DK163304B - Glutarimidderivat, fremgangsmaade til dets fremstilling og dets anvendelse som angstdaempende og antihypertensivt middel - Google Patents
Glutarimidderivat, fremgangsmaade til dets fremstilling og dets anvendelse som angstdaempende og antihypertensivt middel Download PDFInfo
- Publication number
- DK163304B DK163304B DK344085A DK344085A DK163304B DK 163304 B DK163304 B DK 163304B DK 344085 A DK344085 A DK 344085A DK 344085 A DK344085 A DK 344085A DK 163304 B DK163304 B DK 163304B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- compound
- derivative according
- glutarimide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
DK 163304 B
i
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte glutarimidderivater, en fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse som angstdæmpende og antihypertensive midler.
5 Angst er blevet defineret som en ængstelse eller bekymring for en eller anden fremtidig hændelse. De fleste, måske alle mennesker lider undertiden af angstsymptomer som reaktion på passende stimuli. Hos nogle individer kan disse følelser af angst eller panik som reaktion på hverdagsli-10 vets påvirkninger være overvældende og gøre individet til et uproduktivt medlem af samfundet. Selv om individuel gruppeterapi er den foretrukne behandlingsmetode, har anvendelsen af kemoterapeutiske midler vist sig at være et anvendeligt hjælpemiddel ved behandlingen af angst, et 15 hjælpemiddel, der sætter et alvorligt ramt individ i stand til at genvinde sin produktive status, samtidig med at vedkommende modtager psykoterapi.
Forbindelser af typen benzodiazepiner er for tiden de terapeutiske midler, der vælges til behandling 20 af angst. Især er chlordiazepoxid, diazepam og oxazepam almindelig brugt. Imidlertid indebærer denne type forbindelser en stor risiko for misbrug, især blandt den kategori af patienter, der er under behandling. Desuden har ben-zodiazepinerne i reglen uønskede sedative virkninger, og 25 der opstår bivirkninger med andre præparater, herunder f.eks. alkohol.
"Buspiron", beskrevet i f.eks. US patentskrift nr. 4.182.763, et angstdæmpende middel, der for nylig er udviklet, og som ikke er et benzodiazepin, rapporteres i store 30 træk at være fri for disse uønskede egenskaber. Det er imidlertid også behæftet med visse ulemper. Især menes "Buspiron" at påvirke dopamin-receptorer med deraf følgende mangfoldighed af bivirkninger. Man har nu fundet en ny type angstdæmpende forbindelser uden "Buspiron"'s og ben-35 zodiazepinernes bivirkninger, nemlig glutarimidderivater 2
DK 163304 B
med nedenstående formel If dvs. indeholdende f.eks. en benzodioxanring.
Fra US patentskrift nr. 2.725.386 og DK patentansøgning nr. 2789/76 kendes også forbindelser, som in-5 deholder en benzodioxanr ing, og som angives at have sym-patholytiske hhv. neuroleptiske virkninger. For begge forbindelsestyper gælder imidlertid, at de ikke indeholder den glutarimidgruppering, som er karakteristisk for forbindelser med formel I.
10 Opfindelsen angår i overensstemmelse med ovenstå ende et glutarimidderivat, som er ejendommeligt ved, at det har formlen 15 ^érAi i3 Vv*4 r <f 5 r2 20 hvor R^ og R2 hver er hydrogen, C1_4-alkyl, Ci-4~alkoxy, halogen, nitro, hydroxy, S03H, S02NH2, eller og R2 danner tilsammen en anelleret phenylgruppe i 1,2- eller 3,4-stillingen, forudsat at når R^ og R2 er ens, er de 25 hver hydrogen, 0^-4-alkyl, C1_4~alkoxy, hydroxy eller halogen, A og B hver er en oxo-, en thio- eller en iminogruppe med formlen -N(R6)-, hvor Rg-gruppen er hydrogen eller en Ci_4-alkylgruppe, 30 R3 er hydrogen, C1_4-alkyl eller hydroxyethyl, n er et helt tal fra 2 til 5, og R4 og R5 er methylgrupper, eller de danner tilsammen en cyclopentan- eller cyclohexanring, eller pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf.
35 Som anvendte her betyder udtrykket ,,C1_4-alkyl" en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 carbon- 3
DK 163304 B
atomer. Eksempler på en sådan gruppe er methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og isobutyl.
På lignende måde betyder udtrykket "C^_4-alkoxy" en ligekædet eller forgrenet alkoxygruppe med 1-4 car-5 bonatomer. Eksempler herpå er methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy og isobutoxy.
Udtrykket "halogen" betyder et fluor-, chlor-eller bromatom.
Udtrykket "pharmaceutisk acceptable syreadditions-10 salte" omfatter alle ikke-toksiske organiske eller uorganiske syreadditionssalte af forbindelser med formlen I. Eksempler på uorganiske syrer, der danner egnede salte, omfatter saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre og phos-phorsyre og syremetalsalte, såsom natriummonohydrogenor-15 thophosphat og kaliumhydrogensulfat. Eksempler på organiske syrer, der danner egnede salte, omfatter mono-, di- og tricarboxylsyrer. Eksempler på sådanne syrer er eddikesyre, glycolsyre, mælkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, 20 ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre, benzoesyre, hydroxybenzoesyre, phenyleddikesyre, kanelsyre, salicylsyre, 2-phenoxybenzoesyre og sulfonsyrer, såsom methansul-fonsyre og 2-hydroxyethansulfonsyre. Der kan dannes enten mono- eller di-syresalte, og sådanne salte kan forekomme 25 i enten en hydratiseret eller en hovedsagelig vandfri form. Almindeligvis er syreadditionssaltene af forbindelserne med formel I krystallinske materialer, der er opløselige i vand og forskellige hydrofile organiske opløsningsmidler, som i sammenligning med deres frie basefor-30 mer i reglen udviser højere smeltepunkter og forøget kemisk stabilitet.
Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne forbindelser med formlen I, hvor A og B er oxo.
Andre foretrukne forbindelser er sådanne forbindelser med 35 formlen I, hvor R3 er hydrogen, eller forbindelser, hvor
DK 163304B
4 n er det hele tal 4, eller forbindelser, hvor R4 og R5 er methylgrupper eller tilsammen danner en cyclopentanring.
En anden foretrukket gruppe forbindelser med formlen I, er sådanne, hvor A og B hver er en oxo- eller 5 iminogruppe méd formlen -N(R6)-, hvor R6 er hydrogen eller en C1_4-alkylgruppe.
Endnu en foretrukket gruppe forbindelser med formlen I er sådanne, hvor R^ og R2 tilsammen danner en anelleret phenylring anelleret til 1,2- eller 3,4-stillin-10 gen angivet i den endestillede phenylring i foralen I, A og B er oxo, og R3 er hydrogen.
De mest foretrukne forbindelser med formlen I er sådanne, hvor Rlf R2 og R3 er hydrogenatomer, A og B er begge oxogrupper, n er enten det hele tal 2 eller 4, og R4 15 og R5 danner tilsammen en cyclopentanring, dvs. forbindelserne 8-[2-(1,4-benzodioxan-2-ylmethylamino)ethyl]-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion og 8-[4-(l,4-benzodioxan-2-yl-methylamino)butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion.
