DK156057B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af trisubstituerede 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinforbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af trisubstituerede 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK156057B DK156057B DK500477AA DK500477A DK156057B DK 156057 B DK156057 B DK 156057B DK 500477A A DK500477A A DK 500477AA DK 500477 A DK500477 A DK 500477A DK 156057 B DK156057 B DK 156057B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- tetrahydro
- hydrogen
- acid
- benzazepine
- chloro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D497/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
i
DK 156057 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-benzazepiner, der har 3 substituenter i kernens benzenring, hvoraf en er halogen i 6-stillingen. Disse forbindelser har 5 anvendelighed som medicinsk aktive forbindelser, især som di-uretiske og/eller kardiovaskulære midler på grund af deres perifere dopaminergiske aktivitet. De udviser også aktivitet ved dyreforsøg, som vides at forudsige anti-Parkinsonisme-aktivi-tet ved hjælp af aktivitet på de centrale dopaminreceptorer.
10 Generelt sagt har de derfor kraftig perifer og central dopami-nergisk virkning.
Strukturerne af forbi ndel serne fremsti 11 et ifølge opfindelsen er nærmere identificeret ved at have et halogen, d.v.s. chlor, 15 brom, jod eller fluor i 6-stillingen i 1-phenyltetrahydro-3-benzazepinsystemet. Denne hidtil ukendte gruppe forbindelser er de, der repræsenteres ved følgende strukturformel R1 20 f _ R20 —\
3 I N-R (D
R0~^A / 25 _r4 hvor R er hydrogen, alkyl med 1-5 carbonatomer eller alkenyl 30 med 3-5 carbonatomer, R1 er halogen, R2 og R3 er hydrogen eller alkanoyl med 2-5 carbonatomer og R4 er hydrogen, halogen, methyl, acetoxy eller hydroxy eller de ugiftige, farmaceutisk anvendelige salte deraf med syrer.
35 R20 og R30 er fortrinsvis hydroxygrupper for at give maksimal biologisk virkning.
En undergruppe forbindelser af den ovenfor viste almene formel er de af formlen I, hvor R er hydrogen eller methyl, R2 0g R3
DK 156057 B
2 er ens og er hydrogen eller acetyl og R4 er hydrogen, acetoxy eller hydroxy, fortrinsvis i parastilling.
Enkelte forbindelser, der særligt skal bemærkes er de af form-5 len II
R1 r2 tvyk/Λ 1° r3 ' R 1111 15 hvor R er hydrogen eller methyl, R1 er Cl eller Br, R2 og R3 er ens og er hydrogen eller acetyl, og R4 er hydrogen eller p-hydroxy eller acetoxy.
20 Særligt aktive forbindelser er de af formel II, hvor (1) R1 er chlor, R2, R3 og R4 er hydrogen, (2) Ri er chlor, R2, R3 og R4 er hydrogen, og R er methyl, hvilket er et meget kraftigt centraldopaminergisk middel, 25 der viser f.eks. anti-Parkinsonisme-virkning, (3) Ri er chlor, R, R2 og R3 er hydrogen, og R4 er p-hydroxy, der udviser kraftig og specifik perifer dopaminergisk virkning, som antyder kardiovaskulær virkning, og (4) Ri er chlor, R er hydrogen, og R2 og R3 er acetyl, og R4 30 er acetoxy, idet R4 er i parastilling.
De farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte, der har samme anvendelighed som de frie baser af formlen I, fremstilles på i og for sig kendte måder og dannes med både uorganiske eller or-35 ganiske syrer f.eks.: maleinsyre, fumarsyre, benzoesyre, as-corbinsyre, pamoinsyre, ravsyre, bismethylensalicylsyre, me-thansulfonsyre, ethandisulfonsyre, eddikesyre, oxalsyre, pro-pionsyre, vinsyre, salicylsyre, citronsyre, gluconsyre, aspa-
DK 156057 B
3 raginsyre, stearinsyre, palmitinsyre, itaconsyre, glycolsyre, p-aminobenzoesyre, glutaminsyre, benzensulfonsyre, saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, cyklohexylsulfaminsyre, phosphorsy-re og salpetersyre.
5
Visse l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner er beskrevet i de amerikanske patenter nr. 3.393.192 og nr. 4.011.319, britisk patent nr. 1.118.688 og schweizisk patent nr. 555.831. Disse patenter beskriver imidlertid ingen benz-trisubstituere-10 de forbindelser, ingen 6-substituerede forbindelser af nogen slags og ingen fordel ved 6-halogensubstitution i strukturerne. De kendte 8,9-disubstituerede forbindelser er forholdsvis mindre aktive biologisk end de 7,8-disubstituerede forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen.
15
Det vil være klart for fagfolk, at forbindelserne af formlen I kan foreligge som diastereoisomere, der kan opspaltes til d, 1 optiske isomere. Opspaltning af de optiske isomere kan bekvemt udføres ved fraktioneret krystallisation af deres salte med 20 optisk aktive syrer af passende opløsningsmidler. Hvor de isomere er adskilt vil den ønskede farmokologiske aktivitet i reglen være overvejende i en af de isomere.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en 25 forbindelse med formlen R1 '\
N " R
30 i 0"··' hvor R og R1 er som ovenfor defineret, R2' og R3 1 er lavere alkyl eller tilsammen er ethylen eller methylen, og R4' er hydrogen, halogen, methyl eller lavere alkoxy., behandles med et 35
DK 156057 B
4 etherspaltningsreagens til dannelse af en forbindelse med den almene formel I, hvori R2 og R3 er hydrogen, og R* er hydrogen, halogen, methyl eller hydroxy, hvorefter 7- og/eller 8-hydroxygrupperne om ønsket acyleres med en alkanoylgruppe med 5 2-5 carbonatomer og/eller en eventuel tilstedeværende hydroxy- gruppe i 1-phenylgruppen acetyleres, hvorefter den fremstillede forbindelse om ønsket omdannes til et ugiftigt farmaceutisk anvendeligt salt deraf med en syre.
10 De aktive dopaminergiske forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen stimulerer perifere dopaminreceptorer, f.eks. forøger de nyrernes blodgennemstrømning og har som slutresultat hypotensiv virkning. Denne renale vasodilatorvirkning af ben-zazepinforbindelserne af formlen I måles på anæstetiseret 15 hund. Ved denne farmakologiske metode administreres en forsøgsforbindelse med progressivt stigende (tredobbelt) infusionshastigheder begyndende ved 0,1 mcg/kg/min. op til 810 mcg/ kg/ min. i 5 minutter hver til anæstetiserede normotensive hunde, og følgende parametre måles: nyrearterieblodstrøm, bæk-20 kenpulsåreblodstrøm, arterieblodtryk og hjertefrekvens. Resultaterne angives som err procentændring, forøgelse eller fald, på tidspunktet for maksimal reaktion (fra kontroller før indgivelse af lægemidlet), og for at der skal være en signifikant virkning, skal nyreblodstrømmen (forøgelsen) og den vaskulære 25 modstand i nyrerne (faldet) være ca. 10% eller mere. Virkningen på den vaskulære modstand i nyrerne kan beregnes ud fra enhver ændring i nyreblodstrømmen og arterieblodtrykket. For at bekræfte mekanismen af virkningen afprøves repræsentative aktive nyrevasodilatorforbindelser for blokering med bulbocap-30 nin, som vides at være et specifikt blokeringsmiddel for renale dopaminreceptorer. Repræsentative fordelagtige forbindelser af formlen I, 7,8-dihydroxy-l-phenyl-2,3,4,5-tetrahy-dro-lH-3-benzazepin substitueret i 6-stillingen med chlor eller brom, afprøvet ved i.v. infusion som ovenfor beskrevet, 35 frembragte en EDxs på henholdsvis 3,5 og 22 (9) mcg/kg med ringe direkte virkning på det systemiske blodtryk i normotensive dyr. EDi5 er derfor den cumulative dosis ved infusion, som frembringer et 15% fald i vaskulær modstand i nyren R =
DK 156057 B
5 blodtryk i mm Hq blodstrøm i ml/min.Som renal vasodilator i anæstetiseret hund var denne 6-chlorforbindelse 10 gange mere effektiv end den tilsvarende 6-deschlorforbindelse. En anden meget aktiv forbindelse, 6-chlor-7,8-di hydroxy-1-p-hydroxypheny1-2,3,4,5-te-
C
trahydro-lH-3-benzazepin, gav et 26% fald i renal modstand og en 29% forøgelse i renal blodstrøm i en cumulativ dosis på 30 mcg/kg.
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen forårsager også uventet en adskillelse af bivirkninger hos hunde, såsom de der forårsages af pressorreaktioner, der skyldes norepinephrin, sammenlignet med den EDis-kardiovaskulære dosis, som ovenfor beskrevet, Her har de ovennævnte 6-chlor- og 6-brom-7,8-dihy-droxyforbindel ser et adskillelsesforhold på henholdsvis 1233 1 og større end 1388 sammenlignet med den tilsvarende deshalogenforbindelse, hvis adskillelsesforhold er 47.
Foruden den renale vasodilatorvirkning via en dopaminergi sk virkning frembringer visse benzazepinforbindelser af formlen I
2 0 svag diuretisk virkning. Denne diuretiske virkning måles ved standardmetoden med saltbelastet rotte. En forsøgsforbindelse administreres i.p. i doser fra 10 til 40 mg/kg, og de målte parametre er urinrumfang (pr. time i 3 timer) plus natrium- og kaliumionkoncentration. Også sædvanlige diuretiske prøver på 2 5 hund kan anvendes. 6-chlor-7,8-dihydroxy-l-phenyl-2,3,4,5-te-trahydro-lH-3-benzazepin afprøvet på phosphat-mannit-hund frembragte en stigning i renal plasmastrøm og natriurese i en dosis så lav som 5 og 10 mikrogram, pg/kg/min. i.v. Lignende resultater fremkom i orale doser på 10 mg/kg (kun renal blod-30 strøm).
Benzazepinforbindelserne med formlen I har også anti-Parkin-sonisme vi rknig som følge af central dopaminergi sk vi rkni ng påvist ved at anvende en modificeret standard dyrefarmakolo- 3 5 gisk metode beskrevet af Ungerstedt m.fl. i Brain Research 24, 1970, 485-493. Denne fremgangsmåde er baseret på en af lægemiddel induceret rotation af rotter, der har ekstensive unila-
DK 156057 B
6 terale læsioner af substantia nigra. I korthed omfatter denne prøve kvantitativ notering af rotationsopførslen af rotter, hvori der er blevet frembragt 6-hydroxydopaminlæsioner af det nigrostriatale dopaminsystem. En unilateral hjernelæsion i 5 venstre substantia nigra bevirker, at dopaminreceptoren i venstre caudat bliver hypersensitiv efter den fremkomne degenerering af de nigrale cellelegemer. Disse læsioner ødelægger kilden til neurotransmitteren dopamin i caudatet, men lader cau-datcellelegemerne og deres dopaminreceptorer intakte. Aktive-10 ring af disse receptorer med lægemidler, som frembringer kontralateral rotation med hensyn til den læderede side af hjernen, anvendes som et mål for central dopaminergisk virkning af lægemidlet.
15 Forbindelser, der vides at være klinisk effektive til regulering af Parkinsonisme, som f.eks. L-dopa og apomorfin, er også effektive i denne drejningsmodel. Disse forbindelser aktiverer direkte dopaminreceptorerne og forårsager kontralateral rotation af den læderede rotte.
20
Rotationsaktivitet defineres som evnen hos en forbindelse til at frembringe 500 kontralaterale rotationer i en periode på 2 timer efter administration, i reglen intraperitonealt. Dosen svarende til 500 kontralaterale rotationer pr. 2 timer konsta-25 teres og betegnes som RDsoo-vmrdi.
Fordelagtige forbindelser af formlen I, 6-chlor- eller 6-brom- 7,8-di hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepi ner frembragte, når de blev afprøvet som ovenfor beskrevet hos 30 rotte, ED500, i.p. på 0,3 henholdsvis 0,27 mg/kg. Som sådan er de begge ca. 4 gange så aktive som deshalogenforbindelsen ved denne prøve. Endvidere inducerer forbindelserne ikke opkastning eller stereotyp opførsel i doser, som er effektive i rottedrejningsmodel len.
Den samme 6-bromforbindelse udviste større renal plasmastrøm (RPF) ved nyre clearance prøven på rotte end den tilsvarende desbromforbindelse. Med 15 pg/kg/min. steg RPF 50% sammenlig- 35
DK 156057 B
7 net med kontrollen og gav en 85% forøgelse i urinrumfang. 6-chlorforbindelsen forøgede rumfanget 80%, RPF 48% og natriumionudskillelsen. Disse forbindelser viser derfor stærkere diu-retiske egenskaber end den tilsvarende 6-hydrogenforbindelse.
5
Farmaceutiske midler, der har dopaminergisk virkning, fremstilles i sædvanlig dosisenhedsform ved inkorporering af en forbindelse af formlen I, en isomer eller et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt deraf, i en ugiftig farmaceutisk 10 bærer i overensstemmelse med velkendte fremgangsmåder, i en u-g if tig mængde tilstrækkelig til at frembringe den ønskede far-makodynamiske virkning i et individ, dyr eller menneske. Fortrinsvis vil midlerne indeholde den aktive bestanddel i en aktiv, men ugiftig mængde mellem ca. 15 mg og ca. 1000 mg aktiv 15 bestanddel pr. doseringsenhed, men denne mængde afhænger af den særlige biologiske virkning, som ønskes, og patientens tilstand. I almindelighed kræves der mindre doser til at stimulere centrale dopaminreceptorer end perifere receptorer.
20 Den anvendte farmaceutiske bærer kan f.eks. være enten fast eller flydende. Eksempler på faste bærere er lactose, terra alba, saccharose, talk, gelatine, agar, pectin, akaciegummi, magniumstearat, stearinsyre og lignende. Eksempler på flydende bærere er sirup, jordnøddeolie, olivenolie, vand og lignende.
25 Bæreren eller fortyndingsmidlet kan indeholde ethvert velkendt tidsforhalingsmateriale såsom glycerylmonostearat eller glyce-ryldistearat alene eller sammen med en voksart.
Mange forskellige farmaceutiske former kan anvendes. Hvis der 30 således anvendes en fast bærer til oral administration, kan præparatet tabletteres, anbringes i en hård gelatinekapsel i pulverform eller pilleform eller i form af en pastil eller sugetablet. Mængden af fast bærer varierer meget men er fortrinsvis fra ca. 25 mg til ca. 1 g'. Hvis der anvendes en fly-35 dende bærer, vil præparatet være i form af en sirup, emulsion, blød gelatinekapsel, steril injicerbar væske, såsom en ampul, eller en vandig eller ikke-vandig flydende suspension.
DK 156057 B
8
De farmaceutiske præparater fremstilles ved sædvanlig teknik, der indebærer blanding, granulering og sammentrykning, når dette er nødvendigt, eller blanding og opløsning af bestanddelene til dannelse af det ønskede slutprodukt.
5
Frembringelse af dopaminergi sk virkning omfatter intern administrering til et individ, der har behov for denne virkning, af en forbindelse af formlen I eller et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt deraf, i reglen i kombination med en 10 farmaceutisk bærer, i en ugiftig mængde tilstrækkelig til at frembringe denne virkning, som ovenfor beskrevet. Administrationsvejen kan være enhver vej, der effektiv transporterer den aktive forbindelse til dopaminreceptorerne, som skal stimuleres, f.eks. oralt eller parenteralt, idet den orale vej fore-15 trækkes. Med fordel administreres lige store doser flere gange, såsom 2 eller 3 gange om dagen, idet det daglige doseringsinterval vælges fra ca. 50 mg til ca. 2 g. Når den ovenfor beskrevne fremgangsmåde udføres, frembringes hypotensiv diuretisk eller anti-Parkinsonisme-virkning med et minimum af 20 bivirkninger.
De følgende eksempler 1-6 illustrerer nærmere fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Temperaturerne er i Celcius. Andre variationer af disse eksempler vil være indlysende for fagfolk. Ek-25 semplerne A og B illustrerer farmaceutiske præparater.
Eksempel 1
Isovalillin (200 g, 1,32 mol) blev suspenderet i 1200 cm3 30 chloroform. Chlor (103 g, 1,45 mol) blev tilsat ved hjælp af 3.500 cm3 portioner tetrachlorcarbon, hvori det var opløst.
Suspensionen blev omrørt kraftigt under tilsætningen, og reaktionen blev holdt ved ca. 25°C med et vandbad. Suspensionen blev omrørt i 22 minutter efter endt tilsætning af chloret.
35 Bundfaldet blev filtreret og krystalliseret af methanol og derefter omkrystalliseret af isopropanol/ethylacetat. Udbytte 98,7 g (40%, smeltepunkt 204-206°C) af 2-chlor-3-hydroxy-4-me-thoxybenzaldehyd.
DK 156057 B
9
Aldehydproduktet (189,3 g, 1,02 mol) blev suspenderet i 1 liter tør dimethylforamid, og 350 g kal i ujncarbonat blev tilsat. 145 cm3 (124 g, 1,54 mol) dimethylsulfat blev tilsat dråbevis i løbet af 20 minutter. Efter tilsætningen blev reaktionen op-5 varmet på dampbad i 5 minutter. 70 cm3 vand blev tilsat, og reaktionen blev igen opvarmet i 5 minutter på dampbad. Blandingen blev så hældt i isvand, og bundfaldet blev opsamlet. Det blev krystalliseret af eddikesyre/vand (800 cm3 - 50 cm3). Et andet udbytte fremkom af modervæsken. Udbytte 180 g (90%) 2-10 chlor-3,4-dimethoxybenzaldehyd efter tørring, smeltepunkt 69-70°C.
Dimethoxybenzaldhydet (180 g, 0,9 mol) blev opløst i 500 cm3 varm eddikesyre. Der blev tilsat 61 g (0,8 mol) ammoniumacetat 15 efterfulgt af 160 cm3 nitromethan. Reaktionsblandingen blev opvarmet kraftigt på dampbad i 3 timer. Vand blev så tilsat til uklarhedspunktet, stadig under opvarmning, og opløsningen blev afkølet og skrabet. /3-n i trostyrenen begyndte at udskille sig som en olie og krystalliserede så. Opløsningen blev afkø-20 let. De gule krystaller blev opsamlet og tørret i en vakuumovn. Udbytte 175 g (80%, smeltepunkt 88-91°C) 2-chlor-3,4-di-methoxy-β-ηi trostyren.
Ni trostyrenen (80 g, 0,33 mol) blev opløst i 800 cm3 tør te-25 trahydrofuran. Lithiumaluminiumhydrid, som en 3,7M opløsning (260 cm3, 0,36 mol), blev anbragt i en 5 liter 3-halset kolbe, som var tørret og skyllet med argon. Det blev fortyndet med 500 cm3 tør ether. Opløsningen af ni trostyrenen blev tilsat i en tynd strøm. Kolben blev afkølet i et isbad, således at re-30 aktionsvarmen forårsagede mild tilbagesvaling af etheren. Efter tilsætningen blev reaktionen tiIbagesvalet i 1 time, derefter oparbejdet ved tilsætning af 36 cm3 vand,36 cm3 10% natriumhydroxid og 108 cm3 vand i rækkefølge og forsigtigt, medens reaktionen blev afkølet i is.
Bundfaldet blev opsamlet, vasket godt med ethylether og kasseret. Blandingen af ether og tetrahydrofuran blev inddampet.
35
DK 156057 B
10
Ovenstående reaktion blev gentaget med 83 g nitrostyren. De to rå produkter blev forenet og destilleret ved 0,5 mm til opsamling ved 142-155°C af den produktholdige fraktion, som var ren 2-(2-chlor-3,4-dimethoxyphenyl) ethyl amin ifølge tyndlagskroma-5 tograf i (80 g).
Phenethylaminen (25,7 g, 0,12 mol) blev opvarmet til 115°C i et oliebad. Styrenoxid (14,4 g, 0,12 mol) blev tilsat, og reaktionsblandingen blev opvarmet i 1 time. Efter afkøling til 10 ca. 30°C blev 2:1 petroleumsether/acetone tilsat for at opløse olien. N-[(2-hydroxy-2-phenylethy)]-N-[2-(2'-chlor-3',4'-dime-thoxyphenyl)ethyl]amin udkrystalliserede i et udbytte på 37% (15 g), smeltepunkt 100-101°C.
15 Hydroxyphenethylaminen (15 g, 0,445 mol) blev opløst i 60 cm3 tri fluoreddikesyre, og der blev tilsat 4,05 cm3 koncentreret svovlsyre. Reaktionsblandingen blev tiIbagesvalet i 2 timer. Efter afkøling blev det meste af trifluoreddikesyren afdestil-leret, og remanensen blev hældt i vand. Den blev gjort basisk 20 med 10% natriumhydroxid og blev ekstraheret to gange med ether. Etheren blev tørret, og når den blev afdampet, udskilte sig et fast stof, som blev opsamlet, smeltepunkt 115-121eC, 6,0 g 6-chlor-7,8-dimethoxy-l-pheny1-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin. Den resterende ether blev behandlet med etherisk 25 chlorbrinte og hycfrochloridsaltet udfældet, udbytte 3,2 g, ialt 62%, smeltepunkt 234-236°C. Dimethoxyderivatet blev omdannet til 6-chlor-7,8-dihydroxy-l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-3-bezazepin-hydrobromid under anvendelse af bortribromid i et udbytte på 77%, smeltepunkt 259-260°C.
30
Eksempel 2 7,8-dimethoxy-l-pheny1-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (280 g, 0,75 mol) blev opløst i 1700 cm3 eddikesyre. Brom (280 g, 35 1,75 mol) blev tilsat i en tynd strøm. Reaktionsblandingen blev omrørt i 2 timer. Bundfaldet, som dannedes efter 1 time, blev opsamlet og vasket med ether. Det blev opløst i kogende methanol, acetone blev tilsat for at ødelægge bromoverskuddet.
DK 156057 B
11 6-brom-7,8-dimethoxy-l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzaze-pin-hydrobromidet fik lov at krystallisere af methanolen, og et andet udbytte fremkom ved at sætte ether til modervæsken. Udbytte 298 g, 77%, smeltepunkt 236-238°C.
5
Hydrobromidet blev rystet i en blanding af overskud af 10% natriumhydroxid og methylenchlorid. Det organiske lag blev fraskilt, tørret og inddampet til dannelse af en fast base, som blev krystalliseret af toluen-hexan, smeltepunkt 125-128°C, 10 udbytte 238 g (97%).
Basen (12 g, 0,033 mol) blev opløst i 200 cm3 methylenchlorid og afkølet til -15°C. Bortribromid (15,4 cm3, 16 mol) blev tilsat forsigtigt. Reaktionen fik lov at forløbe ved stuetem-15 peratur i 2 timer. Opløsningsmidlet blev afdesti lieret, og kolben blev afkølet til -15°C. Tør methanol blev tilsat for at ødelægge bortribromidkomplekserne. Den blev afdestilieret. Remanensen blev krystalliseret af vand, derefter kogt i acetoni-tril for at bidrage til tørringen af forbindelsen. Udbyttet af 20 6-brom-7,8-dihydroxy-l-pheny1-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzaze- pin-hydrobromid var 10,26 g (75%), smeltepunkt 240-242°C efter vakuumtørr i ng.
Eksempel 3 25 6-brom-7,8-dimethoxy-l-phenyltetrahydrobenzazepin (13 g, 0,0355 mol) blev opløst i 200 cm3 tør acetone. Vandfri kalium-carbonat (10 g, 0,07 mol) blev tilsat efterfulgt af 4,2 cm3 (0,0355 mol) benzylbromid. Reaktionsblandingen blev opvarmet 30 under tilbagesvaling i 4 timer. Efter afkøling blev det faste stof frafiltreret, filtratet blev destilleret fra. Den fremkomne olie blev opløst i ether, filtreret, og der blev tilsat etherisk chlorbrinte. Det krystallinske bundfald af N-benzyl-derivat blev filtreret og omkrystalliseret af methanol-ether, 35 smeltepunkt 160-165°C.
Det faste stof blev så opløst i methylenchlorid og blev ekstraheret to gange med overskud af 10 natriumhydroxid. Opløs-
DK 156057 B
12 ningen blev tørret og inddampet. Remanensen blev opløst i tør benzen, og benzenen blev destilleret for azeotropisk at fjerne eventuelt tilstedeværende vand. Efter gentagelse af fremgangsmåden blev olien pumpet under vakuum for at fjerne benzenen.
5 Udbytte af N-benzy1-6-brom-7,8-dimethoxy-l-phenyl-2,3,4,5-te-trahydro-lH-3-benzazepin var 12,5 g, 80%.
6-brombenzylderivatet (12,5 g, 0,0277 mol) blev omdannet til sit 6-1 i thiumsalt ved reaktion med n-buty11 i thium i ether, n-10 butyl 1 ithiummet (29 cm3, 2,2M, 0,064 mol) blev tilsat via en injektionssprøjte til en 3-halset kolbe i en argonatmosfære.
Det blev fortyndet med 3 eller 4 rumfang tør ether og afkølet til -78°C i et bad af tøris og propanol. Benzyl forbi ndel sen blev tilsat i 75 cm3 tør ether i en tynd strøm i løbet af 5 15 minutter. Reaktionsblandingen blev omrørt ved -78°C i 5 minutter, og derefter blev der tilsat 13 g (0,0554 mol) hexachlor-ethan i 75 cm3 ether. Bundfaldet opløstes straks.
Reaktionsblandingen blev hældt i vand, og etherlaget blev ti 1-20 bageholdt. Vandet blev ekstraheret med ether, og etheren blev tørret med magniumsulfat. Tilsætning af etherisk chlorbrinte gav et bundfald, som blev omkrystalliseret først af ether-me-thanol og derefter af ethylacetat. Udbyttet af 3-benzyl-6-chlor7,8-dimethoxy-l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzaze-25 pin-hydrochlorid var 9,4 g (80%), smeltepunkt 201-205°C.
Denne N-benzy1 forbi ndel se (5,33 g, 0,013 mol) blev befriet for dens hydrochlorid ved ekstraktion i methylenchlorid efter at have gjort en opløsning af hydrochloridet alkalisk. Methylen-30 chloridet blev tørret, inddampet og remanensen opløst i benzen. Den blev destilleret for azeotropisk at fjerne eventuelt vand, der var blevet tilbage, og remanensen blev opløst i 50 cm3 tør benzen.
35 Cyanogenbromid (1,53 g, 0,0144 mol) blev opløst i 50 cm3 tør benzen og opvarmet til 55°C. N-benzylforbindelsen blev tilsat dråbevis i benzen, og blandingen omrørt i 3 timer. De flygtige stoffer blev afdesti1 leret og efterlod et fast stof, som blev
DK 156057 B
13 tritureret med ether. Udbyttet af N-cyanoderi vat 4,0 g (89%), smeltepunkt 149-151°C.
Dette materiale (4,0 g, 0,0127 mol) blev opløst i en opløsning 5 af 50 cm3 eddikesyre, 6 cm3 koncentreret saltsyre og 31 cm3 vand. Det blev opvarmet natten over på dampbad. Opløsningsmidlerne blev så afdestilleret og remanensen opløst i varm methanol. Ether blev tilsat, og 6-chlor-7,8-dimethoxy-l-pheny1-2,3, 4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid krystal 1 i serede, 10 udbytte 3,85 g (90%), smeltepunkt 241-245°C.
Dette produkt (3,27 g, 0,0103 mol) blev befriet for dets hy-drochlorid ved at gøre dets vandige opløsning basisk og ekstrahere blandingen med methylenchlorid. Opløsningsmidlet blev 15 omhyggeligt tørret og afkølet til -15°C med et bad af methanol og is. 4 cm3 bortribromid blev tilsat, og reaktionen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Opløsningsmidlet og overskud af tribromid blev afdestilleret og kolben afkølet til -78°C. Methanol blev tilsat forsigtigt, indtil alt materialet 20 var opløst. Methanolen blev afdestilleret og remanensen krystalliseret af varmt vand. Krystallerne blev kogt i tør aceto-nitril i 1 time og derefter opsamlet og gav 6-chlor-7,8-dihy-droxy-l-pheny1-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepi n-hydrobromid (56%), smeltepunkt 256-260°C.
25
Eksempel 4 1,0 g 2-chlor-3,4-dimethoxyphenethylamin blev bragt til at reagere med 0,70 g p-methoxystyrenoxid som beskrevet i eksempel 30 1 til dannelse af hydroxyphenethylaminen, smeltepunkt 118,5- 121°C. Denne forbindelse (2,16 g) blev omrørt ved stuetemperatur i 15 ml trifluoreddikesyre med 4 dråber koncentreret svovlsyre. Oparbejdning gav efter rensning over en silicagel-søjle med chloroform og 10% methanol/chloroform som eluater 35 den ønskede 6-chlor-7,8-dimethoxy-l-p-methoxyphenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (0,78 g).
Dette produkt (0,87 g, 2,50 mmol) i 25 ml tør methylenchlorid blev afkølet i et bad af is og methanol, medens 12,5 ml (25,0
DK 156057 B
14 mmol) bortribromid i methylenchlorid blev tilsat dråbevis. Efter omrøring i 4 timer blev blandingen afkølet i et isbad, medens methanol blev forsigtigt tilsat til dannelse efter krystallisation af methanol/ethylacetat af 0,37 g 6-chlor-7,8-di-5 hydroxy-1-p-hydroxypheny1-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepi n- hydrobromid, smeltepunkt 215°C.
Eksempel 5 10 En opløsning af 3,7 g 6-chlor-7,8-dimethoxy-l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin i 15 ml myresyre og 10 ml formaldehyd opvarmes under tilbagesvaling i 18 timer. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed, der tilsættes 20 ml 6N saltsyre, og opløsningen inddampes igen til tørhed til dannelse af en 15 væske. Sidstnævnte behandles med 20 ml 10% natriumhydroxidopløsning, og blandingen ekstraheres med ether. Den tørrede ekstrakt inddampes til dannelse af 6-chlor-7,8-dimethoxy-3-me-thyl-1-pheny1-2,3,4,5-tetrahydro~lH-3-benzazepi n.
20 Ovenfor fremstillede 3-methylbenzazepin (2,6 g) opløses i 120 ml tør methylenchlorid, og 6,8 g (0,027 mol) bortribromid tilsættes dråbevis ved -10°C. Den fremkomne opløsning opvarmes til stuetemperatur og omrøres i 2 timer. Overskud af bortribromid ødelægges med methanol tilsat dråbevis under isafkø-25 ling. Opløsningen opvarmes under tilbagesvaling på dampbad for at fjerne overskud af brombrinte og inddampes så til tørhed og giver 6-chlor-7,8-dihydroxy-3-methyl-1-pheny1-2,3,4,5-tetrahy-dro-lH-3-benzazepin-hydrobromid, smeltepunkt 247-249eC.
30 Eksempel 6 6-chlor-7,8-di hydroxy-1-p-hydroxypheny1-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid (eksempel 4, 1,0 g) blev opslæmmet i 200 ml trif1uoreddikesyre, og derefter blev tilsat 1,29 ml 35 acetyl bromid. Blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 2 timer og derefter omrørt i 2 timer. Efter inddampning til tørhed blev remanensen optaget i benzen og koncentreret til dannelse af et fast stof, som blev omkrystalliseret af ethylace-
DK 156057 B
15 tat-hexan til dannelse af 6-ch1or-7,8-diacetoxy-l-(p-acetoxy-phenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid, smeltepunkt 214,5-217eC, 0,77 g.
5 Ved at anvende fremgangsmåder beskrevet i det foregående blev fremstillet følgende forbindelser s 6-brom-7,8-di hydroxy-1-(p-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-3-benzazepin-hydrobromid, smeltepunkt 254°C under dekom-10 ponering, 6-brom-1-phenyl-7,8-diacetoxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid, smeltepunkt 224°C under dekompone-ring, 6-chlor-l-(m-chlorphenyl)-7,8-dihydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetra-15 hydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid, smeltepunkt 263-265°C, 6-chlor-7,8-dihydropxy-3-methyl-l-(m-methylphenyl)-2,3,4,5-te-trahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid, smeltepunkt 263-2$5eC, 3-allyl-6-chlor-7,8-di methoxy-1-(m-methyl phenyl )-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid, smeltepunkt 175-180°C, 20 3-allyl-6-chlor-7,8-di hydroxy-1-(m-methyl phenyl )-2,3,4,5-tetra- hydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid, smeltepunkt 270-273eC.
Eksempel A
25 Bestanddele Mg pr. kapsel 6-chlor-7,8-dihydroxy-l-phenyl-2,3,4,5- 125 {fri base) tetrahydro-lH-3-benzazepin (som et syreadditionssalt)
Magnesiumstearat 2 30 Lactose 200
Ovenstående bestanddele blandes grundigt og anbringes i hårde gelatinekapsler. Disse kapsler administreres oralt til individer, der har behov for behandling, fra 1 til 5 gange daglig 35 for at inducere dopaminergisk virkning.
DK 156057 B
16
Eksempel B
Bestanddele Mg pr. tablet 6-ch1or-7,8-dihydroxy-l-phenyl-2,3,4,5- 200 (fri base) 5 tetrahydro-lH-3-benzazepin (som et sy readditionssalt)
Majsstivelse 30
Polyvinylpyrrolidon 12
Majsstivelse 16 10 Magniumstearat 3
De første to bestanddele blandes grundigt og granuleres. Det fremkomne granulat tørres, blandes med den resterende majsstivelse og magniumstearat og sammentrykkes til tabletter.
15
De således fremstillede kapsler eller tabletter administreres oralt til et dyr eller menneske, som kræver stimulering af enten centrale eller perifere dopaminreceptorer i de dosisin-tervaller, der er angivet i det foregående. På lignende måde 20 kan andre forbindelser med formlen I og fremstillet ifølge eksemplerne sammensættes på samme måde og danne farmaceutiske præparater, der er farmaceutisk nyttige baseret på de kemiske egenskaber og den relative biologiske virkning under anvendelse af de skitserede afprøvningsmetoder.
25
Som ovenfor anført er 6-chlor-7,8-dihydroxy-l-(p-hydroxyphe-nyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin et meget aktivt perifert dopaminergisk middel. Dets ED^5 er 0,3 mcg/kg sammenlignet med 3,5 for den tilsvarende deshydroxyforbindel se. Den er 30 derfor ca. 10 gange mere aktiv end den aktive bestanddel i eksemplerne A og B. Den er aktiv ved nyre clearance prøven med phosphat-mannit hund i doser på 10 og 20 mg/kg oralt, men inaktiv i en dosis på 10 mg/kg (i.p.) ved rotterotationsprøven.
35 6-chlor-7,8-di hydroxy-3-methy1-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-benzazepin-hydrobromid havde ved rotterotationsprøven en RO500 = 0,03 mg/kg (i.p.). RD^ooq = 1,79 mg/kg (p.o.) med formindsket virkning på nyreblodstrømmen eller den vaskulære mod-
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af trisubstituerede 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepi nforbi ndel ser med formlen: £ — r2o —\ , ί I N - R (I) R 0 ΛΛ / 15 Γ I +-r4 20 hvor R er hydrogen, alkyl med 1-5 carbonatomer eller alkenyl med 3-5 carbonatomer, Ri er halogen, R2 og R3 er hydrogen eller alkanoyl med 2-5 carbonatomer og R^ er hydrogen, halogen, methyl, acetoxy eller hydroxy eller de ugiftige, farmaceutisk anvendelige salte deraf med syrer, kendetegnet ved, 25 at en forbindelse med formlen R1 3 |! N - R
30 R '°— r^N 4 · -)- R ' hvor R og Ri er som ovenfor defineret, R2' og R3' er lavere alkyl eller tilsammen er ethylen eller methylen, og r4· er hydrogen, halogen, methyl eller lavere alkoxy, behandles med et 35 DK 156057B etherspaltningsreagens til dannelse af en forbindelse med den almene formel I, hvori R2 og R3 er hydrogen, og R4 er hydrogen, halogen, methyl eller hydroxy, hvorefter 7- og/eller 8-hydroxygrupperne om ønsket acyleres med en alkanoylgruppe med 5 2-5 carbonatomer og/eller en eventuel tilstedeværende hydroxy- gruppe i 1-phenylgruppen acetyleres, hvorefter den fremstillede forbindelse om ønsket omdannes til et ugiftigt farmaceutisk anvendeligt salt deraf med en syre.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at etherspaltningsreagenset er bortribromid.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at produktet er 6-chlor-7,8-dihydroxy-l-(p-hydroxyphenyl)- 15 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin eller et af dens syreaddi tionssalte.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at produktet er 3-allyl-6-chlor-7,8-dihydroxy-l-(m-me- 20 thyl phenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin eller et af dens syreadditionssalte. 25 30 35
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK508681A DK156058C (da) | 1976-11-17 | 1981-11-17 | 6-halogen-7,8-di(substitueret hydroxy)-1-(alkoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner til anvendelse som mellemprodukter til fremstilling af de tilsvarende frie hydroxyforbindelser |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US74296576 | 1976-11-17 | ||
| US05/742,965 US4160765A (en) | 1976-11-17 | 1976-11-17 | Method for 6-bromination of 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK500477A DK500477A (da) | 1978-05-18 |
| DK156057B true DK156057B (da) | 1989-06-19 |
| DK156057C DK156057C (da) | 1989-11-13 |
Family
ID=24986959
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK500477A DK156057C (da) | 1976-11-17 | 1977-11-11 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af trisubstituerede 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinforbindelser |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4160765A (da) |
| JP (3) | JPS5363335A (da) |
| AR (1) | AR224495A1 (da) |
| AT (1) | AT362379B (da) |
| AU (1) | AU509754B2 (da) |
| BE (1) | BE860774A (da) |
| BG (1) | BG30019A3 (da) |
| CA (1) | CA1092107A (da) |
| CH (1) | CH635079A5 (da) |
| CS (1) | CS219333B2 (da) |
| CY (1) | CY1246A (da) |
| DD (1) | DD133563A5 (da) |
| DE (1) | DE2751258A1 (da) |
| DK (1) | DK156057C (da) |
| ES (1) | ES464044A1 (da) |
| FI (1) | FI67374C (da) |
| FR (1) | FR2371430A1 (da) |
| GB (1) | GB1595502A (da) |
| HU (1) | HU176709B (da) |
| IE (1) | IE46087B1 (da) |
| IL (1) | IL53377A (da) |
| IN (1) | IN150172B (da) |
| IT (1) | IT1126216B (da) |
| LU (1) | LU78513A1 (da) |
| MX (1) | MX4682E (da) |
| MY (1) | MY8500382A (da) |
| NL (2) | NL185563C (da) |
| NO (1) | NO147029C (da) |
| PH (2) | PH13611A (da) |
| PL (1) | PL109672B1 (da) |
| PT (1) | PT67260B (da) |
| RO (1) | RO72905A (da) |
| SE (1) | SE436646B (da) |
| SG (1) | SG31784G (da) |
| SU (1) | SU976847A3 (da) |
| YU (1) | YU40490B (da) |
| ZA (1) | ZA775910B (da) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4197297A (en) * | 1976-11-17 | 1980-04-08 | Smithkline Corporation | 6-Halo-7,8-dihydroxy-1-(hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
| JPS5481290A (en) * | 1977-11-17 | 1979-06-28 | Smithkline Corp | Benzazepin compound |
| US4171359A (en) * | 1978-04-12 | 1979-10-16 | Smithkline Corporation | Benz-tetrasubstituted 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
| ZA792042B (en) * | 1978-05-08 | 1980-05-28 | Scherico Ltd | Substituted 8-hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| US4251525A (en) * | 1979-05-25 | 1981-02-17 | Smithkline Corporation | 3-Allyl-7,8-dihydroxy-6-halo-1-(4-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine derivatives |
| DE3065940D1 (en) * | 1979-07-10 | 1984-01-26 | Smithkline Beckman Corp | Synergistic antihypertensive compositions |
| US4285938A (en) * | 1979-10-11 | 1981-08-25 | Smithkline Corporation | 7,8-Dihydroxy-1-(sulfamylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine derivatives |
| US4284556A (en) * | 1980-01-31 | 1981-08-18 | Smithkline Corporation | 7,8-Amino, hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
| US4328153A (en) * | 1980-07-17 | 1982-05-04 | Smith Kline Corporation | Dopaminergic benzazepines |
| ATE15762T1 (de) * | 1981-12-08 | 1985-10-15 | Smithkline Beckman Corp | Pharmazeutische zusammensetzungen mit gehalt an 7,8-dihydroxy-1-(hydroxy-phenyl)-2,3,4,5tetrahydro-1h-3-benzazepin-derivaten und an einem beta-adrenergischen blocker. |
| US4782163A (en) * | 1984-10-05 | 1988-11-01 | Smithkline Beckman Corporation | 2-(2-halo-3,4-dimethoxybenzyl)-5-(4-methoxyphenyl)-oxazolidines |
| US4705862A (en) * | 1984-10-05 | 1987-11-10 | Smithkline Beckman Corporation | Chemical processes for 2-(2-halo-3,4-dimethoxybenzyl)-5-(4-methoxyphenyl)oxazolidines |
| US5068326A (en) * | 1989-04-03 | 1991-11-26 | Kung Hank F | Dopamine receptor ligands and imaging agents |
| KR20010113006A (ko) * | 2000-06-15 | 2001-12-24 | 주정호 | 항암제로서 유용한 ｎ-치환된 벤즈아제피닐우레아 유도체및 그의 제조방법 |
| US7458374B2 (en) | 2002-05-13 | 2008-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Method and apparatus for vaporizing a compound |
| US7585493B2 (en) | 2001-05-24 | 2009-09-08 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Thin-film drug delivery article and method of use |
| US7090830B2 (en) | 2001-05-24 | 2006-08-15 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Drug condensation aerosols and kits |
| US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
| US20030051728A1 (en) | 2001-06-05 | 2003-03-20 | Lloyd Peter M. | Method and device for delivering a physiologically active compound |
| US7645442B2 (en) | 2001-05-24 | 2010-01-12 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Rapid-heating drug delivery article and method of use |
| US20040105818A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Diuretic aerosols and methods of making and using them |
| US7913688B2 (en) | 2002-11-27 | 2011-03-29 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device for producing a drug aerosol |
| CA2526478A1 (en) | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Methods of controlling uniformity of substrate temperature and self-contained heating unit and drug-supply unit employing same |
| GB0412314D0 (en) * | 2004-06-02 | 2004-07-07 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| US7540286B2 (en) | 2004-06-03 | 2009-06-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols |
| US7581540B2 (en) | 2004-08-12 | 2009-09-01 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages |
| TW200637813A (en) * | 2005-01-24 | 2006-11-01 | Sicor Inc | Process for the preparation of Fenoldopam mesylate |
| US20080216828A1 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-11 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Heating unit for use in a drug delivery device |
| CN104876869B (zh) * | 2011-12-22 | 2017-06-30 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 一种手性菲诺多泮的拆分方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3393192A (en) * | 1965-04-26 | 1968-07-16 | Schering Corp | Novel benzazepines |
| GB1118688A (en) * | 1967-02-17 | 1968-07-03 | Scherico Ltd | Novel benzazepines and process for making same |
| CH555831A (de) * | 1967-02-17 | 1974-11-15 | Scherico Ltd | Verfahren zur herstellung von neuen benzazepinen. |
| CH498122A (de) * | 1968-02-09 | 1970-10-31 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung eines neuen Tetrahydroazepinderivates |
| DE1695844C3 (de) * | 1967-02-21 | 1980-01-17 | Scherico Ltd., Luzern (Schweiz) | l-Phenyl-23,43-tetrahydro-lH^benzazepin-Derivate und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US3609138A (en) * | 1967-12-22 | 1971-09-28 | Ciba Geigy Corp | 1-aryl-3-benzazepines |
| US4011319A (en) * | 1975-07-02 | 1977-03-08 | Smithkline Corporation | Pharmaceutical compositions and methods involving benzazepine derivatives |
-
1976
- 1976-11-17 US US05/742,965 patent/US4160765A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-10-04 ZA ZA00775910A patent/ZA775910B/xx unknown
- 1977-11-07 GB GB46184/77A patent/GB1595502A/en not_active Expired
- 1977-11-07 CY CY1246A patent/CY1246A/xx unknown
- 1977-11-10 CA CA290,593A patent/CA1092107A/en not_active Expired
- 1977-11-11 PT PT67260A patent/PT67260B/pt unknown
- 1977-11-11 ES ES464044A patent/ES464044A1/es not_active Expired
- 1977-11-11 RO RO7792097A patent/RO72905A/ro unknown
- 1977-11-11 YU YU2707/77A patent/YU40490B/xx unknown
- 1977-11-11 PH PH20427A patent/PH13611A/en unknown
- 1977-11-11 DK DK500477A patent/DK156057C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-11-14 BE BE182575A patent/BE860774A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-11-14 MX MX776556U patent/MX4682E/es unknown
- 1977-11-14 NO NO773901A patent/NO147029C/no unknown
- 1977-11-14 IL IL53377A patent/IL53377A/xx unknown
- 1977-11-14 AU AU30626/77A patent/AU509754B2/en not_active Expired
- 1977-11-14 IE IE2311/77A patent/IE46087B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-11-14 LU LU78513A patent/LU78513A1/xx unknown
- 1977-11-14 BG BG7737779A patent/BG30019A3/xx unknown
- 1977-11-15 NL NLAANVRAGE7712567,A patent/NL185563C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-11-15 IT IT29708/77A patent/IT1126216B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1977-11-15 FR FR7734311A patent/FR2371430A1/fr active Granted
- 1977-11-15 AR AR269983A patent/AR224495A1/es active
- 1977-11-15 FI FI773448A patent/FI67374C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-11-15 AT AT816377A patent/AT362379B/de active
- 1977-11-16 JP JP13841077A patent/JPS5363335A/ja active Granted
- 1977-11-16 DD DD7700202113A patent/DD133563A5/xx unknown
- 1977-11-16 PL PL1977202177A patent/PL109672B1/pl unknown
- 1977-11-16 DE DE19772751258 patent/DE2751258A1/de active Granted
- 1977-11-16 SU SU772544154A patent/SU976847A3/ru active
- 1977-11-16 SE SE7712944A patent/SE436646B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-11-17 HU HU77SI1605A patent/HU176709B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-11-17 CS CS777593A patent/CS219333B2/cs unknown
-
1978
- 1978-09-14 PH PH21605A patent/PH14740A/en unknown
- 1978-11-03 IN IN790/DEL/78A patent/IN150172B/en unknown
-
1982
- 1982-01-14 CH CH21082A patent/CH635079A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-18 JP JP57222834A patent/JPS58113153A/ja active Granted
-
1984
- 1984-04-19 SG SG317/84A patent/SG31784G/en unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY382/85A patent/MY8500382A/xx unknown
-
1986
- 1986-08-25 JP JP61199885A patent/JPS62155218A/ja active Granted
-
1993
- 1993-04-14 NL NL930026C patent/NL930026I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK156057B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af trisubstituerede 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinforbindelser | |
| US4359464A (en) | 3-Furylmethyl-6-halo-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines and antihypertensive use thereof | |
| US4255422A (en) | 6-Halo-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines | |
| DK163304B (da) | Glutarimidderivat, fremgangsmaade til dets fremstilling og dets anvendelse som angstdaempende og antihypertensivt middel | |
| US3711489A (en) | Certain 8,9-dihydro(3,4,7,8)cycloocta(1,2-d)imidazoles | |
| CS273193B2 (en) | Method of new tetrahydrofuro- and -thienol (2,3-c) pyridine production | |
| US4011319A (en) | Pharmaceutical compositions and methods involving benzazepine derivatives | |
| US4108989A (en) | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine-7,8-diones | |
| JPH03120218A (ja) | 痛みおよび／または中枢神経系障害の新規治療用医薬およびそれに用いる複素環式化合物 | |
| US4104379A (en) | Substituted 1-alkylthiophenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds | |
| US4171359A (en) | Benz-tetrasubstituted 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines | |
| CA1079639A (en) | 3-benzazepine derivatives | |
| US4206210A (en) | Alkylthio-7,8-dihdroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines having dopaminergic activity | |
| US4052506A (en) | Pharmaceutical compositions and method of producing anti-parkinsonism activity | |
| CA1090334A (en) | Alkylthio-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1h-3-benzazepines having dopaminergic activity | |
| US4265889A (en) | 6-Lower alkyl-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines | |
| EP0002327B1 (en) | Pharmacologically active 6-lower alkyl-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines, method of preparing them and intermediates | |
| Osbond | 766. Chemical constitution and amœbicidal action. Part I. Synthesis of α-tetrahydro iso quinolino-ω-tetrahydro-1-iso quinolylalkanes related to emetine | |
| KR830001667B1 (ko) | 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법 | |
| CA1138864A (en) | 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c] pyridines, process for the production thereof and pharmaceutical compositions | |
| Norton et al. | The Synthesis of Some Substituted 8-Aminoquinolines1 | |
| US4165372A (en) | 6-Carboxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds and use as dopaminergic agents | |
| JPS587635B2 (ja) | インドリンカゴウブツノセイゾウホウ | |
| US4352754A (en) | 3-Thienylmethyl-6-halo-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines | |
| CA1069508A (en) | 2-(4-phenyl-4-cyanobuty1)-1,2,3,4-tetrahydro-5(h)-pyrido-(4,3-b)-indoles and processes for their production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |