DK175200B1

DK175200B1 - Broforbundne bicycliske imider med en 4-[4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl]butylgruppe knyttet til imidnitrogenatomer og antipsykotisk farmaceutiske præparater indeholdende disse

Info

Publication number: DK175200B1
Application number: DK198904563A
Authority: DK
Inventors: Gene Michael Bright; Adams Lowe John Iii
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1988-09-16
Filing date: 1989-09-15
Publication date: 2004-07-05
Also published as: KR900004730A; CA1339314C; AU4150689A; MY104207A; HUT61760A; EP0364091A1; NO911042D0; AU607354B2; DK456389A; US5077295A; JPH02121986A; IL91552A; NO911042L; JPH0631231B2; NZ230672A; ATE92063T1; KR930002568B1; DK456389D0; DE68907845T2; FI911285A0

Description

i DK 175200 B1

Denne opfindelse angår hidtil ukendte broforbundne bi-cycliske imider med en 4-[4-(3-benzisothiazolyl)-l-piperazinyl] butylgruppe knyttet til imidnitrogenatornet 5 og antipsykotisk farmaceutiske præparater indeholdende disse.

Til dato kendes en række forskellige antipsykotiske midler. Disse inkluderer tricycliske forbindelser, såsom 10 chlorpromazin (2-chlor-N,N-dimethyl-10H-phenothiazin-10- propenamin); butyrphenon-forbindelser såsom haloperidol (4-[4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-(4-fluorphenyl)-l-butanon); og visse spiroimid-forbindelser, såsom buspiron (8-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinylbutyl]-15 8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion) og tiaspiron (8-[4-(3- benzisothiazolyl)-1-piperazinylbutyl]-8-azaspiro[4,5]-decan-7,9-dion). Mere nyligt er der blevet rapporteret antipsykotiske midler, hvori azaspirogruppen er erstattet med en kondenseret bicyclisk imidgruppe, og som påstås at 20 udvisse færre ekstrapyramidale bivirkninger end de tidligere beskrevne antipsykotiske midler (se nedenfor). Imidlertid er der stadig et behov for antipsykotiske midler, som udviser virkningsselektivitet. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Visse glutarimid-og succinimid-forbindelser substitueret 2 på nitrogenatomet med en (4-aryl-l-piperazinyl)alkyl- 3 eller (4-heteroaryl-l-piperazinyl)alkyl-gruppe og med 4 beroligende, angstdærapende og/eller antiemetiske egen- 5 v skaber er kendte fra US patentskrifterne nr. 3 717 634 og 6 3 907 801; 4 411 901 og 4 452 799; 4 182 763; 4 423 049; 7 4 507 303 og 4 543 355; 4 562 255; og EP patentskrift nr.

8 196 096. Korgaonka et al., J. Indian Chem. Soc., 60 874 9 (1983), angiver et antal N-(3-[4-aryl-l-piperazinyl]pro- 10 pyl)-campherimider, som hævdes at have sedative egen- 11 skaber hos mus.

I DK 175200 B1 I

I 2 I

I De mest nærliggende forbindelser i de ovennævnte referen-

I cer har den almene formel: H

I A-/ V(CH) -B I

I 5 \_V. I

I hvori værdierne af A og B er: H

I US 3 717 634 log j N-y __ I

I 10 A = -y \\ eller _// I

I US 3 907 901:! \ —/ ' I

I 0 I

I

i is 8= '{_XZ)ch2>4 ; I

I o I

I US 4 182 673= A „ I

I o B

I I

I 3 = . 'χ/ I

I 5 'n / ' 1 i

I 0 I

I N-V I

I US 4 423 049: __ // \\

I 30 Ν^ζ/ I

I O I

I

I /-\ Alkvi I

Ό I

I 35 W Alltyl I

I 0 I

DK 175200 B1 3 US 4 411 901 ogi A = i U f| 0 US 4 452 799:j 5 0 —oa- o 10 US 4 507 303 og, A = 2-pyrLTu.dinyl; US 4 543 355 og 0 y/j

15 US 4 562 255: ' B = -N / I

d ^ 20 US 4 745 117 og Λ Ί1 f)\ ;

