SU1093251A3 - Способ получени производных 4 @ -пиридо(1,2-а)пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Abstract

Способ получени  производных 4Н-ПИРИДО

Description

Изобретение относитс  к новым би ологически активным соединени м производным 4Н-пиридо (1,2-а) пирим дин-4-она или их фармацевтически пр емлемым кислотно-аддитивным сол м, которые могут найти применение в ме дицине. Известен способ получени  произв ных. 4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-4-онов , содержащих в 3-м положении аминоалкнпьный з 4еститель ttl) путе алкилировани  аминов 3-галЬид-4Н-пи ридо (1,2-а) пиримидин-4-онами. Цепь изобретени  - получение нов соединений - производных 4Н-пиридо (1,2-а) пиримидиц-4-она или их фармацевтически приемлемых солей, обла дающих интересными фармакологическ ми свойствами. Поставленна  цель достигаетс  те что согласно способу получени  прои водных 4Н-ПИРИДО (1,2-а) пиримидин-А-она общей формулы WyCH, k-Nyi-CHz-CHrlJ, где R - водород или метил; R. 2 - водород, метил, хлор или или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей осуществл ют взаимодействие 4Н-пиридо (1,2-а) пиридин-4-она общей формулы CH2-CH2-Hal с производными пиперидинила формулы в присутствии основани  в инертном органическом растворителе, предпочти тельно при температуре кипени  растворител , с последуницим выделением целевого продукта в виде основани  или соли. А. Получение промежуточных продуктов . Пример 1. К смеси, состо щей из 20 ч. метилата натри  и 160ч метанола при перемешивании добавл ют 50 ч. 2-тиофенацетонитрила и далее по капл м 66 ч. 1-(фенш1метил)-4-пиперидинона . Полученна  таким образом смесь подвергаетс  нагреванию при дефлегмировании и перемешиванию при температуре дефлегмировани  в течение 1 ч. Эту реакционную смесь охлаждают и выпаривают. Остаток подвергают дистилл ции на установке молекул рной дистилл ции. В результате получают 70 ч. (фенилметил)-4-пиперидинилиден1-2-тиофенацетонитрила в качестве остатка. Аналогичным образом получен 4-метил-с -fl-(фенилметил )-4-пиперидин илиденЗ бензол ацетонитрип , т.пл. 193,4°С. Пример 2. Смесь, состо щую из 70 ч. о1-С1-(фенилметил)-4-пиперидинилиден -2-тиофенацетонитрила в 800 ч. метанола, подвергают гидрогенизации при нормальном давлении и при комнатной температуре с 10 ч. 10%ного катализатора - паллади  на древесном угле. После ввода расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают . В результате получают 70 ч. остатка , представл ющего собой 1-(фенилметил )(2-тиенил)-4-пиперидинацетонитрила . Аналогичным способом получен (4-метилфенш1) -4-пиперидинацетонитрил в виде остатка. Пример З.К смеси, состо щей из 74 ч. (4-метилфенш1)-4-пиперидинацетонитрила , 95,4 ч. карбоната натри , нескольких кристаллов диодида кали  в 1840 ч. 4-метип-2-пентанола, добавл ют порци ми 39,21 ч. (хлорметил )-бензола. Полученную смесь подвергают перемешиванию и дефпегмированию в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают и добавл ют 400 ч. воды. Органический слой .отдел ют, сушат с помощью карбоната кали , фильтруют и выпаривают. Маслообразный остаток раствор ют в 1,1-оксибисэтане и в полученный раствор ввод т газообразный хлористый водород. Вьтавшую в осадок соль - гидрохлорид - отфильтровывают и сушат. Выход: 68 ч. ди-с|Ь-(4-метилфенил )-1-(фенилметил)-4-пиперидинацетонитрила , т.пл. 212-210 0. Пример 4.К перемешанной смеси, состо щей из 29,6 ч. 1-(фенилметил ) -cL- (2-тиенил) -4-пиперидинацетонитрила в 100 ч. диметилсульфоксида , добавл ет по част м 4 ч. гидрида натри  и продолжают переме шивание еще в теченне ночи. Реакцион ную смесь вьтивают в воду, выпавший в осадок продукт отфильтровывают и экстрагируют трихлорметаном. Экстрак сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2,2 -оксибиспро пана. Выход: 10 ч. (35%) 1-(фенилметил ) -4-пиперидинйп -(2-тиенил) метанона , т.пл. 100,. Аналогичным образом получен (4-метш1фенил)-С1- (фенилметил)-4-пиперидинил метанол, т.пл. 83.,9°С. Пример 5. К5ч. добавл ют 2,18 ч. 1,2-дибромэтана и небольшое количество йода дл  инициировани  реакции. Далее добавл ют по капл м раствор, состо щий из 28 ч. 4-хлор-1-метилпиперидина в 180 ч. тетрагидрофурана , и в это врем  реакционна  смесь подвергаетс  нагреванию до 70 С. После охлаждени  добавл ют по капл м раствор, состо щий из 14 ч 3-метилбензонитрила в 90 ч. тетрагвд рофурана. Перемешивание продолжают еще в течение 1 ч, при температуре дефлегмировани . Реакционную смесь охлаждают и вьшивают в раствор, состо щий из 75 ч. хлорида аммони  в воде. Продукт подвергают экстрагированию 2,2 -оксибиспропаном. Полученный экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают. В результате получают 35 ч. (3-метш1фенил)-(1-метил-4-пиперидинил ) метанола в виде маслообразного остатка. Пример 6. К7ч. магни  добавл ют по капл м раствор, состо щий из 50 ч. 1-бром-2-метилбензола в 140 ч. 1,1-оксибисэтана. Полученную таким обра-зом смесь подвергают дефле мированию. Затем смесь перемешивают в течение 15 мин при дефлегмировании Комплекс Гринь ра охлаждают до и добавл ют по капл м к раствору, состо щему из 30 ч. 1-(фенш1метил)--4-пиперидинкарбонитрила в 70 ч.. , Пример 8. Смесь, состо щую, из 12 ч. этилкарбохлоридата, 31 ч. (2-метилфенил)-С1-(фенипметил)-4-пиперидинилЗметанона и 270 ч. диметилбензола , перемешивают и дефпегмируют в течение 4ч., далее эту сме упаривают и остаток раствор ют в 3хлорметане . Полученньй раствор промы вают разбавленным раствором хлористоводородной кислоты. Органическую фазу отдел ют, сушат, фильтруют и выпаривают . В результате получено 20 ч. этил-4-(2-метилбензоил)-1-пиперидинкарбоксилата в виде маслообразного остатка. Пример 9. Использу  методику, аналогичную примеру 8, и примен   эквивалентные количества соответствующих исходньк материалов также получены: этил-4- (2-тиенилкарбонил)-1-пипервдинкарбоксилат в виде остатка; этил-4-(4-метш1бензош1)-1-пиперидинкарбоксилат в виде остатка; этил-4-(4-фторбензоил)-4-метил-1-пиперидинкарбоксидат в виде остатка. Пример 10. К перемешанной смеси, состо щей из 35 ч. (3-метилфенил )-(1-метил-4-пиперидинил)метаноата , 1 ч. карбоната натри  и 225 ч. диметилбензола, добавл ют по капл м 22 ч. этилкарбонохлоридата при 20 С. Процесс перемешивани  продолжают еще в течение 6 ч при температуре дефлегмировани . Реакционную смесь упаривают , получают этил-4-(3-метилбензоил )-1-пиперидинкарбоксилат (12 ч.) в виде масла. Аналогично получен этил-4-(4-бромбензоил )-1-пиперидинкарбоксилат. Пример 11. Смесь, состо щую из 103 ч. этил-4-(4-метш1бензоил)-1-пиперидинкарбоксилата и 900 ч. 48%ного раствора бромистоводородной кислоты в воде, перемешивают и дефлегмируют в течение 3 ч. Реакционную смесь продолжают перемешивать, охлаждают в лед ной ванне, выпавший в осадок продукт отфильтровывают, осадок промывают водой и 2-пропаноном. Получгцот 4-метилфенил-(4-пиперидиНИп ) метанон гидробромид (91 ч.,86%), Т.пл. 300°С. Пример 12. Использу  процедуру гидролиза, аналогичную примеру 11, получают: (3-метш1фенил)-(4-пиперидинил ) метанон гидробромид; (4-бромфенш1 )-(4-пипвридинил) ме.анон гидробромид; (2-метилфенил)-(4-пиперидинил ) метанои гидробромид; (4-пипериди1пш )-(2-тнен1ш) метанон гидроброьшд и (4-фторфенип)-(4-метил-4-пиперидинил ) метанон гидробромид. Пример 13. Смесь, состо щую из 3,8 ч. 3-(2-хлорэтил)-2,8-диметш1-4Н-ШФИДО (1,2-а) пиримидин-4-она; 3ч. 3-(4 пипервдинил)-1Н-индола; 10 ч. карбоната натри ; 0,1 ч. ди$ .10 йодида кали  и 240 ч. 4-метил-2-пентенона , дефлегмируют при посто нном перемешивании в течение 20 ч. Реакционную массу фильтруют в гор чем состо нии через Ну 1о, фильтрат упаривают. Остаток чист т хроматогра фией на колонке, заполненной силикагелем В качестве элюента используют 1смесь, состо щую из трихлорметана и |метанола (90:10 объемных долей).Чис1тые фракции собирают, элюат упариваю Остаток кристаллизуют из смеси, состо щей из 2-пропанола, 2,2-оксибиспропана и 4-метил-2-пентанона. Получают (7Н-индол-3-ил)-1-пиперидинил ,8гдиметип-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-4-ои ( ч.), т пл. 235,. Пример 14. Использу  методи ку примера 13 и примен   эквивалент ные количества соответствующих исход ных материалов, получают: 3-t2-t4- (1Н-индол-3-ил)-1-пиперидинилДэтилj -2,7-диметш1-4Н-пиридо (1,2-а) пириМИДИН-4-ОН , т.пл. 203,7°С; 7-хлор-3- 2- 4-(1Н-индол-3-ил)-1-пиперидинилО этил -2-метил-4Н-пиридо (1,2-а) пйримидин-2-он, т.пл. 240,9С; 3-C2-t4-(1Н-индол-3-ил)-1-пипери динил} этил:}-2,6,8-триметнл-4Н-пиридо (1,2-а) пирлмидин-4-он, т.пл. 223,4 7-бром-1-t2- 4-(1Н-индол-З-ип)-1-пиперидинил этил -2-метш1-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-4-он, т.пл. 224,. Пример 15. Смесь, состо щую из 4,8 ч. 3-(2-хлорэтан)-2,6-диметш1 -4Н-пиридо (1i 2-а)пиримидин-4-она; 4 ч. 3-(4-пиперидинил)-1Н-индола; 8,5 ч. карбоната натри  и 120 ч. 4-метил-2-пентатона, подвергают пере мешиванию и дефлегмировангао в течение ночи с использованием водного сепаратора. Реакционную смесь охлаждают , добавл ют воду, и выпавший в осадок продукт отфильтровывают. Зате его раствор ют в смеси, состо щей из трихлорметана и «етанола (90:10 объемных долей). Полученный раствор (Отфильтровывают на силикагеле и филь рат упаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Выход 2,5 ч. (31%) 3-С 2-(4-индол-З-ил)-1-пиперидинил этйлJ-2,6-димeтил-4H-пиpидo(1.2-a) -пиримидин-4-она, т.пл. 224,9 С. .--. Пример 16. Использу  методику примера 15 и примен   эквива51 лентные количества соответствующих исходных материалов, получают 3-t2-t4-(tН-индол-3-ил)-1-пиперидинил}этип; )-2-метил-АН-пиридо (1,2-а пиримидин-4-он. . П р и bj е р 1. 1 ч.. 7-бром-З- 2 (4-индол-З-ил)-1-пиперидинил э гил-2-метил-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-4-она в 80 ч. ацетонитрипа нагревают, затем подкисл ют 2-пропаиолом и насьщают хлористым водородом. При перемешивании продукт подвергают крнстгшлизации. Его отфильтровывают и высушивают с Получением 1,2ч. ....„.„. ..w-,-. , . , дигидрохлорнда 7-бром-3-(;2-{4-(1Н-индол-3-Ш1 )-1-пиперидинйп}этш1 -2-метил-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-4-она , т.пл. 227,9-234, (разл.). Аналогичным образом получают дигидрохлорид-3-Г2-14- 1Н-индол-3-ил )-1-пиперидинил этилЗ-2 ,8-диметил-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-4-она (т.пл. 282,) и дигидрохлорид (1Н-индол-З-ил)-1-пиперидинил -этш1 -2 ,7-диметил-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-4-она (т.пл. 250,1259 ,). Проведены биологические испытани  описываемых производных 4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-4-она и их солей. Тест 1. Антагонистическа  активность по отношению к серотонину на каудальной (хвостовидной) артерии у крыс. В соответствии с опытом используют каудальные артерии, вз тые у самцов весом 210-235 г. Две спиральные полоски длиной 5-6 см и шириной 2 мм, полученные из каждой артерии, устанавливают вертикально в органической ванне емкостью 100 мл заполненной оюсигениоованным раствором Крепса-Хензелейта (Kreps-Heuseleit). Субмаксимальные сокращени  артериальных полосок вызывают путем добавлени  единичных доз серотонина (40 иг на мл) в органическую ванну в течение 2 мин и с интервалом 10 мин после каждого добавлени . Амплитуда сокращенМ измер етс  до и после п ти минут добавлени  препарата. После промывани  антагонист добавл ют снова три раза с тем, чтобы проверить сох- . ранилось ипи нормализовалось сокраще колонка в таблице показывает величину нг/мл дл  р да соединений, характеризуемых формулой (1) в указанном опыте. Значение ЕД50 обозначает минимальные концент7 10 рации препаратов, которые снимают амплитуду сокращений по крайней мере на 50% по отношению к нормальному значению. Тест 2. Исследование при желудочных заболевани х. Заболевани , вызванные соединени ми 48/80. Соединение 48/80 (смесь олигомеров , полученных путем конденсации 4-метокси-Ы-метилбензолэ танамина и формальдегида) представл ет собой потенциальный агент обеспечивающий освобождение вазрактивных аминов из зндогенных источников,таких как, например , гистамин и серотонин. У крыс которым введено соединение 48/80, наблюдаютс  значительные изменени  в потоке крови в различных сосудистых сло х, цианоз (синюха) ушей и конечностей наблюдаетс  в течение п ти минут после инъекции соединени  и спуст  30 мин крысы погибают от шо ка. Если крысам предварительно ввес . ти классический HI антагонист, шока с последующим смертельным исходом можно избежать. Однако стимулирующий эффeкt на желудочную секрецию не был подавлен таким образом и крысы, обработанные соединением 48/80 и защищенные шока 1Н антагонистом, могу иметь все признаки интенсивной актив ности желудочной железы: значительна  очевидна  аутопси , указывающа  на раздутие живота с анормальным содержанием , и сильные  рко-красные п тна на всей слизистой оболочке, соответствующей участкам на разрушен ных железах. Р д известных серотониновых антагонистов, таких как, например , метисергид, ципрогептадин, цикасер1у,- пипамперон, спиперон, пизотифен , тереголин, полностью преп т ствуют цианозу (синюхе) ушей и конеч ностей, так же как и заболевани м, св занньо4 с железами жирота и анормальным раздутием живота. Метод. Самцы крыс породы Вистар (Wistar ), рожденные от родителей, состо  щих в родстве между собой, весом 220-250 г выдерживались без пищи в течение 16ч, а вода им давалась без ограничений. Соединени , подвергаемы испытани м, вводились орально в виде раствора или суспензии в жидкой среде . Контрольна  крыса и чиста  получали соединение, подвергаемое 1 Спуст  один час 5-С4испытани м -(дифенилметил)-пиперизинип-метил -1-метил-1Н-бензимидозол-2-метанол вводилс  подкожно всем крысам в количестве 2,5 мг/кг живого веса. Через 2ч после орального ввода соединени , подвергаемого испытани м, соединение 48/80 (только что растворенное в воде в концентрации 0,25 мг/мл) вводилось внутривенно всем крысам (доза 1 мг/кг), за исключением чистых крыс. Спуст  4 ч после внутривенной инъекции соединени  48/80 крысы обезглавливались и у них извлекались желудки . Далее  юлудкц исследовались на разбухание и содержимое (кровь, жидкость, пища) и тщательно промывались . Макроскопический поражени  оценивались по шкале от О до , при этом О соответствует полному отсутствию вццимых поражений, и наиболее высока  оценка соответствует красным спльиын п тнам, покрывающим более половины поверхности железы. Втора  половина таблицы относитс  к соединени м, характеризуемым формулой (1) и дозам (в нг/кг живого веса) при которых вздутие живота, так же как и заболевани  в области желудочной железы, полностью отсутствует у 50% исследуемых крыс (т.е. значение). Предлагаемые соединени  полностью преп тствуют поражению органов или тканей, которое вызываетс  избыточным вьщелением серотонина, и также блокируют вызванные серотонином сокращени  бронхиальных тканей и кровеносных сосудов, артерии, а также вен. Следовательно, предлагаемые сое динени  могут быть использованы дл  лечени  гастроинтенстинальных  зв, бронхиальных спазмов, геморро , vakises и им подобных заболеваний, все из которых вызваны гиперемией, С точки зрени  их ценных антигипереминальнык свойств предлагаемые соединени  могут быть приготовлены в виде различных фармацевтических форм дл  приема различивши способами Дл  приготовлени  фармацевтических композиций эффективное антигипереминапьное количество характерного соединени  в форме основани  или присоединенной соли кислоты, представл ющего собой активный ингредиент, тщательно перемешиваетс  в смеси с фармацевтически пригодным носителем Последний может иметь большой диапазон различных форм в зависимости от формы приготовлени , необходимого дл  приема. Эти фармацевтические ком позиции производ тс  предпочтительно в унитарной дозировке, т,е, в форме, пригодной предпочтительно дл  орального ввода, рентального ввода или в виде парентеральных инъекций. Например , при приготовлении композиций в форме, пригодной дл  орального ввода, могут быть использованы любые из пригодных фармацевтических средст например вода, гликоли, масла, спирты и им подобные сое; инени , если ис пользуютс  жидкие оральные приготовлени , например суспензии, сиропы, элексиры и растворы, или твердые носители, например крахмалы, сахара, каолин, лубриканты, св зывающие вещества , дезинтегрирующие агенты и им подобные соединени , в случае приготовлени  порошков, капсул и таблеток Вследствие простоты приема таблетки капсулы представл ют собой наиболее удобную единичную форму дл  орального применени  и в зтом случае целе сообразно использовать твердые фарма цевтические носители. Дл  парентеральных композиций носитель может представл ть собой стерильную воду, по крайней мере не большую часть, хот  другие ингредиенты, например способствукщие солюбилизации, могут быть введены. Растворы дл  инъекций, например, могут быть приготовлены таким образом, что в них носитель представл ет собой раствор соли, раствор глюкозы или смесь раствора соли и раствора глюкозы . Суспензии дл  инъекций могут также быть получены, и в этом случае пригодные жидкие носители, суспендирующие агенты и им подобные соединени  могут быть использованы. Соли присоединени  кислоты вследствие их увеличенной растворимости в воде по сравнению с соответствующими основными формулами  вл ютс , очевидно, более пригодными дл  приготовлени  водных композиций. Особенно предпочтительным  вл етс  приготовление указанных фармацевтических композиций в единичной дозировочной форме дл  облегчени  приема и равномерности дозы. Дозировочна  единична  форма предлагаемого изобретени  относитс  к физически дискретным элементам, пригодным дл  использовани  в качестве унитарной дозы, и каждый элемент содержит заранее установленное количество активного ингредиента, рассчитанное таким образом , чтобы обеспечить требуемый терапевтический эффект в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких дозировочных единичных форм  вл ютс  таблетки (включа  с насечкой, бороздкой и покрытые таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошками, облатки, жидкости дл  инъекций или суспензии, полные чайное ложки, полные столовые ложки и т,д, и их сегрегированные составные комплексы . Хот  количество активного ингредиента , которое должно быть введено пациенту, может измен тьс  в широких пределах в зависимости от характерных обсто тельств, таких как природа и т жесть заболеваний, дозы примерно от 0,005 до примерно 1 мг активного ингредиента на килограмм живого веса, в бсобенности примерно от 0,01 до примерно 0,50 мг на килограмм живого веса, вводимые единовременно или повторно,  вл ютс  в общем случае удовлетворительными. Приводимые в качестве примеров типичные антиконвульсивные фармацевтические композиции в единичных дозировочных формах  вл ютс  пригодными

дл  систематического ввода люд м и животным в соответствии с изобретением . Эти примеры даны с целью иллюстрации и никак не ограничивают объемы прит заний предлагаемого изоб ретени .

Капли дл  орального применени .

Получают 50 л раствора дл  использовани  в виде капель дл  орального ввода, содержащего 10 мг 3-С2- 2-(4-фторбензоил ) -1 -пиперидинил J-sf ил J-2-метил-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидинf4-OHa в качестве активного ингрединта (А.1) на миллилитр.

Раствор содержит:

А.1., г500

2-Оксипропанова  кислота, лОэ5.

Сахарин натри , г 1750 Какао, л2,5

Очищенна  вода, л 2,5 Полиэтиленгликоль добавл ют до полного объема, равного 50 л.

Активный ингредиент подвергают растворению в 2-оксипропановой кислоте и 1,5 л полиэтиленгликол  при температуре 60-80 С. После охлаждени  до 30-40®С добавл ют 35 л полиэтиленгликол  и-полученна  таким образом смесь тщательно перемешиваетс  Затем добавл ют раствор сахарина натри  в 2,5 л очищенной воды и при одновременном перемешивании добавл ют еще какао и полиэтилёнгликоль до полного объема. Полученный таким образом раствор разливают по требуемым контейнерам.

Раствор дл  орального применени . Готов т 20 л раствора дл  орального применени , содержащего 20 мг (4-фторбензош1)-1-пиперидинил этш1-2-метил-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-4-в на в качестве активного ингредиента (А.1) на чайную ложку (5 мл).

Раствор содержит: А. 1., г20 ,

2,3-Диоксибутадионова  кислота, г 10 Сахарин натри , г 1,2,3-Пропентриол, л 12

Сорбитол, 70%-ный

раствор, л3

Метил 4-оксибензоат,г9 (, Пропил 4-оксибензоaTj г1

Малинова  эссенци , мп2

Эссенци  крыжовника, мл2

Очищенную воду добавл ют до полного объема, равного 20 л.

Метил 4-оксибензоат и пропил 4-оксибензоат раствор ют в 4 л кип щей очищенной воды. В 3 л полученного таким образом раствора раствор ют вначале 2,3-диоксибутадионовую кислоту , а затем активный ингредиент. Последний раствор смешивают с оставшейс  частью первого раствора и добавл ют 1,2,3-пропантриол и раствор сорбитола. Раствор сахарина натри  раствор ют в 0,5 л воды и затем добавл ют экстракт малины и экстракт крыжовника. Последний раствор смешивают с первым и доОавл ют воду до полного объема. Полученньй таким образом раствор разливамт по требуемым контейнерам.

Приготовление капсул.

Готов т 1000 -капсул, кажда  изкоторых содержит 20 мг 3-t2- 4-(4-фторбензоил )-1-пиперидинйлЪтил -2,4-метш1-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-4-она в качестве активного ингредиента (А. О. Капсула содержит, г:

А.1.20

Сульфат лурила

натри 6

Крахмал56

Лактоза56

Коллоидна  двуокись

кремни 0,8

Стеарат магни  1,2

Эта композици  получена путем тщательного перемешивани  указанных ингредиентов. Полученна  таким образом смесь расфасовываетс  по твердым желатиновым капсулам.

. Получение таблеток,покрытых пленко

ЮООи твердых таблеток, кажда  из которых содержит в качестве активного ингредиента 10 мг 3-t2- 2-(4фторбензоил ) -1 -пиперидинил |этил -, -метил-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-4-она , получено из следующего приготовлени , rt.

A.t.100

Лактоза570

Крахмал200

Поливинилпиролидон (Коллидон

К-90)10

Микрокристалли , ческа  целлюлоза

(Авицел) 100

Сульфат додецила

натри 5

Claims (1)

1. Способ получения¹ производных 4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-4-она обшей формулы где Ry - водород или метил;

   Rj - водород, метил, хлор или бром, или их.фармацевтически приемлемых, кислотно-аддитивных солей, о т л ичающий.ся тем, что осуществляют взаимодействие 4Н-пиридо (1,2-а) пиридин-4—она общей формулы 11 см₃

   CH₂-CH₂-Hai с производным пиперидинила формулы 11 в присутствии основания в инертном органическом растворителе, при температуре кипения растворителя, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.