HUT61760A - Process for producing bridged, bicyclic imides comprising 4-/4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl/-butyl group and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing bridged, bicyclic imides comprising 4-/4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl/-butyl group and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HUT61760A HUT61760A HU892131A HU213189A HUT61760A HU T61760 A HUT61760 A HU T61760A HU 892131 A HU892131 A HU 892131A HU 213189 A HU213189 A HU 213189A HU T61760 A HUT61760 A HU T61760A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- methyl
- compound
- methylene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás áthidalt, biciklusos imidek előállítására, amelyek a nitrogénatomon 4-[4-(3-benzizotiazolil)-l-piperazinil]-butil-csoportot tartalmaznak, valamint eljárás ezek antipszichotikus szerként történő felhasználására.
A szakirodalomban számos antipszichotikus szer ismert. Ilyen vegyületek például a triciklusos vegyületek, mint például a klórpromazin (2-klór-N,N-dimetil-10H-fenotiazin-10-propén-amin); a butirofenon vegyületek, mint például a haloperidol (4-[4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-l-piperidinil] -l-(4-fluor-fenil)-í-bútanon); és bizonyos spiro-imid-vegyületek, mint például a buspiron (8-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil-butil]-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion) és a tiaspiron (8-[4-(3-benzizotiazolil)-i-piperazinil-butil]-8-azaspiro[4,5-dekán-7,9-dion). Az utóbbi időben leírtak antipszichotikus hatású anyagokat, amelyekben az azaspiro-csöpörtot fuzionált biciklusos imidcsoporttal helyettesítették, és amelyek minden valószínűség szerint kisebb, extrapiramidális mellékhatást fejtenek ki, mint a korábban leirt antipszichotikumok (lásd alább). Ennek ellenére, továbbra is igény van olyan antipszichotikumokra, amelyek szelektív hatásúak.
Bizonyos, a nitrogénatomon (4-aril-l-piperazinil)-alkil-csoporttal vagy (4-heteroaril-l-piperazinil)-alkil-csoporttal szubsztituált glutárimid és szukcinimid vegyöleteket írtak le, amelyek nyugtató és szorongást megszüntető és/vagy hányás elleni hatással rendelkeznek a 3,717,634 számú és a 3»907,801 számú; a 4,411,901 és 4,452,799 számú; a 4,182,763 számú; a 4,423,049 számú; a 4,507,303 és 4,543,355 számú; a 4,562,255 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, valamint az EP-196,096 számú európai szabadalomban.
Korgaonka és munkatársai a J. Indián Chem. Soc., 60, 874. (1983) közleményükben leírtak több N-(3-[4-aril-l-piperazinilj-propil)-kámforimidet, amelyekről feltételezik, hogy egerekben nyugtató, csillapító hatást fejtenek ki.
Az elsősorban ebben a csoportban tartalmazható, és a fenti referenciákban leirt vegyületek a (III) általános képletü anyagok, ahol az általános képletben A és B jelentése az alábbi:
US. 3,717,634 és
US 3,907,901:
A jelentése (IV) vagy (V) képletü csoport,
B jelentése (VI) képletü csoport;
| US 4,182,673: | (IV) képletü csoport, (VII) képletü csoport; | |
| A B | jelentése jelentése | |
| US | 4,423,049: | |
| A | jelentése | (IV) képletü csoport, |
| B | jelentése | (VIII) általános képletü csoport; |
US 4,411,901 és
US 4,452,799:
jelentése (IX) képletü csoport, jelentése (VII) képletü csoport;
US 4,507,303 és
US 4,543,355 és
US 4,562,255:
A jelentése 2-pirimid.inil-csoport,
B jelentése (X) képletü csoport;
US 4,745,117 és
EP 0196096:
A jelentése (IX) képletü csoport,
B jelentése (XI) képletü csoport.
···· ····
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddioiós sóik előállitására, ahol az általános képletben
X jelentése metiléncsoport, etiléncsoport vagy propiléncsoport, és
Y jelentése CR^R2* általános képletü csoport, i ahol
R^ és R2* jelentése, amelyek lehetnek azonosak vagy eltérőek, hidrogénatom vagy metilcsoport; és minden egyes
R és R jelentése, amelyek lehetnek azonosak vagy eltérőek, hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport.