EP 0 196 096 N 1 IVO

* År7\

'‘UO

o 30 35

I DK 175200 B1 I

I I

I Forbindelserne ifølge denne opfindelse har formlen I

I °\ Y\ 2 I

I /—^ I

I 5 [iQY—ri~iV_/-<ch2» 4-«^ \ «» . I

I 0^ ti I

I hvori I

I 10 x er -CH2-, -CH2CH2- eller -CH2CH2CH2-, I

I 3 4 3 4 I

Y er CR R , hvori R og R , som kan være ens eller for- I

I skellige, er hydrogen eller methyl, og I

I 1 2 I

15 R og R , som kan være ens eller forskellige, er hydro-

I gen, methyl eller ethyl, I

I og farmaceutisk acceptabele syreadditionssalte deraf. I

20 Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater, som er I

I ejendommelige ved, at de indeholder en forbindelse med I

formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreaddi- I

I tionssalt deraf og et farmaceutisk acceptabelt bærestof I

I eller fortyndingsmiddel, og anvendelsen af forbindelser I

I 25 med formlen I på farmaceutisk acceptable syreaddition- I

I salte deraf til fremstilling af et lægemiddel til behand- I

I ling af psykose hos mennesker. I

Forbindelserne med formlen I fremstilles hensigtsmæssigt I

I 30 ved omsætning af N-(3-benzisothiazolyl)piperazin med en I

I forbindelse med formlen I

I 0 Y 2 I

I I

2-(CH2)4-N \ (Π) I

I 35 N-I

I ° li DK 175200 B1 5 hvori Z er halogen (især chlor, brom eller iod) eller en anden let udskiftelig gruppe, såsom tosyloxy eller mesy-loxy. Reaktionen udføres i et reaktionsinert opløsningsmiddel (dvs. et, hvori mindst en af reaktanterne er del-5 vis opløselig, og som ikke virker skadelig på reaktanter eller produkt), almindeligvis ved omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur, indtil reaktionen er i det væsentlige fuldført. Reaktionstemperaturen kan være i området fra ca. 50 til ca. 200 °C. I almindelighed er 10 imidlertid temperaturer på fra ca. 50 til ca. 150 °C tilfredsstillende. Den tid, der kræves til i det væsentlige at fuldføre reaktionen, er selvfølgelig afhængig af reaktionstemperaturen og værdien af z i reaktanten med formlen II. Et foretrukket opløsningsmiddel, især når Z i 15 formlen II er tosyloxy, er methylisobutylketon. Andre egnede og typiske reaktionsinerte opløsningsmidler er car-bonhydrider, såsom benzen, toluen, xylen og decalin, methyl- og ethyletherne af ethylenglycol, propylenglycol og diethylenglycol; og cycliske ethere, såsom tetrahydro-20 furan; samt acetonitril.

Reaktionen gennemføres i nærvær af en uorganisk eller organisk syreacceptor, på hvilke repræsentative eksempler er alkalimetal- og jordalkalimetalcarbonater, -hydrogen-25 carbonater eller -hydrider; eller en tertiær amin. De foretrukne syreacceptorer er natrium- eller kaliumcarbo-nat. Tilfredsstillende udbytter af produkt opnås med reaktionstider i området fra ca. 2 til ca. 100 timer. Produktet udvindes ved kendte fremgangsmåder, såsom eks-30 traktion. Rensning gennemføres ved konventionelle meto der, såsom chromatografi på silicagel under anvendelse af chloroform/methanol eller ethanol som elueringsmiddel; eller ved krystallisationsteknik af forbindelsen med formlen I eller et syreadditionssalt deraf.

Andre fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser med formlen I vil være indlysende for fagfolk.

35

I DK 175200 B1 I

I 6 I

I Reaktanterne med formlen II fremstilles ved omsætning af I

I det passende anhydrid, f.eks. d-campheranhydrid, med 4- I

I hydroxybutylamin. Denne reaktion udføres ved opvarmning H

I af i det væsentlige ækvimolære mængder af de to forbind- I

I 5 eiser under i det væsentlige vandfrie betingelser ved en H

I temperatur på 90 - 160 °C, indtil reaktionen er i det væ- I

I sentlige fuldført. De to reaktanter opvarmes sædvanligvis H

I i et reaktionsinert opløsningsmiddel; imidlertid kan de I

I to reaktanter i de tilfælde, hvori en af eller begge I

I 10 reaktanterne er smeltet ved reaktionstemperaturen, opvar- I

I mes i fravær af opløsningsmiddel. Et reaktionsinert op- I

I løsningsmiddel er et, hvori mindst en af reaktanterne er I

I opløselige, og som ikke virker skadeligt på hverken ud- I

I gangsreaktanterne eller produktet med formlen I. Typiske I

I 15 reaktionsinerte opløsningsmidler, som kan anvendes, in- I

I kluderer carbonhydrider, såsom benzen, toluen, xylen og I

I decalin; methyl- ethyletherne af ethylenglycol, propylen- I

I glycol og diethylenglycol; samt acetonitril. I

I 20 Produktet udvindes ved standardprocedurer, såsom koncen-

I trering af reaktionsblandingen. I

I Det således opnåede 4-hydroxybutyl substituerede cycliske I

I imid omdannes derpå til en forbindelse med formlen II. I

I 25 Foretrukne forbindelser med formlen II er de, hvori Z er H

I tosyloxy. Disse forbindelser opnås ved omsætning af det H

I 4-hydroxybutyl substituerede cycliske imid med et over- I

I skud, f.eks. 10%, af tosylchlorid i nærvær af en syre- I

I acceptor, fortrinsvis natrium- eller kaliumcarbonat, i I

I

I 30 pyridin. Reaktionen startes almindeligvis ved en tempe- I

I ratur på fra ca. 0 til ca. 10 °C i 1-2 timer, hvorefter I

I temperaturen får lov at stige til stuetemperatur. Efter I

I en total reaktionstid på 4-6 timer udvindes tosyloxy- I

I derivatet ved ekstraktion. H

I 35 I

I Syreadditionssalte af forbindelsen med formlen I frem- I

I stilles ved konventionelle fremgangsmåder. Ved en typisk I

7 DK 175200 B1 procedure kombineres en forbindelse med formlen I med en støkiometrisk mængde af en passende syre i et inert opløsningsmiddel, som kan være vandigt, delvis vandigt eller ikke-vandigt. Saltet udvindes derpå ved afdampning 5 af opløsningsmidlet, ved filtrering, hvis saltet udfældes spontant, eller ved udfældning under anvendelse af et ikke-opløsningsmiddel efterfulgt af filtrering. Typiske salte, som kan fremstilles, inkluderer sulfater, hydro-chlorider, hydrobromider, nitrater, phosphater, citrater, 10 tartrater, pamoater, sulfo-salicylater, methansulfonater, benzensulfonater og 4-toluensulfonater.

Den antipsykotiske aktivitet af forbindelserne med formlen I påvises ved forskellige prøvningsmetoder, som er 15 kendte af fagfolk. En eller flere væsentlige prøvninger er dopaminbindingsprøvningen [Burt et al., Molec. Pharmacol. 12, 800 (1976); Creese et al., Science 192, 481 (1976)]. En yderligere procedure af værdi til påvisning af deres antipsykotiske aktivitet er apomorphin-20 stereotypi-prøvningen [danssen et al., Arzneimittel

Forsch. 17, 841 (1966)]. Baseret på disse procedurer findes forbindelserne med formlen I at udvise kraftig inhibering af dopaminbinding i rottehjernen og at reversere apomorphin-induceret stereotypi hos rotter.

25

En forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf kan indgives til et menneske enten alene eller, fortrinsvis, i kombination med farmaceutisk acceptable bærere eller fortyndingsmidler i et farmaceu-30 tisk præparat ifølge farmaceutisk standardpraksis. En forbindelse kan indgives oralt eller parenteralt, hvilket inkluderer intravenøs og intramuskulær indgivning. Imidlertid er den foretrukne indgivningsvej oral. I et farmaceutisk præparat indholdende en forbindelse med formlen I 35 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf vil vægtforholdet mellem bærer og aktiv ingrediens normalt være i området fra 20:1 til 1:1, og fortrinsvis fra 10:1 til

