JPS587635B2 - インドリンカゴウブツノセイゾウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、インドリン化合物の製造法に関する３１９５
０年度の初期の精神療法の医薬におけるレセルピンおよ
びクロルプロマジンの導入に引続いて、改良された生物
学的側面を有する他の精神安定剤に対する探求について
多犬な努力が払われてきた。

さて、ある種のインドール類、さらに詳しくは２一置換
−５−アリールー１．２，３．４−テトラヒド口ーγ一
カルボリンおよび２一置換−４一アリールー１，２，３
．４−テトラヒドロピ口口（３．４−ｂ）インドールの
系列は精神安定剤としてきわめて効果があることがわか
った。

γ一カルボリンは化学および特許の文献において新規で
はなく、抗ヒスタミン活性は英国特許７２１，１７１に
おいて特許請求されており、抗抑制活性は米国特許３，
４１９，５６８，３，６８７，９６０，３，７０５，９
０２および３，７１８，６５７に、抗トリパノソーマ活
性はドイツ国特許２，１１７，２８６および２，１１５
，７３８に、鎖静活性および麻酔活性は米国特許３，４
６６．２９３および精神安定活性は米国特許３，６８７
，９６１および３，７５５，５８４において特許請求さ
れている。

縮合ピロロ（３．４−ｂ）インドール環系は化学文献に
おいて比較的新らしく、最初６と成功した製造法は、Ｓ
ｏｕｔｈｗｉｃｈ．ｅｔ．ａＩ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，２５．１１３３（１９６０）に報告されている。

これらの簡単な２一置換−１．２，３．４−テトラヒド
ロピ口口（３．４−ｂ〕インドール類は、製造され、制
ガン活性について試験されたが、この活性は示さなかっ
た。

本発明の精神安定剤は、式 〔式中Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたは水
素であり、Ｚはフルオロ、クロロ、メトキシまたは水素
であり、ｎはｌまたは２であり、そしてＲは炭素数１〜
６のアルキル、ベンジルまたは式 の置換されたアルキレンであり、Ａは炭素数１〜５のア
ルキレンであり、Ｍは であり、Ｒ１は水素または炭素数２〜５のアルカノイル
であり、そしてＹはフルオロ、クロロ、メチルまたは水
素であり、ただしＺが水素であるとき、ｎは２であり、
Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルである〕 のインドリン化合物およびその製薬上許容される酸付加
塩である。

式 〔式中Ｘ，Ｚおよびｎは上に定義したとおりである〕 の本発明における化合物は、本発明における精神安定剤
を製造するさいの有用な中間体である。

本発明における化学治療薬の好ましい群は、Ｚがフルオ
ロであり、Ｘがフルオロ、クロロ、ブロモ、水素または
メチルであり、ｎが２であり、そし、てＲは式 の置換アルキレンであり、Ａが炭素数１〜５のアルキレ
ンであり、Ｍは であり、Ｒ１が水素または炭素数２〜５のアルカノイル
であり、そしてＹがフルオロ、クロロ、メチルまたは水
素である式Ｉの化合物である。

好ましい化合物の第二の群は、Ｚがメトキシであり、Ｘ
がフルオロであり、ｎが２であり、Ｒが式 の置換アルキレンであり、Ａが炭素数１〜５のアルキレ
ンであり、Ｍが であり、Ｒ１が水素または炭素数２〜５のアルカノイル
であり、そしてＹがフルオロ、クロロ、メチルまたは水
素である式■の化合物である。

好ましい化合物の第三の群は、Ｚがフルオロであり、Ｘ
はフルオロ、クロロ、ブロモ、水素またはメチルであり
、ｎが２であり、そしてＲがベンジルまたは炭素数１〜
６のアルキルである式■の化合物である。

好ましい化合物の第四の群は、Ｚが水素であり、Ｘがフ
ルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルであり、ｎが２
であり、そしてＲが炭素数１〜６のアルキルまたは式 の置換アルキレンであり、Ａが炭素数１〜５のアルキレ
ンであり、Ｍが であり、Ｒ１が水素または炭素数２〜５のアルカノイル
であり、そしてＹはフルオロ、クロロ、メチルまたは水
素である式Ｉの化合物である。

好ましい化合物の第五の群は、Ｚがクロロであり、Ｘが
フルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルであり、ｎが２
であり、Ｒが式 の置換アルキレンであり、Ａが炭素数１〜５のアルキレ
ンであり、ＭがーＣＨ−であり、そしてＹがフルオロ、
クロロ、メチルまたは水素である式Ｉの化合物である。

好ましい化合物の第六の群は、Ｘがフルオロであり、Ｚ
がフルオロ、クロロ、水素またはメトキシであり、ｎが
１であり、Ｒが式 の置換アルキレンであり、Ａが炭素数１〜５のアであり
、Ｒ，が水素または炭素数２〜５のアルカノイルであり
、そしてＹがフルオロ、クロロ、メチルまたは水素であ
る式Ｉの化合物である。

本発明の化学治療薬の製造における中間体の好ましい群
は、 〔式中Ｘはフルオロであり、ｎは１または２であり、そ
してＺはフルオロ、ク四ロ、メトキシまたは水素である
〕 の化合物である。

本発明による化合物は、これに最も類似する既知の化合
物、５−フエニル−２−メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドローγ一カルボリン（英国特許７２１，１７１）
および５−フエニルー２−ベンジルー１．２，３．４−
テトラヒド口ーγ一カルボリン（Ｓｐｉｃｋｅｔｔ．Ｊ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．９，４３６（１９６６））より
著しい予期されざるすぐれた精神安定効果を示した。

本発明の化合物の合成法は、図式的に表わすと次のよう
になる。

式中Ｘ，Ｚおよびｎは上に定義したとおりであり、Ｈａ
ｌはハロゲンまたはスルホン酸エステルであり、Ｒは水
素、ベンジル、炭素数１〜６のアルキルまたは式 の置換アルキレンであり、Ａは炭素数１〜５のアり、そ
してＹは上に定義したとおりである。

実際には、式■の化合物は、市販の１−カルポエトキシ
−４−ピペリドンまたは１−カルボエトキシ−３−ピロ
リジノンと、必要なフェニルヒドラジンとから、古典的
なフィッシャーインドール合成法、すなわちほぼ等モル
量の適当なフエニルヒドラジン塩酸塩とピペリドンとを
反応に不活性な溶媒、たとえば無水エタノール中で加熱
することからなる合成法によって、都合よく製造される
Ｈのアリール化は、…と適当に置換されたｐ−ブロモベ
ンゼン誘導体とを反応させることによって行ない、２〜
３倍モル過剰量のブロモベンゼン誘導体を使用すると最
適収率で生成物■が得られる。

等モル量に加えて１００％過剰程度に多い量の臭化第一
銅および炭酸ナトリウムをこの反応に使用し、この反応
は反応に不活性である溶媒、ニトロベンゼン、ヘキサメ
チルホスホルアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリジオ
ン中で１２５〜２２５℃、好ましくは１７５〜２００℃
の温度において実施する。

■に関する化合物の加水分解は、適当な２−カルポエト
キシ−５−アリールー１．２，３．４−テトラヒドロカ
ルボリンのエタノール溶液を少なくとも２モル当量の水
酸化カリウムと一緒に加熱することによって行なう。

この一連の反応は、式Ｉａの本発明における有用な中間
体の製造に好ましい。

ＸおよびＺが上に定義したとおりであり、Ｒがアルキル
、ベンジルまたは 式 の置換されたアルキレンであり、ＡがアルキレンてＹが
上に定義したとおりである式Ｉの化合物は、式Ｉａの化
合物のアルキル化によって合成される。

実験的には、この反応は、等モル量に加えて１０〜２０
％程度の過剰量のアルキル化剤を用い、反応に不活性な
非プロトン性の極性宕媒、たとえばテトラメチレンスル
ホン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルホスホルアミドまたはジアルキルケトン中
で高温において、行なう。

反応の完結を促進するためには、触媒量のヨウ化カリウ
ムを反応混合物に加え、その場で反応量のヨウドアルキ
ル化剤を生成させる。

さらに、このアルキル化反応において副生物として生成
するハロゲン化水素に対するスカベンジャーとして、５
〜６モル過剰量の炭酸ナトリウムを加える。

本発明の化合物の合成において必要な出発物質ｌど関す
ると、これらの化合物は、商業的に入手できるか、それ
らの製法は化学文献に記載されているか、あるいは当業
者に知らｎている方法によって製造できる。

前述のように、本発明における化合物は酸付加塩とする
ことができる。

この塩性化合物は水性または非水性媒体中で酸と反応さ
せて、その酸付加塩に転化できる。

同様に、この酸付加塩は、当量の塩基、たとえばアルカ
リ水酸化物の水溶液と、または酸陰イオンと不溶性沈殿
を形成する当量の金属陽イオンで処理すると、遊離塩基
の形で再生される。

このように再生された塩基は、同一または異なる酸付加
塩に再転化できる。

本発明によるこれらの化合物の化学治療的活性の利用に
おいて、製薬上許容される塩を使用することがもちろん
好ましい。

水不溶性、高い毒性、または結晶性に欠けるため、一定
の製薬上の使用においていくつかの特定の塩は不適当で
あるかまたは不十分であることがあるが、水不溶性また
は毒性の塩は前述のように分解して対応する製薬上許容
される塩基に転化するか、あるいは所望の製薬上許容さ
れる酸付加塩に転化できる。

製薬上許容される陰イオンを与える酸の例は、塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、亜硫酸、りん酸
、酢酸、乳酸、くえん酸、酒石酸こはく酸、マレイン酸
およびグルコン酸である。

前述のように、中間体として有用であるＲが水素である
ものを除いて、本発明による式Ｉの化合物は、ほ乳動物
の精神安定剤として有用である。

この点に関する効果において顕著である化合物は次のと
おりである。

８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロフエニル）−２＝（
３−（ｐ−フルオロベンゾイル）プロビル）−１．２，
３．４−テトラヒド口ーγ一カルボリン、８−フルオロ
− ５−（ｐ−フルオロフエニル）−２−Ｃ４−（ｐ−
フルオロフエニル）−４−ヒドロキシフチル〕−１２．
３．４−テトラヒド口ーγ一カルボリン、８−フルオロ
ー５−（ｐ−フルオロフエニル）−２一（４−フエニル
ー４−ヒドロブチル）−１．２３，４−テトラヒドロー
γ一カルボリン、８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロフ
エニル）−２−（４−（ｐ−クロロフエニル）−４−ヒ
ドロキシブチル）−１．２，３．４−テトラヒド口ーγ
ーカルボリン、８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロフエ
ニル）−２−（４−（ｐ−トリル）−４−ヒドロキシブ
チル）−１．２，３．４−テトラヒド口ーγ一カルボリ
ン、８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロフエニル）−２
−（４−（ｐ−フルオロフエニル）−４−アセトキシブ
チル）−ｉ，２，３，４−テトラヒド口ーγ一カルボリ
ン、８−フルオロー５−（ｐ−フルオロフエニル）−２
−（３−（ｐ−フルオロフエニル）−３−ヒドロキシプ
口ピル）−１．２．３．４−テトラヒド口ーγ一カルボ
リン、８−フルオロー５−（ｐ−フルオロフエニル）−
２−（４−（ｐ−フルオロフエニル）−５−ヒドロキシ
ペンチル）−１．２，３．４−テトラヒド口−γ一力ル
ボリン、８−ヒドロ−５−（ｐ−フルオロフエニル）−
２−〔４−（ｐ−フルオロフエニル）−４−ヒドロキシ
ペンチル〕−１．２，３．４−テトラヒド口ーγ一カル
ボリン、８−フルオロー５−（ｐ−フルオロフエニル）
−２−（４−（ｐ−フルオロフエニルー３−ブテニル）
−１．２．３．４−テトラヒド口ーγ一カルボリン、８
−クロロ−５−（ｐ−フルオロフエニル）−２−Ｃ３−
（ｐ−フルオロベンゾイル）プロビル）−１．２，３．
４−テトラヒド口ーγ一カルボリン、８−クロロ−５−
（ｐ−フルオロフエニル）−２−（４−（ｐ−フルオロ
フエニル）−４−ヒドロキシブチル〕−１．２．３，４
−テトラヒド口ーγ一カルボリン、８−クロロ−５−（
ｐ−フルオロフエニル）−２−〔４−（ｐ−フルオロフ
エニル）−４−ヒドロキシペンチル〕−１．２，３．４
−テトラヒドローγーカルボリン、８−ブロモー５−（
ｐ−フルオロフエニル）−２−（３−（ｐ−フルオロベ
ンジル）プロビル）−１．２，３．４−テトラヒド口ー
γ−カルホリン、８−ブロモー５−（ｐ−フルオロフエ
ニル）−２＝（４−（ｐ−フルオロフエニル）一４−ヒ
ドロキシブチル）−１．２，３．４−テトラヒドローγ
一カルボリン、８−メチル−５一（ｐ−フルオロフエニ
ル）−２−（３−（ｐ−フルオロベンゾイル）フロビル
）−１．２，３．４一テトラヒド口ーγ一カルボリン、
８−メチル−５−（ｐ−フルオロフエニル）−２−（４
−（ｐ−フルオロフエニル）−４−ヒドロキシフチル〕
−１．２，３．４−テトラヒド口ーγ一カルボリン、８
−フルオロー５−（ｐ−メトキシフエニル）−２−（４
−（ｐ−フルオロフエニル）−４−ヒドロキシブチル）
−１．２．３．４−テトラヒド口ーγ一カルボリン、８
−フルオロ−５−（ｐ−メトキシフエニル）−２−（４
−（ｐ−トリル）一４−ヒドロキシブチル）−１．２，
３．４−テトラヒド口ーγ一カルボリン、８−フルオロ
ー５−（ｐ−メトキシフェニル）−２−（４−（ｐ−ク
ロロフエニル）−４−ヒドロキシフチル）−１．２，３
．４−テトラヒドローγ一カルボリン、８−フルオロ−
５−（ｐ−フルオロフエニル）−１．２，３．４−テト
ラヒド口ーγ一カルボリン、８−フルオロー５−（ｐ−
フルオロフエニル）−２ーベンジルー１．２，３．４−
テトラヒドローγ一カルボリン、８−フルオロ−５−（
ｐ−フルオロフエニル）−２−メチル−１．２．３．４
−テトラヒド口ーγ一カルボリン、８−フルオロ−５＝
（ｐ−フルオロフエニル）−２−エチル−１，２．３．
４−テトラヒドローγ一カルボリン、８−フルオロー５
−（ｐ−フルオロフエニル）−２一〇一プロピル−１．
２，３．４−テトラヒド口ーγ一カルボリン、８−フル
オロ−５−（ｐ−フルオロフエニル）−２−（３．３−
ジメチル一〇一ブチル）−１．２，３．４−テトラヒド
ローγ一カルボリン、８−フルオロ−５−（ｐ−メトキ
シフエニル）−１．２．３．４−テトラヒド口ーγ一カ
ルボリン、８−フルオロ−５−（ｐ−Ｉ口口フエニル）
−１．２．３．４−テトラヒドローγ一カルボリン、８
−フルオロー５−フエニルー１，２．３．４−テトラヒ
ド口ーγ一カルボリン、８−フルオロー５−フエニルー
２−（４−（１）−トリル）−４−ヒドロキシブチル）
−１．２，３．４−テトラヒド口ーγ一カルボリン、８
−クロロ−５−フエニル−２−（４−（ｐ−トリル）−
４−ヒドロキシブチル）−１．２，３．４−テトラヒド
口ーγ一カルボリン、８−フルオロー５−フエニルー２
−Ｃ３−（ｐ−フルオロベンゾイル）プロビル）−１．
２，３．４−テトラヒドローγ−カルボリン、８−フル
オロ−５−フエニルー２−（４−（ｐ−フルオロフエニ
ル）−４−ヒドロキシブチル）−１．２，３．４−テト
ラヒド口ーγ一カルボリン、８−クロロ−５−フエニル
ー２一〔４−（ｐ−フルオロフエニル）−４−ヒドロキ
シブチル）−１．２，３．４−テトラヒドローγ一カル
ボリン、８−フルオロ−５−フエニルー２−メチル−１
．２，３．４−テトラヒドローγ一カルボリン、８−ク
ロロ−５−フエニルー５ーフエニルー２−メチル−１．
２，３．４−テトラヒド口ーγ一カルボリン、８−クロ
ロ−５−フエニルー２−エチル−１．２，３．４−テト
ラヒド口ーγ一カルボリン、８−フルオロ−５−（ｐ−
クロロフエニル）−２−（４−（ｐ−７ルオロフエニル
）−４−ヒドロキシブチル）−１．２，３．４−テトラ
ヒドローγ一カルボリン、８−フルオロー５−（ｐ−ク
ロロフエニル）−２−（４−（ｐ−クロロフエニル）−
４−ヒドロキシフチル〕−１．２．３．４−テトラヒド
ローγ一カルボリン、８−フルオロー５−（ｐ−クロロ
フエニル）−２−（４−フエニルー４−ヒドロキシブチ
ル）−１．２，３．４−テトラヒドローγ一カルボリン
、７−フルオロ−４−（ｐ−フルオロフエニル）一２−
（４−（ｐ−フルオロフエニル）−４−ヒドロキシブチ
ル）−１．２，３．４−テトラヒドロピ口口（３．４−
ｂ）インドール、７−フルオロ−４−（ｐ−フルオ白フ
エニル）−２−（４−（ｐ−フルオロフエニル）−４−
アセトキシ−ｊ−ｙ−ル）−１．２，３．４−テトラヒ
ドロピ口口〔３，４−ｂ〕インドール、７−フルオロ−
４−（ｐ−フルオロフエニル）−２−Ｃ４−（ｐ−フル
オロフエニル）−４−ヒドロキシペンチル）−１．２，
３，４−テトラヒドロピ口口（３．４−ｂ）インドール
および７−フルオロー４−（ｐ−フルオロフエニル）−
２−（４−（ｐ−フルオロフエニル）一４−アセトキシ
ペンチル）−１．２，３．４−テトラヒドロピロ口（３
．４−ｂ）インドール。

本発明の好ましい中間体は、７−フルオロー４一（ｐ−
フルオロフエニル）−１．２，３．４−テトラヒドロピ
口ロ（３，４−ｂ）インドールである。

本発明の精神安定剤は、人間の精神分裂の発現、たとえ
ば幻覚、反抗、疑い、感情的もしくは社会的自閉性、不
安、激越および緊張を軽減することによって特徴づけら
れる。

人間の効果にきわめて相関関係があるこの種の化合物の
精神安定活性を検出および比較する方法は、Ａ，Ｗｅｉ
ｓｓｍａｎ，ｅｔａｊ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅ
ｘｐ．Ｔｈｅｒ．．１５１，３３９（１９６６）および
Ｑｕｉｎｔｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００
．１７８（１９６３）に記載されているような、ラット
による試験におけるアンフエタミンに誘発された症状の
拮抗作用である。

精神安定剤として有用であるγ一カルボリンおよびピロ
ロ（３．４−ｂ）インドールならびにそれらの製薬上許
容される塩は、そのままの形でまたは他の治療剤との混
合物の形で投与できる。

これらは単独で投与できるが、投与経路および標準の製
薬上の慣例に基づいて選んだ製薬上の担体と一緒に投与
する。

たとえば、これらはでんぷん、乳糖、またはある種の粘
土のような賦形剤を含む錠剤またはカプセルの形で経口
投与できる。

これらは活性成分と乳化剤および／または懸濁剤とを含
むエリキシルまたは経口懸濁液の形で投与できる。

これらは皮下注射でき、この目的でこれらの化合物また
は適当な誘導体は滅菌水溶液の形で調製できる。

このような水溶液は、必要ならば、適当に緩衝液の形に
すべきであり、またこの水溶液を等張とする塩水または
グルコースのような他の溶質を含有すべきである。

本発明の使用は一般に噛乳動物の処置に関するが、好ま
しい対象は人間である。

人間の治療に効率のよい投与量の決定において、動物の
試験の結果については補外法をしばしば採用し、動物試
験の効能と提案する人間への投与量との間の相関関保を
推定する。

商業的に使用されている標準物が入手できるとき、動物
試験において本発明による化合物と標準物との効能を比
較することによって、人間における臨床的志望者の投与
レベルを決定することがしばしばある。

たとえば、標準の精神安定剤を１００〜４００■／日の
割合で人間に投与して効果があるとき、本発明の化合物
が試験においてこの標準物に匹敵する活性をもつ場合、
同様な投与量で人間における匹敵する反応が得られるも
のと推定される。

明らかなように、医者は特定の個人に対して最も適した
投与量を究極には決定しなければならず、これは特定の
患者の年令、体重および反応、ならびに症状の種類と程
度および投与すべき特定の薬剤の薬理学的特性によって
変化する。

一般に、初め少量を投与し、最適のレベルか決定される
まで投与量を徐々に増加していく。

組成物を経口投与すると、皮下投与するときに比べて同
じ程度の効果を得るのにより多い量の活性成分が必要で
あることがしばしばある。

前述の因子をよく考慮して、本発明による化合物は人間
に対してほぼ１〜１００ｍｇ／日、好ましくは１〜５０
ｍｇ／日の割合で投与すると精神安定効果が得られるで
あろう。

本発明による化合物が持続的効果を与える個体において
、投与量は、１回または２回に分割して投与して５〜１
５０ｍｇ／週であることができる。

これらの数値は例示的なものであって、個々の場合にお
いてこれより高いことも低いこともありうることはもち
ろんである。

次の例によって、本発明をさらに説明する。

？考例 １ ８−フルオロ−５（ｐ−フルオロフエニル）一１．２，
３．４−テトラヒド口ーγ一カルボリｙ（１：Ｘ＝Ｆ；
Ｚ＝Ｆ，ｎ＝２：Ｒ＝Ｈ）Ａ ８−フルオロー２−カル
ポエトキシ−１，２，テトラヒド口ーγ一カルボリン（
Ｎ：Ｘ＝Ｆ）１５．９１（０．０９３モル）のＮ一カル
ポエトキシ−４−ピペリドンと１５０ｍｌのエタノール
中の１５．１？（０．０９３モル）のｐ−フルオロフエ
ニルヒドラジ塩酸塩との混合物を、２時間還流加熱する
。

赤味がかった反応混合物を冷却し、ろ過し、収集した固
体を少量の冷たい９５頭エタノールで洗う。

２１．３ｆ（８８％の収率）、融点１６９〜１７０℃ｏ
分析試料をエタノールー水から再結晶する、融点１６９
〜１７０℃。

分析 Ｃ１４Ｈ１５０Ｎ２Ｆの計算値：Ｃ，６４．１；Ｈ，５
８；Ｎ．１０．７実測値：Ｃ，６３．８；Ｈ，５．８；
Ｎ，１０．６Ｂ ８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロフ
エニル）一２一カルポエロキシ−１．２．３．４−テト
ラヒド口ーγ一カルボリン（■：ＸおよびＺ＝Ｆ） ３．４５７（０．０１３モル）の８−フルオロ−２−カ
ルボエトキシ−１．２，３．４−テトラヒド口ーγ一カ
ルボリン、７．８２（０．０４５モル）のｐ−フルオロ
ブロモベンゼン、４．１４Ｐ（０．０１４モル）の臭化
第一銅および１。

５ｖ（０、０１４モル）の炭酸ナトリウムを３０ｍｌの
へ−メチル−２−ピロリジオンに加え、生じた混合物を
油浴中で２００℃において６時間加熱する。

この混合物を一夜室温に放冷し、ついで６０ｍｌのエチ
レンジアミンを含む３００ｍｌの水中ニ入れる。

ベンゼン（２００ｍＡ）を加え、この２相系をスーパー
セルのパッド（ｓｕｐｅｒｃｅｌ ｐａｄ）を通してろ
過する。

ろ液を引続いて全量で７００ｍｌのベンゼンで数回抽出
する。

抽出液を一緒にし、水と飽和塩水で連続して洗い、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥する。

溶媒を除去すると、粗生成物が、暗色の残留物として得
られる。

ベベンゼン中のこの粗生成物のクロマトクラフイーを、
シリカゲルのカラムおよび溶離法として１０％酢酸エチ
ルーベンゼンを用いて、行なう。

ｐ−フルオルブロムベンゼンを含有する各各１０〜２５
ｍｌのフラクション１〜１６を集め廃棄する。

フラクション１６〜３８を−緒にＬ真空濃縮すると油が
得られ、これは５℃で一夜静置すると固化する。

生成物３．５１（７６％の収率）をペンタンとともに微
摩砕し、ろ過する分析試料をペンタンから再結晶する、
融点１１８〜１２０℃。

分析 Ｃ２０ＨｌｓＱ！Ｎ２Ｆ２の計算値：Ｃ，６７．４；Ｈ
，５．１；Ｎ，７．９実側値：Ｃ．６７．４；Ｈ，５．
２；Ｎ，７．８Ｃ ８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロ
フエニル−１．２，３．４−テトラヒドローγ一カルボ
リン（Ｉ：ＸおよびＺ＝Ｆ，そしてＲ＝Ｈ）５ｍｌの水
を含有する５３ｍｌのエタノール中の３．５６１（０．
０１モル）の８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロフエニ
ル）−２−カルボエトキシ−１．２．３．４−テトラヒ
ドローγ一カルボリンおよび８．２ｆ（０．１４６モル
）の水酸化カリウムの懸濁液を、一夜加熱還流する。

さらに３．０１の水酸化カリウムを加え、加熱を２３時
間続ける。

かつ色の溶液を冷却し、真空濃縮乾燥し、水とジエチル
エートルとに分配する。

水層をエーテルでさらに抽出し、エーテル層を一緒にし
、飽和塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥する。

溶媒を除去すると、目的の生成物がオレンジ色の固体、
２．６ｆ、融点１２５〜１２７℃として得られる。

分析試料をペンタンから再結晶する、融点１２７〜１２
８℃０分析 Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｆ２の計算値：Ｃ，７１８；Ｈ，！１
５０；Ｎ，９．９実測値：Ｃ，７１．６；Ｈ，５．１；
Ｎ，１０．２ジエチルエーテル中のこの遊離塩基の溶液
中に塩化水素をあわ立てることによって、塩酸塩、融点
２７０〜２７２℃が得られる。

参考例 ２ 参考例１の操作を用い適当なフエニルヒドラジンを用い
ると、次の５−アリールー１．２，３．４−テトラヒド
口ーγ一カルボリンが遊離塩基および塩酸塩として得ら
れる。

８−クロロ−５一（ｐ−フルオロフエニル）−１．２，
３．４−テトラヒド口ーγ一カルボリン塩酸塩、融点２
６９〜２７１℃．８−ブロモー５−フエニルー１，２．
３，４−テトラヒドローγ一カルボリン塩酸塩、融点２
８８〜２８９℃，８−フルオロー５−（ｐ一クロロフエ
ニル）−１．２，３．４−テトラヒド口ーγ一カルボリ
ン塩酸塩、融点２８３〜２８５℃、および８−クロロ−
５−フエニルー１，２，３，４−テトラヒド口−γ一力
ルボリン塩酸塩、融点２７６〜２７８℃、ならびに遊離
塩基、８ーフルオロ−５−（ｐ−メトキシフエニル）−
１．２，３．４−テトラヒドローγ一カルボリン、融点
１１９〜１２２℃，８−クロロ−（ｐ−クロロフエニル
）−１．２．３．４−テトラヒド口ーγ−カルボリン（
塩酸塩として融点２９２〜２９３℃）．８−ブロモー５
−（ｐ−フルオロフエニル）−１．２，３．４−テトラ
ヒドローγ一カルボリン、８−メチル−５−（ｐ−クロ
ロフエニル）−１．２．３．４−テトラヒドローγ一カ
ルボリン、５−（ｐ−フルオロフエニル）−１．２，３
．４−テトラヒドローγ一カルボリンおよび８−フルオ
ルー５−（フエニル）−１．２，３．４−テトラヒド口
ーγ一カルボリン（塩酸塩として融点２１０〜２１２℃
）。

実施例 １ ８−７ルオロ−５−（ｐ−クロロフエニル）一２−（β
−フエネチル）−１．２．３．４−テトラヒドローγ一
カルボリン塩酸塩（ＩＸおよびＺ＝Ｆ：ｎ＝２，ｋ−Ｃ
Ｈ２−；Ｍ＝−ＣＨ２−；Ｙ＝Ｈ） １０ｍｌのジメチルホルムアミド中の１．４７（４．９
ミリモル）の８−フルオロー５−（ｐ−フルオロフエニ
ル）−１．２，３．４−テトラヒド口ーγ一カルボリン
および１．０２ｙ（７．４ミリモル）の炭酸カリウム懸
濁液を、６０℃に加熱し、かきまぜながら１０ｍｌのジ
メチルホルムアミド中の１．０９Ｐ（５．９ミリモル）
の臭化β−フエネチルを滴下する。

３，５時間加熱したのち、この反応混合物を２０Ｏｍｌ
の２％水酸化カリウム水溶液中に入れ、ついで、生じた
溶液をベンゼンで抽出（３Ｘ２００ｍｌ）する。

抽出液を一緒にし、水と飽和塩水で連続して洗い。

硫酸マグネシウム上で乾燥する。

溶媒を真空除去すると油が得られ、これは静置すると結
晶化し、これをヘキサンとともに微摩砕し、ろ過する、
１．６Ｐ、融点１１５〜１２１℃。

この粗生成物のクロマトグラフイーを、シリカゲルのカ
ラムおよび溶離液として２５％酢酸エチル−７５％のベ
ンゼンを用いて、行なう。

１フラクション当り５〜７ｍｌからなるフラクション１
２〜３２を集め、蒸発乾燥する。

残留結晶生成物をジエチルエーテルー塩化メチレン中に
溶かし、ガス状塩化水素を用いて塩酸塩に転化する、１
，１３１（５４％の収率）、融点２７５〜２７６℃。

分析 ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｆ２・ＨＣ／の計算値：Ｃ．７０．７
；Ｈ．５．５；Ｎ，６．６実測値：Ｃ．７０４；Ｈ，５
．５；Ｎ，６．５実施例 ２ ８−７ルオロ−５−（ｐ−フルオロフエニル）−２−Ｃ
３−（ｐ−フルオロベンゾイル）フロビル）−１．２．
３．４−テトラヒド口ーγ−カルボリン塩酸塩 （Ｉ：ＸおよびＺ＝Ｆ：ｎ＝２：Ａ＝−（ＣＨ２）３−
；実施例１と同様６こして、２．８４Ｐ（０．０１モル
の８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロフエニル）一１．
２，３．４−テトラヒド口ーγ一カルボリン、２．８１
（０．０１モル）のω−クロローｐ−フルオロプチロフ
エノン、３．１５ｒ（０．０３モル）の炭酸ナトリウム
およびこん跡量（５０η）のヨウ化カリウムを５０ｍｌ
の４−メチル−２−ペンタノン中で１５時間還流加熱し
、ついで処理すると２．６１の目的生成物が遊離塩基と
して得られる、融点１５０〜１５５℃。

ジエチルエーテル中のこの粗塩基を、塩化水素ガスを用
いて塩酸塩に転化する、２．７２Ｐ、融点２３５℃（分
解）。

少量のジエチルエーテルを含有するエタノールから再結
晶すると、純粋な生成物、２．２ｖ，融点２３７〜２３
８℃が得られる。

分析 Ｃ２７Ｈ２３０Ｎ２Ｆ３・ＨＣ７・１／４Ｈ２０
計算値：Ｃ，６６．３；Ｈ，４．９；Ｎ，５．７実測値
：Ｃ，６６．３；Ｈ．５．２；Ｎ．５．６実施例 ３ 実施例１および２と同様なアルキル化操作を用い、適当
なアルキル化剤および１，２．３．４−テトラヒドロー
γ一カルボリンから出発すると、次の類似体が得られる
。

８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロフエニル）−２−（
２−（ｐ−フルオロベンゾイル）エチル：−１．２，３
．４−テトラヒドローγ一カルボリン塩酸塩、融点１９
５〜１９８℃。

分析 Ｃ２６Ｈ２１０Ｎ２Ｆ３・ＨＣｌ・１／３Ｈ２０
計算値：Ｃ，６５．５；Ｈ，４．７；Ｎ，５．９実測値
：Ｃ，６５．６；Ｈ．４．７；Ｎ，５．９８−フルオロ
−５−（ｐ−フルオロフエニル）−２−Ｃ４−（ｐ−フ
ルオロベンゾイル）フチル〕−１．２，３．４−テトラ
ヒド口ーγ一カルボリン塩酸塩、融点２４２〜２４４℃
。

分析 Ｃ２８Ｈ２５０Ｎ２Ｆ３・ＨＣｊ・１／４Ｈ２０
計算値：Ｃ．６６．８；Ｈ，５．３；Ｎ，５．６実測値
：Ｃ．６６．８；Ｈ，５．３；Ｎ，５．５８−フルオロ
−５＝（ｐ−フルオロフェニル）−２−（３−ペンゾイ
ルプ口ピル）−１．２．３．４−テトラヒドローγ一カ
ルボリン塩酸塩、融点２０８〜２１１℃ｏ 分析 Ｃ２７Ｈ２４０Ｎ２Ｆ２・ＨＣｌ−Ｈ２０計算値
：Ｃ．６６．９；Ｈ，５．６；Ｎ．５．８実測値：Ｃ，
６７．２；Ｈ，５．４；Ｎ．５．８８−フルオロ−５−
（ｐ−フルオロフエニル）−２−（３−（ｐ−卜リル）
プロビル）−１．２，３，４−テトラヒドローγ一カル
ボリン、融点１２５〜１２７℃。

分析 Ｃ２８Ｈ２６ＯＮ２Ｆ３・１／４Ｈ２０計算値：
Ｃ，７４．９；Ｈ，５．８：Ｎ，５。

２実測値：Ｃ，７４．６；Ｈ．６．０；Ｎ，６．０８−
フルオロ−５−（ｐ−フルオロフエニル）−２−〔３−
（ｐ−クロロベンゾイル）フロビル〕−１．２．３．４
−テトラヒドローγ一カルボリン塩酸塩、融点２０１〜
２０３℃ｏ 分析 Ｃ２７Ｈ２３０Ｎ２ＣＩＦ 計算値：Ｃ，６９．７；Ｈ，５．０；Ｎ，６．０実測値
：Ｃ．６９．４；Ｈ，５．０；Ｎ，５．９８−フルオロ
−５（ｐ−ｈリフルオ口メチルフエニル）−２一Ｃ３一
（ｐ一フルオロベンソイル）プロビル〕−１．２．３．
４−テトラヒド口ーγ−カルボリン塩酸塩、融点２４５
〜２４７℃。

分析 ０２８Ｈ２３０Ｎ２Ｆ５・ＨＣ７ 計算値：Ｃ．６２．９；Ｈ，４．５；Ｎ，５．５実測値
：Ｃ．６２．５；Ｈ，４．５；Ｎ，５．２８−フルオロ
−５−（ｍ−トリフルオロメチルフエニル）−２−Ｃ３
−（ｐ−フルオロベンゾイル）プロビル）−１．２，３
．４−テトラヒド口ーγ一カルボリン塩酸塩、融点２４
７〜２４８℃。

分析 Ｃ２８Ｈ２３０Ｎ２Ｆ，・ＨＣ７・１／３Ｈ２０
計算値：Ｃ，６２．２；Ｈ，４．６；Ｎ，５．２実測値
：Ｃ．６２．２；Ｈ．４．５；Ｎ，５．２？−フルオロ
−５−（ｐ−メトキシフエニル）−２−（３−（ｐ−フ
ルオロベンゾイル）フロピル）−１．２，３．４−テト
ラヒド口ーγ一カルボリン塩酸塩、融点２０９〜２１１
℃。

分析 Ｃ２８Ｈ２６０２Ｎ２Ｆ２・ＨＣｔ・１／４Ｈ２
０計算値：Ｃ．６７．１；Ｈ，５．５；Ｎ，５．６実測
値：Ｃ，６７．３；Ｈ，５．３；Ｎ，５．５８−クロロ
−５−（ｐ−７ルオロフエニル）一２−Ｃ３−（ｐ−フ
ルオロベンゾイル）フロビル−１．２，３．４−テトラ
ヒド口ーγ一カルボリン塩酸塩、融点２３３〜２３５℃
。

分析 Ｃ２．Ｈ２３０Ｎ２ＣＩＦ２・ＨＣｌ計算値：Ｃ
，６４．７；Ｈ，４．８；Ｎ，５．６実測値：Ｃ，６４
．３；Ｈ．４．８；Ｎ，５．７８−クロルー５−（ｐ−
クロルフエニル）−２−（３−（ｐ−フルオルベンゾイ
ル）一フロビル−１．２，３．４−テトラヒドローγ一
カルボリン塩酸塩融点２３１〜２３４℃。

分析 Ｃ２Ｈ２３０Ｎ２Ｃｌ２Ｆ−ＨＣｌ計算値：Ｃ，
６０．５；Ｈ，４．９；Ｎ．５．実測値：Ｃ．６０．９
；Ｈ，４．８；Ｎ．５．３実施例 ４ ７−フルオロ−４−（ｐ−フルオロフエニル）−２−（
３−（ｐ−フルオロベンゾイル）プロピル）−１．２，
３．４−テトラヒドロピ口口（３．４−ｂ）インドール
塩酸塩 （１：ＸおよびＺ＝Ｆ；ｎ＝１；Ａ＝−（ＣＨ２）３−
；１７５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７−フルオロ
ー４−（ｐ−フルオロフエニル）−１．２，３，４−テ
トラヒドロビ口口（３．４−ｂ）インドール（６．０２
グ．２２．２ミリモル），６．７１の（３３．３ミリモ
ル）のγ−クロローｐ−フルオロプチロフエノン、４．
２８グ（２３．４ミリモル）のヨウ化カリウムおよび７
．０５ｆ（６６．６ミリモル：の炭酸ナトリウムを９０
℃に８時間加熱し、ついで室温で一夜攪拌する。

この混合物を９０℃に再び加熱し、１１の脱色用活性炭
で処理し、ろ過し、ろ液を氷水中に注ぎ入れる。

この懸濁液をクロロホルムで抽出し、一緒にした抽出液
を乾燥し、蒸発すると１０．５ｆの粗生成物が得られる
。

残留物のクロマトグラフイーを２００１のシリカゲルお
よび溶離液として３：１ジエチルエーテルーエタノール
により行ない、各フラクションは３０〜４０ｍｌからな
る。

フラクション６〜１４から目的生成物を単離し、これを
塩酸塩、１．７６１に転化し、アセトニトリルーメタノ
ールから再結晶する、８５０ｍｇ、融点１７５〜１７９
℃。

分析 Ｃ２６Ｈ２１０Ｎ２Ｆ３・ＨＣ７ 計算値：Ｃ，６６．３；Ｈ．４．７；Ｎ，６．０実測値
：Ｃ．６５．３；Ｈ．４．７；Ｎ，５．８質量スペクト
ル 計算値Ｍ＋（遊離塩基）：４３４実測値：４３４ 実施例 ５ ７−フルオロ−４−（ｐ−フルオロフェニル）−２−ベ
ンジルー１．２．３．４−テトラヒドロピ口口（３．４
−ｂ〕インドール塩酸塩（■：ＸおよびＺ＝Ｆ；ｎ＝１
；Ｒ＝Ｃ６Ｈ５ＣＨ−）５ｍｌのトルエン中の５００〜
（１６３ミリモル）の７−フルオロー４−（ｐ−フルオ
ロフェニル）−１．２，３．４−テトラヒドロピ口口〔
３，４−ｂ）インドール、４１８ｍｇ（２．４４ミリモ
ル）のα−プロモトルエンおよび５２６■（４．０８ミ
リモル）のＮ，Ｎ−ジイソプ口ピルエチルアミンの溶液
を、３０分間加熱還流する。

脱色用活性炭で処理し、溶媒を真空除去し、残留物を２
５ｍｌのエーテル中にスラリー化する。

エーテル溶液をろ過し、塩化水素で飽和された十分な量
のエーテルを加えて、生成物を塩酸塩として完全に沈澱
させる（ｐＨ２〜３）。

粗生成物をろ過し、乾燥する、６５８ｍｇ、融点１９４
〜２０２℃ｏ分析試料をアセトンージエチルエーテルか
ら再結晶する、融点２２４〜２２６℃。

分析 Ｃ２３Ｈ１８へ２Ｆ２・ＨＣｌ・１／８Ｈ２０計
算値：Ｃ．６９．２；Ｈ，４．９；Ｎ，７．０実測値：
Ｃ，６９．２；Ｈ，５．０；Ｎ，６、９試験操作および
結果 アンフエタミンにより誘発される顕著な症状ニついての
本発明による化合物の効果を、キントン（Ｑｕｉｎｔｏ
ｎ）、ハリウエル（Ｈａｌｌｉｗｅｌｌ）およびワイス
マン（Ｗｅｉｓｓｍａｎ）によって報告されたものをモ
デルとする評価目盛りによって、ねずみについて試験し
た。

ねずみの５匹づつの群を大きさがほぼ２６ｃｍ×４２Ｃ
ｍ×１６ｃｍであり、ふたをしたプラスチックのおりに
入れた。

おりの中で短期間馴化させたのち、各群のねずみを試験
化合物で腹膜内（ｉ．ｐ．）において処置する。

ついで、これらのねずみを処理してから１，５および２
４時間後ｄ−アンフエタミン、５ｍ９／Ｋｇ，ｉ．ｐ．
で処置する。

アンフエタミンを与えてから１時間後、各ねずみをおり
の中を動く特徴的なアンフエタミン挙動について観察し
た。

アンフエタミン投与量と反応とを基準にして、試験した
ねずみの５０％に対するおりの中の動きの特徴的なアン
フエタミン挙動を拮抗またはしゃ断するのに必要な化合
物の有効投与量（ＥＤ５ｏ）を決定できた。

選んだ評価時間は、この薬で処置後６０〜８０分である
アンフエタミンの作用が最大となる時間と一致させる。

前述の操作を用いて、次の化合物をアンフエタミンの挙
動に対する作用をしゃ断する能力について試験した。

結果を示した時間におけるＥＤ５ｏ（ｍｇ／ｋｇ）とし
て記載する。

ＸＺ Ｒ ０ １ Ｆ− Ｆ− ｐＣＣＨ３Ｃ６Ｈ４Ｃ（ＣＨ
２）３−（ＰＨ３ Ｆ Ｆ Ｉ）−ＦＣ６Ｈ４ Ｃ
（ＣＨ２ ）３−１ ＯＨ ＯＨ １ Ｆ− Ｆ− ｐ−ＦＣ６Ｈ４ＣＨ−（ＣＨ
２）２−クロールプロマジン Ｏ １１ Ｆ− Ｆ− Ｃ６Ｈ，Ｃ一（ＣＨ２）３−
ＥＤ，。

二〜／ｋｇ１時間 ５時間 ２４時間 ３．２−１０ ＞１０ １−３．２ １−３．２ ＞３．２３．２−
１０ ＞１０ ７ 〉１０ ？アンフエタミン活性 ＸＺ Ｒ 融点／
溶媒 １時間５時間２４時間 計算値 ＣＨ
Ｎ ＣＨ ＮＦ Ｈ ７へ、７＼イ，ぐＤＦ
２２３−２２ｓ／Ｅｔ２ｏ ＜１．０ ＜１．０
＞１．０ （１／４Ｈ２０） ６８．４９ ５．
８６ ５．９２ ６ｓｓｏ ６５０ ６５１０
Ｈ ＣＩ Ｃｌ ＄ ｐ １６９ １７１／
ＥｔＯＡｃ ＞３２ ３２ ３２ ５６ （１／
２Ｈ２０） ５６２９ ４．４５ ７．７２
５６．７５ ４０７ ７．５６０Ｈ Ｃノ Ｃｔ ２７、、２７、）ｒ２〈仄〒巨〉一
Ｆ ２３１−２３４／ＥｔＯＨ ＞３２ ＞３
２ ＞３２ （Ｈ２０） ６０．５２
４８９ ５．２３ ６０８８ ４．７７
５２９４７くえラ ＣＨ，ＣＮ ．１．３２
．．３。

（１／２Ｈ２０） ６．２５ ５２７ ５．６４ ６５
。、５３７ ５．６３Ｆ Ｆ
２１７−２１９／ＣＨ３０Ｈ ．３２ｔ。

Ｈ２０ ０Ｈ Ｆ Ｆ ／＼」清キ乞ＣΣＦＦ ２１７／２１９／
Ｅｔ２０ １．０−３２１．０−３２１叶３．２ （１
／２Ｈ２０） ６５．９４ ５．５３ ５４９
６６．０１ ５．６５ ５３９０Ｈ Ｆ Ｆ＋〒◇←ＯＣＨ３１６０ ｄｅｃ／Ｅｔ
２０ １．０−３２１．０−３２＞３．２
６７．４０ ５Ｂ６ ６．４１ ６７．
４２ ５，９５ ５．８３０Ｈ Ｅｔ２０ ：エチルエーテル ＥｔＯＡｃ：酢酸エーチル ＥｔＯＨ ：エチルアルコール 錠剤 次の成分を次に示す重量比において配合することにより
、錠剤ベースをつくる。

スクロース（アメリカ薬局方） ８０．３タピオカで
んぷん １３，２ステアリン酸マグネシ
ウム ６．５この錠剤ベースに、錠剤１つにつ
き１．０，２、５５．０および１０ｍ９の活性成分を含
有する錠剤を形成するに十分な量の８−フルオロ−５−
（ｐ−７ルオロフエニル）−２−（４−（ｐ−フルオロ
フエニル）−４−ヒドロキシブチル）−１．２．３４−
テトラヒド口ーγ一カルボリン塩酸塩を配合する。

この組成物を常法により圧縮して、重さが３６０ｍｇの
錠剤とする。

次の成分を次に示す重量比で配合して錠剤ペースをつく
る。

スクロース（アメリカ薬局方） ８０．３タビオカ
でんぷん １３．２ステアリン酸マグ
ネシウム ６．５この錠剤ベースに、錠剤１つ
につき２．０，５．０，１０．０および２０，０ｍｇの
活性成分を含有する錠剤を形成するに十分な量の８−フ
ルオロ−４−（ｐ−フルオロフエニル）−２−（４−（
ｐ−フルオロフエニル）−４−ヒドロキシフチル）−１
．２３，４−テトラヒドロピ口口（３．４−ｂ）インド
ール塩酸塩を配合する。

この組成物を常法により圧縮して、重さが３６０ｍｇの
錠剤をつくる。

カプセル剤 次の成分を含有する配合物をつくる。

炭酸カルシウム（アメリカ薬局方）１７．６ｍｇりん酸
二カルシウム １８．８ｍ９三珪酸マグネ
シウム （アメリカ薬局方）５．２ｍｇ この配合物に、カプセル剤１つにつき２．０，５．０．
１０．０および２０．０ｍ９の活性成分を含有するカプ
セル剤を形成するに十分な量の８−クロロ−４−（ｐ−
フルオロフエニル）−２−〔４−（ｐ−フルオロフエニ
ル）−４−ヒドロキシブチル）−１．２，３．４−テト
ラヒドロピ口口〔３，４−ｂ〕インドール塩酸塩を加え
る。

この組成物を、カプセル１つにつき３５０ｍｇの量でか
たいゼラチンのカプセルに充てんする。

上記配合物に、カプセル剤１つにつき１．０，２．５，
５．０および１０ｍｇの活性成分を含有するカプセル剤
を形成するに十分な量の８−クロロ−５−（ｐ−フルオ
ロフエニル）−２−（４−（ｐ −フルオロフエニル）
−４−ヒドロキシフチル〕−１．２，３．４−テトラヒ
ド口ーγ一カルボリン塩酸塩を加える。

この組成物を、カプセル１つにつき３５０ｍｇの量でふ
つうのかたいゼラチンカプセルへ入れる。

懸濁液 次の組成を有する８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロフ
エニル）−２−Ｃ４−（ｐ−トリル）−４−ヒドロキシ
ブチル）−１．２，３．４−テトラヒド口ーγ一カルボ
リン硫酸塩のけん濁液を調製する。

有効成分 １ ２５．００７０％ソ
ルビトール水溶液 ｙ７４１．２９グリセリン（アメ
リカ薬局方）ｆ１８５．３５アカシアゴム（１０％の溶
液）ｍｌ１０ｏ．ｏｏポリビニルピロリドン ｆ
０．５０蒸留水 １ノとするに十分な
量このけん濁液に、いろいろな甘味料および香味料を加
えて、けん濁液の味を改善する。

このけん濁液は、１ｍｌあたりほぼ２５ｍ９の有効成分
を含有する。

前記組成に従う８−フルオロ−４−（ｐ−クロロフエニ
ル）−２−（４−（ｐ−トリル）−４−ヒドロキシブチ
ル）−１．２．３．４−テトラヒドロピ口口（３．４−
ｂ）インドール硫酸塩のけん濁液を調製する。

このけん濁液に、いろいろな甘味料と香味料を加えて、
けん濁液の味を改善する。

このけん濁液は、１ｍｌあたりほぼ２５■の有効成分を
含有する。

注射製剤 ゴマ油を１２０℃に２時間加熱して滅菌する。

この油に、０．０２５重量楚のけん濁液をつくるに十分
な量の８−フルオロー４−（ｐ−フルオロフエニル）−
２−Ｃ４−（ｐ−フルオロフエニル）＝４−ヒドロキシ
ブチル〕−１．２，３．４−テトラヒドロピ口口〔３，
４−ｂ〕インドール塩酸塩の微粉末を加える。

この固体をコロイドミルにより油中によく分散させる。

ついで、これを１００〜２５０メッシュのふ名いでろ過
し、滅菌した小びんに注入し、密閉する。

ゴマ油を上のように滅菌する。

この油に、０．０２５重量楚のけん濁液をつくるに十分
な量の８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロフエニル）−
２−Ｃ４−（ｐ−フルオロフエニル）−４−ヒドロキシ
ブチル）−１．２，３．４−テトラヒド口ーγ一カルボ
リン塩酸塩の微粉末を加える。

この固体をコロイドミルにより油中に十分に分散させる
。

これを１００〜２５０メッシュのふるいを通してろ過し
、小びんに注入し、密閉する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたは水
   素であり、Ｚはフルオロ、クロロ、メトキシまたは水素
   であり、ｎは１または２であり、そしてＲは炭素数１〜
   ６のアルキル、ベンジルまたは式 の置換されたアルキレンであり、Ａは炭素数１〜５のア
   ルキレンであり、Ｍは であり、Ｒ１は水素または炭素数２〜５のアルカノイル
   であり、そしてＹはフルオロ、クロロ、メチルまたは水
   素であり、ただしＺが水素であるとき、ｎは２であり、
   Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルである〕 のインドリン化合物およびその製薬上許容される酸付加
   塩を製造するにあたり、 式 （式中ＸおよびＺは上記定義のとおりである）の化合物
   を、 式 Ｒ−Ｈａｔ 〔式中Ｒぱ上に定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲ
   ンである〕 の化合物と反応させ、そして必要に応じて生成した塩基
   を酸と反応させて酸付加塩を生成させることを特徴さす
   る方法。