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerészeti formált alak előállitására, melynek során az (I) általános képletü vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóját mint aktív hatóanyagot, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóvagy higitóanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk, valamint eljárás az (I) általános képletü vegyületek vagy ezekből készült, gyógyszerészeti formált • ··
- 6 alakok alkalmazására pszichotikus betegségek kezelésére, emberek esetében·
Az (I) általános képletü, találmány szerinti vegyületeket alkalmasan úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletü N-(3-benzizotiazolil)-piperazin-vegyületet, ahol az általános képletben Z jelentése halogénatom (különösen klóratom, brómatom vagy jódatom), vagy más, könnyen helyettesíthető hasadó csoport, mint például tozil-oxi-csoport vagy mezil-oxi-csoport, átalakítjuk; a reakciót a reakcióban inért oldószerben hajtjuk végre (azaz olyan oldószerben, amelyben legalább az egyik reaktáns részben oldható, és amely a reaktánsokat vagy a terméket nem befolyásolja), általában visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletén vagy ehhez közeli hőmérsékleten hajtjuk végre addig, mig a reakció be nem fejeződik· A reakció hőmérséklete körülbelül 50°G - körülbelül 200°C közötti. Általában azonban a körülbelül 50°C - 150°C hőmérséklet alkalmazása is megfelelően felhasználható· A teljes reakció végrehajtásához szükséges időtartam természetesen függ a reakció hőmérsékletétől és a (II) általános képletü vegyületben Z csoport, valamint a reaktáns minőségétől· A reakcióban előnyösen alkalmazható oldószer különösen olyan esetben, amelyben a (II) ···· «··«
- 7 általános képletü vegyületben
Z jelentése tozil-oxi-csoport, a metil-izobutil-keton. Más, alkalmas, jellemzően alkalmazható reakcióban inért oldószerek a szénhidrogének, mint például a benzol, toluol, xilol és a dekalin; a metil és etil éterei az etilén-glikolnak, propilén-glikolnak és dietilén-glikolnak; valamint a ciklikus éterek, mint például a tetrahidrofurán; továbbá az acetonitril.
A reakciót szervetlen vagy szerves savkötőszer jelenlétében hajtjuk végre, amely például lehet alkálifém-vagy alkáliföldfém-karbonát, hidrogén-karbonát vagy hidrid; vagy tercier amin. Előnyösen alkalmazható savkötőszerek a nátrium- vagy kálium-karbonát. Megfelelő termelést érhetünk el, amenynyiben körülbelül 2 - 100 óra reakcióidőt alkalmazunk. A terméket ismert eljárásokkal, mint például extrakció segítségével nyerhetjük ki. A tisztítást szokásos eljárásokkal, mint például szilikagélen, kloroform/metanol vagy etanol eluens alkalmazásával végzett kromatográfia segítségével; vagy az (I) általános képletü vegyület kristályosításával, vagy savaddíciós sójának kristályosításával végezhetjük.
Más.előállítási eljárások az (I) általános képletü vegyületek előállítására a szakember előtt ismertek.
A (II) általános képletü reaktánsokat a megfelelő anhidrid, például d-kámforsav-anhidrid reakciójával állíthatjuk elő, amelyet 4-hidroxi-butil-aminnal reagáItatunk. Ezt a reakciót úgy végezzük, hogy lényegében vízmentes körülmények között gyakorlatilag ekvimoláris mennyiségű két fenti vegyületet reagáltatunk körülbelül 90 - 16O°C hőmérsékleten, amíg a reakció be nem fejezőik. A két reaktánst általában reakcióban inért oldószerben melegítjük, azonban azokban az esetekben, amelyekben egy vagy mindkét reaktáns a reakció hőmérsékletén olvadt állapotú, két reaktánst oldószer jelenléte nélkül is hevíthetünk. A reakcióban alkalmazható oldószer olyan inért oldószer, amelyben legalább egy reaktáns oldható, és amely nem befolyásolja sem a kiindulási anyagokat, sem az (I) általános képletü terméket ellentétes irányban. Jellemző, a reakcióban inért oldószerek, amelyeket alkalmazhatunk, a szénhidrogének, mint például a benzol, toluol, xilol és a dekalin; a metil és etil éterei az etilén-glikolnak, propilén-glikolnak és dietilén-glikolnak; és az acetonitril.