I DK 175200 B1 I

i 8 I

I 1:1. Imidlertid vil det valgte forhold i ethvert givet I

I tilfælde afhænge af sådanne faktorer som opløseligheden I

I af den aktive komponent, den forudsete dosering og det I

I nøjagtige doseringsskema. I

I s I

I Til oral brug af en forbindelse ifølge opfindelsen kan I

forbindelsen f.eks. indgives i form af tabletter eller I

I kapsler. Eller som en vandig opløsning eller suspension. I

I I tilfælde af tabletter til oral brug inkluderer anvende- I

I 10 lige bærere, lactose og majsstivelse, og der kan tilsæt- I

I tes glittemidler, såsom magnesiumstearat. Til oral ind- I

I givning i kapselform er nyttige fortyndingsmidler lactose I

og tørret majsstivelse. Når der kræves vandige suspen- I

I sioner til oral brug, kan den aktive ingrediens kombine- I

I 15 res med emulgerings- og suspenderingsmidler. Om ønsket I

I kan der tilsættes visse sødende og/eller aromatiserende I

I midler. Til intramuskulær og intravenøs brug kan der I

I fremstilles sterile opløsninger af den aktive ingrediens, I

I og opløsningernes pH-værdi bør indstilles og pufres pas- I

I 20 sende. Til intravenøs brug bør den totale koncentration I

I af opløste stoffer styres således, at præparatet gøres I

I isotonisk. I

I Når en forbindelse ifølge opfindelsen skal anvendes hos I

I 25 et menneske, vil den daglige dosering blive bestemt af I

I den udskrivende læge. I almindelighed vil doseringen af- I

hænge af den individuelle patients alder, vægt og respons I

I såvel som af alvoren af patientens symptomer. I de fleste I

I tilfælde vil en effektiv mængde af en forbindelse med I

I 30 formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreaddi- I

I tionssalt deraf imidlertid være 1-300 mg pr., og for- I

I trinsvis 5-100 mg pr. dag, i enkelte eller opdelte doser. I

I Naturligvis vil de mere aktive forbindelser ifølge op- I

I findelsen blive anvendt i de lavere doser, mens de mindre I

I 35 aktive forbindelser vil blive anvendt i de højere doser. I

DK 175200 B1 9

De følgende eksempler og præparationer tjener til yderligere belysning af opfindelsen. For magnetisk-kemereso-nans-spektra (NMR-spektra) angives absorptioner i- dele pr. million (ppm) nedad fra tetramethylsilan.

5 EKSEMPEL 1 I i — - i 3-(4-[4-(3-Benzisothiazolyl)-1-piperazinyl]butyl)-1,8,8- trimethyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion_ 10 A. 3-(4-Hydroxybutyl)-1,8,8-trimethyl-3-azabicyclo-[3.2.1. ]octan-2,4-dion__ I en 125 ml rundbundet kolbe udstyret med Dean-Stark-fælde, tilbagesvaler og ^-indførsel indførtes 5,35 g (29 15 mmol) d-campheranhydrid, 2,49 g (28 mmol) 4-hydroxybutyl- amin og 60 ml toluen. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling med udskillelse af vand i 20 timer.

Den blev derpå afkølet, koncentreret til en olie, og olien opløst i ethylacetat. Ethylacetatopløsningen blev vas-20 ket med 5% HC1, 5% NaOH og saltopløsning, tørret over natriumsulfat og inddampet til en olie, 6,0 g (85%).

NMR (6, CDC13): 0,87 (to s, 6H), 1,11 (s, 3H), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,65-1,95 (m, 2H), 2,54 (s, IH), 3,3-3,7 (m, 25 4H).

MS (%): 254 (18), 253 (18, molecularion), 236 (23), 235 (37), 226 (17), 223 (47), 222 (23), 220 (21), 209 (13), 208 (14), 206 (29), 195 (33), 194 (100), 182 (76), 181 (22), 166 (24), 138 (31), 137 (31), 136 (15), 124 (17), 30 123 (18), 112 (35), 111 (15), 110 (28), 109 (86), 108 (10) , 105 (12), 98 (27), 97 (12), 96 (34), 95 (55), 93 (11) , 91 (14).

35

I DK 175200 B1 I

I io I

I B. 3-(4-Tosyloxybutyl)-l,8,8-trimethyl-3-azabicyclo- I

I [3.2.1.] octan-2,4-dlon_ I

I I en 250 ml rundbundet kolbe udstyret med ^-indførsel I

I 5 indførtes 5,35 g (21,1 mmol) 3-(4-hydroxybutyl-l,8,8- I

I trimethyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion, 4,43 g (23,3 I