Glutarimidderivaterne med formlen I ifølge opfin-20 delsen fremstilles ved hjælp af standardmetoder, der er kendt af fagfolk på området, idet den her omhandlede fremgangsmåde er karakteriseret ved det i den kendetegnende del af krav 8 angivne, dvs. fremstillingen sker ved kondensation af en nucleofil heterocyclomethylaminoforbindelse 25 med formlen II med en glutarimidforbindelse med formlen III som gengivet i nedenstående reaktionsskema: 5
DK 163304 B
Reaktionsskema I
*2
II
10 + —> 1 o L-(cvn~v)< !4 15 ^ R5
III
20 hvor R^, R2/ R3, R4 , R5/ A, B og n er som defineret ovenfor for formlen I, og L er en egnet fraspaltelig gruppe. Denne simple nucleofile kondensationsreaktion udføres fortrinsvis ved at lade tilnærmelsesvis ækvimolære mængder af den nucleofile (II) og glutarimidderivatet (III) reagere fra 25 ca. 1 time til ca. 24 timer afhængigt af reaktanterne, opløsningsmidlet og den temperatur, ved hvilken reaktionen foretages. Reaktionstemperaturen ligger i intervallet fra 25 til ca. 150eC, fortrinsvis fra ca. 60 til ca. 150eC.
Da de anvendte reaktanter i reglen er krystal-30 linske faststoffer, foretrækkes anvendelse af opløsningsmidler ved denne reaktion. Egnede opløsningsmidler omfatter et hvilket som helst ikke-reaktivt opløsningsmiddel, fortrinsvis sådanne med et kogepunkt i intervallet fra 60 til 150°C, f.eks. petroleumsethere, chlorerede carbon-35 hydrider, såsom carbontetrachlorid, ethylenchlorid, meth-ylenchlorid eller chloroform; chlorerede aromatiske for-
DK 163304 B
6 bindeiser, såsom 1,2,4-trichlorbenzen eller p-dichlorben-zen; carbondisulfid; et etherisk opløsningsmiddel, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller p-dioxan; et aromatisk opløsningsmiddel, såsom benzen, toluen eller xylen; eller 5 et alkoholisk" opløsningsmiddel, såsom ethanol. Særligt foretrukne opløsningsmidler er sådanne, som man ved fremmer nucleofile reaktioner, såsom dimethylsulfoxid og dimethyl-formamid.
Forbindelsen med formlen I kan derpå isoleres ved 10 hjælp af egnede metoder, såsom filtrering, for at fjerne eventuelle faste materialer og derpå afdampning af opløsningsmidlet fra filtratet. Glutarimiderne med formlen I kan renses, f.eks. ved hjælp af deres pierin- eller oxalsyrekomplekser ved hjælp af standardmetoder.
15 Den nucleofile primære amin med formlen II, hvor
R3 er hydrogen, kan let fremstilles f.eks. ved reduktion af det tilsvarende cyanoderivat med formlen IV
fax
r2 CN
hvor Rlr R2, A og B er som defineret ovenfor for formlen 25 I. Denne reduktion kan foretages med en række reagenssystemer, herunder katalytiske reduktioner ved hjælp af hydrogengas og et katalytisk metal, såsom palladium-på--trækul, Raney-nikkel, platin, rhodium, ruthenium eller platinoxid; diboran; natriumborhydrid; opløsende metal-30 reduktioner ved hjælp af lithium, natrium, kalium, calcium, zink, magnesium, tin eller jern i flydende ammoniak eller en aliphatisk amin med lav molekylvægt eller natrium, aluminium eller zinkamalgam, zink, tin eller jern i et hydroxylisk opløsningsmiddel eller i nærvær af en vandig 35 mineralsyre; eller lithiumaluminiumhydrid.
7
DK 163304 B
Nucleofilerne med formlen II kan fremstilles ved at lade cyanoforbindelserne med formlen IV reagere med 1-2 molækvivalenter, fortrinsvis ca. 1,5 molækvivalenter lithiumaluminiumhydrid i et passende opløsningsmiddel.
5 Reaktionen får lov at forløbe fra ca. 1 til 5 timer, af-hænigt af reaktanterne, opløsningsmidlet og temperaturen.
Egnede temperaturer ligger fra -78 til +60°c, fortrinsvis ca. 20°C. Egnede opløsningsmidler omfatter etheriske opløsningsmidler, såsom diethylether, tetrahydrofuran (THF), 10 p-dioxan, 1,2-dimethoxyethyl (DME), diglym eller et aromatisk opløsningsmiddel, såsom benzen, toluen eller xylen.
Sekundære aminer med formlen II, hvor R3 er C^-4~ -alkyl eller hydroxyethy1, kan fremstilles ved hjælp af en af to metoder: 15 (a) Direkte alkylering af den tilsvarende primære amin (formlen II, R3 = H) med et passende alkylhalogenid, tosylat eller mesylat i et passende opløsningsmiddel, såsom acetonitril, og i nærvær af 1 ækvivalent eller et overskud af en organisk eller uorganisk base, såsom kaliumcarbonat, 20 eller (b) acylering af den tilsvarende primære amin (formlen II, R3 = H) roed et passende syrechlorid i et passende opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, i nærvær af et eller flere molækvivalenter af en organisk nitrogen-25 base, såsom tri-(lavere alkyl)-amin, f.eks. triethylamin, eller en aromatisk amin, såsom pyridin. Pyridin kan anvendes i stort overskud og fungerer derved også som reaktionsopløsningsmiddel. Det således opnåede amid kan reduceres til den tilsvarende sekundære amin med formlen II ved hjælp 30 af standardmetoder, såsom via reduktion med diboran eller lithiumaluminiumhydrid.
Mange af cyanoderivaterne med formlen IV er kendte. Man kan fremstille disse cyanoderivater ved at omsætte en forbindelse med formlen
DK 163304 B
8 b“ 5 - R2 hvor R1, R2, A og B er som defineret for formlen I, med 2-brom- eller fortrinsvis 2-chloracrylonitril. Ca. ækvi-molære mængder af forbindelsen med formlen V og acryloni-trilet blandes med 2 eller flere molækvivalenter af en 10 base, såsom kaliumcarbonat, i et passende opløsningsmiddel. Reaktionen får lov at forløbe ved en temperatur fra 0°C til reaktionsblandingens kogepunkt i et tidsrum fra 1 til 24 timer. Egnede opløsningsmidler omfatter dimethylformamid, dimethylsulfoxid, acetone, chlorerede carbonhydrider, 15 såsom carbontetrachlorid, chloroform eller methylenchlorid; etheriske opløsningsmidler, såsom diethylether, tetrahy-drofuran (THF) eller diglym; aromatiske opløsningsmidler, såsom benzen, toluen eller xylen; eller alkoholiske opløsningsmidler, såsom methanol eller ethanol.
20 Når A og B er forskellige, eller når og R2 er forskellige, fås en blanding af forbindelser med formel IV. Disse blandinger kan let adskilles og renses ved hjælp af alment kendte metoder, såsom chromatografi på silicagel eller fraktioneret omkrystallisation. Når endvidere R^-25 eller R2-grupperne i en forbindelse med formlen V er en hydroxygruppe, skal denne hydroxygruppe beskyttes inden den ovenfor beskrevne kondensationsreaktion med 2-brom-eller 2-chloracrylonitril. Egnede beskyttelsesgrupper omfatter benzyl- eller methylgrupper, og fjernelsen af 30 disse sker fortrinsvis fra den tilsvarende forbindelse med formlen II. Fjernelsen af den beskyttende gruppe kan ske på en hvilken som helst egnet måde, såsom ved katalytisk reduktion af benzylgruppen eller ved behandling med en syre, såsom hydrogenbromidsyre, eller bortribromid.