- 9 A terméket szokásos eljárásokkal nyerjük ki, mint például a reakcióelegy betöményitése segítségével.
Az igy nyert 4-hidroxi-butil-szubsztituált ciklikus imideket ezután a (II) általános képletű vegyületté alakítjuk. Előnyös (II) általános képletű vegyületek, amelyekben
Z jelentés tozil-oxi-csoport.
Az ilyen vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a fenti 4-hidroxi-butil-szubsztituált ciklikus imidek feleslege, például 10 # felesleg tozil-kloriddal reagáltatjuk savkötőszer, előnyösen nátrium- vagy kálium-karbonát jelenlétében, piridinben. A reakciót általában kezdetben 1-2 órán át körülbelül 0°C - 10°C hőmérsékleten indítjuk, majd ezután hagyjuk a reakció hőmérsékletét szobahőmérsékletre emelkedni. A reakció befejeződése körülbelül 4-6 óra alatt bekövetkezik, és ezt követően a tozil-oxi-származékot extrakció segítségével nyerjük ki.
Az (I) általános képletű vegyület savaddiciós sóit a szokásos eljárásokkal állítjuk elő. Jellemző eljárásban az (I) általános képletű vegyületet sztöohiometrikus mennyiségű megfelelő savval elegyítjük alkalmas, inért oldószerben, amely lehet vizes,
- 10 ♦ · · • ··♦ ···* ··*· részben vizes vagy nem-vizes oldószer.
A sót ezután az oldószert elpárologtatva, amennyiben spontán kiválik szűréssel, vagy nem jó oldóképességü oldószerrel történő lecsapással majd szűréssel izolálhatjuk. Jellemző előállítható sók például a szulfát, a hidroklorid, a hidrobromid, a nitrát, a foszfát, a citrát, a tartarát, a pamoát, a szulfo-szalieilát, a metánszulfonát, a benzolszulfonát és a 4-toluol-szulfonát sók.
A találmány szerinti vegyületek antipszichotikus aktivitását különféle eljárásokkal mutathatjuk ki, amelyek a szakirodalomban ismertek. Az egyik legjelentősebb próba a dopamin kötődési tesztvizsgálat [Búrt és munkatársai, Molec. Pharmacol., 12, 800. (1976); Creese és munkatársai, Science, 192, 481. (1976)]. Másik ismert antipszichotikus hatás-kimutatási eljárás az apomorfin sztereotípia tesztvizsgálat [Jánosáén és munkatársai [Arzneimittel Forsch., 17, 841. (1966)]. Ezeken a tesztvizsgálatokon alapulva kimutatták, hogy az (I) általános képletü, találmány szerinti vegyületek dopamin-kötődés inhibiálást fejtenek ki patkányagyban, és megfordítják patkányokban az apomorfin-indukált sztereotipiát.
··· ·
Az (I) általános képlett! vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat emberekben önmagukban, vagy előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy higitóanyagokkal kombinálva, gyógyszerészeti formált alakokban adagolhatjuk standard gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően. A vegyületet adagolhatjuk orális vagy parenterális utón, amely utóbbi lehet intravénás, intramuszkuláris adagolás. Előnyös adagolási mód, az orális adagolás. Egy (I) általános képletű, aktiv hatóanyagot vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerészeti formált alakban a hordozóanyag és az aktiv hatóanyag tömegaránya normál esetben 20 : 1 - 1 : 1 közötti, előnyösen 10 í 1 - 1 : 1 közötti. Azonban bármely adott esetben ez az arány függ például az aktiv hatóanyag oldhatóságától, szükséges dózistól és a pontos dózis-határoktól is.
Orális adagolás céljára a találmány szerinti vegyületet például adagolhatjuk tabletta vagy kapszula formában, vagy például vizes oldat vagy szuszpenzió formában. Az orális adagolásu. tabletta esetében alkalmazható hordozóanyagok például a laktóz és a kukorica-keményítő, és kenőanyagok, mint például magnézium-sztearát is adagolhatok. Kapszula orális adagolásu formált alakban alkalmazható higitóanyagok például a laktóz és a szárított kukorica-keményítő. Amennyiben orális adagolás céljára vizes szuszpenzió adagolása szükséges, az aktív hatóanyagot emulzifikáló és szuszpendáló szerekkel elegyíthetjük. Kívánt esetben bizonyos édesítő- és/vagy Ízesítőszereket adagolhatunk. Intramuszkuláris és intravénás alkalmazás céljára az aktív hatóanyag steril oldatát kell előállítani, és az oldat pH-értékét megfelelően be kell állítani és pufferral biztosítani kell. Az intravénás adagolás esetében az oldott anyagok teljes koncentrációját megfelelően be kell állítani és biztosítani kell, hogy a formált alak izotóniás legyen.