I mmol) tosylchlorid, 5,84 g (42,2 mmol) kaliumcarbonat og I

I 70 ml pyridin. Reaktionsblandingen blev først omrørt ved

I 0 °C, og derpå omrørt ved stuetemperatur i 5 timer. Den I

I 10 blev derefter hældt ud i vand og ekstraheret ind i me- I

I thylenchlorid. Det organiske lag blev derefter vasket med I

vand, kobbersulfatopløsning, natriumcarbonatopløsning, I

I vand og saltopløsning, tørret over natriumsulfat og ind- I

I dampet til en olie, 5,3 g (62%). I

I 15 NMR (6, CDClg): 0,87 (to S, 6H), 1,11 (s, 3H), 1,3-1,5 I

I (m, 2H), 1,65-1,95 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, I

I 2H), 3,9-4,1 (m, 2H), 7,2-7,8 (m, 4H). I

I MS (%): 409 (10), 408 (31), 407 (11, molecularion), 252 I

I (21), 237 (24), 236 (100), 235 (88), 226 (10), 220 (20), I

I 20 207 ( 44), 206 ( 81), 194 ( 40), 182 (12), 173 (10), 166 I

I (14), 155 (20), 138 (11), 137 (14), 136 (11), 112 (11), I

I 110 (13), 109 (49), 108 (12), 107 (11), 96 (14), 95 (37), I

I 93 (12), 91 (81). I

I 25 C. 3-(4-[4—(3-Benzisothiazolyl)-l-piperazinyl]butyl)- I

I l,8,8-trimethyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion- I

hydrochlorid_ I 1

I en 125 ml rundbundet kolbe udstyret med tilbagesvaler I

I 30 og ^-indførsel indførtes 0,5 g (1,95 mmol) N-(3-benz- I

I isothiazolyl)piperazin (fremstillet ifølge US 4 452 799), I

I 0,8 g (1,95 mmol) 3-(4-tosyloxy-butyl)-1,8,8-trimethyl-3- I

I azabicyclo[3.2.l]octan-2,4-dion, 0,42 g (3,91 mmol) na- I

I triumcarbonat og 50 ml methylisobutylketon. Reaktions- I

I 35 blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 dage, I

I afkølet og inddampet. Olien blev optaget i ethylacetat, I

I vasket med vand og saltopløsning, tørret over natrium- I

DK 175200 B1 11 sulfat og inddampet til en olie. Olien blev opløst i ether, behandling med ether mættet med HC1, og bundfaldet blev opsamlet under ^ og tørret til et hygroskopisk lysebrunt fast stof, 210 mg (22%).

5 NMR (6, DMSO-dg): 0,88 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,4-1,5 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 2H), ? 2,1-2,3 (m, IH), 2,7 (m, IH), 3,1-3,7 (in, 10H), 4,0-4,1 (m, 2h), 7,4-7,7 (m, 2H), 8,1-8,2 (m, 2H). IR (cm"1, DMSO): 1724 og 1654 (C=0).

10 MS (%): 454 (20), 439 (10), 319 (13), 318 (46), 305 (11), 304 (20), 292 (16), 291 (62), 280 (13), 279 (64), 277 (12) , 236 (16), 232 (55), 203 (16), 194 (11), 190 (12), 189 (16), 179 (11), 178 (11), 177 (65), 176 (44), 175 (13) , 166 (12), 164 (13), 163 (74), 162 (15), 151 (23), 15 150 (15), 149 (17), 137 (30), 136 (22), 135 (69), 134 (24), 125 (20), 124 (19), 123 (96), 120 (15), 112 (19), 111 (64), 110 (36), 109 (100), 108 (20), 107 (11), 105 (11).

20 2 35 2 f l· 30

Claims

1. Broforbundne bicycliske imider med den almene formel I I I I ox r2 I 10 I hvori I I 1 2 R og R , som kan være ens eller forskellige, er hydro- I gen, methyl eller ethyl, I X er -CIU-, -CH2CH2“ eller -CH2CH2CH2-, °9 I I 15 Y er CR R4, hvor R^ og R4, som kan være ens eller for- I I skellige, er hydrogen eller methyl, I I og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. I

2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, I I 1 2 I 20 at R og R begge er hydrogen, Y er CH2, og C er -CU^- -

3. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, I 1 2 ’ m at R er methyl, R er hydrogen, Y er CH^, og X er I -ch2ch2-. I I 25 I

4. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, I 1 2 m at R er methyl, R er hydrogen, Y er C(CH^)2 og X er I -ch2ch2-. ’· I I I I 30

5. Anvendelse af en forbindelse ifølge ethvert af de for- I udgående krav til fremstilling af et lægemiddel til be- I handling af psykose hos mennesker. I 1

6. Farmaceutisk præparat med antipsykotisk aktivitet, I I 35 kendetegnet ved, at det indeholder en anti- I psykotisk effektiv mængde af en forbindelse ifølge et- I I hvert af de forudgående krav og en farmaceutisk accep- I I tabel bærer. I