35 De fraspaltelige grupper L i forbindelserne med formlen III kan være en hvilken som helst kendt gruppe, som 9
DK 163304 B
f.eks. en ester af en svovl- eller sulfonsyre, såsom et tosylat (OTS) eller mesylat (OMS); et iodid, bromid eller chlorid; eller en hydroxylgruppe. Forbindelserne med formlen III, hvor L er et tosylat, er blevet fremstillet ved 5 at behandle den tilsvarende alkohol med formlen 0
H0- (CH« )n— n'V' R4 VI
2"o^ *5 10 hvor R4, R5 og n er som defineret for formlen I, med en base, såsom kaliumcarbonat, og derpå tilsætte et lille molært overskud tosylchlorid. Reaktionstemperaturen ligger i intervallet fra -78 til ca. +60°C, fortrinsvis fra 0°C 15 til stuetemperatur. Reaktionen får lov at forløbe i ca. 1 til ca. 12 timer afhængigt af reaktanterne, temperaturen og opløsningsmidlet. Egnede opløsningsmidler omfatter dimethylformamid, dimethylsulfoxid, acetone, aromatiske opløsningsmidler, såsom benzen, toluen eller xylen; eller 20 et etherisk opløsningsmiddel, såsom diethylether, tetrahy-drofuran (THF) eller 1,2-dimethoxyethan (DME). Der anvendes fortrinsvis en hydrogenhalogenidacceptor til omsætning med hydrogenhalogenidet, der dannes under reaktionen.
Hertil kan der anvendes 1 eller flere molækvivalenter af 25 en organisk nitrogenbase. Egnede organiske nitrogenbaser omfatter tri(lavere alkyl)aminer, såsom triethylamin, eller en aromatisk amin, såsom pyridin, en picolin eller en collidin. Pyridin, picolinerne og collidinerne kan anvendes i et stort overskud, således at de også fungerer 30 som reaktionsopløsningsmiddel.
Alkoholerne med formlen VI er fremstillet ved at omsætte tilnærmelsesvis ækvimolære mængder af en hydroxyal-kylamin med formlen
HO-(CH2)n-NH2 VII
35 hvor n er som defineret for formlen I, med et glutarsyrean-hydrid med formlen
DK 163304 B
10 o
o'Xf R4 VIII
0^ R3 5 hvor R4 og R5 er som defineret for formlen I. Fortrinsvis anvendes et lille overskud af enten hydroxyaminen VII eller glutarsyreanhydridet VIII. Hvis denne reaktion gennemføres i et opløsningsmiddel, såsom benzen eller toluen, kan det 10 vand, der dannes under reaktionsforløbet, fjernes kontinuerligt, f.eks. ved hjælp af et Dean-Stark-apparat, hvorved amideringsreaktionen føres til afslutning. Reaktionen får lov at forløbe ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur i et tidsrum fra 12 til 24 timer.
15 Det rå produkt kan derpå isoleres ved simpel fjernelse af opløsningsmidlet.
Forbindelserne med formlen I er anvendelige som terapeutiske midler, der har angstdæmpende og antihypertensive egenskaber. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan 20 indgives enten oralt, parenteralt, såsom subcutant, intravenøst, intramuskulært eller intraperitonealt eller rectalt. Den foretrukne indgiftsvej for forbindelserne er oral. Den mængde af de omhandlede forbindelser, der indgives, varierer afhængigt af patienten, indgiftsvejen og 25 sværhedsgraden af angsttilstanden eller hypertensionen, der skal behandles, og kan være en hvilken som helst effektiv mængde. Gentagen daglig indgift af forbindelserne kan være ønskelig og varierer alt efter patientens tilstand og indgiftsmetoden.
30 I overensstemmelse hermed angår opfindelsen til lige et pharmaceutisk præparat, som er ejendommeligt ved, at det omfatter en forbindelse med formel I blandet med eller på anden måde associeret med et pharmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
35 Til oral indgift ligger en effektiv angstdæmpende mængde af en forbindelse med formlen I fra 0,005 til 10 11
DK 163304 B
mg/kg patientlegemsvægt pr. dag, fortrinsvis fra 0,05 til 5 mg/kg patientlegemsvægt pr. dag. Den foretrukne angstdæmpende dosis af forbindelser med formlen I, hvor R^, R2 og R3 er hydrogenatomer, A og B er oxygenatomer, n er 4, 5 og R4 og R5 tilsammen danner en cyclopentanring, er ca.
0,1 mg/kg patientlegemsvægt pr. dag. Pharmaceutiske præparater i enhedsdosisform kan indeholde fra 1 til 50 mg aktivt stof og kan indtages en eller flere gange daglig.
Til parenteral indgift ligger en effektiv angst-10 dæmpende mængde af en forbindelse med formlen I fra ca.
0,005 til 10 mg/kg patientlegemsvægt pr. dag, fortrinsvis fra ca. 0,05 til 5 mg/kg patientlegemsvægt pr. dag. Et parenteralt præparat i enhedsdosisform kan indeholde fra 0,1 mg til 10 mg aktivt stof og kan indtages en eller 15 flere gange daglig.
En antihypertensiv effektiv mængde af det aktive stof kan ligge i intervallet fra 0,005 til 10 mg/kg patientlegemsvægt pr. dag, fortrinsvis fra 0,05 til 5 mg/kg patientlegemsvægt pr. dag. Et antihypertensivt præparat i 20 enhedsdosisform kan indeholde fra ca. 1 til 50 mg aktivt stof, fortrinsvis fra ca. 5 til 25 mg aktivt stof, og kan indtages en eller flere gange daglig.
Som udtrykket "patient" anvendes her med hensyn til behandling af angstsymptomer, betyder det et menneske.
25 Som udtrykket "patient" anvendes her med hensyn til behandling af hypertension, betyder det varmblodede dyr, f.eks. fugle, såsom kyllinger og kalkuner, foruden pattedyr, såsom primater, mennesker, får, heste, kvæg, svin, hunde, katte, rotter og mus.
30 Til oral indgift kan forbindelserne med formlen I tilberedes som faste eller flydende præparater, såsom kapsler, piller, tabletter, pastiller, smelteprodukter, pulvere, opløsninger, suspensioner eller emulsioner. De faste enhedsdoseringsformer er sådanne, der almindeligvis 35 anvendes, såsom kapsler eller tabletter. Kapsler kan være af den almindelige gelatinetype, der indeholder yderligere
DK 163304 B
12 ekscipienter, såsom surfactanter, smøremidler og inaktive fyldstoffer såsom lactose, saccharose og majsstivelse.
Ved en anden udførelsesform kan forbindelserne med formlen I tabletteres med gængse tabletstoffer, såsom lactose, 5 saccharose og'majsstivelse, kombineret med bindemidler, såsom akacie, majsstivelse eller gelatine, disintegreringsmidler, såsom kartoffelstivelse eller alginsyre, og smøremidler, såsom stearinsyre eller magnesiumstearat.
Til parenteral indgift kan forbindelserne med 10 formlen I indgives som injicerbare doser af en opløsning eller en suspension af forbindelsen i et fysiologisk acceptabelt fortyndingsmiddel med et pharmaceutisk bærestof. Egnede fortyndingsmidler eller bærere omfatter sterile væsker, såsom vand eller olier, med eller uden tilsætning 15 af surfactanter eller andre pharmaceutisk acceptable ad-juvanser. Eksempler på forskellige olier, der kan anvendes, er sådanne af jordolie-, animalsk, vegetabilsk eller syntetisk oprindelse, f.eks. jordnøddeolie, sojabønneolie og mineralolie. Almindeligvis foretrækkes vand, saltvandsop-20 løsning, vandig dekstrose og beslægtede sukkeropløsninger, ethanol og glycoler, såsom propylenglycol eller polyethyl-englycol som flydende bærestoffer, især til injicerbar opløsning.
25 Biologisk afprøvning.
A) Bestemmelse af anxiolvtiske egenskaber in vitro via 5-HT -^-binding.
Radioligandbindingsstudier af 5-HT^“erkende1-sesstederne er gennemført som følger: 30 Frontal cortex fra normofølsomme hanrotter (Spra- gue-Dawley) dissekeres, nedfryses i flydende nitrogen og opbevares ved -20°C, indtil de skal bruges.
Væv fra 4-8 rotter slås i pulje og homogeniseres i 70 volumener Tris-HCl-puffer (50 mM, pH 7,7) ved anven-35 delse af en "Kinomatica Polytron®" (indstilling på 2/3 af maksimal hastighed, 20 sekunder). Homogenisatet centrifu-
DK 163304 B
13 geres (36.500 x g, 10 minutter), perlen resuspenderes i samme volumen puffer, og processen gentages yderligere to gange. Mellem anden og tredje centrifugering inkuberes vævshomogenisatet ved 37°C i 10 minutter. Slutperlen sus-5 penderes i samme volumen Tris-puffer indeholdende 10 mM pargylin, 5,7 mM CaCl2 og 0,1% ascorbinsyre. Denne suspension inkuberes i 10 minutter ved 37°C og opbevares derefter på is, indtil den anvendes ved bindingsprøven.
0,7 ml vævshomogenisat, 0,1 ml radioaktiv ligand 10 og 0,1 ml af en hensigtsmæssig koncentration af forsøgsforbindelse inkuberes sammen med puffer til et slutvolumen på 1 ml ved 37*C i 15 minutter. Inkuberingerne standses ved hurtig filtrering gennem "Whatman® GF/B"-filtre efterfulgt af tre vaskninger med 5 ml iskold Tris-HCl-puffer 15 (50 mM, pH 7,0). Radioaktiviteten måles efter ekstraktion over i "Aquasol-Z®" (NEN) ved en effektivitet på 45-50%.
Den til mærkning af 5-HT1A-erkendelsesstederne anvendte radioligand er [3H]-8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)-tetra-lin, og dens koncentration er 1 mM.
20 Forsøgsforbindelserne vurderes ved ovenstående metode. Resultaterne er vist i nedenstående tabel I, og den målte parameter er PIC50, dvs. den negative logiø-kon-centration af forsøgsforbindelse, som inhiberer den specifikke binding med 50%. Som sammenligningsforbindelse er 25 anvendt det fra US patentskrift nr. 4.182.763 kendte "Buspiron". De angivne resultater er gennemsnittet af tre uafhængige forsøg.
DK 163304 B
14
Tabel I
Forsøgsforbindelse* 5-HT1A-Bindingsaffinitet (pIC50f rottehjernecortex) 5 Eksempel 7 9,14 7 (1) 7,25 7 (2) 7,58 7 (3) 6,47 7 (4) 6,03 10 7 (5) 8,28 8 (1) 9,21 8 (2) 7,66 9 8,2 9 (1) 7,77 15 9 (2) 8,10 12 8,30 12 (1) 6,10 "Buspiron" 7,52 20 * Tallet i parentes angiver den rækkefølge, hvori den enkelte forbindelse er nævnt i eksemplet.
Af tabel I vil det ses, at de bedste af de omhandlede forbindelser er ca. 30 gange mere aktive end det 25 kendte "Buspiron".
B) Bestemmelse af anxiolvtisk aktivitet in vivo.
Vogel*s slikkeforsaa.
Den metode, som er beskrevet af Vogel et al., 30 Pschychopharmacologia 21, 1-7 (1971), følges.
30 tørstige, ikke tidligere testede rotter gives periodisk elektriske stød i et hensigtsmæssigt forsøgsapparat til afgivelse af vand ved slikning, hvorved der opbygges en simpel konfliktprocedure. I det efterfølgende 35 forsøg opdeles ikke tidligere testede, voksne hanrotter (Sprague-Dawley) tilfældigt i 5 grupper og fratages vand i 48 timer før forsøgsperioden. Foder er til rådighed i
DK 163304 B
IS
i 48 timer før forsøgsperioden. Foder er til rådighed i hjemburet til enhver tid.
30 minutter efter subcutan injektion anbringes hvert enkelt dyr i forsøgsapparatet, får lov at finde 5 frem til drikkerøret og foretage 20 slikninger, før der gives et stød. Forsøgsdyret kontrollerer stødets varighed ved at trække sig tilbage fra drikkerøret. Efter afslutningen af det første stød gives der stød efter hver 20. slikning. Antallet af slikninger, som angiver det antal 10 stød, som modtages i løbet af en periode på 3 minutter, noteres for hvert enkelt dyr og sammenlignes med placebo (kontroldyr) og med dyr behandlet med det kendte "Buspiron". En "frigørelse" fra den undertrykte sliknings-reaktion, dvs. et større antal slikninger sammenlignet 15 med kontroldyrene, angiver en anxiolytisk aktivitet.
Resultaterne af slikkeforsøget er vist i tabel II.
Tabel II
Forsøgsforbindelse* Dosis, mg/kg Slikninger i løbet 20 af en periode på 3 minutter
Eksempel 7 0,5 84+30 "Buspiron" 1,0 43 ± 12 25 5,0 141 ± 37
Kontrol - 37+15 * Se fodnote til tabel I.
30 Af tabel II vil det ses, at forbindelsen ifølge eksempel 7 udviser signifikant anxiolytisk aktivitet allerede ved en dosis på 0,5 mg/kg, medens "Buspiron" kun er signifikant aktivt ved den høje dosis på 5,0 mg/kg.
35 Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere forklaret ved hjælp af eksempler, hvoraf eksempel 1-6, 10 og 11 angår fremstillingen af mellemprodukter.
0 16
DK 163304 B
Eksempel 1 2-Cyanobenzodioxan[1,4] 12 g (0,11 mol) pyrocatechol, 41,1 g (0,3 mol) kaliumcarbonat og 8 ml (0,1 mol) 2-chloracrylonitril 5 blandes i 200 ml acetone og koges ved tilbagesvaling i 18 timer under nitrogenatmosfære. Blandingen afkøles, faststoffet filtreres fra, og opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk. Den olieagtige remanens opløses i methylenchlorid, vaskes med vand, 5% kaliumhydroxid og 10 5% saltsyre. Den organiske opløsning tørres over natri umsulfat og inddampes. Residualolien, der vejer 15,73 g, destilleres derpå ved 120°C og 0,05 mm Hg, hvilket giver 13,25 g farveløs olie, der krystalliserer til den i overskriften nævnte forbindelse, udbytte 83%.
15 Smeltepunkt 54°C.
NMR (CDClg, 60 MHz): 6,85 ppm (b.s., 4H, aromatisk) , 5,05 ppm (t, IH, CH) og 4,25 ppm (d, 2H, CH2).
20
Eksempel 2 2-Aminomethy1-benzodioxan[1,4] 13,2 g (82 mmol) 2-cyano-benzodioxan[l,4] opløst i 150 ml tørt tetrahydrofuran (THF) dryppes ved 0°C 25 under nitrogenatmosfære til 4,91 g (122 mmol) LiAlH^ suspenderet i 100 ml THF. Blandingen opvarmes til tilbagesvaling i 1,5 timer, afkøles derpå i isbad. Der foretages hydrolyse ved at tildryppe en mættet NH^Cl--opløsning. Der tilsættes natriumsulfat, og faststof-30 fer filtreres fra, hvilket efter afdampning af opløsningsmidlet giver 10,1 g gul olie. Hydrochloridet fremstilles ved anvendelse af HCl-gas i tørt Et20.