Amennyiben a találmány szerinti vegyület adagolását ember számára végezzük, a napi dózist az orvos határozza meg. Általában az alkalmazott dózis függ a beteg korától, súlyától, az egyes betegek reakciójától, továbbá a beteg szimptómáinak súlyosságától. Azonban a legtöbb esetben az (I) általános képletü vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sói adagolt hatásos dózisa 1 - 300 mg/nap, előnyösen 5 - 100 mg/nap, egyszeres vagy osztott dózisban. Természetesen, a találmány szerinti aktívabb vegyületek alacsonyabb dózisban, mig a kevésbé aktív vegyületek magasabb dózisban alkalmazandók.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen bemutatjuk. A mágneses magrezonancia spektrumokat (NMR-spektrum) úgy adjuk meg, hogy az abszorpció-értékeket ppm-értékben közöljük, a tetrametil-szilánra vonatkoztatva.
1. példa
3-(4-[4-(3-Benzizotiazolil)-1-piperazinil]-butil)-1,8,8-trimetil-3-azabiciklo[3.2.1] oktán-2,4-dion
A) 3-(4-Hidroxi-butil)-l,8,8-trimetil-3-azabiciklo[3.2.1]oktán-2,4-dion
Dean-Stark vizelválasztó feltéttel ellátott, valamint nitrogén-bevezetéssel felszerelt 125 ml térfogatú gömblombikba 5,35 g (29 mmól) d-kámforsav-anhidridet, 2,49 g (28 mmól) 4-hidroxi-butil-amint és 60 ml toluolt mérünk. A reakcióelegyet 20 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, miközben a keletkező vizet elválasztjuk. Az elegyet ezután lehűtjük, és bepároljuk. A kapott olajos maradékot etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot 5 $-os sósavval, 5 $-os nátrium-hidroxid-oldattal, és végül telitett • · ·
- 14 só-oldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszorítjuk, és bepároljuk. 6,0 g olajos terméket kapunk (85 termelés).
NMR-spektrum (CDCl^), delta: 0,87 (két s, 6H),
1,11 (s, 3H), 1,3 - 1,5 (m, 2H), 1,65 - 1,95 (m, 2H), 2,54 (s, 1H), 3,3 - 3,7 (m, 4H).
MS (^): 254 (18), 253 (18, alapcsucs), 236 (23), 235 (37), 226 (17), 223 (47), 222 (23), 220 (21), 209 (13), 208 (14), 206 (29), 195 (33), 194 (100), 182 (76), 181 (22), 166 (24), 138 (31), 137 (31), 136 (15), 124 (17), 123 (18), 112 (35), 111 (15), 110 (28), 109 (86), 108 (10), 105 (12), 98 (27), 97 (12), 96 (34), 95 (55), 93 (11), 91 (14).
• ·
B) 3-(4-Toziloxi-butil)-l,8,8-trimetil-3-azabiciklo[3«2.1]oktán-2,4-dion
250 ml térfogatú, nitrogén-bevezetéssel ellátott gömblombikba 5,35 g (21,1 mmól) 3~(4-hidroxi-butil)—1,8,8-trimetil-3-azabiciklo[3.2.1]oktán-2,4-diont, 4,43 g (23,3 mmól) tozil-kloridot, 5,84 g (42,2 mmól) kálium-karbonátot és 70 ml piridint mérünk. A reakcióelegyet eleinte 0°C hőmérsékleten keverjük, majd 5 órán át szobahőmérsékleten. Ezután vizbe öntjük, és az elegyet diklór-metánnal extraháljuk.
A szerves fázist ezután vízzel, réz-szulfát-oldattal, nátrium-karbonát-oldattal, telitett só-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton megszáritjuk, és olajos maradékká bepároljuk. 5,3 g terméket kapunk (62 $ termelés).
NMR-spektrum (CDCl^), cLeltas 0,87 (két s, éh), 1,11 (s, 3H), 1,3 - 1,5 (m, 2H),
1,65 - 1,95 (m, 2H), 2,42 (s, 3H),
3,5 - 3,7 (m, 2H), 3,9 - 4,1 (m, 2H),
7,2 - 7,8 (m, 4H).
MS ($6)t 409 (10), 408 ( 31), 407 (11, alapcsucs), 252 (21), 237 (24), 236 (100), 235 (88),
226 (10), 220 (20), 207 (44),206 (81), 194 (40), 182 (12), 173(10),
166 (14), 155 (20), 138 (11), 137(14),
136 (II), 112 (11), 110 (13), 109(49), • · · · · · · • · ··· · · • · · · · ··· · ♦· · ·
- 16 108 (12), 107 (11), 96 (14), 95 (37), 93 (12), 91 (81).
0) 3-(4-[4-(3-Benzizotiazolil)-1-piperazinil]-butil)-l,8,8-trimetil-3-azabiciklo[3.2.1]oktán-2,4-dion-hidroklorid
Nitrogén-bevezetéssel ellátott, 125 ml térfogatú gömblombikba 0,5 g (1,95 mmól) N-(3-benzizotiazolil)-piperazint (amelyet a 4,452,799 számú amerikai szabadalmi leírás szerint állítunk elő), 0,8 g (1,95 mmól) 3-(4-tozil-oxi-butil)-l,8,8-trimetil-3-azabiciklo[3.2.1]oktán-2,4-diont, 0,42 g (3,91 mmól) nátrium-karbonátot és 50 ml metil-izobutil-ketont mérünk. A reakcióelegyet 4 napon át visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük, és bepároljuk. Az olajos maradékot etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot vízzel és ezt követően telitett só-oldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszáritjuk, és bepároljuk. A kapott olajos maradékot éterben oldjuk, és ezután sósavval telitett éterrel reagáltatjuk. A kivált csapadékot nitrogénáram alatt lesztbjük, és megszáritjuk. Higroszkópos, barnás, szilárd terméket kapunk, 210 mg (22 $ termelés).
UMR-spektrum (DMSO-dg), delta: 0,88 (s, 3H), 0,92
| (3, | 3H), 1,11 | (s, 3H), 1,4 - 1,5 |
| (m, | 2H), 1,6 | - 1,8 (m, 2H), |
| 1,8 | - 2,0 (m, | 2H), 2,1 - 2,3 |
| (m, | 1H), 2,7 | (m, 1H), 3,1 - 3,7 |
| (m, | 10H), 4,0 | - 4,1 (m, 2H), |
| 7,4 | - 7,7 (m, | 2H), 8,1 - 8,2 |
| (m, | 2H). |
IR-spektrum (DMSO, cm1): 1724 és 1664 (C = 0).
MS (%)·. 454 (20), 439 (10), 319 (13), 318 (46),
| 305 | (11). | 304 | (20), | 292 | (16), |
| 291 | (62), | 280 | (13), | 279 | (64), |
| 277 | (12), | 236 | (16), | 232 | (55), |
| 203 | (16), | 194 | (11), | 190 | (12), |
| 189 | (16), | 179 | (11)» | 178 | (11), |
| 177 | (65), | 176 | (Mi), | 175 | (13), |
| 166 | (12), | 164 | (13), | 163 | (74), |
| 162 | (15), | 151 | (23), | 150 | (15), |
| 149 | (17), | 137 | (30), | 136 | (22), |
| 135 | (69), | 134 | (24), | 125 | (20), |
| 124 | (19), | 123 | (96), | 120 | (15), |
| 112 | (19), | 111 | (64), | 110 | (36), |
| 109 | (100) | , 10ε | > (20) | , 107 | ' (11) |
| 105 | (11). |
• «4
2. példa
Az 1. példa szerinti eljárással az alábbi (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, azonban a d-kámforsav-anhidrid helyett a megfelelő biciklusos anhidridet alkalmazzuk.
(I)
| R1 | R2 | X | Y |
| H | H | CH2 | ch2 |
| H | H | (CH2)2 | oh2 |
| H | H | (ch2)3 | ch2 |
| H | H | (ch2)2 | (ch2)2 |
| H | H | gh2 | C(CH3)2 |
| H | H | (ch2)2 | C(CH3)2 |
| ch3 | ch3 | (GH2)2 | ch2 |
| ch3 | ch2ch3 | (CH2)2 | ch2 |
Claims (10)
1. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol az általános képletben
1 2
R és R mindegyikének jelentése lehet azonos vagy eltérő, és hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport,
X jelentése metiléncsoport, etiléncsoport vagy propiléncsoport, és
Y jelentése CR^R^ általános képletü csoport, ahol és R^ mindegyikének jelentése lehet azonos vagy eltérő, és hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletü vegyületet, ahol az általános képletben
Z jelentése halogénatom, mezil-oxi-csoport vagy tozil-oxi-csoport,
1 2
R és R mindegyikének, továbbá
X és Y jelentése a fent megadott,
N-(3-benzizotiazolil)-piperazinnal reagáltatjuk, reakcióban inért oldószerben, 5O°C - 2OO°C közötti hőmérsékleten, savkötőszer jelenlétében.
* · £
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol az általános képletben
Z jelentése tozil-oxi-csoport, azzal jellemezve, hogy metil-izobutil-keton oldószert alkalmazunk, továbbá a reakciót 50 - 15O°G hőmérsékleten végezzük, és savkötőszerként alkálifém-karbonátot alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol az általános képletben
R és R jelentése egyaránt hidrogénatom,
Y jelentése metiléncsoport, és
Σ jelentése metiléncsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol az általános képletben ή
R jelentése metilcsoport, ο
R jelentése hidrogénatom,
Y jelentése metiléncsoport,
X jelentése etiléncsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
• ·
5. Az 1· igénypont szerinti eljárás, ahol az általános képletben
R jelentése metilcsoport, o
R jelentése hidrogénatom,
Y jelentése terc-butil-csoport, és
X jelentése etiléncsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. A 2. igénypont szerinti eljárás, ahol az általános képletben
R és R mindegyikének jelentése hidrogénatom,
Y jelentése metiléncsoport, és
X jelentése metiléncsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. A 2. igénypont szerinti eljárás, ahol az általános képletben
Y jelentése metilcsoport, jelentése hidrogénatom, jelentése metiléncsoport, és jelentése etiléncsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyago kat alkalmazzuk
8. A 2. igénypont szerinti eljárás, ahol az általános képletben
R jelentése metilcsoport,
R jelentése hidrogénatom, jelentése terc-butil-csoport, és jelentése etiléncsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
9. Eljárás gyógyszerészeti formált alak előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletü vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
10. Eljárás ilyen kezelést igénylő betegen pszichózis kezelésére, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletü vegyület antipszichotikus hatásos mennyiségét adagoljuk a betegnek.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1988/003230 WO1990002552A1 (en) | 1988-09-16 | 1988-09-16 | Antipsychotic 4-[4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl]butyl bridged bicyclic imides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT61760A true HUT61760A (en) | 1993-03-01 |
Family
ID=22208913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU892131A HUT61760A (en) | 1988-09-16 | 1988-09-16 | Process for producing bridged, bicyclic imides comprising 4-/4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl/-butyl group and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5077295A (hu) |
| EP (1) | EP0364091B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0631231B2 (hu) |
| KR (1) | KR930002568B1 (hu) |
| AT (1) | ATE92063T1 (hu) |
| AU (1) | AU607354B2 (hu) |
| CA (1) | CA1339314C (hu) |
| DE (1) | DE68907845T2 (hu) |
| DK (1) | DK175200B1 (hu) |
| ES (1) | ES2058542T3 (hu) |
| FI (1) | FI911285A0 (hu) |
| HU (1) | HUT61760A (hu) |
| IE (1) | IE61413B1 (hu) |
| IL (1) | IL91552A (hu) |
| MY (1) | MY104207A (hu) |
| NO (1) | NO911042L (hu) |
| NZ (1) | NZ230672A (hu) |
| PT (1) | PT91703B (hu) |
| WO (1) | WO1990002552A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA897049B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5235283A (en) * | 1991-02-07 | 1993-08-10 | Siemens Aktiengesellschaft | Gradient coil system for a nuclear magnetic resonance tomography apparatus which reduces acoustic noise |
| EP0790236B1 (en) * | 1996-02-13 | 2003-11-19 | Pfizer Inc. | Pro-drugs of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one |
| US6084097A (en) * | 1997-10-20 | 2000-07-04 | Council Of Scientific & Industrial Research | Methods for preparing 1-[4-arylpiperazin-1-yl]-3-[2-oxopyrrolidin/piperidin-1-yl] propanes |
| EP2919788A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-05-25 | Univ Johns Hopkins | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| US4411901A (en) * | 1981-12-23 | 1983-10-25 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
| US4507303A (en) * | 1981-12-22 | 1985-03-26 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Succinimide derivatives, compositions and method of use |
| US4452799A (en) * | 1981-12-23 | 1984-06-05 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
| US4423049A (en) * | 1981-12-28 | 1983-12-27 | Mead Johnson & Company | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines |
| JPS5995267A (ja) * | 1982-11-25 | 1984-06-01 | Eisai Co Ltd | カルボン酸イミド誘導体およびその製造方法 |
| US4524206A (en) * | 1983-09-12 | 1985-06-18 | Mead Johnson & Company | 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives |
| US4562255A (en) * | 1984-03-30 | 1985-12-31 | American Home Products Corporation | Substituted bi-alicyclic imides |
| US4585773A (en) * | 1984-07-11 | 1986-04-29 | Bristol-Myers Company | Isoindolinyl-alkyl-piperazines |
| US4590196A (en) * | 1984-08-23 | 1986-05-20 | Bristol-Myers Company | Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives |
| JPH0625181B2 (ja) * | 1985-03-27 | 1994-04-06 | 住友製薬株式会社 | 新規なイミド誘導体 |
| US4656173A (en) * | 1985-04-24 | 1987-04-07 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic benzisothiazole S-oxide compound |
| HUT43600A (en) * | 1985-06-22 | 1987-11-30 | Sandoz Ag | Process for production of new thiazole derivatives and medical compound containing those |
| US4732984A (en) * | 1985-10-17 | 1988-03-22 | American Home Products Corporation | Piperazinoisothiazolones with psychotropic activity |
| JPS6310760A (ja) * | 1986-07-01 | 1988-01-18 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | イミド誘導体の新規製造法 |
| JPS6310786A (ja) * | 1986-07-01 | 1988-01-18 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規イミド誘導体およびその製造法 |
| DD263531A5 (de) * | 1986-10-21 | 1989-01-04 | ������@���Kk�� | Verfahren zur herstellung von verbrueckten bicyclischen imidverbindungen |
| US4748240A (en) * | 1987-04-03 | 1988-05-31 | American Home Products Corporation | Psychotropic bicyclic imides |
| US4883795A (en) * | 1988-01-22 | 1989-11-28 | Pfizer Inc. | Piperazinyl-heterocyclic compounds |
| JPH0310760A (ja) * | 1989-06-09 | 1991-01-18 | Nippon Spindle Mfg Co Ltd | 結晶質脆性材料切断用ワイヤソー |
-
1988
- 1988-09-16 HU HU892131A patent/HUT61760A/hu unknown
- 1988-09-16 US US07/659,407 patent/US5077295A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-16 WO PCT/US1988/003230 patent/WO1990002552A1/en active Application Filing
-
1989
- 1989-08-22 DE DE89308479T patent/DE68907845T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-22 EP EP89308479A patent/EP0364091B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-22 ES ES89308479T patent/ES2058542T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-22 AT AT89308479T patent/ATE92063T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-07 IL IL9155289A patent/IL91552A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-09-12 KR KR1019890013262A patent/KR930002568B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-09-13 JP JP1238347A patent/JPH0631231B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-13 PT PT91703A patent/PT91703B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-09-14 CA CA000611376A patent/CA1339314C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-14 MY MYPI89001253A patent/MY104207A/en unknown
- 1989-09-15 AU AU41506/89A patent/AU607354B2/en not_active Ceased
- 1989-09-15 IE IE294989A patent/IE61413B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-09-15 NZ NZ230672A patent/NZ230672A/en unknown
- 1989-09-15 ZA ZA897049A patent/ZA897049B/xx unknown
- 1989-09-15 DK DK198904563A patent/DK175200B1/da not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-03-15 FI FI911285A patent/FI911285A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-03-15 NO NO91911042A patent/NO911042L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO911042D0 (no) | 1991-03-15 |
| AU607354B2 (en) | 1991-02-28 |
| KR930002568B1 (ko) | 1993-04-03 |
| WO1990002552A1 (en) | 1990-03-22 |
| DK456389D0 (da) | 1989-09-15 |
| KR900004730A (ko) | 1990-04-12 |
| US5077295A (en) | 1991-12-31 |
| IL91552A (en) | 1994-02-27 |
| IL91552A0 (en) | 1990-04-29 |
| JPH0631231B2 (ja) | 1994-04-27 |
| MY104207A (en) | 1994-02-28 |
| CA1339314C (en) | 1997-08-19 |
| ZA897049B (en) | 1991-04-24 |
| AU4150689A (en) | 1990-03-22 |
| DK175200B1 (da) | 2004-07-05 |
| DK456389A (da) | 1990-03-17 |
| IE61413B1 (en) | 1994-11-02 |
| PT91703A (pt) | 1990-03-30 |
| ATE92063T1 (de) | 1993-08-15 |
| ES2058542T3 (es) | 1994-11-01 |
| JPH02121986A (ja) | 1990-05-09 |
| NZ230672A (en) | 1990-12-21 |
| EP0364091B1 (en) | 1993-07-28 |
| PT91703B (pt) | 1995-07-18 |
| FI911285A0 (fi) | 1991-03-15 |
| DE68907845T2 (de) | 1993-11-11 |
| NO911042L (no) | 1991-05-15 |
| IE892949L (en) | 1990-03-16 |
| EP0364091A1 (en) | 1990-04-18 |
| DE68907845D1 (de) | 1993-09-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1225646A (en) | Pharmacologically active pyrazolo/4,3-c/pyridines | |
| US5153206A (en) | Arylpiperidine derivatives | |
| EP0261688B1 (en) | Imide derivatives, and their production and use | |
| KR20040087335A (ko) | 질소 함유 복소환 화합물 | |
| JPH07113013B2 (ja) | 新規なピペリジン、テトラヒドロピリジンおよびピロリジン誘導体およびこれらを含有する製薬組成物 | |
| EP0397365B1 (en) | Arylthiazolylimidazoles as 5HT3 Antagonists | |
| EP0463810B1 (en) | Heterocyclic compound and psychopharmaceutical composition containing same | |
| US5852019A (en) | Pyrimidinylpyrazole derivatives | |
| GB1568398A (en) | Triazolo pyridazine derivatives | |
| JPH0321553B2 (hu) | ||
| US4260610A (en) | Disubstituted piperazines | |
| HUT61760A (en) | Process for producing bridged, bicyclic imides comprising 4-/4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl/-butyl group and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| HU192653B (en) | Process for the production of imidazo /1,2-c/pyrimidines, as well as of therapeutic preparations containing these compounds as agent | |
| KR20010031297A (ko) | 2-치환된 1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 세로토닌 길항제(5-ｈｔ1ａ, 5-ｈｔ1ｂ 및 5-ｈｔ1ｄ)로서의 그의 용도 | |
| NZ226502A (en) | Piperazinylmethyl-pyrrolyl (or furanyl)-alkyl piperidin-2-one derivatives and pharmaceutical compositions | |
| KR900000565B1 (ko) | 불안해소제 및 우울증 치료제로서의 가교된 비사이클릭 이미드 | |
| GB2030133A (en) | Tetrahydrothiopyrano (2,3-b) indole derivatives | |
| EP0370449B1 (en) | Fused heterocyclic derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroacridine, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0000151B1 (en) | 1-substituted aminoindolines, process for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0375536B1 (en) | Derivatives of 1,7'-(imidazo-(1,2-a)pyridine) 5'-(6'H) ones and process for their preparation | |
| IE61136B1 (en) | Tetracyclic indole derivatives | |
| EP0062873A1 (en) | 1-Substituted-4-phenyl-polyhydro-pyridines and -pyrrolidines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU184705B (en) | Process for preparing 9-/3-/3,5-cys-dimethyl-piperazino/-propyl/-carbazole further salts or solvates of salts of this compound | |
| HU191498B (en) | Process for producing acridinone derivatives | |
| CZ20001436A3 (cs) | Disubstituované deriváty 1,2-benzisotiazolu a jejich použití |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |