JPH0631231B2 - 抗精神病性４―［４―（３―ベンズイソチアゾリル）―１―ピペラジニルブチル架橋二環式イミド - Google Patents
抗精神病性４―［４―（３―ベンズイソチアゾリル）―１―ピペラジニルブチル架橋二環式イミドInfo
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- JPH0631231B2 JPH0631231B2 JP1238347A JP23834789A JPH0631231B2 JP H0631231 B2 JPH0631231 B2 JP H0631231B2 JP 1238347 A JP1238347 A JP 1238347A JP 23834789 A JP23834789 A JP 23834789A JP H0631231 B2 JPH0631231 B2 JP H0631231B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、窒素の部分が４−［４−（３−ベンズイソチ
アゾリル）−１−ピペラジニル］ブチル基により置換さ
れた架橋二環式イミド、並びにその抗精神病剤としての
使用に関するものである。
アゾリル）−１−ピペラジニル］ブチル基により置換さ
れた架橋二環式イミド、並びにその抗精神病剤としての
使用に関するものである。
現在まで、各種の抗精神病剤が知られている。これらは
クロルプロマジン（２−クロル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−10
Ｈ−フェノチアジン−10−プロペンアミド）のような三
環式化合物；ハロペリドール（４−［４−（４−クロル
フェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１
−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノン）のような
ブチロフェノン化合物；並びにブスプリオン（８−［４
−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニルブチル］−
８−アザスピロ［4,5］デカン−7,9−ジオン）およびチ
アスピロン（８−［４−（３−ベンズイソチアゾリル）
−１−ピペラジニル−ブチル］−８−アザスピロ［4,
5］デカン−7,9−ジオン）のような或る種のスピロイミ
ド化合物を包含する。極く最近、アザスピロ基を融合二
環式イミド基に代えた。上記抗精神病剤よりもずっと副
作用が少ないと言われる抗精神病剤が報告された（下記
参照）。しかしながら、特定の作用を示す抗精神病剤の
必要性は引続き残されている。
クロルプロマジン（２−クロル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−10
Ｈ−フェノチアジン−10−プロペンアミド）のような三
環式化合物；ハロペリドール（４−［４−（４−クロル
フェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１
−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノン）のような
ブチロフェノン化合物；並びにブスプリオン（８−［４
−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニルブチル］−
８−アザスピロ［4,5］デカン−7,9−ジオン）およびチ
アスピロン（８−［４−（３−ベンズイソチアゾリル）
−１−ピペラジニル−ブチル］−８−アザスピロ［4,
5］デカン−7,9−ジオン）のような或る種のスピロイミ
ド化合物を包含する。極く最近、アザスピロ基を融合二
環式イミド基に代えた。上記抗精神病剤よりもずっと副
作用が少ないと言われる抗精神病剤が報告された（下記
参照）。しかしながら、特定の作用を示す抗精神病剤の
必要性は引続き残されている。
窒素の部分が（４−アリール−１−ピペラジニル）アル
キル基もしくは（４−ヘテロアリール−１−ヒペラジニ
ル）アルキル基により置換され、鎮静作用、抗不安作用
および／または鎮吐作用を有する或る種のグルタルイミ
ドおよびスクシンイミド化合物が米国特許第3,717,634
号、第3,907,801号、第4,411,901号、第4,452,799号、
第4,182,763号、第4,423,049号、第4,507,303号、第4,5
43,355号、第4,562,255号、並びにヨーロッパ特許第19
6,096号で知られている。コルガオンカ等［ジャーナル
・インディアン・ケミカル・ソサエティ、第60巻(198
3)、第874頁］は、マウス鎮静作用を示すと云われる多
数のＮ‐‐（３−［４−アリール−１−ピペラジニル］
プロピル）カンファーイミドを開示している。
キル基もしくは（４−ヘテロアリール−１−ヒペラジニ
ル）アルキル基により置換され、鎮静作用、抗不安作用
および／または鎮吐作用を有する或る種のグルタルイミ
ドおよびスクシンイミド化合物が米国特許第3,717,634
号、第3,907,801号、第4,411,901号、第4,452,799号、
第4,182,763号、第4,423,049号、第4,507,303号、第4,5
43,355号、第4,562,255号、並びにヨーロッパ特許第19
6,096号で知られている。コルガオンカ等［ジャーナル
・インディアン・ケミカル・ソサエティ、第60巻(198
3)、第874頁］は、マウス鎮静作用を示すと云われる多
数のＮ‐‐（３−［４−アリール−１−ピペラジニル］
プロピル）カンファーイミドを開示している。
上記引例のうち、特に関連する化合物は、次の一般式を
有する： ［式中、ＡおよびＢは次の意味を有する］ 米国特許第3,717,634号 もしくは および 米国特許第3,907,901号 米国特許第4,182,673号 米国特許第4,423,049号 米国特許第4,411,901号 および 米国特許第4,452,799号 米国特許第4,507,303号 Ａ＝２−ピリミジニ
ル； および 米国特許第4,543,355号 および 米国特許第4,562,255号 米国特許第4,745,117号 および ヨーロッパ特許第0196096号 本発明の化合物は式（Ｉ） ［式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは同一でも異なって
もよく、水素、メチルもしくはエチルであり； Ｘは−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ２−であり；かつ ＹはＣＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４のそれぞ
れは同一でも異なってもよく、水素もしくはメチルであ
る］ を有する化合物並びにその医薬上許容しうる酸付加塩で
ある。
有する： ［式中、ＡおよびＢは次の意味を有する］ 米国特許第3,717,634号 もしくは および 米国特許第3,907,901号 米国特許第4,182,673号 米国特許第4,423,049号 米国特許第4,411,901号 および 米国特許第4,452,799号 米国特許第4,507,303号 Ａ＝２−ピリミジニ
ル； および 米国特許第4,543,355号 および 米国特許第4,562,255号 米国特許第4,745,117号 および ヨーロッパ特許第0196096号 本発明の化合物は式（Ｉ） ［式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは同一でも異なって
もよく、水素、メチルもしくはエチルであり； Ｘは−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ２−であり；かつ ＹはＣＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４のそれぞ
れは同一でも異なってもよく、水素もしくはメチルであ
る］ を有する化合物並びにその医薬上許容しうる酸付加塩で
ある。
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上
許容しうる酸付加塩と医薬上許容しうるキャリヤもしく
は希釈剤とからなる医薬組成物に関するものであり、ま
た精神病障害を有するヒトにおいてこの障害を治療する
ための式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬組成物の使用
にも関連する。
許容しうる酸付加塩と医薬上許容しうるキャリヤもしく
は希釈剤とからなる医薬組成物に関するものであり、ま
た精神病障害を有するヒトにおいてこの障害を治療する
ための式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬組成物の使用
にも関連する。
便利には式（Ｉ）の化合物は、式（II）： ［式中、Ｚはハロ（特にクロル、ブロモ、イオド）また
は他の容易に置換される（離脱）基、たとえばトシルオ
キシもしくはメシルオキシである］ の化合物と、Ｎ−（３−ベンズイソチアゾリル）ピペラ
ジンとを反応させて製造される。反応は、反応不活性溶
剤（すなわち反応体の少なくとも一方が部分的に可溶で
ありかつ反応体もしくは生成物に対し悪作用しない溶
剤）中にて一般に前記溶剤の還流温度もしくはその近く
で実質的に完結するまで行なわれる。反応温度は50〜約
200℃の範囲とすることができる。しかしながら、一般
に約50〜150℃の温度にて充分である。実質的に反応を
完結させるのに要する時間は、勿論、反応温度および式
（II）の反応体における基Ｚの種類に依存する。好適溶
剤は、特に式（II）におけるＺがトシルオキシである場
合には、、メチルイソブチルケトンである。他の適する
典型的な反応不活性溶剤はたとえばベンゼン、トルエ
ン、キシレンおよびデカリンのような炭化水素；エチレ
ングリコール、プロピレングリコールおよびエチレング
リコールのメチルおよびエチルエーテル；並びにたとえ
ばテトラヒドロフランのような環式エーテル；アセトニ
トリルである。
は他の容易に置換される（離脱）基、たとえばトシルオ
キシもしくはメシルオキシである］ の化合物と、Ｎ−（３−ベンズイソチアゾリル）ピペラ
ジンとを反応させて製造される。反応は、反応不活性溶
剤（すなわち反応体の少なくとも一方が部分的に可溶で
ありかつ反応体もしくは生成物に対し悪作用しない溶
剤）中にて一般に前記溶剤の還流温度もしくはその近く
で実質的に完結するまで行なわれる。反応温度は50〜約
200℃の範囲とすることができる。しかしながら、一般
に約50〜150℃の温度にて充分である。実質的に反応を
完結させるのに要する時間は、勿論、反応温度および式
（II）の反応体における基Ｚの種類に依存する。好適溶
剤は、特に式（II）におけるＺがトシルオキシである場
合には、、メチルイソブチルケトンである。他の適する
典型的な反応不活性溶剤はたとえばベンゼン、トルエ
ン、キシレンおよびデカリンのような炭化水素；エチレ
ングリコール、プロピレングリコールおよびエチレング
リコールのメチルおよびエチルエーテル；並びにたとえ
ばテトラヒドロフランのような環式エーテル；アセトニ
トリルである。
反応は無機もしくは有機酸受容体の存在下で行なわれ、
その代表例はアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭
酸塩、重炭酸塩もしくは水素化物、または第三アミンで
ある。好適な酸受容体は炭酸ナトリウムもしくはカリウ
ムである。約２〜100時間の範囲の反応時間にて、満足
しうる生成物の収率が実現される。生成物は、たとえば
抽出のような公知方法で回収される。精製は、たとえば
クロロホルム／メタノールもしくはエタノールを溶出剤
として用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーのよ
うな常法により、或いは式（Ｉ）化合物もしくはその酸
付加塩の結晶化手法によって達成される。
その代表例はアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭
酸塩、重炭酸塩もしくは水素化物、または第三アミンで
ある。好適な酸受容体は炭酸ナトリウムもしくはカリウ
ムである。約２〜100時間の範囲の反応時間にて、満足
しうる生成物の収率が実現される。生成物は、たとえば
抽出のような公知方法で回収される。精製は、たとえば
クロロホルム／メタノールもしくはエタノールを溶出剤
として用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーのよ
うな常法により、或いは式（Ｉ）化合物もしくはその酸
付加塩の結晶化手法によって達成される。
式（Ｉ）の化合物を製造する他の方法は当業者に明らか
であろう。
であろう。
式（II）の反応体は、適する無水物（たとえば無水ｄ−
樟脳酸）を４−ヒドロキシブチルアミンと反応させ製造
される。この反応は、実質的に無水条件下で実質的に当
モル量の２種の化合物を90〜160℃の温度にて反応が実
質的に完結するまで加熱することにより行なわれる。２
種の反応体は一般に反応性不活性溶剤中で加熱する。し
かしながら、反応体の一方または両方が反応温度で溶融
する場合は、これら２種の反応体を溶剤の不存在下で加
熱することもできる。反応不活性溶剤は、反応体の少な
くとも一方が可溶でありかつ出発反応体または式（Ｉ）
の生成物のいずれに対しても悪作用しない溶剤である。
使用しうる典型的な反応不活性剤は、たとえばベンゼ
ン、トルエン、キシレンおよびデカリンのような炭化水
素；エチレングリコール、プロピレングリコールおよび
ジエチレングリコールのメチルおよびエチルエーテル；
並びにアセトニトリルを包含する。
樟脳酸）を４−ヒドロキシブチルアミンと反応させ製造
される。この反応は、実質的に無水条件下で実質的に当
モル量の２種の化合物を90〜160℃の温度にて反応が実
質的に完結するまで加熱することにより行なわれる。２
種の反応体は一般に反応性不活性溶剤中で加熱する。し
かしながら、反応体の一方または両方が反応温度で溶融
する場合は、これら２種の反応体を溶剤の不存在下で加
熱することもできる。反応不活性溶剤は、反応体の少な
くとも一方が可溶でありかつ出発反応体または式（Ｉ）
の生成物のいずれに対しても悪作用しない溶剤である。
使用しうる典型的な反応不活性剤は、たとえばベンゼ
ン、トルエン、キシレンおよびデカリンのような炭化水
素；エチレングリコール、プロピレングリコールおよび
ジエチレングリコールのメチルおよびエチルエーテル；
並びにアセトニトリルを包含する。
生成物は、たとえば反応混合物を濃縮するような標準法
によって回収される。
によって回収される。
次いで、このようにして得られた４−ヒドロキシブチル
置換の環式イミドを式（II）の化合物まで変換する。好
適な式（II）の化合物は、Ｚがトシルオキシである化合
物である。これらの化合物は４−ヒドロキシブチル置換
の環式イミドを酸受容体（好ましくは炭酸ナトリウムも
しくはカリウム）の存在下にピリジン中で過剰量（たと
えば10％過剰）の塩化トシルと反応させて得られる。反
応は、一般に当初１〜２時間約０〜10℃とし、次いで室
温まで上昇させる。４〜６時間の全反応時間の後、トシ
ルオキシ誘導体を抽出によって回収する。
置換の環式イミドを式（II）の化合物まで変換する。好
適な式（II）の化合物は、Ｚがトシルオキシである化合
物である。これらの化合物は４−ヒドロキシブチル置換
の環式イミドを酸受容体（好ましくは炭酸ナトリウムも
しくはカリウム）の存在下にピリジン中で過剰量（たと
えば10％過剰）の塩化トシルと反応させて得られる。反
応は、一般に当初１〜２時間約０〜10℃とし、次いで室
温まで上昇させる。４〜６時間の全反応時間の後、トシ
ルオキシ誘導体を抽出によって回収する。
式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は常法によって製造され
る。典型的な方法においては、式（Ｉ）の化合物を化学
量論量の適する酸と不活性溶剤中で合し、この不活性溶
剤は水性、部分水性もしくは非水性とすることができ
る。ついで、塩を溶剤蒸発により或いは塩が即座に沈澱
する場合には過により或いは非溶剤を用いる析出に続
く過により回収される。製造しうる典型的な塩は硫酸
塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、燐酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、パモエート（pamoate）、スルホサリチ
ル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩お
よび４‐‐トルエンスルホン酸塩を包含する。
る。典型的な方法においては、式（Ｉ）の化合物を化学
量論量の適する酸と不活性溶剤中で合し、この不活性溶
剤は水性、部分水性もしくは非水性とすることができ
る。ついで、塩を溶剤蒸発により或いは塩が即座に沈澱
する場合には過により或いは非溶剤を用いる析出に続
く過により回収される。製造しうる典型的な塩は硫酸
塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、燐酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、パモエート（pamoate）、スルホサリチ
ル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩お
よび４‐‐トルエンスルホン酸塩を包含する。
式（Ｉ）の化合物の抗精神病活性は当業者に知られた各
種の評価法によって示される。重要性の高い評価法の１
種はドーパミン結合分析である［ブルト等、モレキュラ
・ファーマコロジー、第12巻、第800頁(1976)；クリー
ス等、サイエンス、第192巻、第481頁(1976)］。抗精神
病活性を示す他の価値ある方法はアポモルフィン帯同症
試験である［ヤンセン等、アルツナイミッテル・フォル
シュンク、第17巻、第841頁(1966)］。これらの方法に
基づき、式（Ｉ）の化合物はラットの脳におけるドーパ
ミン結合の強力な阻止を示すと共に、ラットにおいてア
ポモルフィン−誘発性の帯同症を逆転させることが判明
した。
種の評価法によって示される。重要性の高い評価法の１
種はドーパミン結合分析である［ブルト等、モレキュラ
・ファーマコロジー、第12巻、第800頁(1976)；クリー
ス等、サイエンス、第192巻、第481頁(1976)］。抗精神
病活性を示す他の価値ある方法はアポモルフィン帯同症
試験である［ヤンセン等、アルツナイミッテル・フォル
シュンク、第17巻、第841頁(1966)］。これらの方法に
基づき、式（Ｉ）の化合物はラットの脳におけるドーパ
ミン結合の強力な阻止を示すと共に、ラットにおいてア
ポモルフィン−誘発性の帯同症を逆転させることが判明
した。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容しうる塩は、単
独で或いは、好ましくは医薬上許容しうるキャリヤもし
くは希釈剤と組合せて、ヒト患者に標準的医薬慣例にし
たがい医薬組成物として投与することができる。化合物
は、経口的または静脈内および筋肉内投与を含め非経口
的に投与することができる。しかしながら、好適な投与
経路は経口である。さらに式（Ｉ）の化合物もしくはそ
の医薬上許容しうる塩を含む医薬組成物において、キャ
リヤと活性成分との重量比は、一般に20：１〜１：１、
好ましくは10：１〜１：１の範囲である。しかしなが
ら、いずれの場合にも選択する比はたとえば活性成分の
溶解度、所望投与量および正確な投与方式のような因子
に依存する。
独で或いは、好ましくは医薬上許容しうるキャリヤもし
くは希釈剤と組合せて、ヒト患者に標準的医薬慣例にし
たがい医薬組成物として投与することができる。化合物
は、経口的または静脈内および筋肉内投与を含め非経口
的に投与することができる。しかしながら、好適な投与
経路は経口である。さらに式（Ｉ）の化合物もしくはそ
の医薬上許容しうる塩を含む医薬組成物において、キャ
リヤと活性成分との重量比は、一般に20：１〜１：１、
好ましくは10：１〜１：１の範囲である。しかしなが
ら、いずれの場合にも選択する比はたとえば活性成分の
溶解度、所望投与量および正確な投与方式のような因子
に依存する。
本発明の化合物を経口的に使用する場合、化合物は、た
とえば錠剤もしくはカプセルの形態で或いは水溶液もし
くは懸濁液として投与することができる。経口的に用い
る錠剤の場合、使用しうるキャリヤは乳糖およびコーン
スターチを包含し、さらにたとえばステアリン酸マグネ
シウムのような滑剤を添加することもできる。カプセル
型の経口投与には、有用な希釈剤は乳糖および乾燥コー
ンスターチである。経口使用に水性懸濁液が必要とされ
る場合は、活性成分を乳化剤および懸濁剤と組合せるこ
とができる。所望ならば、或る種の甘味料および／また
は着香料を添加することもできる。筋肉内および静脈内
で用いる場合は、活性成分の無菌溶液を作成するこがで
き、かつ溶剤のpHを適当に調整しかつ緩衝させるべきで
ある。静脈内使用については、溶解質の全濃度を調節し
て製剤を等張性にせねばならない。
とえば錠剤もしくはカプセルの形態で或いは水溶液もし
くは懸濁液として投与することができる。経口的に用い
る錠剤の場合、使用しうるキャリヤは乳糖およびコーン
スターチを包含し、さらにたとえばステアリン酸マグネ
シウムのような滑剤を添加することもできる。カプセル
型の経口投与には、有用な希釈剤は乳糖および乾燥コー
ンスターチである。経口使用に水性懸濁液が必要とされ
る場合は、活性成分を乳化剤および懸濁剤と組合せるこ
とができる。所望ならば、或る種の甘味料および／また
は着香料を添加することもできる。筋肉内および静脈内
で用いる場合は、活性成分の無菌溶液を作成するこがで
き、かつ溶剤のpHを適当に調整しかつ緩衝させるべきで
ある。静脈内使用については、溶解質の全濃度を調節し
て製剤を等張性にせねばならない。
本発明の化合物をヒト患者に使用する場合、１日の投与
量は担当医によって決定される。一般に、投与量は個々
の患者の年齢、体重および反応、並びに患者の症状の程
度に依存する。しかしながら、大抵の場合、式（Ｉ）の
化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩の有効量は
毎日１〜300mg、好ましくは毎日５〜100mgであって、単
一の投与または分割投与とすることができる。勿論、よ
り高い活性の本発明による化合物はより少ない投与量で
用いられ、より低い活性の化合物はより多い投与量で用
いられる。
量は担当医によって決定される。一般に、投与量は個々
の患者の年齢、体重および反応、並びに患者の症状の程
度に依存する。しかしながら、大抵の場合、式（Ｉ）の
化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩の有効量は
毎日１〜300mg、好ましくは毎日５〜100mgであって、単
一の投与または分割投与とすることができる。勿論、よ
り高い活性の本発明による化合物はより少ない投与量で
用いられ、より低い活性の化合物はより多い投与量で用
いられる。
以下、限定はしないが例示の目的で実施例により本発明
をさらに説明する。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲスペ
クトル）については、吸収をテトラメチルシランからの
低磁場方向ppmで示す。
をさらに説明する。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲスペ
クトル）については、吸収をテトラメチルシランからの
低磁場方向ppmで示す。
実施例１ ３−（４−［４−（３−ベンズイソチアゾリル）−１−
ピペラジニル］ブチル）−1,8,8−トリメチル−３−ア
ザビシクロ［3.2.1］オクタン−2,4−ジオン Ａ．３−（４−ヒドロキシブチル）−1,8,8−トリメチ
ル−３−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−2,4−ジオン ディーン・スターク型トラップと凝縮器とＮ２入口とを
装着した125ｍの丸底フラスコに、5.35ｇ（29ミリモ
ル）の無水ｄ−樟脳酸と2.49ｇ（28ミリモル）の４−ヒ
ドロキシブチルアミンと60ｍのトルエンとを添加し
た。反応物を、水を分離しながら20時間還流させた。次
いでこれを冷却し、濃縮して油状物となし、この油状物
を酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル溶液を５％ＨＣ
ｌと５％ＮａＯＨと塩水とで洗浄し、硫酸ナトリウムで
脱水し、かつ油状物まで蒸発させた。6.0ｇ（85％）。
ピペラジニル］ブチル）−1,8,8−トリメチル−３−ア
ザビシクロ［3.2.1］オクタン−2,4−ジオン Ａ．３−（４−ヒドロキシブチル）−1,8,8−トリメチ
ル−３−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−2,4−ジオン ディーン・スターク型トラップと凝縮器とＮ２入口とを
装着した125ｍの丸底フラスコに、5.35ｇ（29ミリモ
ル）の無水ｄ−樟脳酸と2.49ｇ（28ミリモル）の４−ヒ
ドロキシブチルアミンと60ｍのトルエンとを添加し
た。反応物を、水を分離しながら20時間還流させた。次
いでこれを冷却し、濃縮して油状物となし、この油状物
を酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル溶液を５％ＨＣ
ｌと５％ＮａＯＨと塩水とで洗浄し、硫酸ナトリウムで
脱水し、かつ油状物まで蒸発させた。6.0ｇ（85％）。
NMR(δ，CDCl3）：0.87(2s,6H),1.11(s,3H),1.3-1.5(m,
2H),1.65-1.95(m,2H),2.54(s,1H),3.3-3.7(m.4H)。
2H),1.65-1.95(m,2H),2.54(s,1H),3.3-3.7(m.4H)。
MS(%):254(18),253(18,ペアレント），236(23),235(3
7),226(17),223(47),222(23),220(21),209(13),208(1
4),206(29),195(33),194(100),182(76),181(22),166(2
4),138(31),137(31),136(15),124(17),123(18),112(3
5),111(15),110(28),109(86),108(10),105(12),98(27),
97(12),96(34),95(55),93(11),91(14)． Ｂ．３−（４−トシルオキシブチル）−1,8,8−トリメ
チル−３−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−2,4−ジオ
ン Ｎ２入口を装着した250ｍの丸底フラスコに、5.35ｇ
（21.1ミリモル）の３−（４−ヒドロキシブチル−1,8,
8−トリメチル−３−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−
2,4−ジオンと4.43ｇ（23.3ミリモル）の塩化トシルと
5.84ｇ（42.2ミリモル）の炭酸カリウムと70ｍのピリ
ジンとを添加した。反応物を最初に０℃で攪拌し、次い
で室温にて５時間攪拌した。これを水中に注ぎ込み、塩
化メチレンで抽出した。次いで、有機層を水と硫酸銅溶
液と炭酸ナトリウム溶液と水と塩水とで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで脱水し、かつ油状物まで蒸発させた。5.3ｇ
（62％）。
7),226(17),223(47),222(23),220(21),209(13),208(1
4),206(29),195(33),194(100),182(76),181(22),166(2
4),138(31),137(31),136(15),124(17),123(18),112(3
5),111(15),110(28),109(86),108(10),105(12),98(27),
97(12),96(34),95(55),93(11),91(14)． Ｂ．３−（４−トシルオキシブチル）−1,8,8−トリメ
チル−３−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−2,4−ジオ
ン Ｎ２入口を装着した250ｍの丸底フラスコに、5.35ｇ
（21.1ミリモル）の３−（４−ヒドロキシブチル−1,8,
8−トリメチル−３−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−
2,4−ジオンと4.43ｇ（23.3ミリモル）の塩化トシルと
5.84ｇ（42.2ミリモル）の炭酸カリウムと70ｍのピリ
ジンとを添加した。反応物を最初に０℃で攪拌し、次い
で室温にて５時間攪拌した。これを水中に注ぎ込み、塩
化メチレンで抽出した。次いで、有機層を水と硫酸銅溶
液と炭酸ナトリウム溶液と水と塩水とで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで脱水し、かつ油状物まで蒸発させた。5.3ｇ
（62％）。
NMR(δ，CDCl3):0.87(2s,6H),1.11(s,3H),1.3-1.5(m,2
H),1.65-1.95(m,2H),2.42(s3H),3.5-3.7(m,2H),3.9-4.1
(m,2H),7.2-7.8(m,4H)。
H),1.65-1.95(m,2H),2.42(s3H),3.5-3.7(m,2H),3.9-4.1
(m,2H),7.2-7.8(m,4H)。
MS（％）：409(10),408(31),407(11),ペアレント），25
2(21),237(24),236(100),235(88),226(10),220(20),207
(44),206(81),194(40),182(12),173(10),166(14),155(2
0),138(11),137(14),136(11),112(11),110(13),109(4
9),108(12),107(11),96(14),95(37),93(12),91(81)。
2(21),237(24),236(100),235(88),226(10),220(20),207
(44),206(81),194(40),182(12),173(10),166(14),155(2
0),138(11),137(14),136(11),112(11),110(13),109(4
9),108(12),107(11),96(14),95(37),93(12),91(81)。
Ｃ．３−（４−［４−（３−ベンズイソチアゾリル）−
１−ピペラジニル］ブチル）−1,8,8−トリメチル−３
−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−2,4−ジオン塩酸塩 凝縮器とＮ２入口とを装着した125ｍの丸底フラスコ
に、0.5ｇ（1.95ミリモル）のＮ−（３−ベンズイソチ
アゾリル）−ピペラジン（米国特許第4,452,799号にし
たがって作成）と0.8ｇ（1.95ミリモル）の３−（４−
トシルオキシブチル）−1,8,8−トリメチル−３−アザ
ビシクロ［3.2.1］オクタン−2,4−ジオンと0.42ｇ（3.
91ミリモル）の炭酸ナトリウムと50ｍのメチルイソブ
チルケトンとを添加した。反応物を４日間還流させ、冷
却しかつ蒸発させた。油状物を酢酸エチルに溶解し、水
と塩水とで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、かつ油状
物まで蒸発させた。この油状物をエーテル中に溶解し、
ＨＣｌで飽和されたエーテルによって処理し、かつ沈澱
物をＮ２下で回収し、さらに乾燥させて吸湿性の淡黄色
固体を得た。210mg（22％）。
１−ピペラジニル］ブチル）−1,8,8−トリメチル−３
−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−2,4−ジオン塩酸塩 凝縮器とＮ２入口とを装着した125ｍの丸底フラスコ
に、0.5ｇ（1.95ミリモル）のＮ−（３−ベンズイソチ
アゾリル）−ピペラジン（米国特許第4,452,799号にし
たがって作成）と0.8ｇ（1.95ミリモル）の３−（４−
トシルオキシブチル）−1,8,8−トリメチル−３−アザ
ビシクロ［3.2.1］オクタン−2,4−ジオンと0.42ｇ（3.
91ミリモル）の炭酸ナトリウムと50ｍのメチルイソブ
チルケトンとを添加した。反応物を４日間還流させ、冷
却しかつ蒸発させた。油状物を酢酸エチルに溶解し、水
と塩水とで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、かつ油状
物まで蒸発させた。この油状物をエーテル中に溶解し、
ＨＣｌで飽和されたエーテルによって処理し、かつ沈澱
物をＮ２下で回収し、さらに乾燥させて吸湿性の淡黄色
固体を得た。210mg（22％）。
NMR(δ，DMSO-d6):0.88(s,3H),0.92(s,3H),1.11(s,3H),
1.4-1.5(m,2H),1.6-1.8(m,2H),1.8-2.0(m,2H),2.1-2.3
(m,1H),2.7(m,1H),3.1-3.7(m,10H),4.0-4.1(m,2H),7.4-
7.7(m,2H),8.1-8.2(m,2H)． IR(cm-1,DMSO):1724および1664(C＝0)， MS(%):454(20),439(10),319(13),318(46),305(11),304
(20),292(16),291(62),280(13),279(64),277(12),236(1
6),232(55),203(16),194(11),190(12),189(16),179(1
1),178(11),177(65),176(44),175(13),166(12),164(1
3),163(74),162(15),151(23),150(15),149(17),137(3
0),136(22),135(69),134(24),125(20),124(19),123(9
6),120(15),112(19),111(64),110(36),109(100),108(2
0),107(11),105(11)。
1.4-1.5(m,2H),1.6-1.8(m,2H),1.8-2.0(m,2H),2.1-2.3
(m,1H),2.7(m,1H),3.1-3.7(m,10H),4.0-4.1(m,2H),7.4-
7.7(m,2H),8.1-8.2(m,2H)． IR(cm-1,DMSO):1724および1664(C＝0)， MS(%):454(20),439(10),319(13),318(46),305(11),304
(20),292(16),291(62),280(13),279(64),277(12),236(1
6),232(55),203(16),194(11),190(12),189(16),179(1
1),178(11),177(65),176(44),175(13),166(12),164(1
3),163(74),162(15),151(23),150(15),149(17),137(3
0),136(22),135(69),134(24),125(20),124(19),123(9
6),120(15),112(19),111(64),110(36),109(100),108(2
0),107(11),105(11)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−112581（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−84282（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−10786（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−502757（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−502756（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−157979（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−132887（ＪＰ，Ａ)
Claims (4)
- 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは同一でも異なって
もよく、水素、メチルもしくはエチルであり； Ｘは−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ２−であり；かつ ＹはＣＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４のそれぞ
れは同一でも異なってもよく、水素もしくはメチルであ
る］ の化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩。 - 【請求項２】Ｒ１およびＲ２のそれぞれが水素であり；
ＹがＣＨ２であり；かつＸが−ＣＨ２−である請求項１
記載の化合物。 - 【請求項３】Ｒ１がメチルであり；Ｒ２が水素であり；
ＹがＣＨ２であり；かつＸが−ＣＨ２ＣＨ２−である請
求項１記載の化合物。 - 【請求項４】Ｒ１がメチルであり；Ｒ２が水素であり；
ＹがＣ（ＣＨ３）２であり；かつＸが−ＣＨ２ＣＨ２−
である請求項１記載の化合物。
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