenstående formel er R og R uafhængigt udvalgt blandt Cj-C4 alkylgrupper, og Z betegner hydrogen, hydroxyl, halogen eller 5 trifluormethyl.
De foreliggende forbindelser afviger mest bemærkelsesværdigt fra buspiron og dets beslægtede analoge ved, at disses spiroalkylen--del er blevet erstattet af geminale di al kylgrupper.
Testning i biologiske modelstystemer har vist, at de ifølge den 10 foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser i sammenligning med buspiron, mangler aktivitet ved de in vitro bindings- og opførselstests, der giver formodning om antipsykotisk aktivitet, men bortset herfra bevarer de buspirons enestående anxiolytiske virkningsprofil.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 15 l's kendetegnende del angivne.
Vedrørende fremgangsmådevariant a): , >d · R2 \ II III 1 35 o I dette skema har R , R og Z samme betydninger som tidligere 25 anført i forbindelse med formel (I). Symbolet "W" er >0; >NH eller >N-(CH2)4-X. Symbolet "Y" er H2N-(CH2)4-; X-(CH2)4-; e-|-jer # Relationen mellem W og Y er: 30 i 4
DK 162389 B
Metode_A_B_C_
når W er >0 >NH >N-(CH2)4-X
(Ila) (IIb) (Ile)
5 er Y: H2N-(CH2)4- X-(CH2)4- H
(IIla) (Illb) (IIIc) el 1 er 10 (Illb')
Symbolet "X" refererer til en passende fraspaltelig gruppe, såsom chlorid, bromid, i odid, sulfat, phosphat, tosyl at eller mesylat.
15
Metode A
. XI * o
Ila Illa -¥ 25 Λ -, <!>
L—λ Tørt opløsningsmiddel Metode B
’ " & * o
Hb Illb 35 g
A
2. Ilb + ~jV \ 2_> I
•Illb ’ 5
DK 162389 B
j
Metode C
få-'- οφ-
Ile IIIc j 10
Kondensationsprocessen ved metode A udføres fortrinsvis ved tilbagesvaling af reaktanterne i et tørt for reaktionen inert medium, såsom pyridin eller xylen. For metoderne B og C udføres processen 1 fortrinsvis under reaktionsbetingelser, som er egnede til fremstilling 15 af tertiære aminer ved al kylering af sekundære aminer. Reaktanterne opvarmes fortrinsvis i en passende organisk væske til temperaturer på ca. 60°C til ca. 150'C i nærværelse af et syrebindende middel. Benzen, dimethyl formamid, ethanol, acetonitril, toluen og n-butylal kohol er foretrukne eksempler på det organiske flydende reaktionsmedium. Det 20 foretrukne syrebindende middel er kaliumkarbonat, men andre uorganiske og tertiære organiske baser kan anvendes, herunder andre alkali-metal- og jordalkalimetal-karbonater, -bikarbonater eller -hydrider, og de tertiære aminer. Alle tre metoder er passende beskrevet af Wu, et al i de ovennævnte patentskrifter og artikler.
25 Vedrørende fremgangsmådevariant b): N-substitueret [4-(1-piperazinyl)-butyl]glutarimid (IV) omsættes med et passende pyrimidinsystem (V) til dannelse af en forbindelse med formel (I) 30 i o z 'kH) ' - R2 ^—\0 (IV) (V)
De som mellemprodukter anvendte dialkylglutarsyreanhydrider eller -imider med formel (II) er kommercielt tilgængelige, findes beskrevet i 35 6
DK 162389 B
kemiske litteratur eller er beskrevet her. Den almene syntese af disse forbindelser er belyst i Skema 1.
Skema 1 5 I}1 o
Ac,O 2 ' \ / i CN η 1 2 R Λ 10 "-O + 2 NH r1 i-4 @ \ .-CO.H^ ° / + 2 Ctr\o2Ec —h 2L, V— 2 (Ha)
R r/^-CO H
......................................... ........ CN U
(VII) (VIII)
15 NH4OH
to- o 1 o (TIb) 25 2>Cr^x R \ (II c) 30 12 I ovenstående skema har R , R og X de foran anførte betydninger.
Den almene syntese udføres ved at omrøre en afkølet blanding af 1 35 ækvivalent af ketonen med 2 ækvivalenter af ethylcyanoacetat i et inert organisk opløsningsmiddel indeholdende opløst gasformig ammoniak. Efter omrøring af den afkølede reaktionsblanding i 24 til 48 timer opnås 2,4-dicyanoglutarimidproduktet (VII), og det hydrolyseres i stærk mineral- 7
DK 162389 B
syre til dicarboxyl syreproduktet (VIII). Dehydrati sering med eddike-syreanhydrid giver dialkylglutarsyreanhydridet (Ila), som igen kan omdannes til dialkylglutarimidet (Ilb) ved behandling med ammoniumhydroxid under dehydratiseringsbetingelser. Det N-substituerede 5 glutarimid (Ile) opnås let ved behandling af (Ilb) med en passende 1,4-disubstitueret butan, f.eks. 1,4-dibrom-butan.
Piperazin-mellemprodukterne (III) er beskrevet i de førnævnte Wu, et al. patentskrifter og visse af de deri nævnte referencer. Selv om disse procedurer kan anvendes til fremstilling af andre piperazin-10 mellemprodukter, som ikke er specifikt omtalt heri, men som kræves som mellemprodukter i forbindelse med den foreliggende opfindelse, anføres en repræsentativ syntese af (IIIc) som udførelseseksempel til yderligere eksemplificering. Mellemprodukterne (IIla) og (IIIb) opnås let ud fra (IIIc) ved anvendelse af standardmetoder, som er vist af Wu, et al.
15
Model syntese af (IIIc)
OicT
20 j? S sch3 fjz -4SIP > T^z -C-Y.......> rS-z 25 Η η P0C13 30 sch3 (-glperaZln. „ jAj-z 'SCH C1 "
(IIIc) 3 I
T C2H50-^-\ Λ i
1} Ra Ni ° ΓΛ JpY
2) 10% KOH C2H5OC-i^_<- SCH3 35 8
DK 162389 B
Dette synteseskema begynder med en kommercielt tilgængelig Z-substitueret uracil og forløber via kendte reaktioner til det ønskede pipe-razin-mel lemprodukt. Selv om vejen via carbethoxypiperazin er mere kompliceret, gør det højere udbytte af (IIIc) uden biprodukter denne fore-5 trukken.
Forbindelserne med formel (I) er nyttige psykotrope midler, der udviser selektiv anxiolytisk virkning. Især ser det ud til, at disse forbedrede forbindelser frembyder en fordel i forhold til buspiron og dens nære analoge derved, at en antipsykotisk eller neuroleptisk virkning med 10 dens mulige uheldige bivirkninger forekommer at være markant formindsket eller fraværende. Dette opfylder et formål med den foreliggende opfindelse, nemlig at forøge selektiviteten for denne gruppe af anxiolytiske midler. Forskellige in vivo og in vitro dyreforsøg bekræfter, at forbindelserne med formel (I) udviser ringe antipsykotisk aktivitet, samtidig 15 med at de iøvrigt har bibeholdt den nye anxioselektive profil, der udvises af buspi ron og dens nære analoge.
I almindelighed antages antipsykotiske midler at virke via post-synaptisk dopamin-receptor-antagonisme i hjernen. Antipsykotiske lægemidler har varierende grader af bivirkninger, der i almindelighed er 20 forlængelser af farmakologiske virkninger, som er særlige for den pågældende gruppe af lægemidler. Nogle specifikke eksempler på bivirkninger hos antipsykotiske lægemidler som gruppe er: Sedation, extrapyrimidale reaktioner (akut torsions-dystoni, akathisi, Parkinsonisme, tardiv dys-kinesi), virkninger på det autonome nervesystem.
25 De følgende screen-tests blev anvendt som grundlag for bestemmelse af den anxiolytisk selektive profil af de omhandlede forbindelser. Disse tests er: 1. Konditioneret undgåelsesreaktion hos oralt behandlede, fastede rotter. Disse data blev opnået ved hjælp af de metoder, som er 30 beskrevet i ovennævnte Wu, et al. patentskrifter og publika tioner.
2. Dopamin-receptorbindingsprøve, som afspejler antipsykotisk aktivitet (Burt, Crease, og Synder, Molecular Pharmacology, 12:800 (1976); Burt, Crease and Synder, Science, 196:326 35 (1977); Crease, Burt og Synder, Science, 192:481 (1976).
3. Apomorphin stereotypi-opførselstest i ikke-fastede rotter, som bestemmer evnen hos centralt aktive forbindelser til at blokere apomorphininduceret stereotyp opførsel. Denne præ- 9
DK 162389 B
kliniske test er en indikation for blokade af post-synaptiske dopamin-receptorer og potentielt antipsykotisk effektivitet (Janssen, et al., Arzneimittel-Forsch., 17:841 (1966)).
5 TABEL
Sammenlignende farmakologiske forsøgsdata:
Buspiron i forhold til forbindelser med formel I
Forbindel- Forbindelser
10 sens navn med formel I 1) CAR test 2) DA Binding 3) APO
(BMY nr.) eks. krav (EDg0 mg/kg) (ICgQ nm)a^ (EDgQ mg/kg)b^
Buspiron reference- 46 - 48 310 28 forbindelse 15 13805 7 50 - 52,5 1900 - 3300 >100 14332 10 6 77 >1000 > 70 14428 85 34 1630 > 75 14480 97 52 >1000 >100 14642 11 8 25-33 >1000 20 a) Forbindelser med værdier >1000 betragtes som inaktive.
b) Forbindelser med værdier >100 betragtes som inaktive.
1) Konditioneret undgåelsesreaktion (anxiolytisk aktivitet) 25 2) Dopamin-receptorbinding (afspejler antipsykotisk aktivitet) 3) Apomorfin-stereotypi-opførselstest (potentiel antipsykotisk virkning)
De ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser udviser god aktivitet ved test 1 ovenfor (se TABEL), og dette indicerer 30 anxiolytisk virkning uden udtalte sedative virkninger. De foreliggende forbindelser udviser meget lave aktivitetsniveauer i test 2 og 3 beskrevet ovenfor (se TABEL), hvilket indicerer en formindsket antipsykotisk komponent for farmakologisk aktivitet.
I henhold til den ved de ovennævnte tests etablerede farmako-35 logiske profil har forbindelserne med formlen (I) lovende potentiel som selektive anxiolytiske midler.
Udtrykket systemisk administrering som her anvendt refererer til orale, rektale og parenterale (dvs. intramuskulære, intravenøse og subkutane) veje. I almindelighed vil det blive fundet, når en af
DK 162389 B
ίο de omhandlede forbindelser administreres oralt, som er den foretrukne vej, at der kræves en større mængde af den aktive bestanddel for at fremkalde den samme virkning som en mindre mængde indgivet parenteralt.
I overensstemmelse med god klinisk praksis foretrækkes det at admini-5 strere de foreliggende forbindelser i et koncentrationsniveau, som vil fremkalde effektive anxiolytiske virkninger uden at bevirke nogen skadelige eller uønskede bivirkninger.
Terapeutisk indgives de omhandlede forbindelser i almindelighed som farmaceutiske præparater omfattende en effektiv anxiolytisk mængde af en 10 forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og en farmaceutisk acceptabel bærer. Farmaceutiske præparater, som indeholder fra ca. 1 til 500 mg af den aktive bestanddel pr. enhedsdosis, foretrækkes og fremstilles konventionelt som tabletter, pastiller, kapsler, pulvere, vandige eller olieagtige suspensioner, 15 sirupper, eliksirer og vandige opløsninger.
Foretrukne orale præparater er i form af tabletter eller kapsler, der kan indeholde konventionelle excipienter, såsom bindemidler (f.eks. sirup, acacia, gelatine, sorbitol, tragacanth eller polyvinylpyrro-lidon), fyldstoffer (f.eks. lactose, sukker, majsstivelse, calcium-20 phosphat, sorbitol eller glycin), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, polyethylenglycol eller siliciumdioxid), disintegreringsmidler (f.eks. stivelse) og befugtningsmidler (f.eks. natriumlaurylsul fat). Opløsninger eller suspensioner af en forbindelse med formlen (I) i konventionelle farmaceutiske vehikler kan anvendes til parenterale 25 præparater, såsom en vandig opløsning til intravenøs injektion eller en oliesuspension til intramuskulær injektion. Sådanne præparater med den ønskede klarhed, stabilitet og egnethed til parenteral brug opnås ved at opløse fra 0,1 til 10 vægtprocent af den aktive forbindelse i vand eller en vehikel bestående af en polyvalent alifatisk alkohol, såsom glycerin, 30 propylenglycol, og polyethylenglycoler eller blandinger deraf. Polyethylenglycol erne består af en blanding af ikke-flygtige, normalt flydende polyethylenglycoler, der er opløselige i både vand og organiske væsker, og som har molekylvægte fra ca. 200 til 1500.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende 35 eksempler 7-11 og 13-17, hvor alle temperaturer er i °C, med mindre andet er anført.
11
DK 162389 B
Syntese af mellemprodukter A. Mellemprodukter med formlen (II)
Eksempel 1 5 3-methyl-3-n-propyl giutarsyreanhydrid (Ila) (a) 2,4-dicyano-3-methyl-3-n-propylglutarimid (VII). - En blanding af 107,8 g (1,25 mol) 2-pentanon, 282,8 g (2,5 mol) ethylcyano-acetat og 650 ml vandfri ethanol indeholdende ca. 45 g opløst ammoniakgas omrørtes i 48 timer, idet temperaturen holdtes på 0°C. Det rå 10 produkt fjernedes ved filtrering, genopløstes i varmt vand og opløsningen gjordes sur med koncentreret HC1, hvilket resulterede i fældning af et hvidt faststof, der isoleredes ved filtrering til dannelse af 218,7 g (80%) materiale, der ved omkrystallisation fra ethanol havde et smeltepunkt på 204-205°C.
15 (b) 3-methyl-3-n-propylglutarsyre (VIII). - Glutarimid (VII) (225 g, 1,02 mol) sattes portionsvis til 480 ml koncentreret HgSO^.
Den resulterende orangefarvede opløsning omrørtes i 12 timer og fortyndedes dernæst ved langsom tilsætning af 420 ml F^O. Carbon-dioxidudvikl ing begyndte straks. Efter endt tilsætning af vand op-20 varmedes blandingen gradvis for at minimere kraftig skumning, indtil tilbagesvaling. Gasudvikling ophørte efter 5 timers tilbagesvaling, og reaktionsblandingen blev fortyndet med 1 liter vand, mættet med NaCl, og ekstraheret tre gange med 600 ml portioner ether. Ether-ekstrakterne tørredes (NagSO^), filtreredes og koncentreredes til 25 en residual gul sirup, der størknede til et udbytte på 88 g råt di-syreprodukt, smp. 90-92°C.
En 70 g (0,37 mol) portion af denne rå glutarsyre (VIII) opløstes i 110 ml eddikesyreanhydrid og til bagesval edes mildt i et tidsrum af 4 timer. Opløsningen koncentreredes til en mørk olie, der destilleredes 30 til et udbytte på 53,2 g (84,5%) af en farveløs sirup med kp. 111° ved 0,1 mm. Ved henstand udkrystalliserede anhydridet (Ila) til et hvidt faststof.
Eksempel 2 35 3-methyl-3-n-propylglutarimid (IIb)
En 10 g (0,06 mol) mængde af det i eksempel 1 fremstillede anhydrid sattes i små portioner til 120 ml koncentreret NH^OH. Efter endt tilsætning opvarmedes blandingen til mild tilbagesvaling og omrørtes i 4
DK 162389B
12 timer. Ved afkøling af reaktionsblandingen udfældede en gul olie, som størknede til et glasagtigt produkt. Krystallisation af det glasagtige produkt fra isopropyl al kohol gav 8 g (80%) råt produkt, smp. 110-112°C (litteratur smp. 115-116°, jf: N.S. Benica og C.O. Wilson, J. Am. Pharm.
5 Assoc., 39, p. 451-454 (1950)).
Eksempel 3 N-(4-brombutyl)-3-methyl-3-n-propylglutarimid (Ile)
En blanding af det i eksempel 2 fremstillede produkt (IIb) (25 g, 10 0,15 mol), 1,4-dibrombutan (33,5 g, 0,15 mol), og (40,6 g, 0,29 mol) omrørtes i et tidsrum af 16 timer i 250 ml acetonitril under tilbagesvaling. Det uorganiske faste materiale fjernedes ved filtrering, og filtratet koncentreredes til en olie, der destilleredes til dannelse af 42,5 g (95%) af en lysegul olie, kp. 165-190° ved 0,09 mm.
15 B. Mellemprodukter med formlen (III)
Eksempel 4 l-(4-aminobut.yl)-4-(2-pyrimidin.yl)piperazin (Illa) 20 4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyronitril (115,7 g, 0,5 mol) opløstes i 1,5 liter isopropyl al kohol. Ca. 50 ml af en suspension af Raney-nikkel i vandfri ethanol tilsattes, og den resulterende reaktions-blanding opvarmedes til tilbagesvaling, og hydrazin (120 g) tilsattes langsomt dråbevis. Efter endt reaktion fjernedes den forbrugte kataly-25 sator ved filtrering, og filtratet koncentreredes i vakuum til en gul olie, der destilleredes til udbytte på 80,1 g (60%) produkt, kp. 135-145°C ved 0,10 mm. (Det ved denne reaktion anvendte nitril er beskrevet i Wu et al., Journal of Medicinal Chemistry, 15, p. 477-479 (1972)).
30 Eksempel 5 8-(2-pyrimldinyl)-8-aza-5-azoniaspiror4,51decanbromid (Illb')
En blanding af l-(2-pyrimidinyl)piperazin (32,8 g, 0,2 mol), 1,4-dibrombutan (108 g, 0,5 mol) og fint pulveriseret natriumcarbonat (21,2 g, 0,2 mol) i 400 ml isopropanol omrørtes og til bagesval edes i et 35 tidsrum af 16 timer. Den varme reaktionsblanding filtreredes, og filtratet gav ved henstand ved stuetemperatur 50,3 g (84% udbytte) produkt. Udkrystallisation af dette materiale fra isopropanol giver analytisk rent produkt, smp. 241,5-242,5°C (korr.).
13
DK 162389 B
Analyse beregnet for ci2HigN4’Br: C: 48,17, H: 6,40, N: 18,72, Br: 26,71,
Fundet: C: 48,39, H: 6,53, N: 18,64, Br: 26,60.
Mellemproduktet med åben kæde, l-(4-brombutyl)-4-(2-pyrimidinyl)- 5 piperazin (Illb), kan syntetiseres i henhold til metoder, som er beskrevet af Wu et al., USA patentskrift nr. 3.717.634, eller Pollard et al., Journal of Organic Chemistry, Vol, 24, p. 764-7 (1959).
Eksempel 6 10 l-(5-fluor-2-pyrimidinyl)piperazin (IIIc) (a) l-carbethoxy-4-(5-fluor-4-methylthio-2-pyrimidinyl)piperazin.
En blanding af 2-chlor-5-fluor-4-methylthio-2-pyrimidin (5,5 g, 0,03 mol), N-carbethoxypiperazin (4,9 g, 0,03 mol), K2C03 (12,7 g, 0,09 mol findelt materiale), Kl (ca. 0,1 g) og 150 ml acetonitril til bagesval edes 15 i 18-20 timer. Reaktionsblandingen filtreredes varm, og filtratet koncentreredes til en remanens, der krystalliseredes fra ethanol til udbytte på 6,7 g (72,5%) produkt, smp. 110-112°C.
(b) 5-fluor-2-(4-carbethoxy-l-piperazinyl)pyrimidin. - En blanding af 5,24 g (0,017 mol) af det under (a) ovenfor fremstillede produkt og 20 en teskefuld våd Raney-nikkel i 100 ml ethanol til bagesvaledes i mindst 12 timer. Nikkel katalysatoren fjernedes ved filtrering, og filtratet inddampedes, hvorefter den fremkomne remanens omkrystalliseredes fra ethanol til dannelse af et 62% udbytte af materiale, smp. 100-102°C.
En 3,1 g (0,012 mol) portion af det under (b) ovenfor fremstillede 25 carbethoxypiperazin-mellemprodukt opløstes i en 10% ethanolisk KOH-opløsning (5 g KOH i 50 ml 95% ethanol), og opløsningen til bagesval edes i 6-8 timer. Ved filtrering fjernedes det faste stof, som var blevet dannet under tilbagesvalingen, og filtratet koncentreredes til en remanens. Remanensen opsamledes i 100 ml Et20 og vaskedes med vand.
30 Et20-laget tørredes (MgSO^), filtreredes og koncentreredes til 1,9 g tilbagebleven lys olie. Olien behandledes med ethanol i sk HC1 til et udbytte på 1,6 g (61,5%) af hydrochloridsaltet af l-(5-fluor-2-pyrimidinyl)piperazin, smp. 250-252°C (dek.).
35 14
DK 162389 B
Syntese af produkter (I)
Metode A Eksempel 7 5 4,4-dimethyl-1 - Γ4- Γ4-(2-pyri mi di nyl)-1-pi perazi nyl1butyl 1-2,6- piperidindion,hydrochlorid
En opløsning af 3,3-dimethylglutarsyreanhydrid (17,1 g, 0,12 mol) og l-(4-aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)piperazin (28,2 g, 0,12 mol) i 200 ml xylen til bagesval edes i 20 timer, idet reaktionsvand opsamledes ved 10 hjælp af en Dean-Stark fælde. Reaktionsblandingen filtreredes varmt (ca.
80°C), og filtratet koncentreredes i vakuum til et udbytte på 47,2 g remanens. Destillation af remanensen gav 31,8 g base, kp. 210-230°C/0,01 mm. Det destillerede produkt kunne enten udkrystalliseres fra aceto-nitril til dannelse af en fast base, som smeltede ved ca. 97-99°C, eller 15 det kunne behandles med ethanol i sk HC1 til dannelse af hydrochloriri-sal tet, smp. 203-205°C.
Analyse beregnet for Cjg^gNgOgjHCl: C: 57,64, H: 7,64, N: 17,69,
Fundet: C: 57,59, H: 7,48, N: 17,58.
20 NMR (DMS0-d6): 1,00 (6,s), 1,60 (4,m), 2,56 (4,s), 3,09 (4,m), 3,55 (6,m), 4,67 (2,bd [13,3Hz]), 6,75 (l,t [4,6Hz]), 8,45 (2,d [4,6Hz]), 11,70 (l,bs).
IR (KBr): 1120, 1360, 1450, 1555, 1587, 1670, 1720, 2450 og 2960 cm'1.
25 I dette og i de efterfølgende eksempler er smeltepunkter ukorrigerede, med mindre andet er anført. De kernemagnetiske resonansspektre (NMR) refererer til kemiske skifter () udtrykt som dele pr. million (dpm) i forhold til tetramethylsilan (TMS) som referencestandard. Det angivne relative areal for de forskellige skifteværdier i de H-NMR-30 spektrale data svarer til antallet af hydrogenatomer i en bestemt funktionel type i molekylet. Arten af skifterne med hensyn til multi-plicitet er rapporteret;som bred singlet (bs), singlet (s), multiplet (m), dublet (d), triplet (t), kvartet (q) eller dublet af dubletter (dd). Koblingsintervaller i Hz resulterende fra toppunktsspaltning af 35 tilgrænsende protoner er anført i kantede parenteser. Anvendte forkortelser er DMS0-dg (deuterodimethylsul foxid), CDC13 (deuterochloroform) og er i øvrigt konventionelle. De infrarøde spektralbeskrivel ser (IR) omfatter kun bølgeabsorptionstal (cm-1) med en funktionel gruppe af 15
DK 162389 B
identifikationsværdi. IR-bestemmelserne foretoges under anvendelse af kaliumbromid (KBr) som diluent. Elementæranalyserne er angivet som vægtprocenter.
5 Metode B
Eksempel 8 4-ethyl-4-meth.yl-l-C4-r4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinynbutyl]-2)6- piperidindion,h.ydrochlorid 10 En blanding af 4-ethyl-4-methylglutarimid (2,5 g, 0,016 mol), l-(2-pyrimidinyl)-4-spiropiperazin kvaternært salt (4,8 g, 0,016 mol) fremstillet i eksempel 5, og KgCO-j (2,6 g, 0,019 mol) omrørtes i 150 ml dimethyl formamid i 12-16 timer ved 150°C. Den afkølede reaktionsblanding filtreredes, og filtratet koncentreredes i vakuum til en remanens, 15 der opsamledes i chloroform og vaskedes med to 250 ml portioner vand. Chloroformekstrakten tørredes (Na2S04) og koncentreredes til en gummi -agtig remanens, der opløstes i den mindst mulige mængde acetonitril og behandledes med 2,6 ml 6,15 N ethanolisk HC1. Hydrochloridsaltet opnåedes ved filtrering i et udbytte på 4,9 g (75% udbytte) af et hvidt 20 fast stof. Omkrystallisation fra acetonitril gav materiale med smeltepunkt 195-197°C.
Analyse beregnet for 620^31^502»HC1: C: 58,60, H: 7,87, N: 17,08,
Fundet: C: 58,42, H: 7,81, N: 17,25.
25 NMR (DMS0-dg): 0,81 (3,t [7,2Hz]), 0,93 (3,s), 1,32 (2,q [7,2Hz]), 1,61 (4,m), 2,54 (4,s), 3,07 (4,m), 3,55 (6,m), 4,67 (2,bd [13,0Hz]), 6,73 (l,t [4,5Hz]), 8,44 (2,d [4,5Hz]), 11,90 (l,bs)._ IR (KBr): 1120, 1365, 1445, 1480, 1555, 1590, 1670, 1720, 2450 og 2960 cm-1.
30
Metode C Eksempel 9 4-methyl-4-prop.y1-l-r4-r4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl1butyn-2,6-35 piperidindion,dihydrochlorid
En blanding af N-(4-brombutyl)-3-methyl-3-n-propylglutarimid (fremstillet i eksempel 3) (5 g, 0,016 mol), l-(2-pyrimidinyl)piperazin (2,62 g, 0,016 mol), (6,6 g, 0,048 mol) og Kl (0,5 g) omrørtes i 16
DK 162389 B
200 ml acetonitril under tilbagesvaling i ca. 18 timer. Reaktionsblandingen filtreredes og koncentreredes i vakuum til en tilbagebleven olie, som deltes mellem CHC13 og vand. CHClflaget tørredes (MgSO^), filtreredes og koncentreredes til en olie, der rensedes som HC1-saltet ved 5 omkrystallisation fra isopropylal kohol. I alt 5 g hvidt fast stof, smp. 188-204°C, opnåedes.
Analyse beregnet for ^jH^NgOg^HCl: C: 54,79, H: 7,67, N: 15,22,
Fundet: C: 54,93, H: 7,69, N: 14,96.
10 NMR (DMSO-dg): 0,86 (3,m), 0,94 (3,s), 1,24 (2,m), 1,55 (6,m), 2,54 (4,s), 3,09 (4,m), 3,60 (6,m), 4,71 (2,bd [13,0]), 6,81 (l,t [4,9]), 8.50 (2,d [4,9]), 11,80 (2,bs).
IR (KBr): 1117, 1350, 1435, 1540, 1585, 1620, 1670, 1718, 2580 og 2960 cm-1.
15
Eksempel 10 4.4- diethy1-l-r4-r4-i2-pyrimidinyl)-l-piperazin,vnbut.vll-2,6-piperidin-dion,dihydroch1orid
Under anvendelse af den i eksempel 9 angivne procedure, men med N-20 (4-brombutyl)-3,3-diethylglutarimid som (IIc)-komponenten, opnåedes et tan-farvet hydrochloridsalt, smp. 181-203°C.
Analyse beregnet for C2iH33N502,2HC1: C: 54,78, H: 7,66, N: 15,21,
Fundet: C: 54,77, H: 7,74, N: 14,85.
25 NMR (DMS0-d6): 0,77 (6,t [7,3]), 1,31 (4,q [7,3]), 1,62 (4,m), 2,55 (4,s), 3,08 (4,m), 3,59 (6,m), 4,71 (2,bd [13,0]), 6,81 (l,t [4,9]), 8.50 (2,d [4,9]), 9,30 (l,bs), 9,70 (l,bs).
IR (KBr): 1118, 1355, 1440, 1550, 1620, 1720, 2440 og 2970 cm'1.
30 Eksempel 11 4.4- dimeth.yl-l-r4-r4-(5-f1uor-2-pyrimidiny1)-l-piperazin.yllbut.yll-2,6-pi peri di ndi on,hydrochlorid Ækvimolære mængder N-(4-brombutyl)-3,3-dimethylglutarimid og l-(5-fluor-2-pyrimidinyl)piperazin (fremstillet i eksempel 6) omsattes under 35 anvendelse af den i eksempel 9 angivne procedure. Hydrochloridsaltet opnåedes som et hvidt fast stof, smp. 241-243°C.
17 DK 162389 B
Analyse beregnet for C19H28FN5°2’HC1: C: 55,14, H: 7,07, N: 16,92,
Fundet: C: 54,86, H: 7,08, N: 16,58.
NMR (DMSO-dg): 0,98 (6,s), 1,60 (4,m), 2,54 (4,s), 3,07 (4,m), 3,52 5 (6,m), 4,56 (2,bd [13,2]), 8,51 (2,s), 11,75 (l,bs).
IR (KBr): 1115, 1250, 1350, 1490, 1560, 1610, 1670, 1720, 2600 og 2960 cm*.
De følgende produkter med formlen (I) kan fremstilles under 10 anvendelse af det tilsvarende glutarimid (Ile) og pyrimidinylpiperazinen (IIIc) under anvendelse af fremgangsmåden i eksempel 9.
„ 5cH - o®'- ' (Ile) («le)
Eksempel R* R2 Z
20 13 n-Bu Me 5-C1 14 Me Me 5-CF3 15 Et Et 5-CF3
16 Et Me 5-F
17 n-Pr Et 5-F

Claims (8)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-[4-[(4,4-di al kyl-2,6-piperidindion-l-yl)butyl]-l-piperazinyl]pyrimidinderivater med den almene formel (I) \/~~i f~\UC^i'z R o 10 (I) 1 2 hvori R og R , som er ens eller forskellige, betegner Cj til al kyl -grupper, og Z betegner hydrogen, hydroxyl, halogen eller trifluormethyl, 15 eller non-toxiske, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter et glutarsyreanhydrid eller -imid med den almene formel (II) - . “>0 s2 \ (Π) 25 hvori R1 og R* har de ovenfor angivne betydninger, og W betegner >0, >NH eller ^-(CHgJ^-X, hvori X er en passende fraspaltelig gruppe, med et pyrimidi nderivat med den almene formel (III) /—V N—yZ ao Y-N ) -/ryj \—/ tY±J (III) 35 hvori Z har den ovenfor angivne betydning, Y betegner h2n-(ch2)4-, x-(ch2)4-, >ellerH> DK 162389 B hvor X har den ovenfor anførte betydning, i et tørt for reaktionen inert reaktionsmedium eller en passende organisk væske med eller uden et syrebindende middel ved en passende temperatur i et tilstrækkeligt tidsrum til dannelse af den resulterende forbindelse med formlen (I), hvorefter 5 den resulterende forbindelse med formlen (I) om ønsket omdannes til et non-toxisk, farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, eller b) omsætter et glutarsyreimid-derivat med formlen (IV) r1 / _ 10. v ^ y nh r \ (IV) 15 1 2 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, med en pyrimidin med formlen (V) (V) 25 hvori X og Z har de ovenfor anførte betydninger, i et passende organisk flydende medium i nærværelse af et syrebindende middel ved en passende temperatur i tilstrækkelig tid til at danne den resulterende forbindelse med formlen (I), hvorefter den resulterende forbindelse med formlen (I) om ønsket omdannes til et non-toxisk, farmaceutisk acceptabelt syre-30 additionssalt, eller c) omsætter forbindelsen med formlen (IV) med en pyrimidin med formlen (V') -01’ (V) DK 162389 B hvori X har den ovenfor anførte betydning, og V betegner en beskyttet hydroxygruppe, i et passende organisk flydende medium ved en passende temperatur i tilstrækkelig tid til at give det beskyttede derivat af forbindelsen med formlen (I), hvorefter den beskyttede gruppe omdannes 5 til hydroxy-gruppen til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvorefter den resulterende forbindelse med formlen (I) om ønsket omdannes til et non-toxisk, farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 4,4-dimethyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidindion, hydro- 10 chloridet (VI) deraf eller et andet non-toxisk syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved, at man omsætter en blanding af 3,3-dimethyl-glutarsyreanhydrid og l-(4-aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)piperazin i et inert opløsningsmiddel under tilbagesvaling i et tilstrækkeligt tidsrum til at danne den frie base af (VI), hvorefter om ønsket den frie base af 15 (VI) omdannes til hydrochloridsaltet (VI) eller et andet non-toxisk syreadditionssalt deraf.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, variant a), kendetegnet ved, at Z er 5-fluor.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, variant a), kendetegnet 20 ved, at Z er 5-hydroxy.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, variant a), kendetegnet ved, at man ud fra tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 4-ethyl-4-methyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidindion eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, variant a), kendetegnet ved, at man ud fra tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 4,4-diethyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]-2,6-pipendindion eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, variant a), kendetegnet 30 ved, at man ud fra tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 4-methyl-4- propyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidindion eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, variant a), kendetegnet ved, at man ud fra tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 4,4- 35 dimethyl-l-[4-[4-(5-fluor-2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]-2,6- piperidindion eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
DK573182A 1981-12-28 1982-12-23 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaapyrimidiner DK162389C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/334,688 US4423049A (en) 1981-12-28 1981-12-28 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines
US33468881 1981-12-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK573182A DK573182A (da) 1983-06-29
DK162389B true DK162389B (da) 1991-10-21
DK162389C DK162389C (da) 1992-03-09

Family

ID=23308351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK573182A DK162389C (da) 1981-12-28 1982-12-23 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaapyrimidiner

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4423049A (da)
JP (2) JPS58118582A (da)
KR (1) KR870001045B1 (da)
AT (1) AT382373B (da)
AU (1) AU555797B2 (da)
BE (1) BE895504A (da)
CA (1) CA1244426A (da)
CH (1) CH656383A5 (da)
CY (1) CY1379A (da)
DE (1) DE3248160C2 (da)
DK (1) DK162389C (da)
ES (2) ES8405786A1 (da)
FI (1) FI70891C (da)
FR (1) FR2518993B1 (da)
GB (1) GB2114122B (da)
GR (1) GR77045B (da)
HK (1) HK5288A (da)
IE (1) IE54619B1 (da)
IT (1) IT1158039B (da)
KE (1) KE3709A (da)
LU (1) LU84561A1 (da)
NL (1) NL193283C (da)
PT (1) PT76036B (da)
SE (1) SE453088B (da)
SG (1) SG29787G (da)
ZA (1) ZA828549B (da)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4423049A (en) * 1981-12-28 1983-12-27 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines
US4581357A (en) * 1983-02-07 1986-04-08 Mead Johnson & Company Antipsychotic 5-fluoro-pyrimidin-2-yl piperazine compound
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US5187276A (en) * 1983-06-18 1993-02-16 Troponwerke Gmbh & Co. Kg. 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives
US4668687A (en) * 1984-07-23 1987-05-26 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
CA1250291A (en) * 1984-07-23 1989-02-21 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)-piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
NL8601494A (nl) * 1985-06-22 1987-01-16 Sandoz Ag Thiazolen, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
NZ216720A (en) * 1985-07-08 1990-09-26 Bristol Myers Co Diazinylpiperidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4826843A (en) * 1985-07-08 1989-05-02 Bristol-Myers Cerebral function enhancing diazinylpiperidine derivatives
US4777254A (en) * 1986-12-02 1988-10-11 American Home Products Corp. Cyclic imides as H1 -antagonists
US4771053A (en) * 1987-03-02 1988-09-13 Bristol-Myers Company Method for alleviation of primary depressive disorders
US4782060A (en) * 1987-07-29 1988-11-01 Bristol-Myers Company Gepirone for alleviation of panic disorders
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5116970A (en) * 1988-02-18 1992-05-26 New James S Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US4780466A (en) * 1988-03-17 1988-10-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides
US5242911A (en) * 1988-06-17 1993-09-07 Pfizer Inc. Bridged bicyclic imides as anxiolytics and antidepressants
US5077295A (en) * 1988-09-16 1991-12-31 Pfizer Inc. Antipsychoic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)buytl bridged bicycle imides
FR2654934B1 (fr) * 1989-11-29 1994-09-30 Midy Spa Utilisation de derive [4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl] butyliques pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles de la motricite intestinale.
US5098904A (en) * 1990-06-27 1992-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives
WO1992010200A1 (en) * 1990-12-14 1992-06-25 New York University Functional interactions between glial s-100b and central nervous system serotonergic neurons
DE4135551A1 (de) * 1991-08-31 1993-03-04 Schering Ag Verwendung von antagonisten oder partiellen agonisten am 5-ht1a-rezeptor zur behandlung und praevention von kognitiven stoerungen
US5824680A (en) * 1991-08-31 1998-10-20 Bayer Aktiengesellschaft Ipsapirone for the treatment of alzheimer's disease by improving memory
GB9223153D0 (en) * 1992-11-05 1992-12-16 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
FR2701260B1 (fr) * 1993-02-05 1995-05-05 Esteve Labor Dr Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments.
US5338738A (en) * 1993-04-19 1994-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancers: acyclic amide derivatives of pyrimidinylpiperidines
FR2705098B1 (fr) * 1993-05-10 1995-08-04 Esteve Labor Dr Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) .
US5538985A (en) * 1994-01-27 1996-07-23 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Pyrrolidinone derivatives
CA2146593A1 (en) * 1994-05-05 1995-11-06 Jack Melton Large-scale process for azapirone synthesis
US5521313A (en) * 1994-05-05 1996-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing certain azapirones
US5478572A (en) * 1994-09-06 1995-12-26 Bristol-Myers Squibb Co. Gepirone dosage form
US6312717B1 (en) 1998-07-07 2001-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for treatment of anxiety and depression
AU4683499A (en) * 1998-07-30 2000-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Improved method for treatment of sleep-related respiratory disorders
US6566361B2 (en) 1999-06-30 2003-05-20 Laboratories, Upsa Azapirone pain treatment
US6534507B1 (en) 1999-12-20 2003-03-18 Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating psychological disorders using bioactive metabolites of gepirone
CN100367965C (zh) * 1999-12-20 2008-02-13 法布瑞－克雷默制药有限公司 吉吡隆代谢物在制备改善哺乳动物不良心理状态的组合物上的应用
HUP0204050A3 (en) * 2000-01-19 2004-09-28 Akzo Nobel Nv Drug combination for the treatment of depression and related disorders comprising mirtazapine and gepirone
AU2001295478A1 (en) * 2000-08-22 2002-03-04 Akzo Nobel N.V. Active metabolite of gepirone
EP1341777B1 (en) * 2000-11-29 2007-09-26 Eli Lilly And Company 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl)piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof and their use in the treatement of incontinence
US20040002500A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-01 Fabre Kramer Pharmaceutical, Inc. Methods for treating attention deficit disorder
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
SG145701A1 (en) * 2003-07-30 2008-09-29 Xenon Pharmaceuticals Inc Piperazine derivatives and their use as therapeutic agents
US7671072B2 (en) * 2003-11-26 2010-03-02 Pfizer Inc. Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors
US20060099267A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc. High-dosage extended-release formulation of gepirone
CN101076320A (zh) * 2004-11-05 2007-11-21 法布雷－克雷默控股公司 吉哌隆的高剂量延时释放制剂
CA2686525C (en) * 2007-03-29 2012-05-29 Obschestvo S Ogranishennoi Otvetstvennostu "Farmving" An antihistamine antiallergic agent and a method of deriving it
WO2011030139A1 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Astrazeneca Ab 4- (pyrimidin-2-yl) -piperazine and 4- (pyrimidin-2-yl) -piperidine derivatives as gpr119 modulators
IT201900000657A1 (it) 2019-01-16 2020-07-16 Procos Spa Processo per la sintesi di gepirone
GB202014736D0 (en) * 2020-09-18 2020-11-04 Imperial College Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3398151A (en) * 1966-02-01 1968-08-20 Mead Johnson & Co Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US3976776A (en) * 1972-12-06 1976-08-24 Mead Johnson & Company Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones
US4182763A (en) * 1978-05-22 1980-01-08 Mead Johnson & Company Buspirone anti-anxiety method
AU521110B2 (en) 1978-06-20 1982-03-18 Synthelabo Phenylpiperazine derivatives
US4423049A (en) * 1981-12-28 1983-12-27 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
IE54619B1 (en) 1989-12-20
NL8204970A (nl) 1983-07-18
AT382373B (de) 1987-02-25
JPS58118582A (ja) 1983-07-14
KE3709A (en) 1987-04-16
IT1158039B (it) 1987-02-18
LU84561A1 (fr) 1983-09-08
CH656383A5 (de) 1986-06-30
ES518510A0 (es) 1984-06-16
NL193283C (nl) 1999-05-06
CA1244426A (en) 1988-11-08
FI70891B (fi) 1986-07-18
SE8207425D0 (sv) 1982-12-27
PT76036B (en) 1985-12-16
KR840002827A (ko) 1984-07-21
SG29787G (en) 1987-07-17
AU555797B2 (en) 1986-10-09
BE895504A (fr) 1983-06-28
JPH0368875B2 (da) 1991-10-30
GB2114122B (en) 1985-11-27
SE453088B (sv) 1988-01-11
GB2114122A (en) 1983-08-17
CY1379A (en) 1987-08-07
SE8207425L (sv) 1983-08-12
DK573182A (da) 1983-06-29
NL193283B (nl) 1999-01-04
FR2518993A1 (fr) 1983-07-01
DE3248160C2 (de) 1993-12-09
AU9108382A (en) 1983-07-07
KR870001045B1 (ko) 1987-05-26
FI70891C (fi) 1986-10-27
DK162389C (da) 1992-03-09
IE823067L (en) 1983-06-28
US4423049A (en) 1983-12-27
ATA469882A (de) 1986-07-15
ZA828549B (en) 1983-09-28
HK5288A (en) 1988-01-29
DE3248160A1 (de) 1983-07-07
GR77045B (da) 1984-09-04
JPH06293753A (ja) 1994-10-21
IT8249719A0 (it) 1982-12-22
ES8405786A1 (es) 1984-06-16
ES8506696A1 (es) 1985-08-01
FR2518993B1 (fr) 1986-09-05
PT76036A (en) 1983-01-01
FI824442L (fi) 1983-06-29
FI824442A0 (fi) 1982-12-23
ES524945A0 (es) 1985-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK162389B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaapyrimidiner
DK171990B1 (da) 1-Heteroaryl-4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)-alkyl)piperazin-derivater, fremgangsmåder til deres fremstilling samt farmaceutiske midler omfattende disse derivater
RU2061695C1 (ru) Способ получения арилпиперазинил-гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли
FI95245C (fi) Menetelmä rytmihäiriöiden vastaisten pyrimidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi
DK162284B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4-substituerede-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaa-3-cyanopyridiner
NL8500628A (nl) Antipsychotische 1-fluorfenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl) piperazinederivaten.
Cale Jr et al. Benzo-and pyrido-1, 4-oxazepin-5-ones and-thiones: synthesis and structure-activity relationships of a new series of H1-antihistamines
IE882179L (en) N,n-disubstituted arylamides
SK19272001A3 (sk) Deriváty piperazinylalkyltiopyrimidínu, farmaceutické kompozície ich obsahujúce a spôsob prípravy účinnej látky
EP0089065B1 (en) Novel phenylpiperazine derivatives and process for producing the same
EP0144730B1 (en) 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof, and antiallergic agent containing the same
EP0314363B1 (en) Anti-anxiety agents
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
US4929616A (en) Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds
EP0574271B1 (en) Benzyl and benzhydryl alcohols
HU192015B (en) Process for producing pyrimidine-thio-alkil-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH0631231B2 (ja) 抗精神病性４―［４―（３―ベンズイソチアゾリル）―１―ピペラジニルブチル架橋二環式イミド
US4581357A (en) Antipsychotic 5-fluoro-pyrimidin-2-yl piperazine compound
CS258133B2 (cs) Způsob výroby l-heteroaryl-4-[(2,5-pyrrolidindion-l-yl)alkyl]- piperazinových derivátů

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired