ES2842289T3 - Compuestos para tratar el síndrome del dolor y otros trastornos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** o una sal o éster de este para usar en el tratamiento del dolor, en donde el tratamiento comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto a un paciente que lo necesita, en donde el dolor se selecciona del grupo que consiste en: dolor agudo, dolor crónico y dolor inflamatorio.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos para tratar el síndrome del dolor y otros trastornos
Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de derivados de 1-heteroalquilo de 4-benzoilpiperidinas para tratar enfermedades y afecciones asociadas con los canales de iones de calcio de tipo T como se define en las reivindicaciones.
Antecedentes de la invención
Los canales de iones de calcio son proteínas de múltiples subunidades que atraviesan la membrana que permiten la entrada de Ca2+ desde el medio externo y la despolarización simultánea del potencial de membrana de la célula, y juegan un papel central en la liberación de neurotransmisores. Tradicionalmente, los canales de iones de calcio se han clasificado en función de sus características funcionales como la activación de bajo o alto voltaje y sus cinéticas (L, T, N, P, Q). La capacidad de clonar y expresar las subunidades de los canales de iones de calcio ha dado lugar a una mayor comprensión de la composición del canal que produce estas respuestas funcionales. Los canales de iones de calcio se pueden clasificar en varios tipos y subtipos, por ejemplo los tipos L-(o Cav1), P/Q-(o Cav2.1), N-(o Cav2.2), R-(Cav2.3) y T-(o Cav3). Los canales de iones de calcio de tipo T pueden, por ejemplo, subclasificarse molecular, farmacológica y electrofisiológicamente en canales T a1G (o Cav3.1), a1H (o Cav3.2) y a1I (o Cav3.3) de varios animales de sangre caliente, incluida la rata. Los canales de iones de calcio “tipo-T” (o “activados por bajo voltaje”) se denominan así porque sus aperturas son de duración más breve (T = transición) que las aperturas más largas (L = duraderas) de los canales de iones de calcio de tipo L. Los canales de tipo L, N, P y Q se activan a potenciales más positivos (activado por alto voltaje) y muestran diversas cinéticas y propiedades dependientes del voltaje. Véase p. ej., Catterall, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 16, 521-55, (2000) y Perez-Reyes Physiol. Rev. 83, 117-161, (2003).
La farmacología de las tres subfamilias de canales de iones de calcio es bastante distinta entre sí. Los canales de tipo I Cav1 (tipo L) están distribuidos dentro del músculo cardíaco, músculo liso que incluye vasos sanguíneos, intestino, pulmón, útero, músculo esquelético, células endocrinas, y son las dianas moleculares de los bloqueantes orgánicos de los canales de iones de calcio ampliamente usados en la terapia de enfermedades cardiovasculares.
Los canales tipo II Cav2 (P, Q, N, R) están en las neuronas, corazón, etc. Son relativamente insensibles a los bloqueantes de los canales de iones de calcio de dihidropiridina, aunque estos canales se bloquean específicamente con alta afinidad por toxinas peptídicas de arañas y caracoles marinos. El canal de Ca2+ de tipo N (Cav2.2) está altamente expresado en las terminales nerviosas pre-sinápticas del ganglio de la raíz dorsal, ya que forma una sinapsis con las neuronas del asta dorsal en la lámina I y II. Estas neuronas, a su vez, tienen un gran número de canales de Ca2+ de tipo N en sus terminales presinápticas ya que hacen sinapsis con neuronas de segundo y tercer orden. Esta vía es muy importante para transmitir información sobre el dolor al cerebro. El canal de Ca2+ de tipo N se ha validado en el ser humano mediante infusión intratecal de la toxina Ziconotida para el tratamiento del dolor intratable, el dolor por cáncer, el dolor resistente a los opioides y el dolor neuropático y severo. La toxina tiene una tasa de éxito superior al 80% para el tratamiento del dolor en seres humanos con una mayor potencia que la morfina. Sin embargo, la ziconotida provoca la desgranulación celular de los mastocitos y produce efectos secundarios centrales dependientes de la dosis. Estos incluyen mareos, nistagmo, agitación y dismetría. También hay hipotensión ortostática en algunos pacientes a dosis altas. Se cree que esto se puede deber a la desgranulación celular de mastocitos inducida por Zicotinamida y/o sus efectos sobre el ganglio simpático que, como el ganglio de la raíz dorsal, también expresa el canal de Ca2+ de tipo N. Los compuestos dependientes del uso que bloquean preferentemente en el intervalo de frecuencia más alta >10 Hz deberían ser útiles para minimizar estos posibles problemas de efectos secundarios. La tasa de disparo en el hombre de las eferentes simpáticas está en el intervalo de 0,3 Hz. Las neuronas del SNC se pueden disparar a altas frecuencias, pero generalmente solo lo hacen en ráfagas cortas de potenciales de acción. Incluso con la selectividad impartida por la dependencia de uso, sigue siendo necesaria la selectividad intrínseca frente a los canales de iones de calcio de tipo L, ya que está implicada en la contracción del músculo liso cardíaco y vascular.
El tercer tipo de canales Cav3 (tipo T) existen en cerebro, corazón, riñón, hígado, etc. Son insensibles tanto a las dihidropiridinas que bloquean los canales Cav1 como a las toxinas de las arañas y caracoles cónicos que bloquean los canales Cav2. Se espera que los canales de Ca2+ de tipo T sean dianas terapéuticas novedosas para el tratamiento de diversos trastornos cardiovasculares como insuficiencia cardíaca, arritmia, hipertensión, trastornos neuronales como epilepsia y dolor, así como también en cáncer. La inhibición de los canales de Ca2+ de tipo T pueden dar lugar a una protección de órganos a largo plazo mediante la mejora de la microcirculación local y la reducción de los efectos hormonales adversos. Sin embargo, no existen agentes farmacológicos de gran utilidad que bloqueen las corrientes de calcio de tipo T. El bloqueante orgánico de los canales de iones de calcio mibefradil es de algún modo selectivo para la corriente de calcio de tipo T frente a la tipo L y presenta fuertes efectos secundarios debidos a la interacción del fármaco a la enzima 3A4 del citocromo P-450 que no estaba relacionada con el bloqueo de los canales de Ca2+ de tipo T. El péptido kurtoxina inhibe la activación de la puerta de los canales Cav3.1 y Cav3.2. El desarrollo de bloqueantes más específicos y de alta afinidad de la familia Cav3 de canales de iones de calcio sería útil para la terapia y un análisis más detallado de las funciones fisiológicas de estos canales. El canal de Ca2+ de tipo T tiene diferentes propiedades a las del tipo L, como un intervalo de voltaje más negativo de activación e inactivación, cinética de apertura rápida y resistencia a bloqueantes de Ca2+ estándar como los bloqueantes de canales de Ca2+ que bloquean los canales de Ca2+ de tipo L.
Los canales de iones de calcio de tipo T se han implicado en patologías relacionadas con diversas enfermedades y trastornos, que incluyen epilepsia, temblor esencial, dolor, dolor neuropático, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, depresión, ansiedad, trastornos del sueño, alteraciones del sueño, psicosis, esquizofrenia, arritmia cardiaca, hipertensión, ciertos tipos de cáncer, diabetes, infertilidad, disfunción sexual y cáncer (J Neuroscience, 14, 5485 (1994); Drug Future 30(6), 573-580 (2005); EMBO J, 24, 315-324 (2005)).
El documento WO2006122035 (A2) revela un método para tratar el síndrome del dolor central en un mamífero mediante la administración de una cantidad eficaz de etosuximida, un compuesto que inhibe los canales de calcio de tipo T.
Los regímenes terapéuticos conocidos para tratar tales enfermedades y trastornos tienen numerosos problemas y un número de efectos secundarios. Estos efectos secundarios incluyen diversas alteraciones del SNC como visión borrosa, mareos, náuseas y sedación, así como arritmias cardíacas potencialmente mortales y fallo cardiaco. Por consiguiente, sería muy deseable una forma más fisiológica de desarrollar bloqueantes/antagonistas adicionales de los canales de Ca2+, preferiblemente aquellos con mayor potencia, alta selectividad y menos efectos secundarios, para tratar estas enfermedades y trastornos.
Resumen de la invención
La presente invención se define en las reivindicaciones.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula
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o una sal, o éster de este para usar en el tratamiento del dolor, en donde el tratamiento comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto a un paciente que lo necesita, en donde el dolor se selecciona del grupo que consiste en: dolor agudo, dolor crónico y dolor inflamatorio.
La presente invención también se refiere a una composición que comprende el compuesto anterior para su uso, en donde la composición está en forma de una formulación de dosis oral, una formulación de inyección, una formulación de parche transdérmico o la implantación de una formulación de depósito.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula estructural (Ib), o una sal o éster de este
Figure imgf000003_0002
en donde,
A1 es O o S;
R4 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, heteroalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6 sustituido, hidroxilo, alcoxilo C1-6, amino o alquilamino C1-6;
L es -CHOH-;
R es cada uno, de manera independiente, halo, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, hidroxilo, alcoxilo, amino, alcamino, ciano o nitro; y
n es un número entero de 0, 1 o 2,
o una mezcla racémica, un enantiómero, un diastereómero, un tautómero u otro isómero de este.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto que tiene la fórmula estructural (Ib), y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención se refiere al compuesto o la composición como se define en las reivindicaciones para su uso, en el tratamiento para el dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y/o dolor inflamatorio.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 es un gráfico que muestra la reducción del dolor inducido por Formalina en modelos animales de rata de hiperalgesia por pirenperona.
La Figura 2 y la Figura 3 son gráficos que muestran la reducción del dolor inducido por carragenano en un modelo animal de rata de hiperalgesia por pirenperona.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
“Alquilo” por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado o insaturado, ramificado, de cadena lineal o cíclico derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino parental. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metilo; etilos como etanilo, etenilo, etinilo, propilos como propan-1-ilo, propan-2-ilo, ciclopropan-1-ilo, prop-1-en-1-ilo, prop-1-en-2-ilo, prop-2-en-1-ilo (alilo), cicloprop-1-en-1-ilo, cicloprop-2-en-1-ilo, prop-1 -in-1 -ilo, prop-2-in-1-ilo, etc.; butilos como butan-1-ilo, butan-2-ilo, 2-metil-propan-1-ilo, 2-metil-propan-2-ilo, ciclobutan-1-ilo, but-1 -en-1 -ilo, but-1-en-2-ilo, 2-metil-prop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1,3-dien-1 -ilo, buta-1,3-dien-2-ilo, ciclobut-1-en-1-ilo, ciclobut-1 -en-3-ilo, ciclobuta-1,3-dien-1 -ilo, but-1 -in-1 -ilo, but-1 -in-3-ilo, but-3-in-1 -ilo, etc.; y similares.
El término “alquilo” está específicamente destinado a incluir grupos que tienen cualquier grado o nivel de saturación, es decir, grupos que tienen exclusivamente enlaces carbono-carbono simples, grupos que tienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono, grupos que tienen uno o más enlaces carbono-carbono triples y grupos que tienen mezclas de enlaces carbono-carbono simples, dobles y triples. Cuando se pretende un nivel de saturación específico, se usan las expresiones “alcanilo”, “alquenilo” y “alquinilo”. En algunas realizaciones, un grupo alquilo comprende de 1 a 20 átomos de carbono (alquilo C1-C20). En otras realizaciones, un grupo alquilo comprende de 1 a 10 átomos de carbono (alquilo C1-C10). En otras realizaciones más, un grupo alquilo comprende de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo C1-C6).
“Alcanilo” por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo saturado, ramificado, de cadena lineal o cíclico, derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alcano parental. Los grupos alcanilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metanilo; etanilo, etenilo, propanilos como propan-1-ilo, propan-2-ilo (isopropilo), ciclopropan-1-ilo, etc.; butanilos como butan-1-ilo, butan-2-ilo (sec-butilo), 2-metil-propan-1-ilo (isobutilo), 2-metil-propan-2-ilo (f-butilo), ciclobutan-1-ilo, etc; y similares.
“Alquenilo” por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo insaturado ramificado, de cadena lineal o cíclico, que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alqueno parental. El grupo puede estar en la conformación cis o frans alrededor del(los) doble(s) enlace(s). Los grupos alquenilo típicos incluyen, pero no se limitan a, etenilo; propenilos como prop-1 -en-1 -ilo, prop-1 -en-2-ilo, prop-2-en-1-ilo (alilo), prop-2-en-2-ilo, cicloprop-1 -en-1 -ilo, cicloprop-2-en-1 -ilo; butenilos como but-1 -en-1 -ilo, but-1 -en-2-ilo, 2-metil-prop-1 -en-1 -ilo, but-2-en-1 -ilo, but-2-en-1 -ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1,3-dien-1 -ilo, buta-1,3-dien-2-ilo, ciclobut-1 -en-1 -ilo, ciclobut-1-en-3-ilo, ciclobuta-1,3-dien-1 -ilo, etc; y similares.
“Alquinilo” por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo insaturado ramificado, de cadena lineal o cíclico que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alquino parental. Los grupos alquinilo típicos incluyen, pero no se limitan a, etinilo; propinilos como prop-1 -in-1 -ilo, prop-2-in-1 -ilo, etc.; butinilos como but-1 -in-1 -ilo, but-1 -in-3-ilo, but-3-in-1-ilo, etc; y similares.
“Alcoxilo” por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical de fórmula -O-R, donde R es un alquilo o alquilo sustituido como se define en esta memoria.
“Alcoxicarbonilo” por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical de fórmula -C(O)O-R, donde R es un alquilo o alquilo sustituido como se define en esta memoria.
“Alcamino” por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical -NHR o -NR2, en donde R es un alquilo o alquilo sustituido.
“Acilo” por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical -C(O)R, donde R es un hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido como se define en esta memoria. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo, bencilcarbonilo y similares.
“Arilo” por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo de hidrocarburo aromático monovalente derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático parental, como se define en esta memoria. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y similares. En algunas realizaciones, un grupo arilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono (arilo C6-20). En otras realizaciones, un grupo arilo comprende de 6 a 15 átomos de carbono (arilo C6-15). En otras realizaciones más, un grupo arilo comprende de 6 a 15 átomos de carbono (arilo C6-10).
“Arilalquilo” por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, está reemplazado por un grupo arilo como se define en esta memoria. Los grupos arilalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, 2-fenil-eten-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, 2-naftileten-1-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo y similares. Cuando se pretenden restos alquilo específicos, se usa la nomenclatura arilalcanilo, arilalquenilo y/o arilalquinilo. En algunas realizaciones, un grupo arilalquilo es arilalquilo (C6-C30), p. ej., el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es alquilo (C1-C10), y el resto arilo es arilo (C6-C20). En otras realizaciones, un grupo arilalquilo es arilalquilo (C6-C20), p. ej., el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es alquilo (C1-C8) y el resto arilo es arilo (C6-C12). En otras realizaciones más, un grupo arilalquilo es alrilalquilo (C6-C15), p. ej., el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo (C1-C5) y el resto arilo es arilo (C6-C10).
“Ariloxicarbonilo” por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical de fórmula -C(O)-O-R, donde R es arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido.
“Cicloalquilo o carbociclilo” por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical alquilo cíclico saturado o insaturado, como se define en esta memoria. Cuando se pretende un nivel específico de saturación, se usa la nomenclatura “cicloalcanilo” o “cicloalquenilo”. Los grupos cicloalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano y similares. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo comprende de 3 a 10 átomos en el anillo (cicloalquilo C3-C10). En otras realizaciones, el grupo cicloalquilo comprende de 3 a 7 átomos del anillo (cicloalquilo C3-C7).
“Cicloalquilalquilo” por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, está reemplazado con un grupo cicloalquilo como se define en esta memoria.
“Cicloheteroalquilo o heterocliclilo” por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical alquilo cíclico saturado, insaturado o parcialmente insaturado en el que uno o más átomos de carbono (y opcionalmente cualquier átomo de hidrógeno asociado) se reemplazan independientemente con el mismo o con diferente heteroátomo. Como se usa en esta memoria, cicloheteroalquilo o heterociclilo incluye heteroarilo. Los heteroátomos típicos para reemplazar el(los) átomo(s) de carbono incluyen, pero no se limitan a, N, P, O, S, Si, etc. Cuando se pretende un nivel específico de saturación, se usa la nomenclatura “cicloheteroalcanilo” o “cicloheteroalquenilo”. Los grupos cicloheteroalquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de epóxidos, azirinas, tiiranos, imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidona, quinuclidina y similares. En algunas realizaciones, el grupo cicloheteroalquilo comprende de 3 a 10 átomos en el anillo (cicloheteroalquilo de 3 a 10 miembros). En otras realizaciones, el grupo cicloalquilo comprende de 5 a 7 átomos en el anillo (cicloheteroalquilo de 5 a 7 miembros). Como se usa en esta memoria, el cicloheteroalquilo o el heterociclilo puede ser monocíclico, bicíclico o multicíclico. Los anillo bicíclicos o multicíclicos pueden estar condensados o no condensados.
Un grupo cicloheteroalquilo puede estar sustituido en un heteroátomo, por ejemplo, un átomo de nitrógeno, con un grupo alquilo (C1-C6). Como ejemplos específicos, N-metil-imidazolidinilo, N-metil-morfolinilo, N-metil-piperazinilo, N-metil-piperidinilo, N-metil-pirazolidinilo y N-metil-pirrolidinilo están incluidos dentro de la definición de “cicloheteroalquilo”. Un grupo cicloheteroalquilo puede estar unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono del anillo o un heteroátomo del anillo.
“Cicloheteroalquilalquilo” por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, está reemplazado con un grupo cicloheteroalquilo como se define en esta memoria.
“Heteroalquilo”, “Heteroalcanilo”, “Heteroalquenilo” y “Heteroalquinilo” por sí mismos o como parte de otros sustituyentes se refieren a grupos alquilo, alcanilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente, en los que uno o más de los átomos de carbono (y opcionalmente cualquier átomo de hidrógeno asociado), se reemplazan cada uno, independientemente entre sí, con los mismos o diferentes heteroátomos o grupos heteroatómicos. Los heteroátomos o grupos heteroatómicos típicos que pueden reemplazar los átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, O, S, N, Si, -NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NH-, -S(O)2NH- y similares y combinaciones de estos. Los heteroátomos o grupos heteroatómicos se pueden colocar en cualquier posición interior de los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo. Los grupos heteroatómicos típicos que se pueden incluir en estos grupos incluyen, pero no se limitan a, -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O­ S-, -NR2-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR2, -PR-, -P(O)2-, -POR-, -O-P(O)2-, -SO-, -SO2-, -SnR2- y similares, donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroalrilalquilo o heteroalrilalquilo sustituido.
“Heteroarilo” por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical heteroaromático monovalente derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un único átomo de unos sistemas de anillos heteroaromáticos parentales, como se define en esta memoria. Los grupos heteroarilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de acridina, p-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno y similares. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo comprende de 5 a 20 átomos en el anillo (heteroarilo de 5 a 20 miembros). En otras realizaciones, el grupo heteroarilo comprende de 5 a 10 átomos en el anillo (heteroarilo de 5 a 10 miembros). Los grupos heteroarilo ejemplares incluyen aquellos derivados de furano, tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, indol, piridina, pirazol, quinolina, imidazol, oxazol, isoxazol y pirazina.
“Heteroarilalquilo” por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, está reemplazado por un grupo heteroarilo. Cuando se pretenden restos alquilo específicos, se usa la nomenclatura heteroarilalcanilo, heteroarilalquenilo y/o heteroarilalquinilo. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de 6 a 21 miembros, p. ej., el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del heteroarilalquilo es alquilo (C1-C6) y el resto heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 15 miembros. En otras realizaciones, el heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de 6 a 13 miembros, p. ej., el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo es alquilo (C1-C3) y el resto heteroarilo en un heteroarilo de 5 a 10 miembros.
“Implicado” significa implicado inexcusablemente o conectado de manera casual a.
“Modular” se refiere a ajustar, variar o cambiar. Como se usa en esta memoria, la modulación de los canales de iones de calcio incluye antagonizar, agonizar o antagonizar parcialmente. Es decir, los compuestos de la presente invención pueden actuar como antagonistas, agonistas o antagonistas parciales de la actividad del canal de iones de calcio.
“Sistema de anillo aromático parental” se refiere a un sistema de anillo cíclico o policíclico insaturado que tiene un sistema de electrones p conjugado. Se incluyen específicamente dentro de la definición de “sistema de anillo aromático parental” los sistemas de anillo fusionados en los que uno o más de los anillos son aromáticos y uno o más de los anillos están saturados o insaturados, como, por ejemplo, fluoreno, indano, indeno, fenaleno, etc. Los sistemas de anillo aromático parental incluyen, pero no se limitan a, aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y similares.
“Sistema de anillo heteroaromático parental” se refiere a un sistema de anillo aromático parental en el que uno o más átomos de carbono (y opcionalmente cualquier átomo de hidrógeno asociado) se reemplazan independientemente cada uno con el mismo o con diferente heteroátomo. Los heteroátomos típicos para reemplazar los átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, N, P, O, S, Si, etc. Están incluidos específicamente dentro de la definición de “sistema de anillo heteroaromático parental” los sistemas de anillos fusionados en los que uno o más de los anillos son aromáticos y uno o más de los anillos están saturados o insaturados, como, por ejemplo, benzodioxano, benzofurano, cromano, cromeno, indol, indolina, xanteno, etc. Los sistemas de anillo heteroaromático parental típicos incluyen, pero no se limitan a, arsindol, carbazol, p-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno y similares.
“Paciente” incluye mamíferos, como, por ejemplo, seres humanos.
“Prevenir” o “prevención” se refiere a una reducción en el riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno (es decir, hacer que al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrolle en un paciente que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero aún no experimenta ni muestra síntomas de la enfermedad).
“Grupo protector” se refiere a una agrupamiento de átomos que cuando se une a un grupo funcional reactivo en una molécula enmascara, reduce o previene la reactividad del grupo funcional. Se pueden encontrar ejemplos de grupos protectores en Green y cois, “Protective Groups in Organic Chemistry”, (Wiley, 2nd ed. 1991) y Harrison y cois., “Compendium of Synthetic Organic Methods”, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Los grupos amino protectores representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (“CBZ”), ferc-butiloxicarbonilo (“Boc”), trimetilsililo (“TMS”), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo (“SES”), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (“FMOC”), nitro-veratriloxicarbonilo (“NVOC”) y similares. Los grupos hidroxilo protectores representativos incluyen, pero no se limitan a, aquellos en los que el grupo hidroxilo está acilado o alquilado, como bencilo y éteres de tritilo, así como alquil éteres, éteres de tetrahidropiranilo, éteres de trialquilsililo y otros éteres de alilo.
“Sal” se refiere a una sal de un compuesto que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Dichas sales incluyen: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares, o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metálico, p. ej., un ion de metal alcalino, un ion alcalino térreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares.
“Pro-fármaco o fármaco blando” se refiere a un precursor de un compuesto farmacéuticamente activo en donde el precursor en sí mismo puede ser o no farmacéuticamente activo pero, tras la administración, se convertirá, ya sea metabólicamente o de otro modo, en el compuesto farmacéuticamente activo o fármaco de interés. Por ejemplo, el pro-fármaco o fármaco blando es una forma de éster o de éter de un compuesto farmacéuticamente activo. Se han preparado y divulgado varios fármacos para diversos productos farmacéuticos. Véase, por ejemplo, Bundgaard, H. y Moss, J., J. Pharm. Sci. 78: 122-126 (1989). Por lo tanto, un experto en la técnica sabe cómo preparar estos precursores, pro-fármacos o fármacos blandos con técnicas de síntesis orgánica comúnmente empleadas.
“Sustituido” cuando se usa para modificar un grupo o radical especificado, significa que uno o más átomos de hidrógeno del grupo o radical especificado están cada uno, independientemente uno de otro, reemplazado con el mismo o diferente(s) sustituyente(s). Los grupos sustituyentes útiles para sustituir átomos de carbono saturados en el grupo o radical especificado incluyen, pero no se limitan a, -Ra, halo, -O-, =O, -ORb, -SRb, -S-, =S, -NRcRc, =NRb, =N-ORb, trihalometilo, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2NRb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2 , -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O-, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O-, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb y -NRbC(NRb)NRcRc, donde Ra se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilarilo; cada Rb es de forma independiente hidrógeno o Ra ; y cada Rc es de forma independiente Rb o alternativamente, los dos Rcs se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un cicloheteroalquilo de 4-, 5-, 6- o 7- miembros que opcionalmente pueden incluir de 1 a 4 heteroátomos adicionales iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. Como ejemplos específicos, se pretende que -NRcRc incluya -NH2, -NH-alquilo, N-pirrolidinilo y N-morfolinilo.
De manera similar, los grupos sustituyentes útiles para sustituir átomos de carbono insaturados en el grupo o radical especificado incluyen, pero no se limitan a, -Ra, halo, -O-, -ORb, -SRb, -S-, -NRcRc, trihalometilo, -CF3, -Cn, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O-, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O-, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb y -NRbC(NRb)NRcRc, donde Ra, Rb y Rc son los definidos anteriormente.
Los grupos sustituyentes útiles para sustituir átomos de nitrógeno en grupos heteroalquilo y cicloheteroalquilo incluyen, pero no se limitan a, -Ra, -O-, -ORb, -SRb, -S-, -NRcRc, trihalometilo, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2Rb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb y -NRbC(NRb)NRcRc, donde Ra, Rb y Rc son los definidos anteriormente.
Los grupos sustituyentes de los listados anteriores útiles para sustituir otros grupos o átomos especificados serán evidentes para los expertos en la técnica.
Los sustituyentes usados para sustituir un grupo especificado pueden estar más sustituidos, típicamente con uno o más grupos iguales o diferentes seleccionados de los diversos grupos especificados anteriormente.
“Tratar” o “tratamiento” de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en algunas realizaciones, a mejorar o prevenir la enfermedad o trastorno o cualquier síntoma/condición asociada con ellos (es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de esta). En otras realizaciones “tratar” o “tratamiento” se refiere a mejorar al menos un parámetro físico que puede no ser discernible por el paciente. En otras realizaciones más, “tratar” o “tratamiento” se refiere a inhibir la enfermedad o trastorno, ya sea física (p. ej., estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (p. ej., estabilización de un parámetro físico), o ambos. En otras realizaciones más, “tratar” o “tratamiento” se refiere a retrasar la aparición de la enfermedad o trastorno.
“Cantidad terapéuticamente eficaz” significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un paciente para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La “cantidad terapéuticamente eficaz” variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del paciente a tratar.
“Vehículo” se refiere a un diluyente, adyuvante o transportador con el que se administra un compuesto.
El término “un compuesto de la presente invención”, “el compuesto de la presente invención” o “compuestos de la presente invención” incluye uno o más compuestos abarcados por la fórmula genérica (I) y/o cualquier fórmula subgenérica de esta que incluye las mezclas racémicas, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros y otros isómeros de estos.
Estos compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables son útiles para tratar o reducir la gravedad de una variedad de enfermedades, trastornos, síntomas o afecciones que incluyen, pero no se limitan a, dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatotio, artritis, migraña, dolores de cabeza en racimo, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o afecciones epilépticas, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos como ansiedad y depresión, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome del intestino irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor de osteoartritis, neuralgia post-herpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o de cuello, dolor severo o intratable, dolor nociceptivo, dolor irruptivo, dolor post-quirúrgico, dolor por cáncer.
Los bloqueantes de los canales de iones de calcio de tipo T son también útiles para el tratamiento de trastornos del sueño, trastornos del estado de ánimo, depresión, dolor de cabeza por migraña, trastornos de excitabilidad neuronal, hipertensión, accidente cerebrovascular, enfermedades cardiovasculares, hiperaldoesteronemia, trabajo de parto prematuro, incontinencia urinaria, envejecimiento cerebral o enfermedades neurodegenerativas relacionadas como enfermedad de Alzheimer. Véanse p. ej., los documentos WO 01/02561; WO 00/02455; JP11035483; y Chemin, J. Physiol., 540, 3-14, (2002): De manera adicional, los canales de iones de calcio de tipo T juegan un papel en la secreción de insulina de las células beta pancreáticas. Por lo tanto, los bloqueantes de tipo T pueden ser útiles para el tratamiento de la hipo- e hiper-insulinemia y el tratamiento y/o prevención de la diabetes tipo 1 y tipo 2 así como enfermedades microvasculares o macrovasculares asociadas con la diabetes. Véase, p. ej., Bhattacharjee, Endocrinology, 138, 3735-40, (1997), y el documento WO 00/15845. Los bloqueantes de los canales de iones de calcio de tipo T también pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer. Véanse, p.ej., los documentos WO 00/59882 y WO 2001019845.
Compuesto de la presente invención y sus usos
La presente invención está definida en las reivindicaciones.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula
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o una sal, o éster de este para usar en el tratamiento del dolor, en donde el tratamiento comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto a un paciente que lo necesita, en donde el dolor se selecciona del grupo que consiste en: dolor agudo, dolor crónico y dolor inflamatorio.
La presente invención también se refiere a una composición que comprende el compuesto anterior para su uso, en donde la composición está en forma de una formulación de dosis oral, una formulación de inyección, una formulación de parche transdérmico o la implantación de una formulación en depósito.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula estructural (Ib), o una sal o éster de este
Figure imgf000009_0001
en donde
A1 es O o S;
R4 es hidrógeno, alquilo Ci-6, alquilo Ci-6 sustituido, heteroalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-6 sustituido, hidroxilo, alcoxilo C1-6, amino o alcamino C1-6 ;
L es -CHOH-;
R es independientemente cada uno, halo, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, hidroxilo, alcoxilo, amino, alcamino, ciano o nitro; y
n es un número entero de 0, 1 o 2,
o una mezcla racémica, un enantiómero, un diastereómero, un tautómero u otro isómero de este.
La descripción describe compuestos seleccionados del grupo que consiste en
Figure imgf000010_0001
*: los compuestos no incluidos en las reivindicaciones son de referencia.
Figure imgf000011_0001
0 la sal, solvato y/o éster de estos.*
Los compuestos enumerados anteriormente también se pueden representar mediante sus nombres químicos como sigue:
3-(2-{4-[(4-fluorofenil)carbonil]piperidin-1 -il}etil)-2-tioxo-2,3-dihidroquinazolin-4(1 H)-ona,
3-(2-{4-[(4-fluorofenil)carbonil]piperidin-1-il}etil)-7-hidroxi-2-tioxo-2,3-dihidroquinazolin-4(1H)-ona,
3-(2-{4-[(4-fluorofenil)carbonil]piperidin-1-il}etil)-5-hidroxi-2-tioxo-2,3-dihidroquinazolin-4(1 H)-ona,
3-(2-{4-[(4-fluorofenil)carbonil]piperidin-1-il}etil)-6-hidroxi-2-tioxo-2,3-dihidroquinazolin-4(1 H)-ona,
3-(2-{4-[(4-fluorofenil)(hidroxi)metil]piperidin-1-il}etil)-2-tioxo-2,3-dihidroquinazolin-4(1 H)-ona,
3-(2-{4-[(4-fluorofenil)(hidroxi)metil]piperidin-1-il}etil)-7-hidroxi-2-tioxo-2,3-dihidroquinazolin-4(1 H)-ona,
3-(2-{4-[(4-fluorofenil)carbonil]piperidin-1-il}etil)-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (pirenperona),
3-(2-{4-[(4-fluorofenil)carbonil]piperidin-1-il}etil)-8-hidroxi-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona,
3-(2-{4-[(4-fluorofenil)(hidroxi)metil]piperidin-1-il}etil)-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona,
3-(2-{4-[(4-fluorofenil)carbonil]piperidin-1-il}etil)-2,7-dimetil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (metrenperona),
3-(2-{4-[(4-fluorofenil)carbonil]piperidin-1-il}etil)-7-hidroxi-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona,
3-(2-{4-[(4-fluorofenil)(hidroxi)metil]piperidin-1-il}etil)-2,7-dimetil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona,
3-(2-{4-[(4-fluorofenil)(hidroxi)metil]piperidin-1-il}etil)-9-hidroxi-2,7-dimetil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona,
1 -(3-{4-[(4-fluorofenil)carbonil]piperidin-1 -il}propil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona (declenperona),
1-(3-{4-[(4-fluorofenil)carbonil]piperidin-1-il}propil)-5-hidroxi-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
1-(3-{4-[(4-fluorofenil)(hidroxi)metil]piperidin-1-il}propil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
6-(2-{4-[(4-fluorofenil)carbonil]piperidin-1-il}etil)-7-metil-2,3-dihidro-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (setoperona), 6-(2-{4-[(4-fluorofenil)(hidroxi)metil]piperidin-1-il}etil)-7-metil-2,3-dihidro-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona, y 6-(2-{4-[(4-fluorofenil)carbonil]piperidin-1-il}etil)-2-hidroxi-7-metil-2,3-dihidro-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; o la sal, solvato y/o éster de estos.
Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, se pueden presentar como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. Pueden estar presentes centros asimétricos adicionales dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes en la molécula. Cada uno de dichos centros asimétricos producirá de forma independiente dos isómeros ópticos y se pretende que estén incluidos todos los posibles isómeros ópticos y diastereómeros en mezclas y como compuestos puros o parcialmente purificados dentro del ámbito de esta invención. La presente invención pretende comprender todas las formas isoméricas de estos compuestos.
Se pueden lograr la síntesis independiente de estos diastereómeros o sus separaciones cromatográficas como se conoce en la técnica mediante la apropiada modificación de la metodología descrita en esta memoria. Se puede determinar su estereoquímica absoluta mediante cristalografía de rayos X de productos cristalinos o intermedios cristalinos que se derivatizan, si es necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida.
Si se desea, se pueden separar mezclas racémicas de los compuestos de modo que se aíslen los enantiómeros individuales. La separación se puede llevar a cabo mediante métodos bien conocidos en la técnica, como el acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos a un compuesto enantioméricamente puro para formar una mezcla diastereomérica, seguido de la separación de los diastereómeros individuales mediante métodos estándar, como la cristalización fraccionada o la cromatografía. La reacción de acoplamiento es a menudo la formación de sales usando un ácido o una base enantioméricamente puros. Los derivados diastereoméricos se pueden convertir luego en los enantiómeros puros por escisión del residuo quiral añadido. La mezcla racémica de los compuestos también se puede separar directamente mediante métodos cromatográficos utilizando fases estacionarias quirales, métodos que son bien conocidos en la técnica.
Alternativamente, cualquier enantiómero de un compuesto se puede obtener mediante síntesis estereoselectiva usando materiales de partida ópticamente puros o reactivos de configuración conocida mediante métodos bien conocidos en la técnica.
Los presentes compuestos y sus composiciones farmacéuticamente aceptables son útiles para tratar o disminuir la gravedad de una variedad de enfermedades, trastornos, síntomas o afecciones, que incluyen, pero no se limitan a, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza, dolor de cuello, dolor severo o intratable, dolor post-quirúrgico, dolor visceral, dolor del cáncer, dolor de osteoartritis, neuropatía periférica, dolor nociceptivo, dolor irruptivo, migraña, angina, dolor tónico, dolor persistente, dolor post-operatorio, dolor inducido por sustancias químicas, dolor inducido por la quimioterapia, dolor inducido por fármacos, un trastorno de dolor generalizado, espasmos del músculo esquelético, crisis convulsivas, cáncer o una combinación de estos.
Los presentes compuestos y sus composiciones farmacéuticamente aceptables también son útiles para el tratamiento de cualquier enfermedad, síntoma o afección que se deba a causalgia, diabetes, enfermedad vascular del colágeno, neuralgia del trigémino, lesión de la médula espinal, lesión del tronco encefálico, síndrome de dolor talámico, síndrome del dolor regional complejo tipo I/distrofia simpática refleja, síndrome de Fabry, neuropatía de fibras pequeñas, cáncer, quimioterapia contra el cáncer, alcoholismo crónico, accidente cerebrovascular, abscesos, enfermedad desmielinizante, infección viral, terapia antiviral, SIDA, terapia del SIDA, quemaduras, quemaduras solares, artritis, colitis, carditis, dermatitis, miositis, neuritis, mucositis, uretritis, cistitis, gastritis, neumonitis, enfermedad vascular del colágeno, traumatismos, cirugía, amputación, toxina, quimioterapia, fibromialgia, síndrome del intestino irritable, trastorno temporomandibular, enfermedad vascular, arteriesclerosis, trastornos del sueño, trastornos metabólicos, enfermedad gastrointestinal, tumor o cáncer de próstata, esquizofrenia, drogo-dependencia, tinnitus, demencia, asma, dolores de cabeza en racimo, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, artritis, ansiedad, depresión, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome del intestino irritable, incontinencia, neuralgia post-herpética, neuropatía diabética, cáncer, anticoncepción, lesión del sistema nervioso, crisis, convulsión, corea de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad autoinmune, temblor, retinopatía, neoplasia, inflamación, neuropatía craneal, diabetes tipo 1 o tipo 2, hiperaldosteronemia, trabajo de parto prematuro, incontinencia urinaria, envejecimiento cerebral o una combinación de estas.
Los compuestos objeto son útiles en un método para modular el calcio, particularmente la actividad de los canales de iones de calcio de tipo T en un paciente como un mamífero que necesite dicha modulación que comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto. Preferiblemente, la modulación incluye antagonizar o inhibir. La presente invención está dirigida al uso de los compuestos descritos en esta memoria como antagonistas del calcio, particularmente la actividad de los canales de iones de calcio de tipo T. Además de los primates, especialmente los seres humanos, se pueden tratar una variedad de otros mamíferos de acuerdo con el método de la presente invención.
La presente descripción también describe un método para la fabricación de un medicamento para modular el calcio, particularmente la actividad de los canales de iones de calcio de tipo T o para tratar los trastornos y enfermedades indicados en este documento en seres humanos y animales.
El sujeto tratado con los presentes métodos es generalmente un mamífero, preferiblemente un ser humano, hombre o mujer. El término “cantidad terapéuticamente eficaz” significa la cantidad del compuesto sujeto que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que se está buscando por el investigador, veterinario, médico u otro clínico. Se reconoce que un experto en la técnica puede influir en los trastornos neurológicos y psiquiátricos tratando de manera profiláctica a un paciente corrientemente afectado por los trastornos con una cantidad eficaz del compuesto de la presente invención. Como se usa en esta memoria, los términos “tratamiento” y “tratar” se refieren a todos los procesos en donde puede haber una ralentización, interrupción, detención, control o parada de la progresión de los trastornos neurológicos y psiquiátricos descritos en esta memoria, pero no indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas del trastorno, así como la terapia profiláctica de las afecciones mencionadas, particularmente en un paciente que está predispuesto a dicha enfermedad o trastorno. Los términos “administración de” y/o “administrar” un compuesto se deben entender que significan proporcionar un compuesto de la invención o un pro-fármaco o un fármaco blando de un compuesto de la invención al individuo que lo necesite.
El término “composición” como se usa en esta memoria pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Dicho término en relación con la composición farmacéutica se pretende que abarque un producto que comprende el(los) ingrediente(s) activo(s), y el(los) ingrediente(s) inerte(s) que componen el transportador, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, el acomplejamiento o la agregación de dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición preparada mezclando un compuesto de la presente invención y un transportador farmacéuticamente aceptable. Por “farmacéuticamente aceptable” se entiende que el transportador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor de esta.
Se puede determinar fácilmente la utilidad de los compuestos de acuerdo con la presente invención como el calcio, particularmente los antagonistas de los canales de iones de calcio de tipo T sin experimentación en exceso a través de metodología bien conocida en la técnica, que incluye en (I) neuronas recién disociadas en los ganglios de la raíz dorsal (DRG) o tálamo de ratas o ratones adultos para estudiar las propiedades farmacológicas de la corriente de Ca2+ de tipo T activada por bajo voltaje después de la inhibición de otros canales de iones en células nativas de DRG o células de tálamo utilizando el método de pinzamiento-parche celular [descrito, por ejemplo, por S. M. Todorovic y C. J. Lingle, The Journal of Neurophysiology, Vol.79 N°.1 January 1998, págs. 240-252, y Joksovic, y cols., J. Physiol.
574.2 págs. 415-430 (2006)]; (II) el “Ensayo de Flujo de Ca2+ FLIPR” y (III) el “Ensayo de Pinzamiento-Voltaje con Antagonistas del Calcio (Ca2+) de tipo T” [descrito por Xia, y cols., Assay and Drug Development Tech., 1 (5), 637-645 (2003)]. En un experimento típico se registra la función del canal de iones de las células HEK 293 que expresan el canal de iones de calcio de tipo T alfa-1 G, H o I (Cav3.1, Cav3.2, Cav3.3) para determinar la actividad de compuestos en el bloqueo de la corriente de calcio mediada por el calcio o por el canal de iones de calcio de tipo T alfa-1 G, H o I (Cav3.1, Cav3.2, Cav3.3). En este ensayo de pinzamiento-voltaje con antagonistas de los canales de iones de calcio (C2+) de tipo T, las corrientes de calcio se obtienen a partir del estado de reposo del canal de iones de calcio alfa-1G, H o I humano (Cav3.1, Cav3.2, Cav3.3) de la siguiente manera. La información de secuencia para los canales de iones de calcio de tipo T (activados por bajo voltaje) se describe por completo en p. ej., US5.618.720, US5.686.241, US5.710.250, US5.726.035, US5.792.846, US5.846.757, US5.851.824, US5.874.236, US5.876.958, US6.013.474, US6.057.114, US6.096.514, WO99/28342 y J. Neuroscience, 19(6): 1912-1921 (1999). Se crecieron células que expresan los canales de tipo T en medio de crecimiento que comprendía: DMEM, FBS aprobado por Tetsystem al 10% (Clontech Laboratories Inc.), 100 microgramos/ml de Penicilina/Estreptomicina, L-Glutamina 2mM, 150 microgramos/ml de Zeocin, 5 microgramos/ml de Blasticidina. Se indujo la expresión del canal T exponiendo las células a Tetraciclina 2mM durante 24 h. Se tira de las pipetas de vidrio hasta un diámetro de punta de 1 -2micrometros en un extractor de pipetas. Las pipetas se llenan con la solución intracelular y se inserta un alambre de plata clorada a lo largo de su longitud, que luego se conecta al cabezal del amplificador de voltaje de pinza. El tampón de tripsinización era Tripsina al 0,05%, EDTA 0,53 mM. La solución extracelular de registro consiste en (mM): NaCl 130mM, KCl 4mM, MgCl21 mM, CaCl22 mM, HEPES 20mM, Glucosa 30, pH 7,4. La solución interna consiste en (mM): CsCl 125, TEA-Cl 10, HEPES 10, NaCl 8, CaCl20,06, EGTA 0,6, ATP-Mg 4, GTP 0,3; CsMeSOa 135 mM, MgCl21, CsCl 10, EGTA 5, HEPES 10, pH 7,4; o CsCl 135 mM, MgCl22, MgATP 3, Na2ATP 2, Na2GTP 1, EGTA 5, HEPES 10, pH 7,4. Tras la inserción de la punta de pipeta en el baño, se observa la resistencia en serie (el intervalo aceptable está entre 1-4 megaohmios). El potencial de unión entre la pipeta y las soluciones del baño se pone a cero en el amplificador. A continuación se repara la célula, se rompe el parche y, después de la compensación de la resistencia en serie (>=80%), se aplica el protocolo de voltaje mientras se registra la respuesta de corriente de Ca2+ de la célula completa. Protocolos de voltaje: (1) -80 mV de voltaje de retención cada 20 segundos de pulso a -20mV durante 70 ms. de duración; la eficacia del fármaco para inhibir la corriente mediada por el canal se mide directamente a partir de la medida de la reducción en la amplitud del pico de la corriente iniciada por el cambio de voltaje de -80mV a -20 mV; (2) -100 mV de voltaje de retención cada 15 s de pulso a -20mV durante 70 ms. de duración; la eficacia del fármaco para inhibir la corriente mediada por el canal se mide directamente a partir de la medición de la reducción en la amplitud del pico de la corriente iniciada por el cambio en el voltaje de -100 mV a -20 mV. Se usó la diferencia en el bloqueo en los dos voltajes de retención para determinar el efecto del fármaco a diferentes niveles de inactivación inducida por el potencial en estado de reposo de las células. Después de obtener las corrientes de calcio de línea de base controles, se lavan las soluciones extracelulares que contienen concentraciones crecientes de un compuesto de prueba. Una vez que se alcanza un estado de inhibición estable a una concentración de compuesto dada, se aplica una concentración mayor de compuesto. Se representa el % de inhibición del pico de la corriente de Ca2+ control entrante durante la etapa de despolarización a -20mV como una función de la concentración de compuesto.
Se puede determinar mediante estos ensayos la actividad antagonista intrínseca del canal de iones de calcio de tipo T de un compuesto que se puede usar en la presente invención. En particular, los compuestos de los ejemplos mencionados anteriormente tenían actividad para antagonizar los canales de iones de calcio de tipo T en los ensayos mencionados anteriormente, generalmente con una IC50 de menos de aproximadamente 25 pM. Los compuestos preferidos dentro de la presente invención tenían actividad para antagonizar el canal de iones de calcio de tipo T en los ensayos mencionados anteriormente con una IC50 de menos de aproximadamente 1 pM. Dicho resultado es indicativo de la actividad intrínseca de los compuestos en uso como antagonistas de la actividad de los canales de iones de calcio de tipo T.
Los canales de iones de calcio de tipo T se han implicado en una amplia gama de funciones biológicas. Esto ha sugerido un papel potencial para estos receptores en una variedad de procesos patológicos en seres humanos u otras especies. Los compuestos de la presente invención tienen utilidad para tratar, prevenir, mejorar, controlar o reducir el riesgo de una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con los canales de iones de calcio, que incluyen uno más de los siguientes síntomas, afecciones y/o enfermedades: trastornos del movimiento, incluidas acinesias y síndromes acinético-rígidos (que incluyen la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, parkinsomismo post-encefálico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia multi-sistémica, degeneración cortico-basal, complejo parkinsonismo - demencia - ELA y calcificación de los ganglios basales), síndrome de fatiga crónica, fatiga que incluye fatiga de Parkinson, fatiga por esclerosis múltiple, fatiga causada por un trastorno del sueño o un trastorno del ritmo circadiano, parkinsonismo inducido por la medicación (como parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicamentos), síndrome de Gilles de la Tourette, trastornos de crisis, epilepsia y discinesias [que incluye temblor (como temblor en reposo, temblor esencial, temblor postural y temblor intencional), corea (como corea de Sydenham, enfermedad de Huntington, corea hereditaria benigna, neuroacantocitosis, corea sintomática, corea inducida por fármacos y hemibalismo), mioclonías (que incluyen mioclonías generalizadas y mioclonía focal), tics (que incluyen tics simples, tics complejos y tics sintomáticos), síndrome de piernas inquietas y distonía (que incluye distonía generalizada como distonía idiopática, distonía inducida por fármacos, distonía sintomática y distonía paroxística y distonía focal como blefaroespasmo, distonía oromandibular, disfonía espasmódica, tortícolis espasmódica, distonía axial, calambre distónico del escritor y distonía hemipléjica); enfermedad cardíaca, ritmo cardiaco anormal y arritmias, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cardíaca coronaria, muerte súbita, accidente cerebrovascular, disfunción sexual y reproductiva, como problemas de fertilidad, infertilidad, enfermedades o trastornos en los que se produce una actividad oscilatoria anormal en el cerebro, que incluye depresión, migraña, dolor neuropático, enfermedad de Parkinson, psicosis y esquizofrenia, así como enfermedades o trastornos en los que existe un acoplamiento anormal de actividad, particularmente a través del tálamo; mejora de la función cognitiva, mejora de la memoria; aumento de la retención de la memoria, aumento del rendimiento entrenado; aumento de la respuesta inmune; aumento de la función inmune; sofocos; sudores nocturnos; alargar la vida útil, esquizofrenia; trastornos relacionados con los músculos que están controlados por los ritmos de excitación/relajación impuestos por el sistema neural como el ritmo cardíaco y otros trastornos del sistema cardiovascular; afecciones relacionadas con la proliferación de células como vasodilatación o vaso-restricción y presión sanguínea; cáncer; arritmia cardíaca; hipertensión; insuficiencia cardíaca congestiva; afecciones del sistema genito/urinario; trastornos de la función sexual y la fertilidad; adecuación de la función renal; capacidad de respuesta a los anestésicos; trastornos del sueño; alteraciones del sueño, que incluyen la mejora de la calidad del sueño, el aumento de la calidad del sueño; aumento de la eficacia del sueño; aumento del mantenimiento del sueño; aumento del valor que se calcula a partir del tiempo que duerme un sujeto dividido por el tiempo que un sujeto está intentando dormir; mejora del inicio del sueño; disminución de la latencia o inicio del sueño (el tiempo que tarda en conciliar el sueño); disminución de las dificultades para conciliar el sueño; aumento de la continuidad del sueño; disminución del número de despertares durante el sueño; disminución del despertar intermitente durante el sueño; disminución de los despertares nocturnos; disminución del tiempo que pasa despierto después del inicio del sueño; aumento de la cantidad total de sueño; disminución de la fragmentación del sueño; alteración del ritmo, frecuencia o duración de los episodios de sueño REM; alteración del ritmo, frecuencia o duración de los episodios de sueño de onda lenta (es decir, etapas 3 o 4); aumento de la cantidad y el porcentaje de sueño en la etapa 2; promoción del sueño de onda lenta; mejora de la actividad EEG-delta durante el sueño; aumento de la cantidad de sueño Delta al principio del ciclo del sueño, aumento del sueño REM al final del ciclo del sueño; disminución de los despertares nocturnos, especialmente los despertares matutinos; aumento del estado de alerta durante el día; reducción de la somnolencia diurna; tratamiento o reducción la somnolencia diurna excesiva; aumento de la satisfacción con la intensidad del sueño; aumento del mantenimiento del sueño; insomnio idiopático; problemas del sueño; insomnio, hipersomnia, hipersomnia idiopática, hipersomnia de repetición, hipersomnia intrínseca, narcolepsia, sueño interrumpido, apnea del sueño, apnea obstructiva del sueño, vigilia, mioclonía nocturna, interrupciones del sueño REM, jet-lag, alteraciones del sueño de los trabajadores nocturnos, dissomnias, terror nocturno, insomnios asociados con depresión, trastornos emocionales/del estado de ánimo, enfermedad de Alzheimer o deterioro cognitivo, así como sonambulismo y emesis, y trastornos del sueño que acompañan al envejecimiento; ocaso del Alzheimer; afecciones asociadas con la ritmicidad circadiana así como trastornos mentales y físicos asociados con viajes a través de zonas horarias y con horarios de trabajo por turnos rotativos, afecciones debidas a fármacos que originan disminuciones en el sueño REM como efecto secundario; fibromialgia; síndromes que se manifiestan por sueño no reparador y dolor muscular o apnea del sueño que está asociada con alteraciones respiratorias durante el sueño; afecciones que se originan de una calidad del sueño disminuida; trastornos del estado de ánimo, como depresión o, más particularmente, trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos depresivos mayores de un único episodio o recurrentes y trastornos distímicos, o trastornos bipolares, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar n y trastorno ciclotímico, trastornos del estado de ánimo debidos a una afección médica general y trastornos del estado de ánimo inducidos por sustancias; trastornos de ansiedad que incluyen trastorno de estrés agudo, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivocompulsivo, ataque de pánico, trastorno de pánico, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de ansiedad por separación, fobia social, fobia específica, trastorno de ansiedad inducida por sustancias y ansiedad debida a afección médica general; trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos como déficits cerebrales posteriores a cirugía de derivación cardíaca y rechazo del injerto, accidente cerebrovascular, accidente cerebrovascular isquémico, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo craneal, hipoxia perinatal, parada cardíaca, daño neuronal hipoglucémico; Corea de Huntington; esclerosis lateral amiotrófica; esclerosis múltiple; daño ocular; retinopatía; trastornos cognitivos; enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos; espasmos musculares y trastornos asociados con la espasticidad muscular que incluyen temblores, epilepsia, convulsiones; trastornos cognitivos que incluyen demencia (asociada con enfermedad de Alzheimer, isquemia, traumatismo, problemas vasculares o accidente cerebrovascular, enfermedad por VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, hipoxia perinatal, otras afecciones médicas generales o abuso de sustancias); delirio, trastornos amnésicos o deterioro cognitivo relacionado con la edad; esquizofrenia o psicosis que incluye esquizofrenia (paranoide, desorganizada, catatónica o indiferenciada), trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una afección médica general y trastorno psicótico inducido por sustancias; trastornos relacionados con sustancias y conductas adictivas (que incluyen delirio inducido por sustancias, demencia persistente, trastorno amnésico persistente, trastorno psicótico o trastorno de ansiedad; tolerancia, dependencia o abstinencia de sustancias que incluyen alcohol, anfetaminas, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos o ansiolíticos); trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD); trastorno de la conducta; migraña (incluido el dolor de cabeza por migraña); incontinencia urinaria; tolerancia a sustancias, abstinencia de sustancias (que incluyen sustancias como opiáceos, nicotina, productos de tabaco, alcohol, benzodiacepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.); psicosis; esquizofrenia; ansiedad (que incluyen trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico y trastorno obsesivo compulsivo); trastornos del estado de ánimo (que incluyen depresión, manía, trastornos bipolares); neuralgia del trigémino; pérdida de audición; tinnitus; daño neuronal que incluye daño ocular; retinopatía; degeneración macular del ojo; emesis; edema cerebral; dolor que incluye estados de dolor agudo y crónico, dolor severo, dolor intratable, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor post-traumático, dolor de huesos y articulaciones (osteoartritis), dolor por movimientos repetitivos, dolor dental, dolor por cáncer, dolor miofascial (daño muscular, fibromialgia) dolor perioperatorio (cirugía general, ginecológica), dolor crónico, dolor neuropático, dolor post­ traumático, neuralgia del trigémino, migraña y dolor de cabeza por migraña.
Por lo tanto, la presente descripción describe métodos para: tratar, controlar, mejorar o reducir el riesgo de epilepsia, que incluye la ausencia de epilepsia; tratar o controlar la enfermedad de Parkinson; tratar el temblor esencial; tratar o controlar el dolor, incluido el dolor neuropático; mejorar la calidad del sueño; aumentar el mantenimiento del sueño; aumentar el sueño REM; aumentar el sueño de ondas lentas; disminuir la fragmentación de los patrones de sueño; tratar el insomnio; mejorar el pensamiento cognitivo; aumentar la retención de la memoria; tratar o controlar la depresión; tratar o controlar la psicosis; o tratar, controlar, mejorar o reducir el riesgo de esquizofrenia, en un paciente mamífero que lo necesite que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención son además útiles en un método para la prevención, el tratamiento, el control, la mejora o la reducción del riesgo de las enfermedades, trastornos, síntomas y afecciones indicadas en esta memoria.
Se puede variar la dosis del ingrediente activo en las composiciones de esta invención, sin embargo, es necesario que la cantidad de ingrediente activo sea tal que se obtenga una forma de dosis adecuada. Por ejemplo, los presentes compuestos se pueden incorporar en una dosis oral, o una inyección, o un parche transdérmico o un implante de una formulación de depósito. El ingrediente activo se puede administrar a pacientes (animales y seres humanos) que necesiten dicho tratamiento en dosis que proporcionarán una eficacia farmacéutica óptima. La dosis seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración y de la duración del tratamiento. La dosis variará de un paciente a otro dependiendo de la naturaleza y gravedad de la enfermedad, el peso del paciente, dietas especiales seguidas por el paciente, medicación concurrente y otros factores que reconocerán los expertos en la técnica. Generalmente, se administran al paciente niveles de dosificación de entre 0,0001 a 10 mg/kg de peso corporal al día, p. ej., seres humanos y seres humanos de edad avanzada, para obtener un eficaz antagonismo del calcio, particularmente de los canales de iones de calcio de tipo T. El intervalo de dosificación será generalmente aproximadamente de 0,5 mg a 1,0 g por paciente por día, que se puede administrar en dosis únicas o múltiples. Preferiblemente, el intervalo de dosificación será aproximadamente de 0,5 mg a 500 mg por paciente por día; más preferiblemente aproximadamente de 0,5 mg a 200 mg por paciente por día; e incluso más preferiblemente aproximadamente de 5 mg a 50 mg por paciente por día. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden proporcionar en una formulación de dosificación sólida que comprenda preferiblemente aproximadamente de 0,5 mg a 500 mg de ingrediente activo, más preferiblemente que comprenda aproximadamente de 1 mg a 250 mg de ingrediente activo. La composición farmacéutica se proporciona preferiblemente en una formulación de dosificación sólida que comprende aproximadamente 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg o 250 mg de ingrediente activo. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contengan de 1,0 a 1.000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1,5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 y 1.000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis del paciente a tratar. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día, preferiblemente una vez o dos veces al día.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar junto con un agente activo adicional. Es decir, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con uno más de otros fármacos en el tratamiento, prevención, control, mejora o reducción del riesgo de enfermedades o afecciones para los cuales pueden tener utilidad los compuestos de la presente invención o los otros fármacos, donde es más segura la combinación de los fármacos juntos que cualquiera de los fármacos solos. Dicho(s) otro(s) fármaco(s) se puede(n) administrar por una ruta y en una cantidad comúnmente usada para ello, contemporánea o secuencialmente con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se usa contemporáneamente con uno o más de otros fármacos, se prefiere una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria que contenga dichos otros fármacos y el compuesto de la presente invención. Sin embargo, la terapia de combinación también puede incluir terapias en las que el compuesto de la presente invención y uno o más de otros fármacos se administran en diferentes esquemas que se superponen. También se contempla que cuando se usan en combinación con uno o más de otros ingredientes activos, los compuestos de la presente invención y los otros ingredientes activos se pueden usar en dosis más bajas que cuando se usan cada uno por separado. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto de la presente invención. Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de un compuesto de la presente invención no solo con otro compuesto activo sino también con dos o más de otros compuestos activos.
La presente descripción da a conocer una composición farmacéutica que comprende (a) un compuesto que tiene una fórmula estructural como se describe en esta memoria, y (b) un agente analgésico que actúa mediante un mecanismo diferente de un antagonista de los canales de iones de calcio de tipo T. La presente descripción también da a conocer una composición farmacéutica que comprende (a) un compuesto que tiene una fórmula estructural como se define en la Reivindicación 1, y (b) un agente activo adicional seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de la proteína quinasa A (PKA), un inhibidor de la proteína quinasa C, un inhibidor de la proteína quinasa C épsilon, un inhibidor de la señalización del AMPc, un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo, in inhibidor de la síntesis de prostaglandinas, un anestésico local, un anticonvulsivo, un antidepresivo, un agonista del receptor opioide, un neuroléptico, un agonista de un receptor GABAa y una combinación de estos.
Así mismo, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con otros fármacos que se usan en la prevención, tratamiento, control, mejora o reducción del riesgo de las enfermedades o afecciones para las que son útiles los compuestos de la presente invención. Dichos otros fármacos se pueden administrar a través de una ruta y en una cantidad comúnmente usada para estos, contemporánea o secuencialmente con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se usa contemporáneamente con uno o más de otros fármacos, se prefiere una composición farmacéutica que contenga dichos otros fármacos además del compuesto de la presente invención. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que también contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto de la presente invención.
La relación en peso del compuesto del compuesto de la presente invención con el segundo ingrediente activo puede variar y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. Generalmente, se usará una dosis eficaz de cada uno. Por lo tanto, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención se combina con otro agente, la relación en peso del compuesto de la presente invención con el otro agente variará generalmente de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, preferiblemente de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos estarán generalmente dentro del intervalo mencionado anteriormente, pero en cada caso, se debe usar una dosis eficaz de cada ingrediente activo. En tales combinaciones, el compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos se pueden administrar por separado o en conjunto. Además, la administración de un elemento puede ser antes, concurrente o posterior a la administración de otro(s) agente(s).
Los compuestos de la presente invención se pueden emplear en combinación con un agente anti-convulsivo como carbamazepina, clonazepam, divalproex, etosuximida, felbamato, fosfenitoína, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, lorazepam, midazolam, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, primidona, tiagabina, topiramato, valproato, vigabatrina o zonisamida. En otra realización, el compuesto en cuestión se puede emplear en combinación con acetofenazina, alentemol, benzhexol, bromocriptina, biperideno, clorpromazina, clorprotixeno, clozapina, diazepam, fenoldopam, flufenazina, haloperidol, levodopa, levodopa con benserazida, levodopa con carbidopa, lisurida, loxapina, mesoridazina, molindolona, naxagolida, olanzapina, pergolida, perfenazina, pimozida, pramipexol, risperidona, sulpirida, tetrabenazina, trihexifenidilo, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina o ácido valproico.
Los compuestos de la presente invención se pueden emplear en combinación con levodopa (con o sin un inhibidor selectivo de la descarboxilasa extracerebral como carbidopa o benserazida), anticolinérgicos como biperideno (opcionalmente como su clorhidrato o sal de lactato) y clorhidrato de trihexifenidilo (benzhexol), inhibidores COMT como entacapona, inhibidores MOA-B, antioxidantes, antagonistas del receptor de adenosina A2a, agonistas colinérgicos, antagonistas del receptor de serotonina y agonistas del receptor de dopamina como alentemol, bromocriptina, fenoldopam, lisurida, naxagolida, pergolida y pramipexol. Se apreciará que el agonista de dopamina pueda estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, bromhidrato de elentemol, mesilato de bromocriptina, mesilato de fenoldopam, clorhidrato de naxagolida y mesilato de pergolida. La lisurida y el pramipexol se usan comúnmente en forma no salina.
Los compuestos de la presente invención se pueden emplear en combinación con un compuesto de las clases de agentes neurolépticos fenotiazina, tioxanteno, dibenzazepina heterocíclica, butirofenona, difenilbutilpiperidina e indolona. Los ejemplos adecuados de fenotiazinas incluyen clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina y trifluoperazina. Los ejemplos adecuados de tioxantenos incluyen clorprotixeno y tiotixeno. Un ejemplo de dibenzazepina es la clozapina. Un ejemplo de una butirofenona es el haloperidol. Un ejemplo de una difenilbutilpiperidina es la pimozida. Un ejemplo de una indolona es la molindolona. Otros agentes neurolépticos incluyen loxapina, sulpirida y risperidona. Se apreciará que los agentes neurolépticos cuando se usan en combinación con el compuesto en cuestión puedan estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, clorhidrato de clorpromazepina, besilato de mesoridazina, clorhidrato de tioridazina, maleato de acetofenazina, clorhidrato de flufenazina, enatato de flurfenazina, decanoato de flufenazina, clorhidrato de trifluoperazina, clorhidrato de tiotixeno, decanoato de haloperidol, succinato de loxapina y clorhidrato de molindona. La perfenazina, el clorprotixeno, la clozapina, el haloperidol, la pimozida y la risperidona comúnmente no se usan en forma de sal.
Los compuestos de la presente invención se pueden emplear en combinación con un agonista opiáceo, un inhibidor de la lipoxigenasa, como un inhibidor de la 5-lipoxigenasa, un inhibidor de la ciclooxigenasa, como un inhibidor de la ciclooxigenasa-2, un inhibidor de interleuquina, como un inhibidor de la interleuquina-1, un antagonista de NMDA, un inhibidor de óxido nítrico o un inhibidor de la síntesis del óxido nítrico, un agente anti-inflamatorio no esteroideo o un agente anti-inflamatorio supresor de citoquinas, por ejemplo, con un compuesto como acetaminofeno, aspirina, codieno, fentanilo, ibuprofeno, indometacina, ketorolaco, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, un analgésico esteroideo, sufentanilo, sunlindaco, tenidap, y similares. De manera similar, el compuesto en cuestión se puede administrar con un analgésico; un potenciador como la cafeína, un antagonista H2, simeticona, hidróxido de aluminio o magnesio; un descongestivo como fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudofedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina o levo-desoxi-efedrina; un antitusígeno como codeína, hidrocodona, caramifeno, car beta pentano o dexametorfano; un diurético; y un antihistamínico sedante o no sedante. En otra realización, el compuesto en cuestión se puede emplear en combinación con un antagonista de los canales de calcio de tipo L, como amlodipino.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con compuestos que se sabe en la técnica que son útiles para mejorar la calidad del sueño y prevenir y tratar los trastornos del sueño y las alteraciones del sueño, que incluyen, p. ej., sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, agentes ansiolíticos, antihistamínicos, benzodiazepinas, barbitúricos, ciclopirrolonas, agonistas de GABA, antagonistas de 5HT-2 que incluyen antagonistas de 5HT-2A y antagonistas de 5HT-2A/2C, antagonistas de histamina que incluyen antagonistas de histamina H3, agonistas inversos de histamina H3, imidazopiridinas, tranquilizantes menores, agonistas y antagonistas de melatonina, agentes melatonérgicos, otros antagonistas de orexina, agonistas de orexina, agonistas y antagonistas de proquineticina, pirazolopirimidinas, otros antagonistas de los canales de iones de calcio de tipo T, triazolopiridinas y similares, como: adinazolam, alobarbital, alonimida, alprazolam, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, armodafinilo, APD-125, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropion, buspriona, butabarbital, butalbital, capromorelina, capurida, carbocloral, betaína de cloral, hidrato de cloral, clordiazepóxido, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, cloretato, clozapina, conazepam, cyprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenhidramina, doxepina, EMD-281014, eplivanserina, estazolam, eszopiclona, etclorinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, gaboxadol, glutetimida, halazepam, hidroxizina, ibutamoren, imipramina, indiplon, litio, lorazepam, lormetazepam, L Y-156735, maprotilina, MDL-100907, meclocualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metacualnona, metilprilon, midaflur, midazolam, modafinilo, nefazodona, NGD-2-73, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, oxazepam, paraldehído, paroxetina, pentobarbital, perlapine, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, cuazepam, ramelteon, reclazepam, roletamida, secobarbital, sertralina, suproclona, TAK-375, temazepam, tioridazina, tiagabina, tracazolato, tranilcipromina, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofos, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplon, zolazepam, zopiclona, zolpidem y sales de estos y combinaciones de estos y similares, o se puede administrar el compuesto de la presente invención en conjunto con el uso de métodos físicos como la fototerapia o la estimulación eléctrica.
Los compuestos de la presente invención se pueden emplear en combinación con un agente antidepresivo o ansiolítico, que incluyen inhibidores de la recaptación de norepinefrina (incluidos los tricíclicos de aminas terciarias y los tricíclicos de aminas secundarias), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRIs), inhibidores de la monoamina oxidasa (MAOIs), inhibidores reversibles de la monoamina oxidasa (RIMAs), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRIs), antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF), antagonistas de los receptores a-adrenérgicos, antagonistas del receptor de neuroquinina-1, antidepresivos atípicos, benzodiazepinas, agonistas o antagonistas de 5-HT-1A, especialmente agonistas parciales de 5-HT-1A y antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF). Los agentes específicos incluyen: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina y trimipramina; amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina y protriptilina; fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y seriralina; isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina y selegilina; moclobemida: venlafaxina; aprepitant; bupropion, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina; alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam; buspirona, flesinoxano, gepirona e ipsapirona y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
Los compuestos de la presente invención se pueden emplear en combinación con agentes anti-Alzheimer; inhibidores de la beta-secretasa; inhibidores de la gamma-secretasa; secretagogos de la hormona del crecimiento; hormona del crecimiento recombinante; inhibidores de la HMG-CoA reductasa; AINEs incluido ibuprofeno; vitamina E; anticuerpos anti-amiloide; antagonistas del receptor CB-1 o agonistas inversos del receptor CB-1; antibióticos como doxiciclina y rifampicina; antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), como memantina; inhibidores de la colinesterasa como galantamina, rivastigmina, donezepilo y tacrina; secretagogos de la hormona del crecimiento como ibutamoren, mesilato de ibutamoren y capromorelina; antagonistas de la histamina H3; agonistas de AMP A; inhibidores de PDE4; agonistas inversos de GABAa ; o agonistas nicotínicos neuronales.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral (p. ej., intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICY, inyección o infusión intra-cisternal, inyección subcutánea o implante), por inhalación en aerosol, nasal, vaginal, rectal, sublingual o rutas tópicas de administración y se pueden formular, solos o juntos, en formulaciones de unidades de dosificación adecuadas que contienen transportadores, adyuvantes y vehículos convencionales farmacéuticamente no tóxicos apropiados para cada ruta de administración. Además del tratamiento de animales de sangre caliente como ratones, ratas, caballos, vacas, ovejas, perros, gatos, monos, etc., los compuestos de la invención son eficaces para uso en seres humanos.
Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta invención se pueden presentar de manera conveniente en forma de unidad de dosificación y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el transportador que constituye uno o más de los ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan asociando de manera uniforme e íntima el ingrediente activo con un transportador líquido o un transportador sólido finamente dividido o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica, el compuesto objetivo activo en cuestión se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o estado de las enfermedades. Como se usa en esta memoria, el término “composición” pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Las composiciones farmacéuticas destinadas a uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetitosas. Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y de disgregación, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o se pueden recubrir mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y, de ese modo, proporcionar una acción sostenida durante un periodo más largo. Las composiciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas blandas de gelatina en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite adecuado. También se pueden emplear emulsiones de aceite en agua. Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Las composiciones farmacéuticas de los presentes compuestos pueden estar en forma de suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal. Para uso tópico, se pueden emplear cremas, ungüentos, jaleas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención también se pueden formular para su administración por inhalación. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar mediante un parche transdérmico mediante métodos conocidos en la técnica.
En los siguientes esquemas y ejemplos se ilustran varios métodos para preparar los compuestos de esta invención. Los materiales de partida se fabrican de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica o como se ilustra en esta memoria. En esta memoria se usan las siguientes abreviaturas: Me: metillo; Et: etilo; t-Bu: terc-butilo; Ar: arilo; Ph: fenilo; Bn: bencilo; BuLi: butillitio; Piv: pivaloilo; Ac: acetilo; THF: tetrahidrofurano; DMSO: dimetilsulfóxido; EDC: N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida; Boc: terc-butiloxi carbonilo; Et3N: trietilamina; DCM: diclorometano; DCE: dicloroetano; DME: dimetoxietano; DBA: dietilamina; DAST: trifluoruro de dietilaminosulfuro; EtMgBr: bromuro de etilmagnesio; BSA: albúmina sérica bovina; TFA: ácido trifluoroacético; DMF: N,N-dimetilformamida; SOCb: cloruro de tionilo; CDI: carbonil diimidazol; rt: temperatura ambiente; HPLC: cromatografía líquida de alta resolución. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de una variedad de maneras.
Los compuestos de la presente invención y otros compuestos relacionados que tienen diferentes sustituyentes identificados por cualquiera de los métodos descritos anteriormente se pueden sintetizar usando técnicas y materiales conocidos por aquellos expertos en la técnica, como se describe, por ejemplo, en marzo, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4.sup.th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 3.sup.rd Ed., Vols. A and B (Plenum 1992), y Green and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 2.sup.nd Ed. (Wiley 1991). Los materiales de partida útiles para preparar los compuestos de la invención e intermedios de estos están disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante métodos sintéticos bien conocidos (véanse, p. ej., Harrison y cols., “Compendium of Synthetic Organic Methods”, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996); “Beilstein Handbook of Organic Chemistry”, Beilstein Institute of Organic Chemistry, Frankfurt, Germany; Feiser y cols., “Reagents for Organic Synthesis”, Volumes 1-21, Wiley Interscience; Trost y cols., “Comprehensive Organic Synthesis”, Pergamon Press, 1991; “Theilheimer’s Synthetic Methods of Organic Chemistry”, Volumes 1-45, Karger, 1991; March, “Advanced Organic Chemistry”, Wiley Interscience, 1991; Larock “Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers, 1989; Paquette, “Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis”, 3d Edition, John Wiley & Sons, 1995). Otros métodos para la síntesis de los compuestos descritos en esta memoria y/o materiales de partida se describen en la técnica o serán fácilmente evidentes para el experto en la materia. Se pueden encontrar alternativas a los reactivos y/o grupos protectores en las referencias proporcionadas anteriormente y en otros compendios bien conocidos por el experto en la materia. Se puede encontrar orientación para seleccionar grupos protectores adecuados, por ejemplo, en Greene & Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 1999. Por consiguiente, los métodos sintéticos y la estrategia presentada en esta memoria son ilustrativos más que exhaustivos.
Los procedimientos descritos en esta memoria para sintetizar los compuestos de la invención pueden incluir una o más etapas de protección y desprotección (p. ej., la formación y eliminación de grupos acetales). Además, los procedimientos sintéticos descritos a continuación pueden incluir varias purificaciones, como cromatografía en columna, cromatografía ultra-rápida, cromatografía en capa fina (TLC), recristalización, destilación, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) y similares. Además, se pueden usar también diversas técnicas bien conocidas en las técnicas químicas para la identificación y cuantificación de productos químicos de reacción, como resonancia magnética nuclear de protón y de carbono 13 (1H y 13C NMR), espectroscopía infrarroja y ultravioleta (IR y UV), cristalografía de rayos X, análisis elemental (EA), HPLC y espectroscopía de masas (MS). Los métodos de protección y desprotección, purificación e identificación y cuantificación son bien conocidos en las técnicas químicas.
Un ejemplo de reducción del dolor inducido por formalina en modelos animales de rata de hiperalgesia por 3-(2-{4-[(4-fluorofenil)carbonil]piperidin-1-il}etil)-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (pirenperona) se muestra en la Figura 1.
Prueba de formalina en la pata de rata (ensayo in vivo): Se evaluó la capacidad de los compuestos para inhibir la respuesta conductual provocada por una inyección de formalina (50 pl de formalina al 5%). Se fijó una banda de metal a la pata trasera izquierda de ratas Holtzman (225-250 g, Harlan Industries, Indianapolis, IN) y cada rata se acondicionó a la banda durante 60 minutos dentro de un cilindro de plástico (15 cm de diámetro). Se les dieron dosis a las ratas de vehículo, compuesto de control positivo o un compuesto de prueba ya sea antes (local) o después (sistémica) del desafío con formalina. Para la administración local, los compuestos se prepararon en un vehículo 1:1,5 de solución salina (en ml) y ácido (D)- o (L)-tartárico (en mg), o un vehículo 1:1:6 de DMA (N,N-dimetilacetamida), Tween 80 y solución salina, y se inyectaron por vía intraperitoneal en la superficie dorsal de la pata trasera derecha de la rata 60 minutos antes de la formalina. Se contó el número de estremecimientos de manera continua durante 60 minutos usando un analizador de nocicepción automático (UCSD Anesthesiology Research, San Diego, Calif.). Se determinó la significación estadística comparando el número total de estremecimientos detectados en la fase temprana (0-10 min, Fase I) y en la tardía (11 -60 min) con una prueba t no pareada. Aquí se usó el fármaco antiepiléptico Etosuximida, un conocido antagonista de los canales de iones de calcio de tipo T usado como un analgésico (WO-2006122035, Gogas K. R., y cols. “Effects of the T-type calcium channel blocker, Ethosuximide in rodent models of acute and chronic pain”, Abstract. IASP 10th World Congress on Pain. San Diego. CA 2002) como compuesto de control positivo.
En la Figura 2 y en la Figura 3 se da un ejemplo de reducción del dolor inducido por carragenano en un modelo animal de rata de hiperalgesia por el Compuesto 10 (pirenperona).
Se proporcionan los siguientes párrafos como referencia.
1. Un método para tratar una enfermedad, síntoma o afección asociada con los canales de iones de calcio de tipo T que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o la sal, solvato, éster y/o pro-fármaco de este, a un paciente que lo necesite,
Figure imgf000019_0001
en donde,
X es un heterociclilo bicíclico fusionado sustituido o no sustituido;
Y es alquileno sustituido o no sustituido;
L es -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR1)-, -C(=N-OR1)-, -S(O)-, -S(O)2-, o -C(R2R3)-;
Z es un arilo no sustituido, arilo sustituido, heteroarilo no sustituido o heteroarilo sustituido;
n es un número entero 0, 1,2, 3 o 4;
cada R es independientemente halo, alquilo, alquilo sustituido, hetroalquilo, heteroalquilo sustituido, hidroxilo, alcoxilo, amino, alcamino, ciano o nitro;
R1 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; y
R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, hidroxilo, alcoxilo, amino, alcamino, ciano o nitro.
2. El método del párrafo 1, en donde el compuesto de fórmula (I) tiene una fórmula estructural seleccionada del grupo que consiste en la fórmula (Ia), la fórmula (Ib), la fórmula (Ic) y la fórmula (Ic), o la sal, solvato, éster y/o pro-fármaco de este,
Figure imgf000020_0001
en donde
A1 y A2 son cada uno independientemente O, S, N-R o N-OR;
R4 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, hidroxilo, alcoxilo, amino o alcamino; L es cada uno independientemente -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR1)-, -C(=N-OR1)-, -S(O)-, -S(O)2- o -C(R2R3)-;
cada R es independientemente halo, alquilo, alquilo sustituido, hetroalquilo, heteroalquilo sustituido, hidroxilo, alcoxilo, amino, alcamino, ciano o nitro;
n es un número entero 0, 1,2, 3 o 4;
m es un número entero 0, 1 o 2.
3. El método del párrafo 1, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000021_0001
ecenperona
Figure imgf000022_0001
o la sal, solvato, éster y/o pro-fármaco de este.
4. El método del párrafo 1, en donde la enfermedad, síntoma o afección está implicada en la activación o la hiperactividad de los canales de iones de calcio dependientes de bajo voltaje.
5. El método del párrafo 1, en donde la enfermedad, síntoma o afección se selecciona del grupo que consiste en dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza, dolor de cuello, dolor severo o intratable, dolor post-quirúrgico, dolor visceral, dolor de cáncer, dolor de osteoartritis, neuropatía periférica, dolor nociceptivo, dolor irruptivo, migraña, angina, dolor tónico, dolor post-operatorio, dolor inducido por sustancias químicas, dolor inducido por quimioterapia, dolor inducido por fármacos, un trastorno de dolor generalizado, espasmos del músculo esquelético, crisis convulsivas, cáncer y una combinación de estos.
6. El método del párrafo 5, en donde la enfermedad, síntoma o afección se debe a causalgia, diabetes, enfermedad vascular del colágeno, neuralgia del trigémino, lesión de la médula espinal, lesión del tallo cerebral, síndrome del dolor talámico, síndrome del dolor regional complejo tipo I/distrofia simpática refleja, síndrome de Fabry, neuropatía de fibras pequeñas, cáncer, quimioterapia contra el cáncer, alcoholismo crónico, accidente cerebrovascular, absceso, enfermedad desmielinizante, infección viral, terapia antiviral, SIDA, terapia del SIDA, quemadura, quemadura solar, artritis, colitis, carditis , dermatitis, miositis, neuritis, mucositis, uretritis, cistitis, gastritis, neumonitis, enfermedad vascular del colágeno, traumatismo, cirugía, amputación, toxina, quimioterapia, fibromialgia, síndrome del intestino irritable, un trastorno temporomandibular, enfermedad vascular, arteriosclerosis, trastornos del sueño, trastornos metabólicos, enfermedad gastrointestinal, tumor o cáncer de próstata, esquizofrenia, drogodependencia, tinnitus, demencia, asma, dolores de cabeza en racimo, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, artritis, ansiedad, depresión, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome del intestino irritable, incontinencia, neuralgia postherpética, neuropatía diabética, cáncer, anticoncepción, lesión del sistema nervioso, crisis, convulsión, corea de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad autoinmune, temblor, retinopatía, neoplasia, inflamación, neuropatía craneal, diabetes tipo 1 o tipo 2, hiperaldosteronemia, trabajo de parto prematuro, incontinencia urinaria, envejecimiento cerebral, y una combinación de estos.
7. El método del párrafo 1, en donde el compuesto de fórmula (I) se administra en conjunto con un agente activo adicional.
8. El método del párrafo 7, en donde el agente activo adicional se administra simultánea, secuencial o separadamente con el compuesto de fórmula (I).
9. El método del párrafo 1, en donde el compuesto de fórmula (I) se incorpora en una formulación de dosis oral, una formulación de inyección, una formulación de parche transdérmico o la implantación de una formulación de depósito.
10. Una composición farmacéutica que comprende (a) un compuesto que tiene una fórmula estructural (I) como se define en el párrafo 1, y (b) un agente analgésico que actúa por un mecanismo diferente al de un antagonista de los canales de iones de calcio de tipo T.
11. Una composición farmacéutica que comprende
(a) un compuesto que tiene una fórmula estructural (I) como se define en el párrafo 1, y
(b) un agente activo adicional seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de la proteína quinasa A (PKA), un inhibidor de la proteína quinasa C, un inhibidor de la proteína quinasa C épsilon, un inhibidor de la señalización del AMPc, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas, un anestésico local, un anticonvulsivo, un antidepresivo, un agonista del receptor opioide, un neuroléptico, un agonista de un receptor GABAa y una combinación de estos.
12. Un kit que comprende
(a) una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene una fórmula estructural (I) como se define en el párrafo 1, e
(b) instrucciones para llevar a cabo el método del párrafo 1.
13. Un kit que comprende
(a) una composición farmacéutica como se define en el párrafo 11, e
(b) instrucciones para llevar a cabo el método del párrafo 7.
14. Un método para modular los canales de iones de calcio de tipo T que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula (I), o la sal, solvato, éster y/o pro-fármaco de este con los canales de iones de calcio;
Figure imgf000023_0001
en donde,
X es un heterociclilo bicíclico fusionado sustituido o no sustituido;
Y es un alquileno sustituido o no sustituido;
L es -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR1)-, -C(=N-OR1)-, -S(O)-, -S(O)2- o -C(R2R3)-;
Z es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
n es un número entero 0, 1,2, 3 o 4;
R es cada uno independientemente halo, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, hidroxilo, alcoxilo, amino, alcamino, ciano o nitro;
R1 es cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; y
R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, hidroxilo, alcoxilo, amino, alcamino, ciano o nitro.
15. El método del párrafo 14, en donde la modulación comprende antagonizar al menos una subunidad de los canales de iones de calcio de tipo T en un paciente que lo necesite.
16. El método del párrafo 14, en donde el compuesto de fórmula (I) tiene una fórmula estructural seleccionada del grupo que consiste en la fórmula (Ia), la fórmula (Ib), la fórmula (Ic) y la fórmula (Id),
Figure imgf000024_0001
en donde
A1 y A2 son cada uno independientemente O, S, N-R o N-OR;
R4 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, hetroalquilo, heteroalquilo sustituido, hidroxilo, alcoxilo, amino o alcamino; L es cada uno independientemente -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR1)-, -C(=N-OR1)-, -S(O)-, -S(O)2- o -C(R2R3)-;
R es cada uno independientemente halo, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, hidroxilo, alcoxilo, amino, alcamino, ciano o nitro;
n es un número entero 0, 1,2, 3 o 4; y
m es un número entero 0, 1 o 2,
o la sal, solvato, éster y/o pro-fármaco de estos.
17. El método del párrafo 14, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
o la sal, solvato, éster y/o pro-fármaco de estos.
18. Uso de un compuesto de fórmula (I), o la sal, solvato, éster y/o pro-fármaco de este en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad, síntoma o afección asociada con los canales de iones de calcio de tipo T,
Figure imgf000026_0002
en donde,
X es un heterociclilo bicíclico fusionado sustituido o no sustituido;
Y es un alquileno sustituido o no sustituido;
L es -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR1)-, -C(=N-OR1)-, -S(O)-, -S(O)2- o -C(R2R3)-;
Z es arilo no sustituido, arilo sustituido, heteroarilo no sustituido o heteroarilo sustituido;
n es un número entero 0, 1,2, 3 o 4;
cada R es independientemente halo, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, hidroxilo, alcoxilo, amino, alcamino, ciano o nitro;
R1 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; y
R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, hidroxilo, alcoxilo, amino, alcamino, ciano o nitro.
19. El uso del párrafo 18, en donde el compuesto de fórmula (I) tiene una fórmula estructural seleccionada del grupo que consiste en la fórmula (Ia), la fórmula (Ib), la fórmula (Ic) y la fórmula (Id),
Figure imgf000027_0001
en donde
A1 y A2 son cada uno independientemente O, S, N-R o N-OR;
R4 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, hetroalquilo, heteroalquilo sustituido, hidroxilo, alcoxilo, amino o alcamino; L es cada uno independientemente -C(O)-, -C(=S)-, -C(=NR1)-, -C(=N-OR1)-, -S(O)-, -S(O)2- o -C(R2R3)-;
R es cada uno independientemente halo, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, hidroxilo, alcoxilo, amino, alcamino, ciano o nitro;
n es un número entero 0, 1,2, 3 o 4; y
m es un número entero 0, 1 o 2,
o la sal, solvato, éster y/o pro-fármaco de estos.
20. El uso del párrafo 18, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
o la sal, solvato, éster y/o pro-fármaco de estos.
21. El uso del párrafo 18, en donde la enfermedad, síntoma o afección se selecciona del grupo que consiste en dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza, dolor de cuello, dolor severo o intratable, dolor post-quirúrgico, dolor visceral, dolor de cáncer, dolor por osteoartritis, neuropatía periférica, dolor nociceptivo, dolor irruptivo, migraña, angina, dolor tónico, dolor persistente, dolor post­ operatorio, dolor inducido por sustancias químicas, dolor inducido por quimioterapia, dolor inducido por fármacos, un trastorno de dolor generalizado, espasmos del músculo esquelético, crisis convulsivas, cáncer y una combinación.
22. El uso del párrafo 21, en donde la enfermedad, síntoma o afección se debe a causalgia, diabetes, enfermedad vascular del colágeno, neuralgia del trigémino, lesión de la médula espinal, lesión del tallo cerebral, síndrome del dolor talámico, síndrome de dolor regional complejo tipo I/distrofia simpática refleja, síndrome de Fabry, neuropatía de fibras pequeñas, cáncer, quimioterapia contra el cáncer, alcoholismo crónico, accidente cerebrovascular, absceso, enfermedad desmielinizante, infección viral, terapia antiviral, SIDA, terapia contra el SIDA, quemaduras, quemaduras solares, artritis, colitis, carditis, dermatitis, miositis, neuritis, mucositis, uretritis, cistitis, gastritis, neumonitis, enfermedad vascular del colágeno, traumatismo, cirugía, amputación, toxina, quimioterapia, fibromialgia, síndrome del intestino irritable, un trastorno temporomandibular, enfermedad vascular, arteriosclerosis, trastornos del sueño, trastornos metabólicos, enfermedad gastrointestinal, tumor o cáncer de próstata, esquizofrenia, drogodependencia, tinnitus, demencia, asma, dolores de cabeza en racimo, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, artritis, ansiedad, depresión, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome del intestino irritable, incontinencia, neuralgia post-herpética, neuropatía diabética, cáncer, anticoncepción, lesión del sistema nervioso, crisis, convulsiones, corea de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad autoinmune, temblor, retinopatía, neoplasia, inflamación, neuropatía craneal, diabetes tipo 1 o tipo 2, hiperaldosteronemia, trabajo de parto prematuro, incontinencia urinaria, envejecimiento cerebral y una combinación de estos.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula
Figure imgf000030_0001
o una sal o éster de este para usar en el tratamiento del dolor, en donde el tratamiento comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto a un paciente que lo necesita, en donde el dolor se selecciona del grupo que consiste en: dolor agudo, dolor crónico y dolor inflamatorio.
2. Una composición que comprende el compuesto para usar de la reivindicación 1, en donde la composición está en forma de una formulación de dosis oral, una formulación de inyección, una formulación de parche transdérmico o la implantación de una formulación de depósito.
3. Un compuesto que tiene la fórmula estructural (Ib), o una sal o éster de este
Figure imgf000030_0002
en donde,
A1 es O o S;
R4 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, heteroalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6 sustituido, hidroxilo, alcoxilo C1-6, amino o alcamino C1-6 ;
L es -C(R2R3)-;
R es cada uno independientemente halo, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, hidroxilo, alcoxilo, amino, alcamino, ciano o nitro; y
n es un número entero 0, 1 o 2,
R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, hidroxilo, alcoxilo, amino, alcamino, ciano o nitro;
o una mezcla racémica, un enantiómero o un diastereómero de este.
4. El compuesto de la reivindicación 3 que se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000030_0003
5. Una composición farmacéutica, que comprende:
a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene una fórmula estructural (Ib) o una sal o éster de este, en donde A1, L, R, R4 y n son como se definen en la reivindicación 3.
Figure imgf000031_0001
b) al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el compuesto es como se define en la reivindicación 4.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000031_0002
8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, formulada como:
una formulación de dosis oral, una formulación de inyección, una formulación de parche transdérmico o la implantación de una formulación de depósito.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, que además comprende:
c) un agente activo adicional.
10. El compuesto de una de las reivindicaciones 3 o 4 o la composición farmacéutica de una de las reivindicaciones 5 a 9 para usar en el tratamiento del dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y/o dolor inflamatorio.
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