Den i overskriften nævnte faste forbindelse, der fås, omkrystalliseres i en MeOH/AcOEt-blanding, udbytte 35 60%, smeltepunkt 220°C.
17 0
DK 163304 B
Eksempel 3 2-(N-Isopropy1)-aminomethyl-benzodioxan[1,4] 1 g (6 mmol) 2-aminomethyl-benzodioxan[l,4] (II, R^ = H), 67 ml isopropyliodid og overskud af kali-5 umcarbonat blandes i acetonitril og tilbagesvales under omrøring i 48 timer. Den faste remanens filtreres fra, og filtratet inddampes, hvilket giver 1,34 g rå, rød o-lie. Lynchroma tograf i på silica (MeOH/CE^C^ = 8:92) giver 0,97 g (78%) råprodukt·. Hydrochloridet omkrystal-10 liseres i i-PrOH/AcOEt, hvilket giver hvide krystaller af den i overskriften nævnte forbindelse. Smeltepunkt 188°C.
Eksempel 4 2-(N-n-Propyl)-aminomethyl-benzodioxan[1,4] 15 (a) 0,826 g (5 mmol) 2-aminomethyl'-benzodioxan[1,4] (II, r3 = H) opløses i 25 ml methylenchlorid under argonatmosfære og omrøres ved 0°C. 0,5 ml (5,5 mmol) propio- nylchlorid i 5 ml methylenchlorid tildryppes. Blandingen omrøres 30 minutter ved stuetemperatur. Den organi-20 ske opløsning vaskes derpå med vandigt kaliumcarbonat og fortyndes i saltsyreopløsninger, tørres over natri-umsulphat og inddampes, hvilket efter lynchromatografi (silica, elueringsmiddel AcOEt/C^C^ = 1:1,5) fører til det ønskede produkt, der vejer 1,05 g (95%).
25 (b) 1,05 g (4,75 mmol) af ovennævnte amid opløses i 25 ml tørt tetrahydrofuran (THF) og tilsættes derpå langsomt til 0,284 g (7,12 mmol) LiAlH^ i 5 ml tørt THF under argonatmosfære. Blandingen omrøres i 4,5 timer under tilbagesvaling. Overskydende hydrid hydrolyseres 30 med en mættet ammoniumchloridopløsning. Derpå filtreres blandingen på tørt natriumsulfat, og filtratet inddampes, hvilket giver 1,25 g farveløs olie. Denne olie renses ved ekstraktioner, hvilket giver 0,85 g (86%) af den i overskriften nævnte forbindelse. Hydrochloridet
35 O
omkrystalliseres i i-propanol, smeltepunkt 184 C.
0 18
DK 163304 B
Eksempel 5 N-(4-Hydroxybutyl)-3,3-tetramethylenglutarimid 30 ml (318,9 mmol) 4-hydroxybutylamin tilsættes til en opløsning af 56,35 g (335 mmol) 3,3-tetramethylen-5 glutarsyreanhydrid i 650 ml tør toluen. Blandingen opvarmes til tilbagesvaling med et Dean-Stark-apparat i 20 timer. Blandingen afkøles, opløsningsmidlet afdampes, og remanensen opløses i ethylacetat. Den organiske fase vaskes med 5% HC1, 5% NaOH, saltvandsopløsning og tør-10 res over natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse som 68,1 g klæbrig, gul olie. Lynchroma-tografi med ethylacetat/methylenchloridblanding = 5:3 som elueringsmiddel giver den rene forbindelse (udbyt-15 te 56%) som 43 g farveløs olie.
Eksempel 6 N-(4-Tosyloxybuty1)-3,3-tetramethylenglutarimid 43 g (179,6 mmol) N-(4-hydroxybutyl)-3,3-tetra-20 methylenglutarimid opløses i 600 ml pyridin. Der tilsættes 50 g kaliumcarbonat. Blandingen afkøles til 0°C i isbad, og der tilsættes langsomt 36,5 g (197,5 mmol) to-sylchlorid under inaktiv atmosfære. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved 0°C og i 4,5 timer ved stuetem-25 peratur. At reaktionen er afsluttet, kontrolleres ved hjælp af tyndtlagschromatografi. Uorganiske salte filtreres fra, pyridin afdampes under vakuum, og den olie-agtige remanens opløses i methylenchlorid, vaskes med vand, vandigt natriumcarbonat og igen vand. Tørring 30 over natriumsulfat og afdampning af opløsningsmidlet giver en rå rød olie, der vejer 55,2 g (81%). Lynchro-matofrafi på silica (CI^C^/AcOEt = 5:1) giver 39,7 g (58%) af den rene, i overskriften nævnte forbindelse som en gul olie, der krystalliserer ved henstand. Smelte-35 punkt 58°C.
19 0
DK 163304 B
Eksempel 7 8-[4-(1,4-Ben2odioxan-2-ylmethylamino)butyl]-8-azaspiro- [4,5]-decan-7,9-dion 0,97 g (4,8 mmol) 2-aminomethyl-benzodioxan[l,4] 5 opløses i 5 ml tørt dimethylformamid (DMF). Der tilsættes 2 g kaliumcarbonat. 1,84 g (4,8 mmol) N-(4-tosyl-oxybutyl)-3,3-tetramethylenglutarimid opløst i 25 ml tørt dimethylformamid (DMF) tilsættes langsomt under omrøring og inaktiv atmosfære. Blandingen omrøres natten over 10 ved 120°C. Faststoffet filtreres fra, og DMF afdestilleres under formindsket tryk. Den olieagtige remanens opløses i ethylacetat, vaskes med vand, ekstraheres med 5% HC1, gøres basisk med kaliumcarbonat og ekstraheres med ethylacetat. Denne organiske opløsning vaskes endelig 15 med saltvandsopløsning, tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes under vakuum, hvilket giver en gul olie. Dette råmateriale renses ved lynchromatografi på silicagel (AcOEt/MeOH 5:1 til 1:1), hvilket giver den rene, i overskriften nævnte forbindelse, 160 mg.
20 Yderligere rent materiale fås fra de første ekstrakter.
Saltet dannes i HCl/^i^O og omkrystalliseres i isopropa-nol/ethylacetat/ether, hvilket giver let gule nåle.
Smeltepunkt 191°C.
Ved at gå frem efter hovedsagelig den samme 25 metode, men anvende N-methyl-2-aminomethyl-benzodioxan[1,4], N-ethyl-2-aminomethyl-benzodioxan[1,4] , N-n-propy1-2-aminomethyl-benzodioxan[1,4] eller N-i-propy1-2-aminomethy1-benzodioxan[1,4] i 30 stedet for 2-aminomethyl-benzodioxan[l,4] ovenfor fås hhv. følgende forbindelser: 8-[4-(1,4-benzodioxan-2-ylmethy1-N-methylamino)- butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion-hydrochloridsalt, 0,75 H_0, smeltepunkt 50°C, 35 1 20 0
DK 163304B
8— [4— (1,4-benzodioxan-*2-ylmethy 1-N-ethylamino) -butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion-oxalat, 0,5 H20, smeltepunkt 136°C, 8- [4-(1,4-benzodioxan-2-ylmethyl-N-n-propylami-5 no)butyl]-8-azapiro[4,5]decan-7,9-dion-oxalat, smelte punkt 121°C, og 8-[4-(1,4-benzodioxan-2-ylraethy1-N-isopropyl-amino)butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion-oxalat, smeltepunkt 133°C.
10 Ved at følge hovedsagelig samme metode, men an vende N-(4-tosyloxybutyl)-3,3-dimethylglutarimid i stedet for N-(4-tosyloxybutyl)-3,3-tetramethylenglutarmidet ovenfor fås N-[4-(1,4-benzodioxan-2-ylmethylaraino)butyl]--3,3-dimethylglutarimid-hydrochloridsalt med et smelte-15 punkt på 153°C.
Eksempel 8 (-)8-[4-(l,4-Benzodioxan-2-ylmethylamino)butyl]-8-azaspi-ro[4,5]decan-7,9-dion 20 0,91 g 8-[4-(1,4-benzodioxan-2-ylmethylamino)bu tyl] -8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion opløses i en blanding af acetone og isopropanol. 0,82 g (+)binaphthyl-phosphor-syre (BNP) opløst i acetone sættes til den ovennævnte opløsning, hvilket fører til dannelsen af hvide krystal-25 ler, som fjernes ved filtrering, vaskes med i-PrOH, EtOH og acetone.
Den fremkomne remanens suspenderes i vand og gøres basisk med kaliumcarbonat. Den således opnåede frie base ekstraheres med ethylacetat. Den organiske ekstrakt 30 tørres og inddampes, hvilket giver den rå, optisk berigede, frie base. De tiloversblevne spor af BNP, K+-salt, fjernes ved hurtig filtrering over silica (AcOEt/MeOH = 97:3), hvilket giver 0,44 g ren,fri base.
Hydrochloridsaltet dannes i Et_0 og omkrystalli-seres i EtOH, hvilket giver hvide krystaller af det forventede produkt. Smeltepunkt 200°C.
0 21
DK 163304 B
[a]2D° = -44,8° (H20, c = 0,460).
Ved i det væsentlige at følge samme fremgangsmåde, men anvende (-)binaphthyl-phosphorsyre (BNP) i stedet for (+)BNP, fås den anden enantiomer: (+) 8-[4-(1,4-5 benzodioxan-2-ylmethylamino)butyl]-8-azaspiro[4,5]decan--7,9-dion-HCl-salt. Smeltepunkt 199°C.
[a]2D° = +45,1° (H20, c = 0,480).
Eksempel 9 10 8-[2-(l,4-Benzodioxan-2-ylmethylamino)ethyl]-8-azaspiro- [4,5]decan-7,9-dion 1 ækvivalent af forbindelsen 2-aminomethyl-ben-zodioxan[1,4] opløses i tørt dimethylformamid (DMF).
Hertil tilsættes overskud af kaliumcarbonat. 1 ækviva-15 lent N-(2-tosyloxyethyl)-3,3-tetramethylen-glutarimid, opløst i 25 ml tørt dimethylformamid, tilsættes langsomt under omrøring i inaktiv atmosfære. Blandingen omrøres natten over ved 120°Cj det faste stof frafiltreres, og di-methylformamidet fjernes ved destillation under formind-20 sket tryk. Den olieagtige remanens opløses i ethylace-tat, vaskes med H20 og ekstraheres med 5% HC1. Syreekstrakten gøres alkalisk med kaliumcarbonat og ekstraheres med ethylacetat. Den fremkomne organiske ekstrakt vaskes med saltvandsopløsning, tørres over natriumsulfat, og op-25 løsningsmidlet fjernes under vakuum, hvilket giver en gul olie. Dette rå materiale renses ved lynchromatogra-fi på silicagel (AcOEt), hvilket giver den rene, i overskriften nævnte forbindelse. Hydrochloridsaltet dannes i isopropanol med 1 ækvivalent koncentreret saltsyre.
30 Omkrystallisation i isopropanol giver hvide krystaller. Smeltepunkt 177°C.
Ved i hovedsagen at følge den samme fremgangsmåde, med anvende N-(3-tosyloxy-n-propyl)- og N-(5-to-syloxy-n-pentyl)-3,3-tetramethylen-glutarimid i stedet 35 for ovennævnte N-(2-tosyloxyethyl)-3,3-tetramethylen-glu-tarimid fås forbindelserne hhv. 8-[3-(1,4-benzodioxan-
DK 163304B
22 -2-ylmethylamino)-n-propyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9--dion/ smeltepunkt 176°C, og 8-[5-(l,4-benzodioxan-2--ylmethylamino)-n-pentyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion, smeltepunkt 156°C.
5
Eksempel 10 2,3-Dihydro-naphtho[l,2-b3-l,4-dioxin-2- og -3-ylnitril 2 g (11,2 mmol) 1,2-dihydroxynaphthalen, 0,95 ml 2-chlor-acrylonitril og 4,9 g (35,4 mmol) kaliumcar-10 bonat blandes i 40 ml tør acetone under argon og tilbagesvales i 18 timer. Den faste remanens frafiltreres, og filtratet inddampes til tørhed. Den rødlige olieremanens opløses i ethylacetat, og denne opløsning vaskes først med vand, så fortyndet kaliumhydroxid, saltsyreopløsnin-15 ger og saltvandsopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. De 2,17 g tiloversbleven olie, der fås på denne måde, renses ved lynchromatografi (silica, toluen/hexan = 2:1), hvilket giver 1,58 g (67%) hvidt faststof, som er en blanding af de to mulige isomere.
20
Eksempel 11 2- og 3-(Aminomethyl3-2.3-dihvdronaphthori.2-b1-1.4-dioxin En blanding af 2,3-dihydronaphtho[l,2-b]-1,4-di-oxin-2- og -3-ylnitril, som opnået i det foregående eksem-25 pel, opløses i 30 ml tørt THF. Denne opløsning sættes langsomt til en suspension af 0,45 g (11,2 mmol) LiAlH4 i 5 ml tørt THF ved 0°C under argonatmosfære. Blandingen omrøres i 3 timer ved stuetemperatur, hydrolyseres med en mættet ammoniumchloridopløsning, fortyndes med methylen-30 chlorid, filtreres og tørres over vandfrit natriumsulfat.
Den olie, der fås efter inddampning, 1,61 g, lyn-chromatograferes flere gange på silica (CH2Cl2/MeOH = 9:1), hvilket giver de to næsten rene adskilte isomere.
23
DK 163304 B
Eksempel 12 8-Γ 4-f 2.3-Dihvdro-naphtho Γ1.2-b]-1.4-dioxin-2-vlmethvlami-no)-butyl1-8-azaspiro Γ 4.51decan-7,9-dion
Forbindelsen 2,3-dihydronaphtho-[1,2-b]-1,4-di-5 oxin-2-methanåmin (0,676 g, 3,1 mmol), 1,096 g (3,1 mmol) iodid med formlen III (n = 4, R4, R5 = cyclopentyl) og overskud af kaliumcarbonat blandes i 30 ml tørt dimethyl-formamid (DMF) under argonatmosfære. Efter opvarmning i 17 timer ved 100°C filtreres blandingen, DMF afdampes, 10 residualolien opløses i AcOEt, vaskes med vand og ekstra-heres i fortyndet saltsyre. Den fremkomne opløsning gøres alkalisk og ekstraheres med AcOEt. Den organiske fase tørres på natriumsulfat og inddampes, hvilket giver 1,53 g rå olie.
15 Rensning ved lynchromatografi på silica (MeOH/- CH2C12 = 5:95) giver 0,62 g 8-[4-(2,3-dihydronaphtho[1,2--b]-1,4-dioxin-2-ylmethylamino)-butyl]-8-azospiro[4,5]de-can-7,9-dion. Hydrochloridet omkrystalliseres i AcOH/CH2C12/i-PrOH, smeltepunkt 228°C.
20 Ved i hovedsagen at følge samme metode, men an vende 2,3-dihydronaphtho[1,2-b]-1,4-dioxin-3-methanamin fås 8-[4-(2,3-dihydronaphtho[1,2-b]-1,4-dioxin-3-ylmethy1-amino)-butyl]-8-azospiro[4,5]decan-7,9-dion, smeltepunkt 222°C.
25 30 35
Claims (9)
1. Glutarimidderivat, kendetegnet ved, at det har formlen MxBU-H2)n-KØ<;; *2 10 hvor og R2 hver er hydrogen, C]__4-alkyl, C1_4~alkoxy, halogen, nitro, hydroxy, S03H, SO2NH2, eller og R2 danner tilsammen en anelleret phenylgruppe i 1,2- eller 3,4-stillingen, forudsat at når R^ og R2 er ens, er de 15 hver hydrogen, 0^-4-alkyl, c1_4-alkoxy, hydroxy eller halogen, A og B hver er en oxo-, en thio- eller en iminogruppe med formlen -N(Rg)-, hvor R6-gruppen er hydrogen eller en C^_ 4-alkylgruppe,
20 R3 er hydrogen, C1_4~alkyl eller hydroxyethyl, n er et helt tal fra 2 til 5, og R4 og R5 er methylgrupper, eller de danner tilsammen en cyclopentan- eller cyclohexanring, eller pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf.
2. Glutarimidderivat ifølge krav 1, kende tegnet ved, at A og B er oxo.
3. Glutarimidderivat ifølge krav l, kendetegnet ved, at n er det hele tal 4, og R4 og R5 er methylgrupper eller danner tilsammen en cyclopentanring.
4. Glutarimidderivat ifølge krav l, kende tegnet ved, at R^ og R2 tilsammen danner en anelleret phenylgruppe i 1,2- eller 3,4-stillingen, A og B er oxo, og R3 er hydrogen.
5. Glutarimidderivat ifølge krav 1, kende-35 tegnet ved, at det er 8-[4-(l,4-ben2odioxan-2-yl- DK 163304 B 25 methylamino)butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion eller de pharmaceutisk acceptable syreadditionsalte deraf.
6. Glutarimidderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 8-[2-(l,4-benzodioxan-2-yl- 5 methylamino)ethyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion eller de pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
7. Pharmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 blandet med eller på anden måde associeret med et pharmaceutisk 10 acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af et glurtar-imidderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en nucleofil forbindelse med formlen R1 15 \ .* a R2 hvor Rlf R2, r3, A og B er som defineret i krav 1, omsættes 20 med en forbindelse med formlen V / R L — ( røg )n— ^_J)\ III 25 hvor n, R4 og R5 er som defineret i krav l, og L er en fraspaltelig gruppe, i 1-24 timer ved 25-l50°C, hvorefter den dannede forbindelse med formlen I isoleres.
9. Glutarimidderivat ifølge krav l, kende-30 tegnet ved, at det anvendes som et pharmaceutisk middel, især et angstdæmpende middel og/eller til behandling af hypertension.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63539484A | 1984-07-30 | 1984-07-30 | |
| US63539484 | 1984-07-30 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK344085D0 DK344085D0 (da) | 1985-07-29 |
| DK344085A DK344085A (da) | 1986-01-31 |
| DK163304B true DK163304B (da) | 1992-02-17 |
| DK163304C DK163304C (da) | 1992-07-06 |
Family
ID=24547629
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK344085A DK163304C (da) | 1984-07-30 | 1985-07-29 | Glutarimidderivat, fremgangsmaade til dets fremstilling og dets anvendelse som angstdaempende og antihypertensivt middel |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0170213B1 (da) |
| JP (1) | JPH0631222B2 (da) |
| KR (1) | KR880002625B1 (da) |
| AR (1) | AR241161A1 (da) |
| AT (1) | ATE49409T1 (da) |
| AU (1) | AU578962B2 (da) |
| CA (1) | CA1244418A (da) |
| DE (1) | DE3575301D1 (da) |
| DK (1) | DK163304C (da) |
| ES (1) | ES8604151A1 (da) |
| FI (1) | FI84178C (da) |
| GR (1) | GR851835B (da) |
| HU (1) | HU197002B (da) |
| IE (1) | IE58073B1 (da) |
| IL (1) | IL75901A (da) |
| NO (1) | NO159089C (da) |
| NZ (1) | NZ212856A (da) |
| PT (1) | PT80859B (da) |
| ZA (1) | ZA855563B (da) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4704389A (en) * | 1986-03-05 | 1987-11-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Aromatic omega-alkyl-imino-tetrahydro-6H-1,3-thiazin-6-one derivatives |
| US4748182A (en) * | 1986-03-05 | 1988-05-31 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents |
| PH25227A (en) * | 1986-03-05 | 1991-03-27 | Merrell Dow France Et Co | Aromatic w-alkylamino-tetrahydro-6h-1,3-thiazin-6-one derivatives, pharmaceutical composition containing same and method of use thereof |
| US4696927A (en) * | 1986-03-05 | 1987-09-29 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl heterocyclic carbonyl derivatives |
| US5096908A (en) * | 1990-05-04 | 1992-03-17 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion |
| US5258379A (en) * | 1990-05-04 | 1993-11-02 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion with n-arylpiperazines |
| US5158956A (en) * | 1990-05-04 | 1992-10-27 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion with benzodioxanes |
| JP2807577B2 (ja) * | 1990-06-15 | 1998-10-08 | エーザイ株式会社 | 環状アミド誘導体 |
| WO1992011011A1 (en) * | 1990-12-24 | 1992-07-09 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Use of certain glutarimide derivatives in the treatment of depression and mania |
| AU645681B2 (en) * | 1991-05-02 | 1994-01-20 | John Wyeth & Brother Limited | Piperazine derivatives |
| WO1992020338A1 (en) * | 1991-05-10 | 1992-11-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method for the treatment of glaucoma |
| US5189171A (en) * | 1991-06-21 | 1993-02-23 | American Home Products Corporation | Antipsychotic benzodioxan derivatives |
| US5126367A (en) * | 1991-06-21 | 1992-06-30 | American Home Products Corporation | Psychotropic benzodioxan derivatives |
| US5212170A (en) * | 1991-06-21 | 1993-05-18 | American Home Products Corporation | Psychotropic piperidinylmethyl benzodioxans |
| US5166367A (en) * | 1991-06-21 | 1992-11-24 | American Home Products Corporation | Antipsychotic benzodioxan derivatives |
| US5221745A (en) * | 1991-06-21 | 1993-06-22 | American Home Products Corp. | Psychotropic piperidinylmethyl benzodioxans |
| US5134140A (en) * | 1991-06-21 | 1992-07-28 | American Home Products Corporation | Psychotropic benzofuran derivatives |
| US5182292A (en) * | 1991-06-21 | 1993-01-26 | American Home Products Corporation | Psychotropic piperidinylmethyl benzodioxans |
| US5126366A (en) * | 1991-06-21 | 1992-06-30 | American Home Products Corporation | Aminophenoxyalkyl derivatives of benzodioxan |
| FR2678617B1 (fr) * | 1991-07-01 | 1995-01-20 | Adir | Nouveau procede de synthese d'enantiomeres de derives du 3-amino chromane. |
| FR2681325B1 (fr) * | 1991-09-16 | 1993-12-17 | Fabre Medicament Pierre | Derives de l'aminomethyl-4 piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| JP3136206B2 (ja) * | 1991-10-22 | 2001-02-19 | 中外製薬株式会社 | ベンゾジオキサン誘導体 |
| ZA931343B (en) * | 1992-03-06 | 1993-09-24 | Akzo Nv | 1,4-dioxino(2,3-b)pyridine derivatives. |
| US5235055A (en) * | 1992-09-02 | 1993-08-10 | American Home Products Corporation | Antipsychotic quinoline derivatives of benzodioxanmethylamine |
| US5245051A (en) * | 1992-09-03 | 1993-09-14 | American Home Products Corporation | Antipsychotic chroman derivatives of benzodioxanmethylamine |
| GB9305672D0 (en) * | 1993-03-19 | 1993-05-05 | Wyeth John & Brother Ltd | Amide derivatives |
| US5484788A (en) * | 1993-03-26 | 1996-01-16 | Beth Israel Hospital Association | Buspirone as a systemic immunosuppressant |
| US5631017A (en) * | 1993-03-26 | 1997-05-20 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Topical application of buspirone for treatment of pathological conditions associated with immune responses |
| US5637314A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-10 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Topical and systemic application of buspirone or derivatives thereof for treating atopic dermatitis |
| EP1757583A4 (en) | 2004-05-17 | 2010-04-21 | Daicel Chem | PROCESS FOR PRODUCING N-HYDROXYIMIDE CYCLIC COMPOUNDS |
| WO2009082268A2 (ru) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Alla Chem, Llc | ЛИГАНДЫ α-АДРЕНОЦЕПТОРОВ, ДОПАМИНОВЫХ, ГИСТАМИНОВЫХ, ИМИДАЗОЛИНОВЫХ И СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
| KR102022154B1 (ko) * | 2016-11-24 | 2019-09-18 | 한양대학교 산학협력단 | MBD2-p66α(GATAD2A)의 상호작용을 억제하는 화합물을 포함하는 암 전이 억제 및 암 질환 예방 및 치료용 조성물 |
-
1985
- 1985-07-23 AR AR301063A patent/AR241161A1/es active
- 1985-07-23 CA CA000487290A patent/CA1244418A/en not_active Expired
- 1985-07-23 ZA ZA855563A patent/ZA855563B/xx unknown
- 1985-07-24 NZ NZ212856A patent/NZ212856A/en unknown
- 1985-07-24 ES ES545558A patent/ES8604151A1/es not_active Expired
- 1985-07-24 PT PT80859A patent/PT80859B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-07-24 IL IL75901A patent/IL75901A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-07-24 GR GR851835A patent/GR851835B/el unknown
- 1985-07-25 AU AU45353/85A patent/AU578962B2/en not_active Ceased
- 1985-07-25 IE IE187085A patent/IE58073B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-07-25 AT AT85109362T patent/ATE49409T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-25 EP EP85109362A patent/EP0170213B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-25 DE DE8585109362T patent/DE3575301D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-26 HU HU852846A patent/HU197002B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 FI FI852922A patent/FI84178C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-29 DK DK344085A patent/DK163304C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-07-29 KR KR1019850005433A patent/KR880002625B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-07-29 JP JP60166059A patent/JPH0631222B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-29 NO NO852994A patent/NO159089C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK344085D0 (da) | 1985-07-29 |
| DE3575301D1 (de) | 1990-02-15 |
| DK163304C (da) | 1992-07-06 |
| EP0170213B1 (en) | 1990-01-10 |
| ZA855563B (en) | 1986-05-28 |
| IL75901A0 (en) | 1985-12-31 |
| FI852922L (fi) | 1986-01-31 |
| JPH0631222B2 (ja) | 1994-04-27 |
| IE58073B1 (en) | 1993-06-30 |
| HUT38338A (en) | 1986-05-28 |
| FI852922A0 (fi) | 1985-07-26 |
| EP0170213A1 (en) | 1986-02-05 |
| ES545558A0 (es) | 1986-01-16 |
| KR860001103A (ko) | 1986-02-22 |
| IE851870L (en) | 1986-01-30 |
| JPS61246180A (ja) | 1986-11-01 |
| AR241161A2 (es) | 1991-12-30 |
| NO159089B (no) | 1988-08-22 |
| PT80859B (pt) | 1987-09-18 |
| KR880002625B1 (ko) | 1988-12-07 |
| ES8604151A1 (es) | 1986-01-16 |
| DK344085A (da) | 1986-01-31 |
| AU578962B2 (en) | 1988-11-10 |
| PT80859A (en) | 1985-08-01 |
| AU4535385A (en) | 1986-02-06 |
| NO852994L (no) | 1986-01-31 |
| GR851835B (da) | 1985-12-02 |
| NZ212856A (en) | 1988-05-30 |
| NO159089C (no) | 1988-11-30 |
| AR241161A1 (es) | 1991-12-30 |
| ATE49409T1 (de) | 1990-01-15 |
| HU197002B (en) | 1989-02-28 |
| FI84178B (fi) | 1991-07-15 |
| IL75901A (en) | 1988-11-15 |
| CA1244418A (en) | 1988-11-08 |
| FI84178C (fi) | 1991-10-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK163304B (da) | Glutarimidderivat, fremgangsmaade til dets fremstilling og dets anvendelse som angstdaempende og antihypertensivt middel | |
| US4748182A (en) | Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents | |
| AU669709B2 (en) | 1-piperazino-1,2-dihydroindene derivatives | |
| DK156057B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af trisubstituerede 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinforbindelser | |
| US5225409A (en) | Benzoxazinone compounds | |
| KR20010101606A (ko) | 피페리딘, 테트라히드로피리딘 및 피페라진 유도체,그들의 제조 방법 및 용도 | |
| NO171017B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive cykliske aminderivater | |
| CA1333485C (en) | Fused benzazepines | |
| RU1826968C (ru) | Способ получени производных 2,3-дигидро-1,4-бензоксазина в виде смеси изомеров или в виде индивидуальных изомеров или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US4888335A (en) | 3-alkoxy-2-aminopropyl heterocyclic amines and their use as cardiovascular agents | |
| US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| BG63633B1 (bg) | N-заместени 3-азабицикло(3.2.0) хептанови производни, метод за получаване и използването им | |
| US4402956A (en) | 2-[3-[4-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-1-piperazinyl]propyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one | |
| US3225031A (en) | Phenyl-benzazepines and methods for their manufacture | |
| DK175200B1 (da) | Broforbundne bicycliske imider med en 4-[4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl]butylgruppe knyttet til imidnitrogenatomer og antipsykotisk farmaceutiske præparater indeholdende disse | |
| CA1215711A (en) | 3-(ureidocyclohexylamino)-propane-1,2-diol- derivatives | |
| JP2799892B2 (ja) | 新規な誘導体類 | |
| EP0236931B1 (en) | Aromatic omega-alkylimino-tetrahydro-6H-1,3-Thiazin-6-one derivatives | |
| AU597233B2 (en) | Bicyclic lactams, processes for their preparation and their use and formulations containing these compounds | |
| NO851423L (no) | Benzazepinderivater, farmasoeytiske preparater inneholdende disse og fremgangsmaater for fremstilling av slike forbindelser og preparater | |
| DK170043B1 (da) | 5-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidinderivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf, farmaceutisk middel indeholdende disse samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af et farmaceutisk middel | |
| JPS6130588A (ja) | ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤 | |
| US4920118A (en) | Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)one-1,1-dioxide and their use as anxiolytic and anti-hypertensive agents | |
| CS239947B2 (en) | Processing of new benzazepin derivatives | |
| US4704389A (en) | Aromatic omega-alkyl-imino-tetrahydro-6H-1,3-thiazin-6-one derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |