CN101970427A - 治疗疼痛症状及其它失调的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有结构式(I)的化合物(见下)在治疗与T型钙离子通道相关的周围/中枢性疼痛综合征或其他疾病中的使用。
Figure 200980107054.5_AB_0

Description

治疗疼痛症状及其它失调的方法
相互参照相关申请
本申请要求2008年2月28日提交的美国专利临时申请61/032,669题为“治疗疼痛症状及其它失调的方法”的优先权。该文作为本发明的一部分以引用的方式全文插入本文。
发明领域
本发明涉及使用一组4-苯甲酰哌啶的1-杂烷衍生化合物治疗与T型钙离子通道有关的疾病和失调。
发明背景
钙离子(Ca2+)通道是跨膜的多亚基蛋白。这些蛋白使Ca2+从细胞外部环境内流并同时使细胞的膜电位去极化，以及在神经递质释放过程中发挥核心作用。传统上，一般基于钙离子通道的功能特征进行分类，例如低电压或高电压激活的钙离子通道及其动力学(L，T，N，P，Q)。钙离子通道亚基的克隆和表达使人们进一步了解产生这些功能反应离子通道的组成。钙离子通道可分为若干以下类型和亚型，例如L型(或Cav1)，P/Q-(或Cav2.1)，N型(或Cav2.2)，R型(或Cav2.3)和T型(或Cav3)类型。举例来说，在包括大鼠的温血动物中，T型钙离子通道可以根据分子的药理和电生理特征分为α1G(或Cav3.1)，α1H(或Cav3.2)，和α1I(或Cav3.3)T型亚型。“T型”(或“低电压激活”)钙离子通道的得名是因为通道开口的简短(T＝过渡)，短于长期(L＝长期)开口的L-型钙离子通道。L，N，P和Q型通道被更高的正电位激活(高电压激活)，并显示不同的动力学及电压依赖特性。详细参考见凯特奥，细胞发育生物学年度综述16，521-55，(2000)和派特兹-瑞耶斯，生理学综述83，117-161，(2003)。
三个亚型钙离子通道的药理学是截然不同的。I型Cav1(L型)通道分布在心肌，平滑肌，包括血管，肠，肺，子宫，骨骼肌和内分泌细胞，是广泛用于治疗心血管疾病的有机钙离子通道阻滞剂的分子药物靶点。
II型Cav2(P，Q，N.R)钙离子通道表达在神经，心脏等地方。它对二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂相对不敏感，但可被特定的源于蜘蛛和海洋蜗牛具高亲和力的多肽毒素阻断。N型Ca2+通道(Cav2.2)高度表达在背根神经节突触前神经末梢中。因为它于背角神经叶片I和II形成突触。这些神经元反过来在突触前神经末梢有大量N型Ca2+通道，以和第二层次和第三层次神经元形成突触。这个途径对传递疼痛信息到大脑非常重要。N型Ca2+通道的重要性已得到证实：在人体上脊锥管内注射多肽毒素-齐考诺肽(Ziconotide)能治疗顽固性疼痛，癌性疼痛，阿片类药物耐药性疼痛，神经性和重度疼痛。此多肽毒素用于治疗人的疼痛已有超过80％的成功率，具有比吗啡更大的效力。但是，齐考诺肽引起肥大细胞脱颗粒作用，产生药物剂量依赖性中枢副作用。这些副作用包括头晕，眼震，激越，和辨距障碍。其高剂量的使用在一些患者引起体位性低血压。据认为，这可能是由于齐考诺肽诱导肥大细胞脱颗粒作用和/或其影响交感神经节。因为交感神经节和背根神经节一样也有N型Ca2+通道的表达。优先阻断高于10赫兹频率范围内的具有使用依赖性的化合物应可以帮助尽量减少这些潜在的副作用。人的交感神经传出率在0.3赫兹范围。中枢神经系统神经细胞可以在高频率放电，但一般只能是短的瞬时动作电位放电。即使因使用依赖性导致对选择性有影响，对L型钙离子通道的内在选择性仍然是必要的，因为它与心脏和血管平滑肌收缩有关。
III型Cav3(T型)Ca2+通道存在于脑，心，肾和肝等部位。此通道对阻断Cav1通道的二氢吡啶类和阻断Cav2通道的蜘蛛和锥螺多肽毒素都不敏感。T型Ca2+通道预期是治疗各种心血管疾病，如心衰，心律失常，高血压，神经疾病，如癫痫及疼痛，以及癌症的新的分子药物靶点。抑制T型Ca2+通道可能会通过改善局部的微循环和减少不良的激素影响而达到长期器官的保护的作用。但是，现在还没有广泛应用的T型钙离子电流药理阻滞剂。相对L-型钙离子电流，有机钙离子通道阻滞剂麦考酚酸对T型钙离子电流有一点选择性，但表现出较强的副作用。此副作用与T型Ca2+通道阻断无关，而是由细胞色素P4503A4酶产生的药物的相互作用而引起。肽kurtoxin抑制Cav3.1和Cav3.2离子通道的活化。开发更具选择性和高亲和力的Cav3钙离子通道受体阻滞剂将有利于治疗疾病以及更详细的分析这些离子通道的生理作用。T型Ca2+通道的特性不同于L-型，如有更多的负电压范围供激活和失活，快速门控动力学，以及对标准钙离子通道拮抗剂不敏感，如L型Ca2+通道阻滞剂。
T型钙离子通道的病理牵连到各种疾病和失调，包括癫痫，原发性震颤，疼痛，神经性疼痛，精神分裂症，帕金森氏症，抑郁，焦虑，睡眠失调，睡眠扰乱，精神病，精神分裂症，心律失常，高血压，糖尿病，不育症，性功能失调和癌症。例子参见神经学杂志14，5485(1994)；药物的未来30(6)，573-580(2005)；欧洲分子生物学组织杂志，24，315-324(2005)。
已知的治疗这些疾病和失调的方法有许多问题和副作用。这些副作用包括对各种中枢神经系统的干扰，如视力模糊，头晕，恶心和成瘾，以及更多潜在的威胁生命的心律失常及心力衰竭。因此，用更生理的方式发展更多的钙离子通道阻滞剂/拮抗剂，最好是高效，高选择性和较少副作用的，对治疗这些疾病和失调将是非常有用的。
发明概述
一方面，本发明提供一种治疗与T型钙离子通道有关的疾病，症状或状况的方法。以及使用符合结构式(I)的化合物，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，酯和前体药物，以治疗有效剂量对病人用药。
Figure BPA00001212561600031
其中
X是取代或未取代的稠双环杂环基；
Y是取代或未取代的烯基；
L是-C(O)-，-C(＝S)-，-C(＝NR1)-，-C(＝N-OR1)-，-S(O)-，-S(O)2-，-CHO，或-C(R2R3)-；
Z是未取代的芳基，取代的芳基，未取代的杂芳基，取代的杂芳基；
n等于0，1，2，3，或4；
每个R各自独立选自于卤素，烷基，取代烷基，杂烷基，取代杂烷基，羟基，烷氧基，氨基，烷氨基，氰基，或硝基；
R1是氢原子，烷基，取代烷基；
R2和R3各自独立选自于氢原子，卤素，烷基，取代烷基，杂烷基，取代杂烷基，羟基，烷氧基，氨基，烷氨基，氰基，或硝基。
在另一个方面，本发明提供了一种使用具有上述定义分子结构式(I)的化合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物，调节T型钙离子通道的方法。
Figure BPA00001212561600032
其中
X是取代或未取代的稠双环杂环基；
Y是取代或未取代的烯基；
L是-C(O)-，-C(＝S)-，-C(＝NR1)-，-C(＝N-OR1)-，-S(O)-，-S(O)2-，-CHOH-，或-C(R2R3)-；
Z是芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基；
n等于0，1，2，3，或4；
每个R各自独立选自于卤素，烷基，取代烷基，杂烷基，取代杂烷基，羟基，烷氧基，氨基，烷氨基，氰基，或硝基；
R1是氢原子，烷基，取代烷基；
R2和R3各自独立选自于氢原子，卤素，烷基，取代烷基，杂烷基，取代杂烷基，羟基，烷氧基，氨基，烷氨基，氰基，或硝基。
附图简要说明
图1显示在福尔马林诱发大鼠的痛觉敏感动物模型试验中哌仑哌隆可以减少疼痛。
图2和图3显示在角叉菜胶诱发大鼠的痛觉敏感动物模型试验中哌仑哌隆可以减少疼痛。
具体实施方式
术语定义
“烷基”在本文中单独使用或用做取代基的一部分，特指一条中间含有0条或1至多条不饱和键的直链，支链或者单键环取代基。代表性的例子包括，但不限于甲基，乙基(包括乙烷基，乙烯基，和乙炔基)，丙基(包括1-丙烷基，2-丙烷基，环丙烷基，1或2-丙烯基，烯丙基，1或2-环丙烯基，和1或2-丙炔基)，丁基(1或2-丁烷基，2-甲基-1或2-丙烷基，环丁烷基，1-烯-丁基，1-烯-2-丁基，2-甲基-1-烯-丙基，2-烯-1-丁基，2-烯-2-丁基，1，3-二烯-1-丁基，1，3-二烯-2-丁基，1-烯-环丁基，1-烯-3-环丁基，1，3-二烯-1-环丁基，1-炔-丁基，1-炔-3-丁基，3-炔-1-丁基，等等)，及其他类似的更长的碳链。
在这里，术语“烷基”特指饱和和不饱和碳链。例如，只含单键的碳链，含有1个或多个碳-碳双键的基团，含有1个或多个碳-碳叁键的基团，含有1个或多个碳-碳单键，双键，和三键的基团。当具体的饱和度确定的时候，单键烷基，烯基，炔基等名词会被使用。在一些具体表达中，烷基链长有1到20个碳原子。在另一些具体表达中，烷基链长有1到10个碳原子。还有一些具体表达中，烷基链长有1到6个碳原子。
“单键烷基”，做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指饱和的直链，支链或单键环的取代基。具体例子有但不限于，甲基，乙(烷)基，丙(烷)基(1-丙烷基，异丙基，环丙基，等等)，丁烷基(1-丁基，2-丁基，异丁基，2-甲基-2-丙基，环丁基，等等)，以及其他类似的单键烷基长链。
“烯基”，做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指含有至少一个碳-碳双键的不饱和直链，支链或单键环的取代基。具体例子有但不限于，乙烯基，丙烯基(1-丙烯基，2-丙烯基，烯丙基，1-烯环丙基，2-烯环丙基，等等)，丁烯基(1-丁烯基，1-烯-2-丁基，2-甲基-1-丙基，2-烯-1-丁基，2-烯-2-丁基，1，3-二烯-1-丁基，1，3-二烯-2-丁基，1-烯-1-环丁基，1-烯-3-环丁基，1，3-二烯-环丁基，等等)，以及其他类似的不饱和烷基长链。
“炔基”，做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指含有至少一个碳-碳三键的不饱和直链，支链或单键环的取代基。具体例子有但不限于，乙炔基，丙炔基(1-丙炔基，2-炔-1-丙炔基，等等)，丁炔基(1-丁炔基，1-炔-3-丁基，3-炔-1-丁基，等等)，以及其他类似的不饱和烷基长链。
“烷氧基”，做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指一个自由基-O-R，其中R代表烷基或取代烷基。
“烷氧羰基”，做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指一个自由基-C(O)O-R，其中R代表烷基或取代烷基。
“烷氨基”，做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指一个自由基-NHR或-NR2，其中R代表烷基或取代烷基。
“酰基”，做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指一个自由基-C(O)R，其中R代表氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂链烷基，取代杂链烷基，杂芳烷基，或取代杂芳烷基(定义见下)。有代表性的例子有，但不限于甲酸基，乙酰基，环己基羰基，环己基甲基羰基，苯(甲)酰，苄基碳酰，以及类似的取代基。“酰氧基羰基”，做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指一个自由基-C(O)-O-C(O)-R，其中R代表氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂链烷基，取代杂链烷基，杂芳烷基，或取代杂芳烷基。
“芳基”，做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指一个单价的芳香碳氢化合物基团。芳基可以通过去除相对应的芳香环的一个氢而得到。有代表性的取代基可以通过去除以下芳香基团的一个氢而得到，但不限于，醋蒽烯，苊(萘嵌戊烷)，醋菲烯，蒽，甘菊环，苯，柯啶，蔻，萤蒽，芴，并六苯，己芬，己搭烯，不对称引达省，对称引达省，茚满，茚，萘，并八苯，辛搭烯，辛芬，卵苯，2，4-戊二烯，并五苯，戊搭烯，戊芬，苝，非那烯，菲，苉，七曜烯，芘，吡蒽，玉红省，三亚苯，三亚萘，及类似化合物。在一些具体表达中，芳基链长有6到20个碳原子。在另一些具体表达中，芳基链长有6到15个碳原子。还有一些具体表达中，芳基链长有6到10个碳原子。
“芳烷基”，做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指一个有芳香取代基团的烷基。有代表性的取代基有，但不限于，苯甲基，2-苯-1-乙基，2-苯-1-亚乙基，萘甲基，2-萘-1-乙基，2-萘-1-亚乙基，萘并苯甲基，2-萘并-1-苯乙基，及类似取代基。当具体的烷基确定时，以下术语：芳代单键烷基，芳烯基，芳炔基会被使用。在一些具体表达中，芳烷基链长有6到30个碳原子。举例来说，芳烷基中烷基部分(单键烷基，烯基，或炔基)占1到10个碳原子而芳基占6到20个碳原子。在另一些具体表达中，芳基链长有6到20个碳原子。例如，芳烷基中烷基部分(单键烷基，烯基，或炔基)占1到8个碳原子而芳基占6到20个碳原子。还有一些具体表达中，芳基链长有6到12个碳原子。例如，芳烷基中烷基部分(单键烷基，烯基，或炔基)占1到5个碳原子而芳基占6到10个碳原子。
“芳氧基羰基”，做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指一个自由基-C(O)-O-R32，其中R32代表芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，或取代杂芳烷基。
“环烷基”或“碳环基”做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指一个饱和或不饱和的成环烷基。当饱和度确定的时候，会使用以下术语：单键环烷基，环烯基，或环炔基。具体例子有，但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，和类似取代基。在一些具体表达中，环烷基链长有3到10个碳原子。在另一些具体表达中，环烷基链长有3到7个碳原子。
“环烷代烷基”做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指一个含有一个或多个环烷取代基的不成环的烷基。
“杂环烷基”或“杂环基”做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指一个饱和或不饱和的成环烷基。经常使用的杂原子有，但不限于：氮，磷，氧，硫，硅等。当饱和度确定的时候，会使用以下术语：单键杂环烷基，杂环烯基。具体例子有但不限于环氧化物，环氮化物，环硫化物，咪唑，吗啉，哌嗪，哌啶，吡唑烷，吡咯啉，奎宁环和类似取代基。在一些具体表达中，杂环基链长有3到10个碳原子。在另一些具体表达中，杂环基链长有5到7个碳原子。
杂环基可能连接在一个杂原子上，例如一个链长1到6个碳的烷基接在氮上。具体例子包括：氮代甲基咪唑基，氮代甲基吗啉基，氮代甲基基，氮代甲基基，氮代甲基基，氮代甲基吡咯烷基。
“杂环基烷基”做为一个单独术语来用或取代基的一部分，都是指含有一个或多个杂环取代基的不成环的烷基。经常是烷基的链末或sp3碳原子被一个杂环基取代所形成。
“杂烷基”，“单键杂烷基”，“杂烯基”，和“杂炔基”单独做为术语来用或取代基的一部分，都是指一个含有杂原子或杂原子基团的烷基链，单键烷基链，烯基链，炔基链。有代表性的取代基有，但不限于O，S，N，Si，-NH-，-S(O)-，-S(O)2-，
-S(O)NH-，-S(O)2NH-及类似基团或组合。杂原子或杂原子基团可以在连接在链中的烷基，烯基，或炔基。经常出现的杂原子基团有，但不限于-O-，-S-，-O-O-，-S-S-，-O-S-，-NR2-，＝N-N＝，-N＝N-，-N＝N-N R2，-PR-，-P(O)2-，-POR-，-O-P(O)2-，-SO-，-SO2-，-SnR2-及其类似基团，其中每个R各自任选以下一种：氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，环烷基，取代环烷基，杂环烷基，取代杂环烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，和取代杂芳烷基。
“杂芳基”单独做为术语来用或取代基的一部分，都是指一个含有杂原子或杂原子基团的芳香基团中的一个氢原子被去掉而形成的取代基。经常出现的杂芳基基团有，但不限于吖啶，β-咔啉，苯并二氢吡喃，苯并吡喃，噌啉，呋喃，咪唑，吲唑，吲哚，二氢咔唑，中氮茚，异苯并呋喃，异苯并吡喃，异吲哚，异氮(杂)茚，异吲哚啉，异哇啉，异噻唑，异噁唑，萘啶，噁二唑，噁唑，萘嵌间二氮(杂)苯，菲啶，邻菲啰啉，吩嗪，酞嗪，蝶啶，嘌呤，吡喃，吡嗪，吡唑，哒嗪，吡啶，嘧啶，吡咯，吡呤，喹唑啉，喹啉，喹诺里西啶，喹喔啉，四氮唑，噻二唑，噻唑，噻吩，三氮唑，氧杂蒽及类似化合物。在一些具体表达中，杂芳基有5到20个成环原子。在另一些具体表达中，杂芳基有5到10个成环原子。实例包括由呋喃，噻吩，吡咯，噻吩，呋喃，苯并咪唑，吲哚，吡啶，吡唑，喹啉，咪唑，恶唑，异恶唑和吡嗪衍生的取代基。
“杂芳烷基”单独做为术语来用或取代基的一部分，都是指一个不成环的烷基基团中的一个氢原子，通常连在链末或sp3碳原子上，被一个杂芳基取代。当烷基部分确定的时候，会使用以下术语：杂芳单键烷基，杂芳烯基，以及杂芳炔基。在一些具体表达中，全链有6到21个重原子。例如，单基烷基，烯基或炔基部分链长1到6个碳，杂芳基部分有5至15个原子。在另一些具体表达中，杂芳烷基含有6到13个原子。例如，单基烷基，烯基或炔基部分链长1到3个碳，杂芳基部分有5至10个原子。
“牵连”指不刻意卷入或有因果的联系。
“调节”是指调整，改变，使多样化。在这里使用时，钙离子通道调节包括拮抗，阻滞，刺激，或局部拮抗或阻滞。也就是说，在本专利中的化合物可以用作钙离子通道的拮抗剂，阻滞剂，刺激剂或局部拮抗剂或局部阻滞剂。
“母系芳香环系统”是指一个含有共轭π电子的不饱和(多)环系统。特别指出是芳香母环系统包括稠合环系统。稠合环系统是指一或多个芳香环或者一或多个饱和或不饱和环。例如，芴，茚满，茚，苝等。由代表性的总芳香环系统有，但不限于醋蒽烯，苊(萘嵌戊烷)，醋菲烯，蒽，甘菊环，苯，柯啶，蔻，萤蒽，芴，并六苯，己芬，己搭烯，不对称引达省，对称引达省，茚满，茚，萘，并八苯，辛搭烯，辛芬，卵苯，2，4-戊二烯，并五苯，戊搭烯，戊芬，苝，非那烯，菲，苉，七曜烯，芘，吡蒽，玉红省，三亚苯，三亚萘，及类似化合物。
“母系杂芳环系统”指一个总芳香环系统中一或多个碳(及其所带氢)被相同或不同的杂原子取代。经常出现的杂原子有，但不限于N，P，O，S，Si等。特别指出是母系杂芳环系统包括稠合环系统。稠合环系统是指一或多个芳香环或者一或多个饱和或不饱和环。例如，苯并二氧六环，苯并呋喃，苯并二氢吡喃，苯并吡喃，吲哚，二氢咔唑，氧杂蒽等。有代表性的母系杂芳环系统有但不限于砷杂吲哚，咔唑，β-咔啉，苯并二氢吡喃，苯并吡喃，噌啉，呋喃，咪唑，吲唑，吲哚，二氢咔唑，中氮茚，异苯并呋喃，异苯并吡喃，异吲哚，异氮(杂)茚，异吲哚啉，异哇啉，异噻唑，异噁唑，萘啶，噁二唑，噁唑，萘嵌间二氮(杂)苯，菲啶，邻菲啰啉，吩嗪，酞嗪，蝶啶，嘌呤，吡喃，吡嗪，吡唑，哒嗪，吡啶，嘧啶，吡咯，吡呤，喹唑啉，喹啉，喹诺里西啶，喹喔啉，四氮唑，噻二唑，噻唑，噻吩，三氮唑，氧杂蒽及类似化合物。
“患者”(接受治疗的)病人或患者，包括哺乳动物，例如人类。
“预防”，在动词和名词时都是指降低得病或失调的风险(即至少造成这种疾病的临床症状之一不继续恶化，即使患者可能已接触到或已患疾病，但还没有检验出或显示出疾病症状)。
“保护基”指的是，一个外来分子基团连接到分子中的一个或多个活性官能团，用于减少或防止此活性官能团的反应活性。保护基的例子中可以从以下文献中找到：格林等，“有机化学中的保护基”，(威利出版社，第二版1991)和哈瑞森等，“有机合成方法汇编”，卷1-8(约翰威利父子出版社，1971-1996)。代表性的氨基保护基包括，但不限于，酰基，乙酰基，三氟乙酰基，苄基，苄氧羰基(CBZ)，叔丁氧羰基(Boc)，三甲基硅基(TMS)，2-三乙基硅基-乙烷磺酰基(SES)，三苯甲游基和取代三苯甲游基，烯丙氧羰基，9-芴甲氧羰基(FMOC)，硝代3，4-二甲氧苯甲氧羰基(NVOC)等。代表性的羟基保护基包括，但不仅限于，可以使羟基酰化或烷基化基团。例如，苯甲醚和三苯甲基醚，以及烷基醚，四氢吡喃醚，三烷基硅醚和烯丙基醚。
“盐”指一个化合物的盐具有与其本身同样所需的药理活性。这样的盐有：(1)加酸盐，由加盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等无机酸形成；或加有机酸形成，如乙酸，丙酸，己酸，环戊烷丙酸，羟基乙酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，丁二酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙烷二磺酸，2-羟乙基磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，二萘磺酸，4-对甲苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，十二烷基硫酸，葡萄糖酸，谷氨酸，羟基萘酸，水杨酸，硬脂酸，己二烯二酸等；或者(2)化合物的酸性质子被金属离子所取代而形成的盐，如碱金属离子，一碱土离子，或铝离子；或者与有机碱作用而形成的盐，如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺等。
“前体药物”或“软性药物”指一个药理活性化合物的前体化合物。此前体化合物本身可能有也可能没有药理活性。但在给药于患者体内后，此前体化合物可通过代谢或其他方式被转换成有药理活性的药物化合物或药物本身。例如，前体药物或软性药物是一个药物的酯或醚。不少前体药物已经被不同的制药公司发现并合成。参考详文请见：宾德高和莫斯，医药学杂志78：122-126(1989)。因此，一个在业内具普通技能的人就可知道如何利用常用的有机合成技术准备这些前体，前体药物或软性药物。
“取代”，当用来修改指定的基团或自由基时，是指一个或多个指定的基团或自由基相互独立的被相同或不同的取代基所取代。可以在指定的基团或自由基中取代饱和碳原子的取代基有，但不仅限于-Ra，卤素，-O-，＝O，-ORb，-SRb，-S-，＝S，-NRcRc，＝NRb，＝N-ORb，三卤甲基，-CF3，-CN，-OCN，-SCN，-NO，-NO2，＝N2，-N3，-S(O)2Rb，-S(O)2NRb，-S(O)2O-，-S(O)2ORb，-OS(O)2Rb，-OS(O)2O-，-OS(O)2ORb，-P(O)(O-)2，P(O)(ORb)(O-)，-P(O)(ORb)(ORb)，-C(O)Rb，-C(S)Rb，-C(NRb)Rb，-C(O)O-，-C(O)ORb，-C(S)ORb，-C(O)NRcRc，-C(NRb)NRcRc，-OC(O)Rb，-OC(S)Rb，-OC(O)O-，-OC(O)ORb，-OC(S)ORb，-NRbC(O)Rb，-NRbC(S)Rb，-NRbC(O)O-，-NRbC(O)ORb，-NRbC(S)ORb，-NRbC(O)NRcRc，-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra是选自一下基团：烷基，环烷基，杂烷基，杂烷环基，芳基，芳烷基，杂芳基和杂芳烷基；每个Rb独立选自氢原子或Ra；每个Rc独立选自Rb或两个Rc和氮原子一起形成4，5，6或7元杂环烷基。杂环烷基可能包括1至4个相同的或不同的杂原子：氧，氮和硫。举个具体事例，-NRcRc包括：氨基，氨烷基，N-吡咯烷基和N-吗啉基。
同样，可以在指定的基团或自由基中取代不饱和碳原子的取代基有，但不仅限于：-Ra，卤素，-O-，-ORb，-SRb，-S-，-NRcRc，三卤甲基，-CF3，-CN，-OCN，-SCN，-NO，-NO2，-N3，-S(O)2Rb，-S(O)2O-，-S(O)2ORb，-OS(O)2Rb，-OS(O)2O-，-OS(O)2ORb，-P(O)(O-)2，-P(O)(ORb)(O-)，-P(O)(ORb)(ORb)，-C(O)Rb，-C(S)Rb，-C(NRb)Rb，-C(O)O-，-C(O)ORb，-C(S)ORb，-C(O)NRcRc，-C(NRb)NRcRc，-OC(O)Rb，-OC(S)Rb，-OC(O)O-，-OC(O)ORb，-OC(S)ORb，-NRbC(O)Rb，-NRbC(S)Rb，-NRbC(O)O-，-NRbC(O)ORb，-NRbC(S)ORb，-NRbC(O)NRcRc，-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra，Rb和Rc如前所定义。
可以在杂烷基和杂烷环基中取代氮原子的取代基有，但不仅限于：-Ra，-O-，-ORb，-SRb，-S-，-NRcRc，三卤甲基，-CF3，-CN，-NO，-NO2，-S(O)2Rb，-S(O)2O-，-S(O)2ORb，-OS(O)2Rb，-OS(O)2O-，-OS(O)2ORb，-P(O)(O-)2，-P(O)(ORb)(O-)，-P(O)(ORb)(ORb)，-C(O)Rb，-C(S)Rb，-C(NRb)Rb，-C(O)ORb，-C(S)ORb，-C(O)NRcRc，-C(NRb)NRcRc，-OC(O)Rb，-OC(S)Rb，-OC(O)ORb，-OC(S)ORb，-NRbC(O)Rb，-NRbC(S)Rb，-NRbC(O)ORb，-NRbC(S)ORb，-NRbC(O)NRcRc，-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra，Rb和Rc如前所定义。
可以取代其他原子或基团的取代基在业内是一般常识，不做特殊说明。
取代基中可以含有取代基(例子见上)。
疾病或失调的“处理”或“治疗”，在一些具体表达中，指减轻或预防疾病或失调(即抑制或减轻疾病的发展或至少在其临床症状之一)。在其他具体表达中，处理或治疗是指改善至少一个机体指标，也许患者并不察觉。还有一些具体表达中，处理或治疗是指从身体(例如，一个明显的症状稳定)或者生理(例如，一个物理参数稳定)方面下手抑制疾病或失调，又或两者兼而有之。还有一些具体表达中，处理或治疗是指延缓疾病或失调的发生。
“治疗有效剂量”是指给患者使用药物的数量足以在治疗中影响对这类疾病的治疗。治疗有效剂量由以下因素决定：药物，疾病，患病的严重程度和患者的年龄，体重等等。
“载体”是指给患者使用药物时药物的稀释剂，辅药，赋形剂，或药物的载体。
术语“本发明中的一个化合物”，“本发明的这个化合物”，或“本发明的化合物”是指分子结构式(I)中的一个或多个的化合物，和/或其亚类的分子结构式，包括内外消旋混合物，对映体，非对映体，互变(异构)体，以及其它异构体。
这些化合物与药学上可接受的配方或药物组合物，是有益于治疗或减轻疾病，失调，或病症，包括，但不仅限于，急性疼痛，慢性疼痛，神经痛，或炎症性疼痛，关节炎，偏头痛，集束头痛，三叉神经痛神经痛，带状疱疹后神经痛，一般神经痛，癫痫或癫痫病，神经退行性疾病，心理疾病如焦虑和抑郁症，肌强直，心律失常，运动失调，神经内分泌失调，共济失调，多发性硬化症，肠易激综合症，大小便失禁，内脏疼痛，骨关节炎疼痛，神经痛，糖尿病神经病变，神经根性痛，坐骨神经痛，腰痛，头部和颈部疼痛，严重或顽固性疼痛，伤害性疼痛，突破疼痛，术后疼痛，或癌症疼痛。
T型钙离子通道阻滞剂也是有益于治疗睡眠失调，情绪失调，抑郁症，偏头痛，神经兴奋性疾病，高血压，中风，心血管疾病，高醛固酮血症，早产，小便失禁，脑老化，或神经变性有关的疾病如阿尔茨海默氏病。参考见世界专利WO01/02561；WO 00/02455；JP11035483；和文献：舍曼，生理学杂志，540，3-14，(2002)。此外，T型钙离子通道在胰岛β细胞分泌胰岛素过程中发挥重要作用。因此，T型钙离子通道受体阻滞剂可能是有益于低胰岛素血症和高胰岛素血症的治疗以及1型和2型糖尿病以及微血管和大血管病变与糖尿病有关的疾病治疗和/或预防。见参考文献：哈特切尼尔，内分泌，138，3735-40，(1997)，和WO 00/15845。T型钙离子通道阻滞剂也可以在癌症的治疗作用。见专利WO 00/59882和WO 2001019845。
本发明涉及的化合物和及其使用
一方面，本发明涉及的化合物是由分子结构式(I)表示的多元环化合物，及其制药上可接受的盐，溶剂化物，酯和/或前体药物，
Figure BPA00001212561600101
其中X是取代或未取代的稠双环杂环基；
Y是取代或未取代的烯基；
L是-C(O)-，-C(＝S)-，-C(＝NR1)-，-C(＝N-OR1)-，-S(O)-，-S(O)2-，-CHOH-，或-C(R2R3)-；
Z是未取代的芳基，取代的芳基，未取代的杂芳基，取代的杂芳基；
n等于0，1，2，3，或4；
每个R各自独立选自于卤素，烷基，取代烷基，杂烷基，取代杂烷基，羟基，烷氧基，氨基，烷氨基，氰基，或硝基；
R1是氢原子，烷基，取代烷基；
R2和R3各自独立选自于氢原子，卤素，烷基，取代烷基，杂烷基，取代杂烷基，羟基，烷氧基，氨基，烷氨基，氰基，或硝基。
在本发明的特定体现中，符合结构式(I)的化合物可以分成结构式(Ia)，(Ib)，(Ic)，和(Id)或它们的盐，溶剂化物，酯和/或前体药物：
Figure BPA00001212561600102
其中
A1和A2各自独立选自于O，S，N-R，或N-OR；
L各自是-C(O)-，-C(＝S)-，-C(＝NR1)-，-C(＝N-OR1)-，-S(O)-，-S(O)2-，-CHOH-，或-C(R2R3)-；
每个R各自独立选自于卤素，烷基，取代烷基，杂烷基，取代杂烷基，羟基，烷氧基，氨基，烷氨基，氰基，或硝基；
n是一个等于0，1，2，3，或4的整数；和
m是一个等于0，1，或2的整数。
在一些具体体现中，本发明提供下列化合物
表1
Figure BPA00001212561600111
包括内外消旋混合物，对映体，非对映体，互变(异构)体，以及其它异构体；或其在制药上可接受的盐，溶剂化物，酯和/或前体药物。
上述所列的化合物也可以用其化学名称为代表如下：
3-(2-(4-[(4-氟苯基)羰基]哌啶-1-基)乙基)-2-硫羰基-2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(阿坦色林)
3-(2-(4-[(4-氟苯基)羰基]哌啶-1-基)乙基)-7-羟基-2-硫羰基-2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮
3-(2-(4-[(4-氟苯基)羰基]哌啶-1-基)乙基)-5-羟基-2-硫羰基-2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮
3-(2-(4-[(4-氟苯基)羰基]哌啶-1-基)乙基)-6-羟基-2-硫羰基-2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮
3-(2-(4-[(R/S)-(4-氟苯基)(羟基)甲基]哌啶-1-基)乙基)-2-硫羰基-2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮
3-(2-(4-[(R/S)-(4-氟苯基)(羟基)甲基]哌啶-1-基)乙基)-7-羟基-2-硫羰基-2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮
3-(2-(4-[(4-氟苯基)羰基]哌啶-1-基)乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(哌仑哌隆)
3-(2-(4-[(4-氟苯基)羰基]哌啶-1-基)乙基)-8-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
3-(2-(4-[(R/S)-(4-氟苯基)(羟基)甲基]哌啶-1-基)乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
3-(2-(4-[(4-氟苯基)羰基]哌啶-1-基)乙基)-2，7-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(甲仑哌隆)
3-(2-(4-[(4-氟苯基)羰基]哌啶-1-基)乙基)-7-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
3-(2-(4-[(R/S)-(4-氟苯基)(羟基)甲基]哌啶-1-基)乙基)-2，7-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
3-(2-(4-[(R/S)-(4-氟苯基)(羟基)甲基]哌啶-1-基)乙基)-9-羟基-2，7-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
1-(3-(4-[(4-氟苯基)羰基]哌啶-1-基)丙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(氟哌咪酮)
1-(3-(4-[(4-氟苯基)羰基]哌啶-1-基)丙基)-5-羟基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
1-(3-(4-[(R/S)-(4-氟苯基)(羟基)甲基]哌啶-1-基)丙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
6-(2-(4-[(4-氟苯基)羰基]哌啶-1-基)乙基)-7-甲基-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(司托哌隆)
6-(2-(4-[(R/S)(4-氟苯基)(羟基)甲基]哌啶-1-基)乙基)-7-甲基-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
(2R/S)-6-(2-(4-[(4-氟苯基)羰基]哌啶-1-基)乙基)-2-羟基-7-甲基-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
(2R/S)-6-(2-(4-[(R/S)-(4-氟苯基)(羟基)甲基]哌啶-1-基)乙基)-2-羟基-7-甲基-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-α]嘧啶-5-酮或其在制药上可接受的盐，溶剂化物，酯和/或前体药物。
本发明的化合物可以包含一个或多个非对称中心，也许因此而出现的消旋和外消旋混合物，单一对映体，非对映体的混合物和单个非对映异构体。不同的取代基也可造成额外的非对称中心。每一个这样的非对称中心将产生两个光学异构体。所有可能的光学异构体和非对映异构体的混合物，以及其单一纯异构体或部分纯异构体的化合物都包含本发明的范围内。本发明的目的是包括所有这些化合物的同分异构体形式。
这些非对映异构体的合成或其色谱分离可根据相关领域已知的方法进行适当修改。它们的绝对立体化学会通过结晶产品的X光结晶分析决定。如有必要，也可对加入包含已知构型不对称中心的试剂而产生的结晶衍生物中间体进行分析。
如果需要，化合物的外消旋混合物会被分开而得到单一对映体。使用的分离方法是化学领域中常见的。如一个化合物外消旋混合物耦合到光学纯化合物形成非对映体的混合物；然后，使用标准方法对单个非对映体进行分离，如分离结晶或色谱。耦合反应往往是与光学纯酸或碱形成盐类。非对映体的衍生物然后可以通过切断后加的手性片段转换为纯对映体。化合物的外消旋混合物分离也可以直接利用手性固定相等已知的色谱方法。
另外，任何一种化合物对映体可以通过使用由已知的立体选择性合成方法以及使用光学纯原料或已知构型的试剂而获得。
目前化合物及其药学上可接受的组合可有效的治疗或减轻下列(但不仅限于)各种严重疾病，失调，症状，或状况：急性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，炎症性疼痛，根性痛，坐骨神经痛，背痛，头部疼痛，颈部疼痛，严重或顽固性疼痛，手术后疼痛，内脏疼痛，癌症疼痛，骨关节炎疼痛，周围神经病变，伤害性疼痛，突破疼痛，偏头痛，心绞痛，持续性痛，持续疼痛，术后疼痛，化学诱导的疼痛，化疗引起的疼痛，药物性疼痛，广义的疼痛障碍，肌肉抽搐，痉挛发作，癌症，或以上综合产物。
目前化合物和其药学上可接受的组合，也可用于治疗由于下列情况导致的任何疾病，症状，或状况：灼痛，糖尿病，胶原血管疾病，三叉神经痛，脊髓损伤，脑干损伤，丘脑疼痛综合征，综合治疗区域疼痛综合征I型/反射性交感神经萎缩症，法布里氏综合征，小纤维病变，癌症，癌症化疗，慢性酒精中毒，中风，脓肿，脱髓鞘疾病，病毒感染，抗病毒疗法，艾滋病，艾滋病的治疗，烧伤，晒伤，关节炎，结肠炎，心肌炎，皮炎，肌炎，神经炎，粘膜炎，尿道炎，膀胱炎，胃炎，肺炎，胶原血管疾病，外伤，手术，截肢，毒素，化学，纤维肌痛，肠易激综合征，颞下颌关节紊乱，血管疾病，动脉硬化，睡眠障碍，代谢紊乱。胃肠道疾病，前列腺肿瘤或癌症，精神分裂症，药物依赖，耳鸣，老年痴呆症，哮喘，集束头痛，三叉神经痛，带状疱疹后神经痛，一般神经痛，癫痫，神经退行性疾病，关节炎，焦虑，抑郁，肌强直，心律失常，运动失调，神经内分泌障碍，共济失调，多发性硬化症，肠易激综合症，大小便失禁，神经痛，糖尿病性神经病变，癌症，避孕，中枢神经系统损伤，扣押，抽搐，亨廷顿舞蹈病，阿尔茨海默氏病，自身免疫性疾病，震颤，视网膜病变，肿瘤，炎症，颅神经病，1型或2型糖尿病，高醛固醇血症，早产，小便失禁，脑老化，或以上综合产物。
可以用目标化合物以治疗有效剂量对病人(例如，哺乳动物)用药来有效地调节钙，特别是T型钙离子通道的活性。具体来说，调节包括拮抗或抑制。本发明是使用所披露的化合物作为钙，尤其是T型钙离子通道活动的拮抗剂。除了灵长类动物，特别是人类，其他多种哺乳动物可以根据本发明的方法进行治疗。
本发明还进一步给出可以调节钙，特别是T型钙离子通道的活动或治疗疾病和疾病的药剂的制造方法。在这里指出，特指人类和动物。
展示的治疗方法的目标一般是哺乳动物，最好是一个人，男性或女性。术语“治疗有效剂量”是指目标化合物，能带动一个组织，系统，动物或人类生物学或医学反应的数量。这些反应是研究人员，兽医，医生或其他临床医生所寻求的。已经被证明，使用本发明中的化合物的有效剂量对治疗与预防性治疗神经或精神失调的病人有效。本文中所使用的术语“治疗”和“诊治”是指所有进程其中可能有放缓，中断，中止，控制，或停止对神经和心理疾病的进展(如本文所述)。但这并不一定意味着所有疾病的症状彻底消除或者预防上述疾病的发生，特别是对那些易患这种疾病或失调的病人来讲。术语一个化合物的“用药”或“给药”应被理解为对需要本发明化合物的个人提供本发明一个化合物，其前体药物或软性药物。
术语“组合物”涵盖包括在指定的数量的指定成分，直接或间接地组合的产品。此组合物包括有效成分和惰性成分，以及任何成品产生于直接或间接络合或任何两个或两个以上的成分，或从一个或更多的成分，或从反应或一个或更多的互动成分分离其他类型的聚集。因此，本发明的药物成分包括由本发明的化合物和药学上可接受载体的任何组成。所谓“药学上可接受”的意思是载体，稀释剂或赋形剂必须与其他成分兼容，而不对受者有害。
本发明的化合物作为钙离子通道，特别是T型钙离子通道拮抗剂有如下应用：(一)从背根神经节或成年大鼠或小鼠丘脑新鲜分离神经元，在抑制了其他细胞离子通道后来研究低电压激活的T-型钙离子电流的药理学特性。[描述的例子，由SM多罗维奇和CJ林格尔，神经生理学杂志，卷1.79，1998年1月，240-252页，和约克索维奇等，生理学杂志574.2，415-430页(2006)]；(二)，“FLIPR钙离子通量检测”和(三)“T-型钙离子(Ca2+)拮抗剂电压钳检测[夏等，检测和药物开发技术，1(5)，637-645(2003)]。在一个典型的实验用HEK293细胞表达钙或T型钙离子通道α-1G，H，和I(Cav3.1，Cav3.2，Cav3.3)来记录确定化合物抑制钙电流的功能。在这个T型钙离子通道拮抗剂电压钳检测实验，钙离子电流由静止状态的人α-1G，H，和I(Cav3.1，Cav3.2，Cav3.3)钙离子通道产生。T型(低电压激活)钙离子通道序列信息在以下专利中披露：US5,618,720，US5,686,241，US5,710,250，US5,726,035，US5,792,846，US5,846,757，US5,851,824，US5,874,236，US5,876,958，US6,013,474，US6,057,114，US6,096,514，WO99/28342，和神经科学杂志，19(6)：1912-1921(1999年)。表达T型通道的细胞在生长介质中培养：DMEM培养液，10％胎牛血清(Clontech公司)，100微克/毫升青霉素/链霉素，2毫米L-谷氨酰胺，150微克/毫升Zeocin，5微克/毫升Blasticidin。细胞暴露于四环素24小时引起的T通道表达。玻璃移液器的尖端拉至直径1-2微米。移液器装满细胞内液，沿其长度插入氯化银线，然后连接到电压钳放大器。胰蛋白酶消化缓冲液为0.05％胰蛋白酶，0.53毫摩尔的乙二胺四乙酸。细胞外记录液组成：(毫摩尔)：130氯化鈉，4氯化钾，1氯化镁，2氯化钙，20HEPES，30葡萄糖，pH值7.4。内液组成：(毫摩尔)：125氯化铯，10乙磺酸，8氯化鈉，0.06氯化钙，0.6EGTA，4三磷酸腺苷镁，0.3 GTP；135 CsMeSO3，1氯化镁，10氯化铯，5EGTA，10乙磺酸，pH值7.4；或135氯化铯，2二氯化镁，3 MgATP，2 Na2ATP，1 Na2GTP，5 EGTA，10乙磺酸，pH值7.4。移液器尖插入后，记录串联电阻(可接受的范围为1-4兆欧)。移液器浴液交界处电极在放大器置零。然后刺破细胞，并且在补偿串联电阻(“＝80％)后，按电压方案记录整个细胞钙离子电流的反应。：电压方案(1)每20秒脉冲-80毫伏控制压到70毫秒的-20毫伏；该药物在抑制电流通道介导的计算从测量的峰值电流的电压从-80毫伏至-20毫伏转移；(2)每15秒脉冲-100毫伏的控制压在70毫秒内到-20毫伏，该药物在抑制电流通道介导的计算从测量的峰值电流从-100减少至-20毫伏。两控制压差用来确定在不同的由静止状态的细胞潜在水平诱导失活水平的药物作用。在取得控制基准钙离子电流后，用含测试化合物递增浓度的细胞外液冲刷。在特定化合物的浓度稳定状态抑制一旦达到后，升高一个浓度。在去极化至-20毫伏时的对照钙离子流入的峰值抑制百分数绘制作为一种化合物浓度的函数。
这些测试可确定本发明使用的化合物T型钙离子通道拮抗剂内在活性。特别是，上述例子化合物，包括表1中的化合物，有在IC5025微摩尔以下的拮抗T型钙离子通道。优选的化合物可在IC501微摩尔以下的拮抗T型钙离子通道。这样的结果表明了这些化合物在用作T型钙离子通道拮抗剂的内在活性。
T型钙离子通道涉及的生物功能广泛。这提示这些受体在人类或其他物种的各种疾病的进程的潜在作用。本发明的化合物在治疗，预防，纾缓，控制或减少许多于钙离子通道相关的神经和精神疾病的各种风险有用。比如以下列情况或疾病：运动失调，包括akinesias和动性刚性综合征(包括帕金森病，药物性帕金森，脑炎后的帕金森病，进行性核上性麻痹，多系统萎缩，皮质变性，帕金森痴呆ALS综合征和基底节钙化)，慢性疲劳综合征，疲劳，包括帕金森疲劳，多硬化疲劳，睡眠失调或昼夜节律紊乱疲劳，药物诱发帕金森(如精神病引起的帕金森恶性综合征，抗精神病药致急性肌张力失调，抗精神病药致急性静坐不能，抗精神病药引起的迟发性运动障碍和药物引起姿势性震颤)，抽动秽语综合症，癫痫，癫痫和运动失调[包括震颤(如休息震颤，特发性震颤，姿势性震颤和意向震颤)，舞蹈病(如西德纳姆舞蹈症，亨廷顿氏症，良性遗传舞蹈病，神经棘红细胞增多症，症状性舞蹈病，药物性舞蹈症和舞动症)，肌阵挛(包括全身性肌阵挛和联络肌)，抽搐(包括简单的抽动，复杂抽搐和抽动症状)，不安腿综合征和肌张力失调(包括诸如iodiopathic全身性肌张力失调肌张力失调，药物性肌张力失调，症状性肌张力失调和阵发性肌张力和局限性肌张力失调，如眼睑，下颌肌张力失调，痉挛性发音失调，痉挛性斜颈，轴向张力失调，肌张力书写痉挛和偏瘫肌张力失调)，心脏病，心律不齐和心律失常，心肌梗死，充血性心力衰竭，冠心病，猝死，中风，性健康和生殖功能失调，如损害生育，不育，疾病或健康问题，如不正常的振荡活动发生在大脑，包括抑郁症，偏头痛，神经性疼痛，帕金森氏症，精神病和精神分裂症，以及由于不正常的活动耦合产生的疾病或健康问题，特别是通过丘脑，提高认知功能，提高记忆，增加记忆保持；提高训练效能，增加免疫反应，增加机体免疫功能，潮热，夜晚汗水；延长寿命；精神分裂症；由神经系统和心血管系统的节律失调引起的肌肉相关疾病，细胞增殖，如血管扩张或收缩和高血压，癌症，心律失常，高血压，充血性心力衰竭；生殖/泌尿系统问题；性功能和生育失调，肾功能不足；对麻醉药的反应性，睡眠失调，其中包括提高睡眠质量，改善睡眠质量，提高睡眠效率，睡眠维持充实；减少睡眠潜伏期(所花的时间入睡)；减少入睡困难，增加睡眠的连续性，减少睡眠时的醒来的次数，减少在睡眠中醒来的间歇，减少夜间觉醒，减少花费的时间醒后最初开始睡眠，增加总睡眠量；改变时间，频率或睡眠发作期；改变时间，频率或慢波时间(即3级或4)睡眠发作，增加第2阶段睡眠百分比；促进慢波睡眠，增加德尔塔睡眠，减少夜间觉醒，特别是清晨醒来，增加白天的警觉性，减少白天昏睡；治疗或减少白天嗜睡，增加睡眠满意程度，增加睡眠维修，特发性失眠，睡眠问题，失眠，睡眠过多。特发性睡眠过多。重复性睡眠过多，内在的睡眠过多，嗜睡。中断睡眠，睡眠呼吸暂停，阻塞性睡眠呼吸暂停，失眠，夜间肌阵挛，睡眠中断，时差，轮班工人的睡眠失调，睡眠异常，夜惊，抑郁失眠，情绪/抑郁症，老年痴呆症或认知障碍，以及梦游和enmesis，老年睡眠失调；与昼夜节律以及跨时区旅行和轮班，工作时间，条件，由于药物引起相关的心理和生理疾病相关的条件在REM睡眠减少的副作用，肌痛，是由非恢复性睡眠和肌肉疼痛或睡眠呼吸暂停这与睡眠时呼吸失调相关表现综合征；睡眠质量下降的结果，情绪失调，如特别是抑郁症或更多的抑郁症，例如，单一偶发或复发性抑郁症和心境恶劣障碍，或双相情感障碍，例如，双相I型障碍，双相n型障碍和环性障碍，由于一般的医疗条件，物质引起情绪失调，焦虑症，包括急性应激障碍，广场恐怖症，genemlized焦虑症，强迫症，惊恐发作，恐慌症，创伤后应激障碍，分离焦虑症，社交恐怖症，具体的恐惧，药物引起的焦虑症；严重的神经和精神病，如心脏搭桥和移植手术后脑损伤，中风，缺血性中风，脑缺血，脊髓损伤，头部外伤，围产期缺氧，心脏骤停，降血糖神经元损伤；亨廷顿舞蹈病，肌萎缩性脊髓侧索硬化症，多发性硬化症；眼损伤；视网膜病变；认知障碍；特发性和药物性帕金森病；肌肉痉挛，包括癫痫，痉挛相关疾病，包括老年痴呆症认知障碍(与阿尔茨海默氏症病，缺血，外伤，血管问题或中风，艾滋病，帕金森氏症，亨廷顿氏病，匹克症，库贾氏病，围产期缺氧及其他一般性的医疗情况或滥用药物)；谵妄，遗忘与年龄有关的认知能力下降；精神分裂症或精神病，包括精神分裂症(偏执，混乱，紧张性或分化)，分裂样障碍，精神分裂症障碍，妄想症，简短精神障碍，共享精神障碍，一般的医疗条件和药物引起的精神障碍，物质相关的疾病与成瘾行为(包括药物引起的精神错乱，持续痴呆，持续遗忘障碍，精神障碍或焦虑症，赖受，依赖或退出，包括酒精，安非他命，大麻，可卡因，致幻剂，吸入剂，尼古丁，阿片类，苯环，镇静剂，安眠药和抗焦虑药)，注意缺陷/多动障碍(ADHD)，品行障碍，偏头痛(包括偏头痛)，小便失禁，耐药，物质退隐(如鸦片，尼古丁，烟草制品，酒精，苯二氮，可卡因，镇静剂，安眠药等)；精神病，精神分裂症，焦虑(包括广泛性焦虑症，恐慌症，强迫症和)；情绪障碍(包括抑郁症，躁狂症，双相情感障碍)；三叉神经痛；听力损失，耳鸣；神经元损害包括眼损伤；视网膜病变，眼睛的黄斑变性，呕吐，脑水肿，疼痛，包括急性和慢性疼痛，剧烈疼痛，顽固性疼痛，炎症性疼痛，神经性疼痛，创伤后疼痛，骨关节疼痛(骨关节炎)，重复性动作疼痛，牙齿疼痛，癌症疼痛，肌筋膜疼痛(肌肉损伤，纤维肌痛)，外围手术期疼痛(普通外科，妇科)，慢性疼痛，神经性疼痛，创伤后疼痛，三叉神经痛，偏头痛和偏头痛。
因此，本发明提供的方法主要表达为：治疗，控制，缓和或减少癫痫的风险，包括失神癫痫，治疗或控制帕金森病；治疗原发性震颤，治疗或控制各种疼痛，包括神经性疼痛，提高睡眠质量；充实睡眠维持，增加REM睡眠，增加慢波睡眠，减少支离破碎的睡眠模式；治疗失眠，提高认识，增加记忆保持；治疗或控制抑郁症，治疗或控制精神病；或治疗，控制，缓和或减少精神分裂症的风险。这些都涉及到给患者以治疗有效剂量本发明的化合物。
本发明化合物可进一步用任一方法来预防，治疗，控制，改良，或降低此本文提及的疾病，紊乱的风险。
本发明组合物中活性成分的剂量可有不同，但是，活性成分的量应适合合适的剂型。所述活性成份应以能提供最佳的药物疗效的剂型给与需要治疗的患者(动物和人类)。选定的剂量取决于预期的治疗效果，给药途径及治疗时期。剂量将根据不同的患者，疾病的性质和严重程度，患者的体重，膳食，并用药物，以及其它因素。一般来说，每天给患者(包括老人)剂量介于0.0001至50毫克每公斤体重以获得有效的抗钙，特别是T型钙离子通道。剂量范围，一般约每天每患者0.5毫克至1.0克，可单次或多次给药。较好的剂量范围将约为每天每人0.5毫克至500毫克，更好约0.5毫克到200毫克，再更好约5毫克至50毫克。本发明的药物组合物固体制剂配方，最好含约0.5毫克至500毫克的活性成分，最好含约1毫克至250毫克的活性成分。制剂最好含约1毫克，5毫克，10毫克，25毫克，50毫克，100毫克，200毫克或250毫克的活性成份。口服给药剂型，最好是含1.0到1000毫克的活性成分的片剂，特别是1，5，10，15，20，25，50，75，100，150，200，250，300，400，500，600，750，800，900，和1000毫克片剂以便根据症状调整剂量。给药方案可是每天1至4次，最好是每天一次或两次。
在治疗，预防，控制，改良，或减少疾病风险时本发明的化合物可与一个或多个其它药物结合使用，这样的药物组合在一起比单独使用更安全或有效。这些其他药物可通过常规途径和剂量给药，同时或与本发明的化合物先后用药。当本发明的化合物是用于同时与一个或多个其他药物，首选含有其他药物的形式和本发明的化合物药剂的组成的单位剂量。不过，联合用药也可能包括在本发明与一个或多个其他药物化合物在不同的重叠日程给药。这也是考虑在联合用药时，与一个或多个其它活性成分，本发明化合物及其他活性成分可能会比在单独使用时降低剂量使用。因此，本发明的药物成分包括那些在除了本发明的化合物外的一个或多个其它活性成分。上述组合，不仅包括本发明化合物与另外一个活性化合物，而且还与其他两个或两个以上的活性化合物的组合。
在一个体现中，本发明提供了一种药物组成包括(a)具有符合所述结构式(I)的化合物，和(b)与T型钙离子通道拮抗剂机制不同的镇痛剂。在另一项体现中，本发明提供了一种药物组合，其中包括(a)具有符合如权利要求1所述结构式(I)的化合物，和(b)一个下述附加活性剂：蛋白激酶A(PKA)抑制剂，蛋白激酶C(PKC)抑制剂，蛋白激酶Cε(PKCε)抑制剂，环磷酸腺苷信号的抑制剂，一个非甾体抗炎药，前列腺素合成酶抑制剂，一个局部麻醉剂，一抗惊厥药，一个抗抑郁药，一类鸦片受体激动剂，一精神病药，一个GABAA受体激动剂和以上组合。
在一个体现中，本发明提供了一个工具包，包括(a)一个包括所述具有结构式(I)的化合物的药物组合，和(b)此处所述治疗方法的具体步骤。在另一项体现中，本发明提供了一个工具包，包括(a)所述的药物组合，和(b)所述的联合治疗的具体步骤。
同样，在预防，治疗，控制，改良，或减少本发明化合物的治疗风险时，本发明化合物可与其他药物合用。这样的其他药物可按常规给药途径和剂量，同时或先后与本发明的化合物给药。当本发明的化合物是于一个或多个其他药物同用，首选含有除本发明化合物的其他药物药剂成分。因此，本发明的药物成分，包括那些在除了本发明的化合物，也包含一个或多个其它活性成分。
本发明的化合物与第二活性成分重量比可能是多种多样，将取决于每种成分的有效剂量。一般来说，将用每个化合物的有效剂量。因此，例如，当本发明的化合物与另一药联合应用，本发明化合物与另药的重量比一般在1000∶1到约1∶1000，最好约200∶1至约1∶200范围。本发明的化合物和其他化合物的活性成分合用，一般也在上述范围内，但在每种情况下，应使用每个活性成分的有效剂量。联合应用时本发明的化合物和其他活性剂化合物可以分别或一起给药。此外，其中一个活性成分可在另一活性成分之前，同时或之后给药。
本发明的化合物可与下列抗惊厥剂联合应用，如卡马西平，氯硝西泮，双丙戊酸钠，乙琥胺，非氨酯，磷苯妥英钠，加巴喷丁，拉莫三嗪，左乙拉西坦，劳拉西泮，咪达唑仑，奥卡西平，苯巴比妥，苯妥英，扑痫酮，噻加宾扣押剂，托吡酯，丙戊酸，氨己烯酸或唑。在另一实例中，此化合物可下列药物联合应用醋奋乃静，阿仑替莫，海索，溴隐亭，比哌立登，氯丙嗪，氯普噻吨，氯氮平，地西泮，非诺多泮，氟奋乃静，氟哌啶醇，多巴，左旋多巴与苄丝肼与左旋多巴，麦角乙脲，洛沙平左旋多巴，美索哒嗪，molindolone，那高利特，奥氮平，培高利特，奋乃静，匹莫齐特，普拉克索，利培酮，舒必利，丁苯那嗪，苯海索，硫利达嗪，氨砜噻吨，三氟或丙戊酸。
在另一具体实现中，本发明的化合物可与下列药物联合应用：左旋多巴(带或不带如卡比多巴，苄丝肼的选择性脑外脱羧酶抑制剂)，抗胆碱能药物如比哌立登(可选作为其盐酸或乳酸盐)和三己芬迪(苯海索)盐酸盐，儿茶酚对甲基转移酶抑制剂如恩他卡朋，MOA-B抑制剂，抗氧化剂，A2a腺苷受体拮抗剂，胆碱能受体激动剂，血清素受体拮抗剂与多巴胺受体激动剂，如阿仑替莫，溴隐亭，诺多泮，麦角乙脲，那高利特，培高利特和普拉克索。有关的多巴胺受体激动剂可能是一个药学上可接受的盐的形式，例如，阿仑替莫，氢溴酸盐，甲磺酸溴隐亭，甲磺酸非诺多泮，盐酸那高利特和甲磺酸培高利特。麦角乙脲和普拉克索通常使用其非盐形式。
在另一具体实现中，本发明的化合物可与下列化合物类联合应用，吩噻嗪，噻吨，二苯并氮卓，丁酮，二苯基丁基哌啶和吲哚酮抗精神病药类化合物。吩噻嗪类适用的例子包括氯丙嗪，美索哒嗪，硫利达嗪，醋奋乃静，氟奋乃静，奋乃静和三氟拉嗪。氨砜噻吨类适合的例子包括氯普噻吨和氨砜噻吨。二苯并氮杂类的一个例子是氯氮平。丁酮类的一个例子是氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶类的一个例子是匹莫齐特。吲哚酮的一个例子是吗啉吲酮。其他抗精神病药包括洛沙平，舒必利与利培酮。很清楚精神病药物于本化合物一起使用时，可以药学上可接受的盐的形式，例如，盐酸氯丙嗪，美索哒嗪地平，盐酸硫利达嗪，马来酸醋奋乃静，盐酸氟奋乃静，庚酸氟奋乃静，癸酸氟奋乃静，盐酸三氟拉嗪，盐酸氨砜噻吨，氟哌啶醇癸酸，丁二酸洛沙平与盐酸吗啉酮。奋乃静，氯普噻吨，氯氮平，氟哌啶醇，匹莫齐特和利培酮通常用于非盐形式。
在另一具体实现中，本发明的化合物可与鸦片结合激动剂脂肪氧化酶抑制剂联合应用，如5脂肪氧化酶抑制剂，一个环氧合酶抑制剂，如环氧合酶-2抑制剂，白介素抑制剂，如白细胞介素-1抑制剂，NMDA拮抗剂，一氧化氮抑制剂或者一氧化氮合成抑制剂，非甾体类抗炎药，或抑制细胞因子抗炎剂，如乙酰氨基酚，阿司匹林，可待因，芬太尼，布洛芬，吲哚美辛，酮咯酸，吗啡，萘普生，非那西丁，吡罗昔康，类固醇止痛药，舒芬太尼，苏林酸，替尼达普，等等。同样，本化合物可于止痛药一起用，如咖啡因，H2拮抗剂，瓦斯康，氢氧化铝或镁；去充血剂，如福林，苯丙醇胺，伪麻黄碱，羟甲唑啉，肾上腺素，萘甲唑啉，赛洛唑啉，六氢脱氧麻黄碱或左旋脱氧麻黄碱；镇咳剂如可待因，氢可酮，卡腊米芬，咳必清，或右美沙芬，利尿剂和有镇静或无镇静作用的抗组胺药。在另一项体现中，本发明的化合物可与L-型钙离子通道阻滞剂如氨氯地平联合应用。
在另一具体实现中，本发明的化合物可与下列化合物类联合应用，提高睡眠质量，预防和治疗睡眠障碍，包括如镇静剂，催眠药，抗焦虑药，抗精神病药，抗焦虑药，抗组织胺，苯二氮类，巴比妥，环吡咯酮类(cyclopyrrolones)，GABA激动剂，5HT-2拮抗剂，包括5HT-2A型拮抗剂和羟色胺-2A/2C拮抗剂，组胺拮抗剂包括组胺H3拮抗剂，组胺H3受体逆反激动剂，咪唑并吡啶类，小镇静剂，褪黑激素激动剂和拮抗剂，melatonergic制剂，其他食欲素拮抗剂，食欲素受体激动剂，前动力蛋白激动剂和拮抗剂，吡唑并嘧啶类，其他的T型钙离子通道拮抗剂，三唑并嘧啶类等等，如：阿地唑仑，阿洛巴比妥，阿洛米酮，阿普唑仑，阿米替林，异戊巴比妥，阿莫沙平，armodafinil，APD-125，苯他西泮，苯佐他明，溴替唑仑，安非他酮，丁螺环酮，布他巴比妥，布他比妥，卡普瑞林，卡普脲，卡波氯醛，甜菜碱乙醛，水合氯，氯氮，氯米帕明，氯硝西泮，氯哌喹酮，氯拉卓酸，氯乙双酯，氯氮平，氯硝西泮，环丙西泮，地昔，环庚吡奎醇，地西泮，氯醛比林，双丙戊酸，苯海拉明，多虑平，EMD-281014，依利色林，舒乐安定，佐匹克隆，乙氯维诺，依托咪酯，非诺班，氟硝西泮，氟西泮，氟伏沙明，氟西汀，磷西泮，加波沙朵，格鲁米特，哈拉西泮，羟嗪，伊布莫仑，丙米嗪，因地普隆，锂，劳拉西泮，氯甲西泮，LY-156735，马普替林，MDL-100907，甲氯喹酮，褪黑激素，甲基苯巴比妥，安宁片，甲喹酮，甲普里隆，咪达氟，咪达唑仑，莫达非尼，尼法唑酮，NGD-2-73，尼索氨酯，硝西泮，去甲替林，去甲羟基安定，三聚乙醛，帕罗西汀，戊巴比妥，佩尔拉松树，奋乃静，苯乙，苯巴比妥，普拉西泮，异丙嗪，异丙酚，普罗替林，夸西泮，雷美替胺，瑞氯西泮，罗来米特，速可眠，舍曲林，舒普罗酮，TAK-375，替马西泮，硫利达嗪，噻加宾，曲卡唑酯，强内心百乐明，曲唑酮，三唑仑，曲匹泮，三甲氧苯酯酰胺，三氯福司，三氟啦嗪，曲美托嗪，曲米帕明，乌达西泮，文拉法辛，扎来普隆，唑拉西泮，佐匹克隆，唑吡坦和他们的盐，以及它们的组合等，或本发明的化合物可与物理方法，例如与光疗或电刺激联合应用。
在另一具体实现中，本发明的化合物可与抗抑郁剂或抗焦虑剂联合应用，包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂(包括叔胺三环和仲胺三环物)，选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)，单胺氧化酶抑制剂(单胺氧化抑制剂)，可逆单胺氧化酶抑制剂，羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂，a-肾上腺素受体拮抗剂，神经激肽-1受体拮抗剂，非典型抗抑郁药，苯二氮，5-HT-1A型激动剂或拮抗剂，尤其是5-HT-1A型部分激动剂，和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)的拮抗剂。具体的药物包括：阿米替林，氯丙咪嗪，多虑平，丙咪嗪和曲米帕明；阿莫沙平，丙咪嗪，麦普替林，去甲替林和普罗替林，氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和seriraline；异卡波肼，苯乙肼，强内心百乐明和吉兰，吗氯贝胺：文拉法辛，阿瑞吡坦，安非他酮，锂，奈法唑酮，曲唑酮与维洛沙秦，阿普唑仑，氯氮，氯硝西泮，氯氮卓盐，地西泮，哈拉西泮，劳拉西泮，奥沙西泮和普拉西泮，丁螺环酮，氟辛克生，吉哌隆和伊沙匹隆，以及他们药学上可接受的盐。
在另一具体实现中，本发明的化合物可与下列化合物类联合应用，抗阿尔茨海默氏剂；β-分泌酶抑制剂；γ-分泌酶抑制剂；人体促生长激素；人重组生长激素；HMG-CoA还原酶抑制剂；非类固醇消炎药，包括布洛芬，维生素E，抗淀粉样蛋白抗体；CB-1受体拮抗剂或受体逆反激动剂；抗生素如强力霉素和利福平，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，如美金刚；胆碱酯酶抑制剂加兰他敏等，卡巴拉汀，多奈哌齐和他克林；人体促生长激素，如伊布莫仑，甲磺酸伊布莫仑和卡莫瑞林；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA受体逆反激动剂；或神经元烟碱受体激动剂。
本发明的化合物可通过以下方式给药：口服，注射(如肌肉，腹腔，静脉注射，脑室，脑池注射或输液，皮下注射，或植入)，吸入喷雾，鼻，阴道，直肠，舌下含服，或局部。可单独或联合，在适合的常规剂量单位含无毒性，药学上可接受的载体，助剂。此外，除用于小鼠，大鼠，马，牛，羊，狗，猫猴子等温血动物的治疗外，本发明的化合物还能有效的用在人类身上。
本发明的化合物的药物成分以剂量单位形式方便地给药，可由已知的任何药剂方法准备。所有的方法包括将一个或多个辅助成分的载体和活性成分混合的步骤。一般来说，药物组合由下列步骤准备：把有效成分与液体，细小固体载体，又或以上两者一起混合，然后，如有必要，塑造成所需的产品配方。在药物配方中，本活性化合物应有足够量以影响疾病过程或病症。本文中所使用的术语“组合”涵盖产品包括指定成分含指定的量，以及任何产品，直接或间接地合用指定成分含指定的量。
用于口服的药品成分可根据已知方法制成。药物成分可以包含一个或多个从如下小组选出，增甜剂，调味剂，着色剂和防腐剂，以提供优雅可口的药学制品。为制造适合的药片，片剂包含活性成分与无毒赋形剂的混合物。这些辅料可能是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠，制粒，崩解剂，例如，玉米淀粉，或海藻酸，结合剂，例如淀粉，明胶，或洋槐，润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。该药片可有无涂层来延迟其解体和胃肠道吸收，从而提供了一个较长时间的持续药效。口服制剂也可以是硬胶囊其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如，碳酸钙，磷酸钙或高岭土，或软胶囊其中的活性成分与水或油媒介，例如花生油，液体石蜡，或橄榄油。水悬浮液用活性成分与适合的水辅料混合。油性悬浮液用活性成分与适合的油辅料混合。油中水乳状液也可用。可再分散粉末，加水，分散或润湿剂和一个或多个防腐剂来制备水悬浮剂。本化合物的药物成分也可以无菌水或悬浮剂注射给药。本化合物的药物成分也可以栓剂直肠给药。本化合物的药物成分也可以局部使用，如面霜，药膏，果冻，溶液或悬浮液等。本发明的化合物也可鼻吸入给药。本发明的化合物也可以透皮贴剂方法给药。
制备本发明中的化合物的几种方法在以下试图和实例中说明。起始原料制备都是按已知程序或此处所示。下面本文所用简称：Me：甲基；Et：乙基；t-Bu：叔丁基；Ar：芳；Ph：苯；Bn：苄基，BuLi：丁基锂；Piv：新戊酰；Ac：乙酰基；THF：四氢呋喃；DMSO：二甲亚砜；EDC：N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基羰基二酰亚胺；Boc：叔丁氧基羰基；Et3N：三乙胺；DCM：二氯甲烷；DCE：二氯乙烷；DME：二甲氧基乙烷；DBA：二乙胺；DAST：三氟化二乙基氨基硫；EtMgBr：溴化乙基镁；BSA：牛血清蛋白；TF A：三氟乙酸；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；SOCl2：亚硫酰氯；CDI：羰基二咪唑；rt：室温；HPLC：高效液相色谱法。本发明的化合物可以用多种方法制备。
如上所述，本发明中的符合结构式(I)的化合物可以从市场购买，如Aldrich化工有限公司(威斯康星州密尔沃基市)，Sigma化工有限公司(圣路易斯，密苏里州)，Maybridge(康沃尔，英格兰)，Asinex(Winston-Salem的，北卡罗来纳州)，ChemBridge公司(圣地亚哥，加利福尼亚州)，ChemDiv(圣地亚哥，加利福尼亚州)，SPECS(代尔夫特，荷兰)，Timtec(纽瓦克，DE)或者这些化合物可以直接合成。本发明的化合物，和其他具有通过上述方法确定不同基团的任何相关化合物可以使用已知的技术和合成，如在如下文献中描述描述，例如，马奇，高等有机化学，补第四版，(威利出版1992)；凯瑞和桑德堡，高等有机化学，补第三版，卷A和B(Plenum出版1992)，以及格林和瓦茨，有机合成中的保护基团，补第二版(威利出版1991).
初始材料和中间体化合物可以市场买到或按下公开的方法合成。(见，例如，哈里森等，“合成有机方法概要”，卷1-8，约翰威利父子出版，1971-1996；“贝尔斯登有机化学手册”，贝尔斯登有机化学研究所，法兰克福，德国；法伊泽等，“有机合成试剂”，卷1-21，威利跨学科出版；特罗斯特等，“综合有机合成”珀加蒙出版社，1991；“Theilheimer的有机化学合成方法”，卷1-45；卡尔格，1991年3月，“有机化学进展”，威利跨学科出版，1991；拉洛克，“综合有机化学变革”，VCH出版，1989；帕克特，“有机合成试剂百科”，第三版，约翰威利父子出版，1995)。合成化合物和/或初始材料的其他方法已有描述或已知。替代试剂和/或保护团可以在以上参考汇编中找到。选择合适保护基团的指导可以从下文找到，例如，格林和瓦茨，″有机合成中的保护基″威利跨学科出版，1999。相应地，本文所述合成方法和策略均为说明性的，而不是全面的。
本文所述的合成本发明的化合物的步骤可以包括一个或更多的保护和去保护步骤(例如，形成和消除缩醛基团)。此外，下面描述的合成步骤包括各种纯化，如柱层析，闪光色谱法，薄层色谱(TLC)，重结晶，蒸馏法，高压液相色谱法(HPLC)等，也包括各种已知的对化学反应产品的鉴定和定量方法，如质子和碳-13核磁共振(1H和13C NMR)，红外线和紫外线光谱(IR和UV)，X射线晶体学，元素分析(EA)高效液相色谱法和质谱(MS)。保护和去保护，纯化和鉴定和量化方法是众所周知的化学方法。
在图1给出了一个在福尔马林诱导大鼠的痛觉敏感动物模型试验中减少疼痛的例子：3-(2-(4-[(4-氟苯基)羰基]哌啶-1-基)乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(哌仑哌隆)。
福尔马林刺激大鼠后掌的测试(活体试验)：评估化合物的活性是看它们抑制大鼠后掌注射了福尔马林后诱发的行为的能力(50μl 5％的福尔马林)。一个金属条贴在雄性霍尔茨曼大鼠的右后掌(225-250克，哈兰工业，印第安纳波利斯，印第安纳州)。实验时，每个老鼠先绑上金属条并放在一个塑料筒(15厘米直径)内适应60分钟，然后在大鼠右后掌背面皮下注入福尔马林(50μl 5％福尔马林)。在注射福尔马林之前30分钟，给予大鼠腹腔注射以下3组试验物：载体，阳性对照化合物或测试化合物。化合物溶解在一个盐水(毫升)和(D)或(L)型酒石酸(毫克)10比7.5的混合载体，或一个1∶1∶6的DMA(N，N-二甲基乙酰胺)，吐温80(Tween80)和盐水的载体。对于局部疼痛的监测，使用自动伤害性分析仪在随后的60分钟内计算达数爪子退缩的次数(加州大学圣地亚哥分校麻醉研究所，圣地亚哥，美国加利福尼亚州)。统计显着性测定是使用非配对t检验比较早期(0-10分钟，第一期)和晚期(11-60分钟)阶段的总退缩次数。这里的药物乙琥胺，一个已知的较弱的T-型钙离子通道拮抗剂，被作为阳性对照化合物(戈加斯K.R.等，“T型钙离子通道阻滞剂乙琥胺在啮齿类动物的急性和慢性痛的效应”，摘要。国际科学园协会第10届疼痛研究世界大会，圣地亚哥，美国加利福尼亚2002年)。
图2和图3给出了化合物10(哌仑哌隆)在角叉菜胶诱导大鼠的痛觉敏感动物模型试验中减少疼痛的例子。
在上文引用的文章，出版物和专利的全部内容都纳入参照文献来考虑。在同样程度上，他们中的每个也纳入其单独的文献。
虽然本发明特别显示和说明其首选的范围和内容，对本领域熟悉人都知道，对前述的或其他的在形式和细节的变化并没有远离本发明的精神和范围。因此，本发明不限于本文所描述的确切的形式和细节，对前述的或其他的在形式和细节的变化都属于本发明的权利要求范围之内。

Claims (22)

1.一种使用符合结构式(I)的化合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物，并以其治疗有效剂量来治疗与T型钙离子通道有关的疾病，症状，或状况的方法，
其中X是取代或未取代的稠双环杂环基；
Y是取代或未取代的烯基；
L是-C(O)-，-C(＝S)-，-C(＝NR1)-，-C(＝N-OR1)-，-S(O)-，-S(O)2-，-CHOH-，或-C(R2R3)-；
Z是未取代的芳基，取代的芳基，未取代的杂芳基，取代的杂芳基；
n等于0，1，2，3，或4；
每个R各自独立选自于卤素，烷基，取代烷基，杂烷基，取代杂烷基，羟基，烷氧基，氨基，烷氨基，氰基，或硝基；
R1是氢原子，烷基，取代烷基；
R2和R3各自独立选自于氢原子，卤素，烷基，取代烷基，杂烷基，取代杂烷基，羟基，烷氧基，氨基，烷氨基，氰基，或硝基。
2.权利要求1所述的符合结构式(I)的化合物可以分成结构式(Ia)，(Ib)，(Ic)，和(Id)，或它们的盐，溶剂化物，酯和/或前体药物：
Figure FPA00001212561500012
其中
A1和A2各自独立选自于O，S，N-R，或N-OR；
L各自是-C(O)-，-C(＝S)-，-C(＝NR1)-，-C(＝N-OR1)-，-S(O)-，-S(O)2-，-CHOH-，或-C(R2R3)-；
每个R各自独立选自于卤素，烷基，取代烷基，杂烷基，取代杂烷基，羟基，烷氧基，氨基，烷氨基，氰基，或硝基；
n是一个等于0，1，2，3，或4的整数；
m是一个等于0，1，或2的整数。
3.权利要求1所述的符合结构式(I)的化合物的例子有：
Figure FPA00001212561500021
Figure FPA00001212561500031
包括内外消旋混合物，对映体，非对映体，互变(异构)体，以及其它异构体；或其在制药上可接受的盐，溶剂化物，酯和/或前体药物。
4.权利要求1的方法，其中疾病，症状，或状况是与低电压门控钙离子通道的激活或极度活跃有关。
5.权利要求1的方法，其中疾病，症状，或状况是从下列选出：剧烈疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，炎症性疼痛，根性痛，坐骨神经痛，背痛，头部疼痛，颈部疼痛，严重或顽固性疼痛，手术后疼痛，内脏疼痛，癌症疼痛，骨关节炎疼痛，周围神经病变，伤害性疼痛，突破疼痛，偏头痛，心绞痛，持续性痛，持续疼痛，术后疼痛，化学诱导的疼痛，化疗引起的疼痛，药物引起疼痛，广义的疼痛障碍，肌肉抽搐，痉挛发作，癌症，以及以上的组合。
6.权利要求5的方法，其中疾病，症状，或状况是由下述情况引起：灼痛，糖尿病，胶原血管疾病，三叉神经痛，脊髓损伤，脑干损伤，丘脑疼痛综合征，复杂区域疼痛综合征I型/反射性交感神经萎缩症，法布里氏综合征，小纤维病变，癌症，癌症化疗，慢性酒精中毒，中风，脓肿，脱髓鞘疾病，病毒感染，抗病毒治疗，艾滋病，艾滋病的治疗，烧伤，晒伤，关节炎，结肠炎，心肌炎，皮炎，肌炎，神经炎，粘膜炎，尿道炎，膀胱炎，胃炎，肺炎，胶原血管疾病，外伤，手术，截肢，毒素，化学，纤维肌痛，肠易激综合症，颞下颌关节紊乱，血管疾病，动脉硬化，睡眠障碍，代谢紊乱。胃肠道疾病，前列腺肿瘤或癌症，精神分裂症，药物依赖，耳鸣，老年痴呆症，哮喘，集束头痛，三叉神经痛，带状疱疹后神经痛，一般的神经痛，癫痫，神经退行性疾病，关节炎，焦虑，抑郁，肌强直，心律失常，运动失调，神经内分泌障碍，共济失调，多发性硬化症，肠易激综合症，大小便失禁，神经痛，糖尿病性神经病变，癌症，避孕，中枢神经系统损伤，扣押，抽搐，亨廷顿舞蹈病，阿尔茨海默氏病，自身免疫性疾病，震颤，视网膜病变，肿瘤，炎症，颅神经病，1型或2型糖尿病，高醛固酮血症，早产，小便失禁，脑老化，以及以上的组合。
7.权利要求1的方法，其中符合结构式(I)的化合物与另外活性剂一起给药。
8.权利要求7的方法，其中额外增加的活性剂可以与符合结构式(I)的化合物同时，按顺序，或分别给药。
9.权利要求1的方法，其中符合结构式(I)的化合物有一个口服的剂型，打针的剂型，贴剂的剂型，或植入的剂型。
10.一种药物组合包括(a)如权利要求1中描述的具有结构式(I)的化合物，和(b)一个行为机制不同于T型钙离子通道拮抗剂的镇痛剂。
11.一种药物组合包括：(a)如权利要求1中描述的具有结构式(I)的化合物，和(b)额外的活性剂，如：蛋白激酶A(PKA)的抑制剂，蛋白激酶C抑制剂，蛋白激酶Cε的抑制剂，环磷酸腺苷信号的抑制剂，非甾体抗炎药，前列腺素合成抑制剂，局部麻醉，抗惊厥药，抗抑郁药，阿片受体激动剂，精神病药，一个GABAA受体激动剂，和以上的组合。
12.一种治疗工具包包括：(a)含有权利要求1中描述的具有结构式(I)的化合物的药物组合，和(b)具体实行权利要求1的方法的说明。
13.一种治疗工具包包括：(a)如权利要求11中描述的药物组合，和(b)具体实行权利要求7的方法的说明。
14.一种使用符合结构式(I)的化合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物，来调节T-型钙离子通道的方法，
Figure FPA00001212561500041
其中X是取代或未取代的稠双环杂环基；
Y是取代或未取代的烯基；
L是-C(O)-，-C(＝S)-，-C(＝NR1)-，-C(＝N-OR1)-，-S(O)-，-S(O)2-，-CHOH-，或-C(R2R3)-；
Z是芳基，取代芳基，杂芳基，或取代杂芳基；
n等于0，1，2，3，或4；
每个R各自独立选自于卤素，烷基，取代烷基，杂烷基，取代杂烷基，羟基，烷氧基，氨基，烷氨基，氰基，或硝基；
R1是氢原子，烷基，取代烷基；
R2和R3各自独立选自于氢原子，卤素，烷基，取代烷基，杂烷基，取代杂烷基，羟基，烷氧基，氨基，烷氨基，氰基，或硝基。
15.权利要求14的方法，其中调节包括在有需要的病人身上拮抗至少一个T-型钙离子通道的亚基。
16.权利要求14所述的符合结构式(I)的化合物可以分成结构式(Ia)，(Ib)，(Ic)，和(Id)或它们的盐，溶剂化物，酯和/或前体药物：
Figure FPA00001212561500042
其中
A1和A2各自独立选自于O，S，N-R，或N-OR；
L各自是-C(O)-，-C(＝S)-，-C(＝NR1)-，-C(＝N-OR1)-，-S(O)-，-S(O)2-，-CHOH-，或-C(R2R3)-；
每个R各自独立选自于卤素，烷基，取代烷基，杂烷基，取代杂烷基，羟基，烷氧基，氨基，烷氨基，氰基，或硝基；
n是一个等于0，1，2，3，或4的整数；
m是一个等于0，1，或2的整数。
17.权利要求14所述的符合结构式(I)的化合物的例子有：
Figure FPA00001212561500052
Figure FPA00001212561500061
包括内外消旋混合物，对映体，非对映体，互变(异构)体，以及其它异构体；或其在制药上可接受的盐，溶剂化物，酯和/或前体药物。
18.符合结构式(I)的化合物，或其盐，溶剂化物，酯，和/或其前体药物，在准备的药剂治疗与T-型钙离子通道相关的疾病，症状，或状况的使用，
Figure FPA00001212561500062
其中X是取代或未取代的稠双环杂环基；
Y是取代或未取代的烯基；
L是-C(O)-，-C(＝S)-，-C(＝NR1)-，-C(＝N-OR1)-，-S(O)-，-S(O)2-，-CHOH-，或-C(R2R3)-；
Z是未取代的芳基，取代的芳基，未取代的杂芳基，取代的杂芳基；
n等于0，1，2，3，或4；
每个R各自独立选自于卤素，烷基，取代烷基，杂烷基，取代杂烷基，羟基，烷氧基，氨基，烷氨基，氰基，或硝基；
R1是氢原子，烷基，取代烷基；
R2和R3各自独立选自于氢原子，卤素，烷基，取代烷基，杂烷基，取代杂烷基，羟基，烷氧基，氨基，烷氨基，氰基，或硝基。
19.权利要求18的使用，其中符合结构式(I)的化合物可以分成结构式(Ia)，(Ib)，(Ic)，和(Id)或它们的盐，溶剂化物，酯和/或前体药物：
Figure FPA00001212561500063
Figure FPA00001212561500071
其中A1和A2各自独立选自于O，S，N-R，或N-OR；
L各自是-C(O)-，-C(＝S)-，-C(＝NR1)-，-C(＝N-OR1)-，-S(O)-，-S(O)2-，-CHOH-，或-C(R2R3)-；
每个R各自独立选自于卤素，烷基，取代烷基，杂烷基，取代杂烷基，羟基，烷氧基，氨基，烷氨基，氰基，或硝基；
n是一个等于0，1，2，3，或4的整数；
m是一个等于0，1，或2的整数。
20.权利要求18的使用，其中符合结构式(I)的化合物的例子有：
Figure FPA00001212561500072
Figure FPA00001212561500081
包括内外消旋混合物，对映体，非对映体，互变(异构)体，以及其它异构体；或其在制药上可接受的盐，溶剂化物，酯和/或前体药物。
21.权利要求18的使用，其中的疾病，症状，或状况是指：剧烈疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，炎症性疼痛，根性痛，坐骨神经痛，背痛，头部疼痛，颈部疼痛，严重或顽固性疼痛，手术后疼痛，内脏疼痛，癌症疼痛，骨关节炎疼痛，周围神经病变，伤害性疼痛，突破疼痛，偏头痛，心绞痛，持续性痛，持续疼痛，术后疼痛，化学诱导的疼痛，化疗引起的疼痛，药物引起疼痛，广义的疼痛障碍，肌肉抽搐，痉挛发作，癌症和以上的组合。
22.权利要求21的使用，其中疾病，症状，或状况是由下述情况引起：灼痛，糖尿病，胶原血管疾病，三叉神经痛，脊髓损伤，脑干损伤，丘脑疼痛综合征，复杂区域疼痛综合征I型/反射性交感神经萎缩症，法布里氏综合征，小纤维病变，癌症，癌症化疗，慢性酒精中毒，中风，脓肿，脱髓鞘疾病，病毒感染，抗病毒治疗，艾滋病，艾滋病的治疗，烧伤，晒伤，关节炎，结肠炎，心肌炎，皮炎，肌炎，神经炎，粘膜炎，尿道炎，膀胱炎，胃炎，肺炎，胶原血管疾病，外伤，外科手术，截肢，毒素，化学，纤维肌痛，肠易激综合症，颞下颌关节紊乱，血管疾病，动脉硬化，睡眠障碍，代谢紊乱。胃肠道疾病，前列腺肿瘤或癌症，精神分裂症，药物依赖，耳鸣，老年痴呆症，哮喘，集束头痛，三叉神经痛，带状疱疹后神经痛，一般神经痛，癫痫，神经退行性疾病，关节炎，焦虑，抑郁，肌强直，心律失常，运动失调，神经内分泌障碍，共济失调，多发性硬化症，肠易激综合症，大小便失禁，神经痛，糖尿病性神经病变，癌症，避孕，中枢神经系统损伤，疾病发作，抽搐，亨廷顿舞蹈病，阿尔茨海默氏病，自身免疫性疾病，震颤，视网膜病变，肿瘤，炎症，颅神经病，1型或2型糖尿病，高醛固酮血症，早产，小便失禁，脑老化，以及以上的组合。
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