JP7134178B2 - カルシウムチャネル阻害剤 - Google Patents
カルシウムチャネル阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7134178B2 JP7134178B2 JP2019543998A JP2019543998A JP7134178B2 JP 7134178 B2 JP7134178 B2 JP 7134178B2 JP 2019543998 A JP2019543998 A JP 2019543998A JP 2019543998 A JP2019543998 A JP 2019543998A JP 7134178 B2 JP7134178 B2 JP 7134178B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ethyl
- methyl
- amino
- fluoro
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本出願は、2017年2月15日に出願された米国仮特許出願第62/459,355号の利益を主張し、その全開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は薬学的に有用な化合物に関する。本開示は、新規化合物、ならびにそれらの組成物および使用の方法を提供する。本発明の化合物は、電位開口型(voltage-gated)カルシウムチャネルの1つもしくは複数のアイソフォームの活性を遮断し、したがって、例えば、がんを含む、電位開口型カルシウムチャネルの異常な活性に関する疾患の処置において有用である。
T型カルシウムチャネルは、膜脱分極の間に開口する低電位活性化カルシウムチャネルであり、活動電位または脱分極シグナルの後に、細胞へのカルシウム流入を媒介する。T型カルシウムチャネルは、心筋および平滑筋内に存在することが知られており、中枢神経系内の多くの神経細胞にも存在している。T型カルシウムチャネル(一過性開口型カルシウムチャネル)は、より負の膜電位によって活性化されるその能力、その小さな単一チャネルコンダクタンス、およびL型カルシウムチャネルを標的とする従来のカルシウムチャネルアンタゴニスト薬に対するその非反応性に起因して、L型カルシウムチャネル(長時間作用性カルシウムチャネル)とは区別される。
本開示は、とりわけ、式Iの化合物:
明確にするために、別々の実施形態の文脈において記載される、本明細書に記載されるある特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせても提供され得ることが理解される。反対に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈において記載される本開示のさまざまな特徴は、別々に、または任意の適切な下位の組み合わせでも提供され得る。
他に定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示によって提供される文脈を考慮して、本開示が属する分野の当業者によって通常理解されているものと同じ意味を有する。
本出願は、とりわけ、式Iの化合物:
Xは、OまたはCH2であり;
Yは、CR1R2、NR3、C(=O)、C(=O)NHまたはNH(C=O)であり;
Zは、C(=O)ORZ1またはC(=O)NRZ2RZ3であり;
nは、0、1、2または3であり;
RNは、Hまたは置換されていてもよいC1~4アルキルであり;
R1は、Hもしくは置換されていてもよいC1~4アルキルであり;
R2は、Hもしくは置換されていてもよいC1~4アルキルであるか;または
R1およびR2は、組み合わされて、置換されていてもよい3~6員のシクロアルキル環をそれらが結合する炭素原子と一緒に形成するC2~4アルキレン基を形成し;
R3は、Hまたは置換されていてもよいC1~4アルキルであり;
RZ1は、置換されていてもよいC1~4アルキルであり;
RZ2は、Hもしくは置換されていてもよいC1~4アルキルであり;
RZ3は、Hもしくは置換されていてもよいC1~4アルキルであるか;または
RZ2およびRZ3は、それらが結合する窒素原子と組み合わされて、置換されていてもよい4~6員のヘテロシクロアルキル環を形成し;
Arは、置換されていてもよいC6~10アリールまたは置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールである]
を提供する。
それぞれの置換されたシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ、OH、CN、NO2、アミノ、C1~4アルキルアミノ、ジ(C1~4アルキル)アミノおよびオキソからそれぞれ独立して選択される、1、2、3、4または5個の置換基によって置換され;
それぞれの置換されたアリールおよびヘテロアリールは、ハロ、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ、OH、CN、NO2、アミノ、C1~4アルキルアミノおよびジ(C1~4アルキル)アミノからそれぞれ独立して選択される、1、2、3、4または5個の置換基によって置換される。
Xは、OまたはCH2であり;
Yは、CR1R2であり;
Zは、C(=O)ORZ1またはC(=O)NRZ2RZ3であり;
RNは、無置換のC1~4アルキルであり;
R1は、Hもしくは無置換のC1~4アルキルであり;
R2は、Hもしくは無置換のC1~4アルキルであるか;または
R1およびR2は、組み合わされて、置換されていてもよい3~6員のシクロアルキル環をそれらが結合する炭素原子と一緒に形成するC2~4アルキレン基を形成し;
nは、0、1、2または3であり;
RZ1は、無置換のC1~4アルキルであり;
RZ2は、Hもしくは無置換のC1~4アルキルであり;
RZ3は、置換されていてもよいC1~4アルキルであるか;または
RZ2およびRZ3は、それらが結合する窒素原子と組み合わされて、置換されていてもよい4~6員のヘテロシクロアルキル環を形成し;
Arは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチルまたは置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールである。
Xは、OまたはCH2であり;
Yは、CR1R2であり;
Zは、C(=O)ORZ1またはC(=O)NRZ2RZ3であり;
RNは、無置換のC1~4アルキル、例えば、メチルもしくはエチルであり;
R1は、Hまたは無置換のC1~4アルキル、例えば、メチルもしくはエチルであり;
R2は、Hまたは無置換のC1~4アルキル、例えば、メチルもしくはエチルであるか;あるいは
R1およびR2は、組み合わされて、置換されていてもよい3~6員のシクロアルキル環をそれらが結合する炭素原子と一緒に形成するC2~4アルキレン基を形成し;
nは、1であり;
RZ1は、無置換のC1~4アルキル、例えば、メチルもしくはエチルであり;
RZ2は、Hまたは無置換のC1~4アルキル、例えば、メチルもしくはエチルであり;
RZ3は、アミノ、C1~4アルキルアミノ、ジ(C1~4アルキル)アミノ、C1~4アルコキシおよび4~6員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される、1、2または3個の基によって置換されていてもよいC1~4アルキルであり、 RZ2およびRZ3は、それらが結合する窒素原子と組み合わされて、置換されていてもよい4~6員のヘテロシクロアルキル環を形成し;
Arは、置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールである。
Xは、OまたはCH2であり;
Yは、CR1R2であり;
Zは、C(=O)ORZ1またはC(=O)NRZ2RZ3であり;
RNは、無置換のC1~4アルキル、例えば、メチルまたはエチルであり;
R1は、Hもしくはメチルであり;
R2は、Hもしくはメチルであるか;または
R1およびR2は、組み合わされて、シクロプロピル環をそれらが結合する炭素原子と一緒に形成するエチレン基を形成し;
nは、1であり;
RZ1は、無置換のC1~4アルキル、例えば、メチルもしくはエチルであり;
RZ2は、Hまたは無置換のC1~4アルキル、例えば、メチルもしくはエチルであり;
RZ3は、アミノ、C1~4アルキルアミノ、ジ(C1~4アルキル)アミノ、C1~4アルコキシおよび4~6員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される、1、2または3個の基によって置換されていてもよいC1~4アルキルであり、 RZ2およびRZ3は、それらが結合する窒素原子と組み合わされて、置換されていてもよい4~6員のヘテロシクロアルキル環を形成し;
Arは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキルおよびC1~4アルコキシから独立して選択される、1、2、3または4個の基によって置換されていてもよい、5~10員のヘテロアリールである。
[式中、可変基のZ、R1およびR2は、式Iの化合物について本明細書において提供される定義に従って定義され、
それぞれのRArは、H、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキルおよびC1~4アルコキシから独立して選択される]
である。
[式中、可変基のRZ2、RZ3、R1およびR2は、式Iの化合物について本明細書において提供される定義に従って定義され、
それぞれのRArは、H、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキルおよびC1~4アルコキシから独立して選択される]
である。
[式中、可変基のRZ1、R1およびR2は、式Iの化合物について本明細書において提供される定義に従って定義され、
それぞれのRArは、H、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキルおよびC1~4アルコキシから独立して選択される]
である。
[式中、可変基のZ、R1およびR2は、式Iの化合物について本明細書において提供される定義に従って定義され、
それぞれのRArは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキルおよびC1~4アルコキシから独立して選択される]
である。
[式中、可変基のZ、R1およびR2は、式Iの化合物について本明細書において提供される定義に従って定義され、
それぞれのRArは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキルおよびC1~4アルコキシから独立して選択される]
である。
[式中、可変基のZ、R1およびR2は、式Iの化合物について本明細書において提供される定義に従って定義され、
それぞれのRArは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキルおよびC1~4アルコキシから独立して選択される]
である。
[式中、可変基のZ、R1およびR2は、式Iの化合物について本明細書において提供される定義に従って定義され、
それぞれのRArは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキルおよびC1~4アルコキシから独立して選択される]
である。
[式中、可変基のZ、R1およびR2は、式Iの化合物について本明細書において提供される定義に従って定義され、
それぞれのRArは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキルおよびC1~4アルコキシから独立して選択される]
である。
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート;
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルボネート;
2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート
2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバメート;
2-(2-((3-(4,7-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート;
2-(2-((3-(4,7-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-メトキシエチル)カルバメート;
2-(2-((3-(7-クロロ-4-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルジメチルカルバメート;
2-(2-((3-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート;
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバメート;
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-メトキシエチル)カルバメート;
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート;
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ジエチルアミノ)エチル)カルバメート;
2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルジメチルカルバメート;
2-(2-((4-((2-アミノ-3,6-ジメチルフェニル)アミノ)-4-オキソブチル)(エチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
2-(2-((2-(1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロピル)エチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
3-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメート;および
3-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメート;
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルボネート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,7-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,7-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-メトキシエチル)カルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(7-クロロ-4-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルジメチルカルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-メトキシエチル)カルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ジエチルアミノ)エチル)カルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルジメチルカルバメート;
(1R,2R)-2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
(1S,2S)-2-(2-((4-((2-アミノ-3,6-ジメチルフェニル)アミノ)-4-オキソブチル)(エチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
(1S,2S)-2-(2-((2-(1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロピル)エチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
(3S,4S)-3-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメート;
(3R,4S)-3-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメート;
(3S,4S)-3-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメート;および
(3R,4S)-3-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメート;
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
その塩を含む、本明細書において提供される化合物は、公知の有機合成技術を使用して調製することができ、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
A.カルシウムチャネルの阻害
本出願は、電位開口型カルシウムチャネルの1つまたは複数のアイソフォームを遮断する方法をさらに提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、インビトロの方法である。いくつかの実施形態において、本方法は、インビボの方法である。
本明細書において、患者における細胞増殖性障害を処置する方法を提供する。本方法は、式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはこれらのいずれかの実施形態の治療有効量を患者に投与することを含む。
がんに加えて、T型カルシウムチャネルは、広範な生物学的機能に関与している。これは、ヒトまたは他の種における各種の疾患のプロセスにおけるこれらの受容体に対する潜在的な役割を示唆している。本発明の化合物は、以下の状態または疾患の1つもしくは複数を含む、カルシウムチャネルと関連する、各種の神経障害および精神障害の危険性の、処置、予防、改善、制御または低下における有用性を有する:無動症および運動不能症候群(パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソニズム-ALS認知症複合および大脳基底核石灰化を含む)、慢性疲労症候群、パーキンソン病疲労、多発性硬化症疲労、睡眠障害または概日リズム障害によって引き起こされる疲労を含む、疲労、薬剤誘発性パーキンソニズム(神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、神経遮断薬悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジアおよび薬剤誘発性姿勢振戦など)、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、発作性障害、てんかんおよびジスキネジア[振戦(静止時振戦、本態性振戦、姿勢振戦および企図振戦など)]、舞踏病(シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬物誘発性舞踏病および片側バリズムなど)、ミオクローヌス(全身性ミオクローヌスおよび限局性ミオクローヌスを含む)、チック(単純チック、複合チックおよび症候性チックを含む)、下肢静止不能症候群およびジストニア(特発性(iodiopathic)ジストニア、薬物誘発性ジストニア、症候性ジストニアおよび発作性(paroxymal)ジストニアなどの全身性ジストニア、ならびに眼瞼けいれん、顎口腔ジストニア、けいれん性発声障害、痙性斜頸、軸性ジストニア、ジストニア書痙および片麻痺性ジストニアなどの限局性ジストニアを含む)を含む運動障害;アンジェルマン症候群、プラダー・ウィリー症候群、心臓疾患、心拍リズムの異常および不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈性心疾患、突然死、脳卒中、生殖障害、不妊などの性器および生殖機能障害、うつ、片頭痛、神経障害性疼痛、パーキンソン病、精神病および統合失調症を含む、脳において異常な振動活動が生じる疾患または障害、ならびに特に、視床による活動の異常な連関がある疾患または障害;認知機能の増強;記憶力の増強;記憶維持の増加;訓練された能力の増加;免疫応答の増加;免疫機能の増加;のぼせ;寝汗;生存期間の延長;統合失調症;心調律および心臓血管系の他の障害などの神経系によって課せられる興奮/弛緩のリズムによって制御される筋肉関連障害;血管拡張または血管拘束(vasorestriction)および血圧などの細胞の増殖と関連する状態;心不整脈;高血圧;うっ血性心不全;生殖器/泌尿系の状態;性機能および妊孕性の障害;腎機能の妥当性;麻酔薬に対する応答度;睡眠の質の増強、睡眠の質の改善、睡眠効率の増加、睡眠維持の増大を含む、睡眠障害、睡眠妨害;対象が眠る時間を対象が眠ろうとする時間で割って計算される値の増加;睡眠の開始の改善;睡眠潜時または開始(眠りに落ちるまでにかかる時間)の減少;寝付きの困難さの減少;睡眠の連続性の増加;睡眠中の目覚めの回数の減少;睡眠中の断続的な覚醒の減少;夜行性の覚醒状態の減少;最初の睡眠開始後の覚醒に費やす時間の減少;総睡眠量の増加;睡眠の断片化の低下;レム睡眠発作のタイミング、頻度または持続時間の変化;徐波(すなわち、ステージ3または4)睡眠発作のタイミング、頻度または持続時間の変化;ステージ2の睡眠の量および割合の増加;徐波睡眠の促進;睡眠中のEEG-デルタ活性の増強;睡眠周期における早期のデルタ睡眠の量の増加;睡眠周期における後期のレム睡眠の増加;夜行性覚醒、特に、早朝の目覚めの減少;日中の覚醒の増加;日中の眠気の低下;過度の日中の眠気の処置または低下;睡眠の強度による充足感の増加;睡眠維持の増加;特発性不眠症;睡眠の問題;不眠症、過眠症、特発性過眠症、再現性過眠症、内因性過眠症、ナルコレプシー、睡眠の中断、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、覚醒、夜間ミオクローヌス、レム睡眠の中断、時差ぼけ、交替勤務者の睡眠妨害、睡眠異常、夜鷹症、うつ、情緒障害/気分障害、アルツハイマー病または認知機能障害ならびに夢遊病および夜尿症と関連する不眠症、ならびに老化に伴う睡眠障害;アルツハイマーの日暮れ時兆候;概日リズムと関連する状態、ならびにタイムゾーンを通過する旅行および輪番の交替勤務スケジュールと関連する精神障害および身体障害、副作用としてレム睡眠の減少を引き起こす薬物に帰因する状態;線維筋痛;体力の回復がみられない睡眠および筋肉痛によって呈する症候群または睡眠中の呼吸の妨害と関連する睡眠時無呼吸;睡眠の質の減少により生じる状態;うつ、あるいはより具体的には、抑うつ障害、例えば、単一の突発性もしくは再発性の大うつ病性障害および気分変調性障害、または双極性障害、例えば、双極性I型障害、双極性II型障害および気分循環性障害、全身病状に起因する気分障害、ならびに物質誘発性気分障害などの気分障害;急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、限局性恐怖症、物質誘発性不安障害、および全身病状に起因する不安症を含む、不安障害;心臓バイパス手術および移植後の大脳の欠損、脳卒中、虚血性脳卒中、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷などの急性神経障害および精神障害;ハンチントン舞踏病;筋萎縮性側索硬化症;多発性硬化症;眼損傷;網膜症;認知障害;特発性および薬物誘発性パーキンソン病;振戦、てんかん、けいれんを含む、筋痙直と関連する筋肉のけいれんおよび障害;(アルツハイマー病、虚血、心的外傷、血管の問題または脳卒中、HIV疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周産期低酸素症、他の全身病状または物質乱用と関連する)認知症を含む認知障害;せん妄、健忘障害または加齢関連の認知機能低下;統合失調症(偏執性、解体型、緊張型または未分化型)を含む、統合失調症または精神病、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神障害、共有精神障害、全身病状および物質誘発性精神障害に起因する精神障害;物質関連障害および嗜癖行動(物質誘発性せん妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神障害または不安障害を含む);アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬を含む、物質の、耐性、依存または離脱;注意欠陥/多動性障害(ADHD);行為障害;片頭痛(片頭痛の頭痛を含む);尿失禁;過活動膀胱(OAB);切迫性尿失禁(UUI);下部尿路症状(LUTS);物質耐性、物質離脱(オピエート、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静薬、睡眠薬などの物質を含む);精神病;統合失調症;不安(全般性不安障害、パニック障害および強迫性障害を含む);気分障害(うつ、躁病、双極性障害を含む);三叉神経痛;難聴;耳鳴;眼損傷を含む神経損傷;網膜症;眼の黄斑変性症;嘔吐;脳浮腫;急性疼痛、慢性疼痛、激痛、難治性疼痛、炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、糖尿病性神経障害、慢性神経障害性疼痛、外傷後疼痛、骨および関節痛(変形性関節症)、反復運動痛、歯痛、がん性疼痛、筋筋膜痛(筋損傷、線維筋痛)、手術前後の痛み(一般外科、婦人科)、慢性疼痛、神経障害性疼痛、外傷後疼痛、三叉神経痛、片頭痛および片頭痛の頭痛を含む、疼痛。このように、いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物、またはそれらの実施形態もしくは実施例のいずれかは、このような処置を必要とする個体に本化合物の治療有効量を投与することによって、上記に列挙した疾患のいずれかの危険性を、処置するか、制御するか、改善するか、または低下させる方法において使用することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物、またはそれらの実施例もしくは実施形態のいずれかは、例えば、国際公開第2011/109262号パンフレットに記載される方法に従って、がんもしくは前がん疾患、または細胞増殖性障害などの疾患を画像化するための造影剤の有効性を増強するために有用であり得る。本方法は、不安定狭心症、高血圧、てんかん、神経障害性疼痛、小発作性のてんかん発作、欠神発作、加齢性黄斑変性症、がん、および前がん状態を含む、さまざまな疾患または状態を画像化するために使用することができる。他の実施形態において、本方法は、腫瘍および前がん腫瘍を画像化するために使用することができる。
本発明の化合物は、薬物の併用が、いずれかの薬物単独よりも、より安全またはより有効である場合に、本発明の化合物または他の薬物が有用性を有し得る、疾患または状態の危険性の処置、予防、制御、改善または低下において、1つもしくは複数の他の薬物と組み合わせて使用され得る。このような他の薬物は、本発明の化合物と、同時期にまたは連続して、それらのために通常使用される経路および量で、投与され得る。本発明の化合物が、1つまたは複数の他の薬物と同時期に使用される場合、このような他の薬物および本発明の化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が想定される。しかしながら、併用療法はまた、本発明の化合物および1つまたは複数の他の薬物が重複した異なるスケジュールで投与される治療を含んでいてもよい。1つまたは複数の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物および他の活性成分は、それぞれが単独で使用される場合よりもより低い用量で使用され得ることも期待される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、1つまたは複数の他の活性成分を含有するものを含む。上記の組み合わせは、本発明の化合物と、他の1つの活性化合物だけでなく、2つ以上の他の活性化合物との組み合わせを含む。
医薬として用いられる場合、本明細書において提供される化合物および塩は、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、本明細書または他に記載されるようにして調製することができ、局所または全身処置が望ましいか否か、および処置される領域に応じて、各種の経路によって投与することができる。投与は、局所(経皮、表皮、眼内、ならびに経鼻、経膣および経直腸送達を含む経粘膜を含む)、肺内(例えば、ネブライザーによるものを含む、粉末もしくはエアロゾルの吸入またはガス注入によって;気管内または経鼻)、経口または非経口であり得る。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、または注射もしくは注入;あるいは頭蓋内(例えば、髄腔内または脳室内投与)が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス用量の形態であることができ、または例えば、連続灌流ポンプによるものであってもよい。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される、化合物、塩および医薬組成物は、非経口投与のために適切である。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される、化合物、塩および医薬組成物は、静脈内投与のために適切である。
3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブタン-1-オール
3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブタナール
ステップ1
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-オール
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-オール
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,7-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-オール
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,7-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート
(1S,2S)-2-(2-((3-(7-クロロ-4-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-オール
(1S,2S)-2-(2-((3-(7-クロロ-4-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルジメチルカルバメート
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-オール
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-オール
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート
(1S,2S)-6-フルオロ-1-イソプロピル-2-(2-((4-メトキシ-4-オキソブチル)(メチル)アミノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート
4-((2-((1S,2S)-6-フルオロ-1-イソプロピル-2-((モルホリン-4-カルボニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)エチル)(メチル)アミノ)ブタン酸
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート
メチル4-((2-((1S,2S)-2-((ジメチルカルバモイル)オキシ)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)エチル)(メチル)アミノ)ブタノエート
4-((2-((1S,2S)-2-((ジメチルカルバモイル)オキシ)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)エチル)(メチル)アミノ)ブタン酸
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルジメチルカルバメート
(1R,2R)-6-フルオロ-1-イソプロピル-2-(2-(メチルアミノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-オール
メチル4-((2-((1R,2R)-6-フルオロ-2-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)エチル)(メチル)アミノ)ブタノエート
(1R,2R)-6-フルオロ-1-イソプロピル-2-(2-((4-メトキシ-4-オキソブチル)(メチル)アミノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート
4-((2-((1R,2R)-6-フルオロ-1-イソプロピル-2-((モルホリン-4-カルボニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)エチル)(メチル)アミノ)ブタン酸
(1R,2R)-2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート
メチル4-(エチル(2-((1S,2S)-6-フルオロ-2-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)エチル)アミノ)ブタノエート
(1S,2S)-2-(2-(エチル(4-メトキシ-4-オキソブチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート
4-(エチル(2-((1S,2S)-6-フルオロ-1-イソプロピル-2-((モルホリン-4-カルボニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)エチル)アミノ)ブタン酸
(1S,2S)-2-(2-((4-((2-アミノ-3,6-ジメチルフェニル)アミノ)-4-オキソブチル)(エチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート
tert-ブチル1-(2-オキソエチル)シクロプロパン-1-カルボキシレート
tert-ブチル1-(2-((2-((1S,2S)-6-フルオロ-2-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)エチル)(メチル)アミノ)エチル)シクロプロパン-1-カルボキシレート
1-(2-((2-((1S,2S)-6-フルオロ-2-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)エチル)(メチル)アミノ)エチル)シクロプロパン-1-カルボン酸
(1S,2S)-2-(2-((2-(1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロピル)エチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-オール
(1S,2S)-2-(2-((2-(1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロピル)エチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート
(4S)-3-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-オール(ジアステレオ異性体の混合物)
(4S)-3-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメート(2つのジアステレオ異性体)
ジアステレオ異性体は、(3S,4S)-3-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメートおよび(3R,4S)-3-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメートとして指定することができる。
(4S)-3-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-オール(ジアステレオ異性体の混合物)
(4S)-3-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメート(2つのジアステレオ異性体)
ジアステレオ異性体は、(3S,4S)-3-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメートおよび(3R,4S)-3-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメートとして指定することができる。
ヒト神経膠腫がん細胞株U251を、37℃で、10%の56℃で不活化されたウシ胎仔血清(Gibco、カタログ番号10082-147)、100U/mLのペニシリンおよび100μg/mLのストレプトマイシン(Gibco、カタログ番号15140-122)で補充されたDMEM(Gibco、カタログ番号10569-10)、および1%のMEM非必須アミノ酸(Sigma、カタログ番号M7145)中、5%のCO2を含有する湿潤雰囲気中で維持した。細胞を、200μL容積/ウェルを有する96ウェルプレート(BD falcon、カタログ番号353072)に2.5×103細胞/ウェルで播種し、O/Nインキュベーションのために、37℃/5%CO2のインキュベーター中で保った。播種密度は、増殖曲線に基づいて、あらかじめ最適化した。翌日、蒔かれた細胞を、8つの異なる濃度(100、50、25、12.5、6.25、3.125、1.5および0.78)で、それぞれの試験化合物とともに、三反復でインキュベートした。それぞれのプレートのアッセイのために、DMSOをビヒクル対照として使用し、培地をブランク対照として使用した。DMSOの割合を、プレートに全域で<1%で均一に保った。化合物で処理された細胞を、37℃/5%CO2のインキュベーター中で72時間インキュベートした。インキュベーション時間後、10μL/ウェルのCCK-8試薬(Dojindo、カタログ番号CK04)をすべてのウェルに添加し、プレートを、37℃/5%CO2のインキュベーター中で3時間保った。CCK-8のインキュベーション後、吸光度を、分光光度計(BMG、Omega Polar Star)を使用して450nmで測定した。それぞれの濃度での生存率%の値をビヒクル対照に対して計算し、EC50値をgraph pad prismソフトウェアを使用して計算し、表Aに示す。
CYP3A4阻害アッセイを、Invitrogenから購入したヒト肝臓ミクロソームを使用して実施し、生理学的条件におけるチトクロムP450の可能性がある阻害剤をスクリーニングするために設計した。最初に、以下の試薬/混合物を調製した。(i)アッセイ緩衝液:0.1Mリン酸緩衝液、pH-7.4。(ii)補助因子:15mMストックをアッセイ緩衝液中で調製した。アッセイでの最終濃度-1.5mM。(iii)基質:-50mMのDMSOストックをテストステロンのために調製した。ここから、10mMのサブストックをMeCN中で調製した。さらに、700μMの作業ストック溶液をアッセイ緩衝液中で調製した。アッセイでの最終濃度-70μM。(iv)酵素:20mg/mLのストックが製造者によって供給された。アッセイでの最終濃度は0.5mg/mLであった。実験の開始時に、さまざまな濃度の化合物(7つの異なる濃度)または陽性対照(単一の濃度でのケトコナゾール)をアッセイ緩衝液中で調製した。100μLの最終反応系のために、2.5μMのHLM(20mg/ml)、それぞれの濃度から50μLの試験化合物/参照化合物を添加した。その後、10μLの基質(テストステロン-700μM)および10μLの補助因子(NADPH;15mM)を添加した。容積を、アッセイ緩衝液を添加することによって、100μLに増加させた。DMSO濃度は、すべての反応にわたって、0.5%で均一に保った。次いで、反応物を37℃で45分間インキュベートした。インキュベーション時間の終了後、反応を、内部標準(デキサメタゾン)を含有する200μLの冷却されたMeCNの添加によって停止した。次いで、試料を遠心分離し、上清をLCMS/MSを使用して分析した。データの正規化を内部標準に対して行い、阻害%をDMSO対照に対して計算した。IC50値をGraph Pad Prismソフトウェアを使用して計算し、表Bに示す。
CYP2D6阻害アッセイを、Invitrogenから購入したヒト肝臓ミクロソームを使用して実施し、生理学的条件におけるチトクロムP450の可能性がある阻害剤をスクリーニングするために設計した。最初に、以下の試薬/混合物を調製した。(i)アッセイ緩衝液:0.1Mリン酸緩衝液、pH-7.4。(ii)補助因子:15mMストックをアッセイ緩衝液中で調製した。アッセイでの最終濃度-1.5mM。(iii)基質:-50mMのDMSOストックをブフラロールのために調製した。ここから、10mMのサブストックをMeCN中で調製した。さらに、50μMの作業ストック溶液をアッセイ緩衝液中で調製した。アッセイでの最終濃度-5μM。(iv)酵素:20mg/mLのストックが製造者によって供給された。アッセイでの最終濃度は0.25mg/mLである。実験の開始時に、さまざまな濃度の化合物(7つの異なる濃度)または陽性対照(単一の濃度でのキニジン)をアッセイ緩衝液中で調製した。100μLの最終反応系のために、1.25μMのHLM(20mg/ml)、(それぞれの濃度から)50μLの試験化合物/参照化合物×2のストックを添加した。その後、10μLの基質(ブフラロール-50μM)および10μLの補助因子(NADPH;15mM)を添加した。容積を、アッセイ緩衝液を添加することによって、100μLに増加させた。次いで、反応を37℃で10分間インキュベートした。インキュベーション時間の終了後、反応を、内部標準(プロプラノロール)を含有する200μLの冷却されたMeOHの添加によって停止した。次いで、試料を遠心分離し、上清をLCMS/MSを使用して分析した。データの正規化を内部標準に対して行い、阻害%をDMSO対照に対して計算した。IC50値をGraph Pad Prismソフトウェアを使用して計算し、表Bに示す。
全細胞電圧クランプ記録を、T型チャネル(CaV3.1、CaV3.2またはCaV3.3チャネルによってコードされる)を発現する培養HEK293細胞で行った。すべての実験は室温で行った。全細胞電流を、MultiClamp 700B増幅器を使用して記録し、pCLAMP10.4ソフトウェア(Molecular Devices,LLC、Sunnyvale CA、USA)を用いてオフラインで解析した。HEK293細胞におけるカルシウム電流を記録するために、外部溶液は、115mMのコリン-CL、20mMのTEA-Cl、2mMのCaCl2、10mMのグルコースおよび10mMのHEPES(TEA-OHでpH7.3~7.4に調整)で構成された。カルシウム電流を、-100mVの保持電位で記録し、次いで、-30mVで100ミリ秒間消極して、HEK細胞において発現したCaV3.1、CaV3.2またはCaV3.3のいずれかを活性化した。10秒のインターパルス間隔は、チャネルを不活性化から回復させ、安定な電流記録を達成した。先端の抵抗はバッチで3~4MΩであり、直列抵抗は、全細胞配置後に10MΩ未満であった。試験化合物は、通常、ホルダーに平行に接着され、記録される細胞の近くに配置された8個のファインポリプラスチックチューブを有する迅速な溶液交換システムを介して適用した。電流応答を対照に対して正規化し、阻害パーセントを計算し、本発明者らが生成したシグモイドの用量応答キュレットを、IC50値を計算するためにXLFIT(IDBS、Surrey、UK)またはPrism(GraphPad Software、LA Jola、CA、US)、および以下の式:Y=ボトム+(トップ-ボトム)/1+10^((LogEC50-X)-HillsSlope)を使用するHill slopeを使用した。T型CaV3チャネル阻害についての代表的な結果を表Cに示す。IC50値をマイクロモル濃度単位で表す。
本明細書に記載したものに加えて、さまざまな本発明の変形は、先述の記載から当業者には明らかであろう。本発明をその詳細な説明と関連して記載したが、先述の記載は、例示を意図するものであって、本発明の範囲を限定することを意図とするものではなく、本発明は、添付の特許請求の範囲の範囲によって定義されることが理解されるべきである。他の態様、利点および変形形態は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
[1]
式Iの化合物:
またはその薬学的に許容される塩[式中、
Xは、OまたはCH 2 であり;
Yは、CR 1 R 2 、NR 3 、C(=O)、C(=O)NHまたはNH(C=O)であり;
Zは、C(=O)OR Z1 またはC(=O)NR Z2 R Z3 であり;
nは、0、1、2または3であり;
R N は、Hまたは置換されていてもよいC 1~4 アルキルであり;
R 1 は、Hもしくは置換されていてもよいC 1~4 アルキルであり;
R 2 は、Hもしくは置換されていてもよいC 1~4 アルキルであるか;または
R 1 およびR 2 は、組み合わされて、置換されていてもよい3~6員のシクロアルキル環をそれらが結合する炭素原子と一緒に形成するC 2~4 アルキレン基を形成し;
R 3 は、Hまたは置換されていてもよいC 1~4 アルキルであり;
R Z1 は、置換されていてもよいC 1~4 アルキルであり;
R Z2 は、Hもしくは置換されていてもよいC 1~4 アルキルであり;
R Z3 は、Hもしくは置換されていてもよいC 1~4 アルキルであるか;または
R Z2 およびR Z3 は、それらが結合する窒素原子と組み合わされて、置換されていてもよい4~6員のヘテロシクロアルキル環を形成し;
Arは、置換されていてもよいC 6~10 アリールまたは置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールであり;
ここで、それぞれの置換されたC 1~4 アルキルは、ハロ、C 1~4 アルキル、C 2~4 アルケニル、C 2~4 アルキニル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 アルコキシ、OH、CN、NO 2 、アミノ、C 1~4 アルキルアミノ、ジ(C 1~4 アルキル)アミノ、オキソ、置換されていてもよいC 3~10 シクロアルキル、置換されていてもよいC 6~10 アリール、置換されていてもよい4~10員のヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される、1、2、3、4または5個の置換基によって置換され;
それぞれの置換されたシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、C 1~4 アルキル、C 2~4 アルケニル、C 2~4 アルキニル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 アルコキシ、OH、CN、NO 2 、アミノ、C 1~4 アルキルアミノ、ジ(C 1~4 アルキル)アミノおよびオキソからそれぞれ独立して選択される、1、2、3、4または5個の置換基によって置換され;
それぞれの置換されたアリールおよびヘテロアリールは、ハロ、C 1~4 アルキル、C 2~4 アルケニル、C 2~4 アルキニル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 アルコキシ、OH、CN、NO 2 、アミノ、C 1~4 アルキルアミノおよびジ(C 1~4 アルキル)アミノからそれぞれ独立して選択される、1、2、3、4または5個の置換基によって置換される]。
[2]
Xが、Oである、上記[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[3]
Xが、CH 2 である、上記[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[4]
Yが、CR 1 R 2 である、上記[1]~[3]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[5]
R N が、無置換のC 1~4 アルキルである、上記[1]~[4]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[6]
R N が、メチルまたはエチルである、上記[1]~[4]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[7]
R 1 が、Hまたは無置換のC 1~4 アルキルである、上記[1]~[6]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[8]
R 1 が、Hまたはメチルである、上記[1]~[6]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[9]
R 2 が、Hまたは無置換のC 1~4 アルキルである、上記[1]~[8]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[10]
R 2 が、Hまたはメチルである、上記[1]~[8]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[11]
R 1 およびR 2 が、それぞれHである、上記[1]~[6]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[12]
R 1 およびR 2 が、それぞれ無置換のC 1~4 アルキルである、上記[1]~[6]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[13]
R 1 およびR 2 が、それぞれメチルである、上記[1]~[6]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[14]
R 1 およびR 2 が、組み合わされて、置換されていてもよい3~6員のシクロアルキル環をそれらが結合する炭素原子と一緒に形成するC 2~4 アルキレン基を形成する、上記[1]~[6]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[15]
R 1 およびR 2 が、組み合わされて、無置換のシクロプロピル環をそれらが結合する炭素原子と一緒に形成するエチレン基を形成する、上記[1]~[6]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[16]
nが、1である、上記[1]~[15]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[17]
R 3 が、Hまたは無置換のC 1~4 アルキルである、上記[1]~[3]および[5]~[16]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[18]
R 3 が、Hである、上記[1]~[3]および[5]~[16]のいずれか一項に記載の化合物または
その薬学的に許容される塩。
[19]
Zが、C(=O)OR Z1 である、上記[1]~[18]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[20]
R Z1 が、無置換のC 1~4 アルキルである、上記[1]~[19]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[21]
R Z1 が、メチルである、上記[1]~[19]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[22]
Zが、C(=O)NR Z2 R Z3 である、上記[1]~[18]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[23]
R Z2 が、Hまたは無置換のC 1~4 アルキルである、上記[1]~[18]および[22]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[24]
R Z2 が、Hまたはメチルである、上記[1]~[18]および[22]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[25]
R Z3 が、置換されていてもよいC 1~4 アルキルである、上記[1]~[18]および[22]~[24]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[26]
R Z3 が、アミノ、C 1~4 アルキルアミノ、ジ(C 1~4 アルキル)アミノ、C 1~4 アルコキシおよび4~6員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される、1、2または3個の基によって置換されていてもよいC 1~4 アルキルである、上記[1]~[18]および[22]~[24]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[27]
R Z3 が、メチル、N,N-ジメチルアミノエチル、N,N-ジエチルアミノエチル、
メトキシエチルまたはピロリジニルエチルである、上記[1]~[18]および[22]~[24]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[28]
R Z3 が、メチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジエチルアミノ)エチル、2-メトキシエチルまたは2-(ピロリジン-1-イル)エチルである、上記[1]~[18]および[22]~[24]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[29]
R Z2 およびR Z3 が、それらが結合する窒素原子と組み合わされて、置換されていてもよい4~6員のヘテロシクロアルキル環を形成する、上記[1]~[18]および[22]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[30]
R Z2 およびR Z3 が、それらが結合する窒素原子と組み合わされて、無置換の4~6員のヘテロシクロアルキル環を形成する、上記[1]~[18]および[22]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[31]
R Z2 およびR Z3 が、それらが結合する窒素原子と組み合わされて、モルホリニル環を形成する、上記[1]~[18]および[22]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[32]
Arが、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチルまたは置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールである、上記[1]~[31]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[33]
Arが、置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールである、上記[1]~[31]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[34]
Arが、ハロ、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキルおよびC 1~4 アルコキシから独立して選択される、1、2、3または4個の基によって置換されていてもよい、5~10員のヘテロアリールである、上記[1]~[31]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[35]
Arが、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される、1、2、3または4個の基によって置換されていてもよい、5~10員のヘテロアリールである、上記[1]~[31]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[36]
Arが、
である、上記[1]~[31]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[37]
Xが、OまたはCH 2 であり;
Yが、CR 1 R 2 であり;
Zが、C(=O)OR Z1 またはC(=O)NR Z2 R Z3 であり;
R N が、無置換のC 1~4 アルキルであり;
R 1 が、Hもしくは無置換のC 1~4 アルキルであり;
R 2 が、Hもしくは無置換のC 1~4 アルキルであるか;または
R 1 およびR 2 が、組み合わされて、置換されていてもよい3~6員のシクロアルキル環をそれらが結合する炭素原子と一緒に形成するC 2~4 アルキレン基を形成し;
nが、0、1、2または3であり;
R Z1 が、無置換のC 1~4 アルキルであり;
R Z2 が、Hもしくは無置換のC 1~4 アルキルであり;
R Z3 が、置換されていてもよいC 1~4 アルキルであるか;または
R Z2 およびR Z3 が、それらが結合する窒素原子と組み合わされて、置換されていてもよい4~6員のヘテロシクロアルキル環を形成し;
Arが、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチルまたは置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールである、
上記[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[38]
Xが、OまたはCH 2 であり;
Yが、CR 1 R 2 であり;
Zが、C(=O)OR Z1 またはC(=O)NR Z2 R Z3 であり;
R N が、無置換のC 1~4 アルキルであり;
R 1 が、Hもしくは無置換のC 1~4 アルキルであり;
R 2 が、Hもしくは無置換のC 1~4 アルキルであるか;または
R 1 およびR 2 が、組み合わされて、置換されていてもよい3~6員のシクロアルキル環をそれらが結合する炭素原子と一緒に形成するC 2~4 アルキレン基を形成し;
nが、1であり;
R Z1 が、無置換のC 1~4 アルキルであり;
R Z2 が、Hもしくは無置換のC 1~4 アルキルであり;
R Z3 が、アミノ、C 1~4 アルキルアミノ、ジ(C 1~4 アルキル)アミノ、C 1~4 アルコキシおよび4~6員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される、1、2もしくは3個の基によって置換されていてもよいC 1~4 アルキルであり、 R Z2 およびR Z3 が、それらが結合する窒素原子と組み合わされて、置換されていてもよい4~6員のヘテロシクロアルキル環を形成し;
Arが、置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールである、
上記[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[39]
Xが、OまたはCH 2 であり;
Yが、CR 1 R 2 であり;
Zが、C(=O)OR Z1 またはC(=O)NR Z2 R Z3 であり;
R N が、無置換のC 1~4 アルキルであり;
R 1 が、Hもしくはメチルであり;
R 2 が、Hもしくはメチルであるか;または
R 1 およびR 2 が、組み合わされて、シクロプロピル環をそれらが結合する炭素原子と一緒に形成するエチレン基を形成し;
nが、1であり;
R Z1 が、無置換のC 1~4 アルキルであり;
R Z2 が、Hもしくは無置換のC 1~4 アルキルであり;
R Z3 が、アミノ、C 1~4 アルキルアミノ、ジ(C 1~4 アルキル)アミノ、C 1~4 アルコキシおよび4~6員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される、1、2もしくは3個の基によって置換されていてもよいC 1~4 アルキルであり、 R Z2 およびR Z3 が、それらが結合する窒素原子と組み合わされて、置換されていてもよい4~6員のヘテロシクロアルキル環を形成し;
Arが、ハロ、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキルおよびC 1~4 アルコキシから独立して選択される、1、2、3または4個の基によって置換されていてもよい、5~10員のヘテロアリールである、
上記[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[40]
前記式Iの化合物が、式IIの化合物:
である、上記[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[41]
前記式Iの化合物が、式IIIの化合物:
である、上記[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[42]
前記式Iの化合物が、式IVの化合物:
である、上記[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩[式中、それぞれのR Ar は、H、ハロ、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキルおよびC 1~4 アルコキシから独立して選択される]。
[43]
前記式Iの化合物が、式Vの化合物:
である、上記[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩[式中、それぞれのR Ar は、H、ハロ、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキルおよびC 1~4 アルコキシから独立して選択される]。
[44]
前記式Iの化合物が、式I-a、I-b、II-a、II-b、III-a、III-b、IV-a、IV-b、V-aまたはV-bの化合物:
である、上記[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩[式中、それぞれのR Ar は、H、ハロ、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキルおよびC 1~4 アルコキシから独立して選択される]。
[45]
前記化合物が、
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート;
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルボネート;
2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート
2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバメート;
2-(2-((3-(4,7-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート;
2-(2-((3-(4,7-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-メトキシエチル)カルバメート;
2-(2-((3-(7-クロロ-4-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルジメチルカルバメート;
2-(2-((3-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート;
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバメート;
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-メトキシエチル)カルバメート;
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート;
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ジエチルアミノ)エチル)カルバメート;
2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルジメチルカルバメート;
2-(2-((4-((2-アミノ-3,6-ジメチルフェニル)アミノ)-4-オキソブチル)(エチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
2-(2-((2-(1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロピル)エチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
3-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメート;および
3-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメート;
から選択される、上記[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[46]
前記化合物が、
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルボネート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,7-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,7-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-メトキシエチル)カルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(7-クロロ-4-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルジメチルカルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-メトキシエチル)カルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ジエチルアミノ)エチル)カルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルジメチルカルバメート;
(1R,2R)-2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
(1S,2S)-2-(2-((4-((2-アミノ-3,6-ジメチルフェニル)アミノ)-4-オキソブチル)(エチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
(1S,2S)-2-(2-((2-(1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロピル)エチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
(3S,4S)-3-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメート;
(3R,4S)-3-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメート;
(3S,4S)-3-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチ
ル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメート;および
(3R,4S)-3-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチ
ル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメート;
から選択される、上記[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[47]
上記[1]~[46]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
[48]
対象における電位開口型カルシウムチャネルの1つもしくは複数のアイソフォームの活性と関連するか、または電位開口型カルシウムチャネルの1つもしくは複数のアイソフォームの活性を阻害することが有益である、疾患を処置する方法であって、上記[1]~[46]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
[49]
T型カルシウムチャネルの1つもしくは複数のアイソフォームの活性と関連するか、またはT型カルシウムチャネルの1つもしくは複数のアイソフォームの活性を阻害することが有益である、疾患を処置する方法であって、上記[1]~[46]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
[50]
前記疾患が、前記対象におけるT型の電位開口型カルシウムチャネルのCa V 3.2アイソフォームの活性と関連するか、またはT型の電位開口型カルシウムチャネルのCa V 3.2アイソフォームの活性を阻害することが有益である、上記[49]に記載の方法。
[51]
対象における細胞増殖性障害を処置する方法であって、上記[1]~[46]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
[52]
がんが、脳がん、乳がん、結腸がん、神経膠腫、神経膠芽腫、メラノーマ、卵巣がんおよび膵臓がんからなる群から選択される、上記[51]に記載の方法。
[53]
がんが、神経膠腫または神経膠芽腫である、上記[51]に記載の方法。
Claims (23)
- 式Iの化合物:
またはその薬学的に許容される塩[式中、
Xは、OまたはCH2であり;
Yは、CR1R2、NR3、C(=O)、C(=O)NHまたはNH(C=O)であり;
Zは、C(=O)NRZ2RZ3であり;
nは、0、1、2または3であり;
RNは、Hまたは置換されていてもよいC1~4アルキルであり;
R1は、Hもしくは置換されていてもよいC1~4アルキルであり;
R2は、Hもしくは置換されていてもよいC1~4アルキルであるか;または
R1およびR2は、組み合わされて、置換されていてもよい3~6員のシクロアルキル環をそれらが結合する炭素原子と一緒に形成するC2~4アルキレン基を形成し;
R3は、Hまたは置換されていてもよいC1~4アルキルであり;
R Z2は、Hもしくは置換されていてもよいC1~4アルキルであり;
RZ3は、Hもしくは置換されていてもよいC1~4アルキルであるか;または
RZ2およびRZ3は、それらが結合する窒素原子と組み合わされて、置換されていてもよい4~6員のヘテロシクロアルキル環を形成し;
Arは、置換されていてもよいC6~10アリールまたは置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールであり;
ここで、それぞれの置換されたC1~4アルキルは、ハロ、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ、OH、CN、NO2、アミノ、C1~4アルキルアミノ、ジ(C1~4アルキル)アミノ、オキソ、置換されていてもよいC3~10シクロアルキル、置換されていてもよいC6~10アリール、置換されていてもよい4~10員のヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される、1、2、3、4または5個の置換基によって置換され;
それぞれの置換されたシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ、OH、CN、NO2、アミノ、C1~4アルキルアミノ、ジ(C1~4アルキル)アミノおよびオキソからそれぞれ独立して選択される、1、2、3、4または5個の置換基によって置換され;
それぞれの置換されたアリールおよびヘテロアリールは、ハロ、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ、OH、CN、NO2、アミノ、C1~4アルキルアミノおよびジ(C1~4アルキル)アミノからそれぞれ独立して選択される、1、2、3、4または5個の置換基によって置換され;
ここで、Arが、置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールである場合、
R 1 およびR 2 は、それぞれ、置換されていてもよいC 1~4 アルキルであるか、または
R 1 およびR 2 が、組み合わされて、置換されていてもよい3~6員のシクロアルキル環をそれらが結合する炭素原子と一緒に形成するC 2~4 アルキレン基を形成するか、または
R Z2 が、Hもしくは無置換のC 1~4 アルキルであり、R Z3 が、メチル、N,N-ジメチルアミノエチル、N,N-ジエチルアミノエチル、メトキシエチル、ピロリジニルエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジエチルアミノ)エチル、2-メトキシエチルまたは2-(ピロリジン-1-イル)エチルであるか、または
R Z2 およびR Z3 が、それらが結合する窒素原子と組み合わされて、置換されていてもよい4~6員のヘテロシクロアルキル環を形成する]。 - Yが、CR1R2である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- RNが、置換されていてもよいC1~4アルキルであり、該置換されていてもよいC1~4アルキルが、メチルまたはエチルである、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1およびR2が、それぞれHである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1およびR2が、それぞれ置換されていてもよいC1~4アルキルであり、該置換されていてもよいC1~4アルキルが、メチルである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1およびR2が、組み合わされて、置換されていてもよい3~6員のシクロアルキル環をそれらが結合する炭素原子と一緒に形成するC2~4アルキレン基を形成し、該置換されていてもよい3~6員のシクロアルキル環が、無置換のシクロプロピル環である、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R3が、置換されていてもよいC1~4アルキルであり、該置換されていてもよいC1~4アルキルが、無置換のC1~4アルキルである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Zが、C(=O)NRZ2RZ3であり、ここで、RZ2が、メチルであり、RZ3が、メチル、N,N-ジメチルアミノエチル、N,N-ジエチルアミノエチル、メトキシエチル、ピロリジニルエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジエチルアミノ)エチル、2-メトキシエチルまたは2-(ピロリジン-1-イル)エチルである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- RZ2およびRZ3が、それらが結合する窒素原子と組み合わされて、置換されていてもよい4~6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、該置換されていてもよい4~6員のヘテロシクロアルキル環が、モルホリニル環である、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Arが、置換されていてもよいC6~10アリールであり、該置換されていてもよいC6~10アリールが、フェニルまたはナフチルである、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Arが、置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールであり、該置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールは、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される、1、2、3または4個の基によって置換される、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Xが、OまたはCH2であり;
Yが、CR1R2であり;
Zが、C(=O)NRZ2RZ3であり;
RNが、無置換のC1~4アルキルであり;
R1が、Hもしくは無置換のC1~4アルキルであり;
R2が、Hもしくは無置換のC1~4アルキルであるか;または
R1およびR2が、組み合わされて、置換されていてもよい3~6員のシクロアルキル環をそれらが結合する炭素原子と一緒に形成するC2~4アルキレン基を形成し;
nが、0、1、2または3であり;
R Z2が、Hもしくは無置換のC1~4アルキルであり;
RZ3が、置換されていてもよいC1~4アルキルであるか;または
RZ2およびRZ3が、それらが結合する窒素原子と組み合わされて、置換されていてもよい4~6員のヘテロシクロアルキル環を形成し;
Arが、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチルまたは置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールである、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Xが、OまたはCH2であり;
Yが、CR1R2であり;
Zが、C(=O)NRZ2RZ3であり;
RNが、無置換のC1~4アルキルであり;
R1が、Hもしくは無置換のC1~4アルキルであり;
R2が、Hもしくは無置換のC1~4アルキルであるか;または
R1およびR2が、組み合わされて、置換されていてもよい3~6員のシクロアルキル環をそれらが結合する炭素原子と一緒に形成するC2~4アルキレン基を形成し;
nが、1であり;
R Z2が、Hもしくは無置換のC1~4アルキルであり;
RZ3が、メチル、N,N-ジメチルアミノエチル、N,N-ジエチルアミノエチル、メトキシエチル、ピロリジニルエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジエチルアミノ)エチル、2-メトキシエチルまたは2-(ピロリジン-1-イル)エチルであるか;または
RZ2およびRZ3が、それらが結合する窒素原子と組み合わされて、置換されていてもよい4~6員のヘテロシクロアルキル環を形成し;
Arが、置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールである、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Xが、OまたはCH2であり;
Yが、CR1R2であり;
Zが、C(=O)NRZ2RZ3であり;
RNが、無置換のC1~4アルキルであり;
R1が、Hもしくはメチルであり;
R2が、Hもしくはメチルであるか;または
R1およびR2が、組み合わされて、シクロプロピル環をそれらが結合する炭素原子と一緒に形成するエチレン基を形成し;
nが、1であり;
R Z2が、Hもしくは無置換のC1~4アルキルであり;
RZ3が、メチル、N,N-ジメチルアミノエチル、N,N-ジエチルアミノエチル、メトキシエチル、ピロリジニルエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジエチルアミノ)エチル、2-メトキシエチルまたは2-(ピロリジン-1-イル)エチルであるか;または
RZ2およびRZ3が、それらが結合する窒素原子と組み合わされて、置換されていてもよい4~6員のヘテロシクロアルキル環を形成し;
Arが、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキルおよびC1~4アルコキシから独立して選択される、1、2、3または4個の基によって置換されていてもよい、5~10員のヘテロアリールである、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が、
式IIの化合物:
またはその薬学的に許容される塩;
式IIIの化合物:
またはその薬学的に許容される塩;
式IVの化合物:
またはその薬学的に許容される塩[式中、それぞれのRArは、H、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキルおよびC1~4アルコキシから独立して選択される];
式Vの化合物:
またはその薬学的に許容される塩[式中、それぞれのRArは、H、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキルおよびC1~4アルコキシから独立して選択される];または
式I-a、I-b、II-a、II-b、III-a、III-b、IV-a、IV-b、V-aまたはV-bの化合物:
またはその薬学的に許容される塩[式中、それぞれのRArは、H、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキルおよびC1~4アルコキシから独立して選択される]
である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバメート;
2-(2-((3-(4,7-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-メトキシエチル)カルバメート;
2-(2-((3-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート;
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバメート;
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-メトキシエチル)カルバメート;
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート;
2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ジエチルアミノ)エチル)カルバメート;
2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
2-(2-((4-((2-アミノ-3,6-ジメチルフェニル)アミノ)-4-オキソブチル)(エチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
2-(2-((2-(1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロピル)エチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
3-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメート;
3-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,7-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-メトキシエチル)カルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメチルカルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-メトキシエチル)カルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルブチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル(2-(ジエチルアミノ)エチル)カルバメート;
(1S,2S)-2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
(1R,2R)-2-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
(1S,2S)-2-(2-((4-((2-アミノ-3,6-ジメチルフェニル)アミノ)-4-オキソブチル)(エチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
(1S,2S)-2-(2-((2-(1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロピル)エチル)(メチル)アミノ)エチル)-6-フルオロ-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート;
(3S,4S)-3-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメート;
(3R,4S)-3-(2-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメート;
(3S,4S)-3-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメート;および
(3R,4S)-3-(2-((3-(4,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-4-イソプロピルクロマン-3-イルメチルカルバメート;
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1~18のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- (a)対象における電位開口型カルシウムチャネルの1つもしくは複数のアイソフォームの活性と関連するか、または電位開口型カルシウムチャネルの1つもしくは複数のアイソフォームの活性を阻害することが有益であるか、または
(b)対象におけるT型カルシウムチャネルの1つもしくは複数のアイソフォームの活性と関連するか、またはT型カルシウムチャネルの1つもしくは複数のアイソフォームの活性を阻害することが有益である
疾患または障害を処置するための、請求項19に記載の医薬組成物。 - 前記疾患または障害が、運動障害、発作性障害、てんかん、ジスキネジアおよびジストニアからなる群から選択される、請求項20に記載の医薬組成物。
- (a)対象における電位開口型カルシウムチャネルの1つもしくは複数のアイソフォームの活性と関連するか、または電位開口型カルシウムチャネルの1つもしくは複数のアイソフォームの活性を阻害することが有益であるか、または
(b)対象におけるT型カルシウムチャネルの1つもしくは複数のアイソフォームの活性と関連するか、またはT型カルシウムチャネルの1つもしくは複数のアイソフォームの活性を阻害することが有益である
疾患または障害を処置するための医薬の調製のための、請求項1~18のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。 - 前記疾患または障害が、運動障害、発作性障害、てんかん、ジスキネジアおよびジストニアからなる群から選択される、請求項22に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762459355P | 2017-02-15 | 2017-02-15 | |
US62/459,355 | 2017-02-15 | ||
PCT/US2018/018356 WO2018152317A1 (en) | 2017-02-15 | 2018-02-15 | Calcium channel inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020507606A JP2020507606A (ja) | 2020-03-12 |
JP2020507606A5 JP2020507606A5 (ja) | 2021-03-25 |
JP7134178B2 true JP7134178B2 (ja) | 2022-09-09 |
Family
ID=63170001
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019543998A Active JP7134178B2 (ja) | 2017-02-15 | 2018-02-15 | カルシウムチャネル阻害剤 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11130750B2 (ja) |
EP (1) | EP3585376A4 (ja) |
JP (1) | JP7134178B2 (ja) |
KR (1) | KR102642063B1 (ja) |
CN (1) | CN110545806A (ja) |
AU (1) | AU2018221722B2 (ja) |
CA (1) | CA3053781A1 (ja) |
WO (1) | WO2018152317A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11504347B1 (en) | 2016-07-22 | 2022-11-22 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
UY37341A (es) | 2016-07-22 | 2017-11-30 | Flamel Ireland Ltd | Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada |
US11602513B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
US11986451B1 (en) | 2016-07-22 | 2024-05-21 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
US11602512B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
US11400065B2 (en) | 2019-03-01 | 2022-08-02 | Flamel Ireland Limited | Gamma-hydroxybutyrate compositions having improved pharmacokinetics in the fed state |
US11779557B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-10-10 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
US11583510B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-02-21 | Flamel Ireland Limited | Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal |
Family Cites Families (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ213651A (en) * | 1984-10-11 | 1989-07-27 | Hoffmann La Roche | Tetrahydronapthalene derivatives and medicaments |
CA1319144C (en) * | 1986-11-14 | 1993-06-15 | Quirico Branca | Tetrahydronaphthalene derivatives |
WO1993004047A1 (en) | 1991-08-16 | 1993-03-04 | Merck & Co., Inc. | Quinazoline derivatives as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
KR19990082476A (ko) | 1996-02-14 | 1999-11-25 | 하우스 한스 루돌프, 긴터 베아트리체 | 당-변형되어 갭이 형성된 올리고뉴클레오티드 |
AU2001235363A1 (en) | 2000-02-25 | 2001-09-03 | Novo-Nordisk A/S | Mibefradil analogues and their use |
KR101265180B1 (ko) | 2002-01-17 | 2013-05-29 | 더 유니버시티 오브 브리티쉬 콜롬비아 | 아이지에프비피-2 및 아이지에프비피-5를 억제하는 양특이성 안티센스 올리고뉴클레오티드, 이를 이용하여 약학적 조성물을 제조하는 방법 및 그 약학적 조성물 |
EP1553946A4 (en) | 2002-10-17 | 2008-07-16 | Merck & Co Inc | SLEEP IMPROVEMENT USING T-TYPE CALCIUM CHANNEL ANTAGONISTS |
US7166603B2 (en) | 2003-07-23 | 2007-01-23 | Bristol-Myers Squibb Co. | Dihydropyrimidone inhibitors of calcium channel function |
WO2005007124A2 (en) | 2003-07-23 | 2005-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted dihydropyrimidine inhibitors of calcium channel function |
KR100610731B1 (ko) | 2004-02-24 | 2006-08-09 | 한국과학기술연구원 | T-형 칼슘 채널 차단제로서 유용한 3,4-디히드로퀴나졸린유도체 및 그의 제조 방법 |
US7504431B2 (en) | 2004-04-16 | 2009-03-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonyl amide inhibitors of calcium channel function |
JP2008510730A (ja) | 2004-08-20 | 2008-04-10 | ユニバーシテイ・オブ・バージニア・パテント・フアウンデーシヨン | T型カルシウムチャネルブロッカーおよび疾患の治療 |
JP4927735B2 (ja) | 2004-08-20 | 2012-05-09 | ユニバーシテイ・オブ・バージニア・パテント・フアウンデーシヨン | T型カルシウムチャネル阻害剤 |
WO2006098969A2 (en) | 2005-03-09 | 2006-09-21 | Merck & Co., Inc. | Quinazolinone t-type calcium channel antagonists |
CA2611153A1 (en) | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Merck & Co., Inc. | 3-fluoro-piperidine t-type calcium channel antagonists |
WO2007002884A2 (en) | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Merck & Co., Inc. | 4-fluoro-piperidine t-type calcium channel antagonists |
EP1906215A4 (en) | 2005-07-14 | 2012-04-18 | Teijin Chemicals Ltd | FOAM SHEET AND LIQUID CRYSTAL DISPLAY |
KR100654328B1 (ko) | 2005-08-26 | 2006-12-08 | 한국과학기술연구원 | 피페라지닐알킬피라졸계 t-타입 칼슘 채널 억제 화합물 및이의 제조방법 |
CA2634147A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Icagen, Inc. | Calcium channel antagonists |
MX2008013238A (es) | 2006-04-12 | 2008-10-21 | Merck & Co Inc | Antagonistas de los canales de calcio de tipo t de piridil amida. |
KR100743255B1 (ko) | 2006-05-04 | 2007-07-27 | 한국과학기술연구원 | T-형 칼슘 채널에 활성을 지닌 신규1,3-다이옥소아이소인돌 유도체 |
KR100749843B1 (ko) | 2006-07-13 | 2007-08-21 | 한국과학기술연구원 | T-타입 칼슘 채널에 억제 활성을 지닌 신규2,4-디옥소-퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법 |
KR100969686B1 (ko) | 2006-08-07 | 2010-07-14 | 한국과학기술연구원 | 신규한 티아졸계 화합물 및 이를 함유하는 t-형 칼슘 채널저해제 |
US7638526B2 (en) | 2006-09-15 | 2009-12-29 | Schering Corporation | Azetidine derivatives useful in treating pain, diabetes and disorders of lipid metabolism |
WO2008033447A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Schering Corporation | Azetidine and azetidone derivatives useful in treating pain and disorders of lipid metabolism |
WO2008033460A2 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Schering Corporation | Treating pain, diabetes, and lipid metabolism disorders |
CN101528227A (zh) | 2006-09-15 | 2009-09-09 | 先灵公司 | 氮杂环丁酮衍生物及其使用方法 |
CN101583612A (zh) | 2006-09-15 | 2009-11-18 | 先灵公司 | 治疗脂质代谢障碍的氮杂环丁酮衍生物 |
WO2008050200A1 (en) | 2006-10-24 | 2008-05-02 | Pfizer Products Inc. | Oxadiazole compounds as calcium channel antagonists |
US8586619B2 (en) | 2007-03-12 | 2013-11-19 | Vm Therapeutics Llc | Agents of calcium ion channel modulators |
US20080227823A1 (en) | 2007-03-12 | 2008-09-18 | Hassan Pajouhesh | Amide derivatives as calcium channel blockers |
WO2008117148A1 (en) | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Pfizer Products Inc. | Substituted oxadiazole analogs as calcium channel antagonists |
CA2685753A1 (en) | 2007-05-09 | 2008-11-20 | Neuromed Pharmaceuticals Ltd. | Bicyclic pyrimidine derivatives as calcium channel blockers |
KR100863239B1 (ko) | 2007-05-23 | 2008-10-15 | 한국과학기술연구원 | 신규한 2-이미노-1,3-티아졸린계 화합물 및 이를 함유하는t-형 칼슘 채널 저해제 |
AU2008275674A1 (en) | 2007-07-10 | 2009-01-15 | Merck & Co., Inc. | Quinazolinone T-type calcium channel antagonists |
KR101079459B1 (ko) | 2007-09-14 | 2011-11-03 | 이화여자대학교 산학협력단 | 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 통증억제용 조성물 |
WO2009054984A1 (en) | 2007-10-24 | 2009-04-30 | Merck & Co., Inc. | Heterocycle phenyl amide t-type calcium channel antagonists |
EP2212293A4 (en) | 2007-10-24 | 2010-12-01 | Merck Sharp & Dohme | ANTAGONISTS OF T-TYPE CALCIUM CHANNELS BASED ON HETEROCYCLIC AMIDE |
AU2008317351A1 (en) | 2007-10-24 | 2009-04-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazinyl amide T-type calcium channel antagonists |
WO2009056934A1 (en) | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Pfizer Products Inc. | 1,4-dihydronaphthyridine derivatives |
KR100917037B1 (ko) | 2007-11-01 | 2009-09-10 | 한국과학기술연구원 | 피라졸릴카르복스아미도알킬피페라진 유도체 및 이의제조방법 |
WO2009132454A1 (en) | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Neuromed Pharmaceuticals Ltd. | Di-t-butylphenyl piperazines as calcium channel blockers |
US20090298834A1 (en) | 2008-06-02 | 2009-12-03 | Hassan Pajouhesh | 4-(aminomethyl)cyclohexanamine derivatives as calcium channel blockers |
US8377968B2 (en) | 2008-06-02 | 2013-02-19 | Zalicus Pharmaceuticals, Ltd. | N-piperidinyl acetamide derivatives as calcium channel blockers |
KR101014887B1 (ko) | 2008-06-26 | 2011-02-15 | 한국과학기술연구원 | 칼슘이온 채널 조절제로서 유효한 이미다졸릴알킬카르보닐유도체 및 그의 제조방법 |
KR20100005476A (ko) | 2008-07-07 | 2010-01-15 | 한국과학기술연구원 | T-형 칼슘 채널에 활성을 지닌 신규 아이소인돌리논유도체 및 이의 제조방법 |
KR101052620B1 (ko) | 2008-08-28 | 2011-07-29 | 한국과학기술연구원 | 신규 페닐아세테이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 t-형 칼슘 이온 채널의 활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
KR101052065B1 (ko) | 2008-10-15 | 2011-07-27 | 한국과학기술연구원 | 칼슘이온 채널 조절제로서 유효한 피라졸릴메틸아민-피페라진 유도체와 이의 제조방법 |
TW201028421A (en) | 2009-01-15 | 2010-08-01 | Abbott Lab | Novel benzenesulfonamides as calcium channel blockers |
CN102458416A (zh) | 2009-06-05 | 2012-05-16 | 陶制药有限责任公司 | 用于治疗癌症或癌前病症的交错方法 |
CA2787673A1 (en) | 2010-03-01 | 2011-09-09 | Tau Therapeutics Llc | Cancer diagnosis and imaging |
US8575361B2 (en) | 2010-03-02 | 2013-11-05 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Tetrahydronaphthalene derivatives |
WO2012094615A2 (en) | 2011-01-07 | 2012-07-12 | Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha | Use of cav3.1 selective t-type calcium channel antagonists |
JP2015516426A (ja) | 2012-05-08 | 2015-06-11 | ザフゲン,インコーポレイテッド | MetAP2阻害剤による視床下部性肥満症の治療 |
WO2014110409A2 (en) | 2013-01-10 | 2014-07-17 | Tau Therapeutics Llc | T-type calcium channel inhibitors for treatment of cancer |
KR101679262B1 (ko) * | 2015-06-08 | 2016-11-24 | 한국과학기술연구원 | 4-이소프로필크로만-3-올 화합물 |
AU2016341429B2 (en) | 2015-10-22 | 2023-09-21 | Cavion, Inc. | Methods for treating Angelman Syndrome and related disorders |
EP3615521A4 (en) | 2017-04-26 | 2021-02-17 | Cavion, Inc. | MEMORY AND COGNITION IMPROVEMENT, AND TREATMENT OF MEMORY AND COGNITIVE DISORDERS |
CA3061712A1 (en) | 2017-04-26 | 2018-11-01 | Cavion, Inc. | Methods for treating dravet syndrome |
-
2018
- 2018-02-15 KR KR1020197027037A patent/KR102642063B1/ko active IP Right Grant
- 2018-02-15 US US16/486,399 patent/US11130750B2/en active Active
- 2018-02-15 AU AU2018221722A patent/AU2018221722B2/en active Active
- 2018-02-15 CA CA3053781A patent/CA3053781A1/en active Pending
- 2018-02-15 WO PCT/US2018/018356 patent/WO2018152317A1/en unknown
- 2018-02-15 JP JP2019543998A patent/JP7134178B2/ja active Active
- 2018-02-15 CN CN201880024040.6A patent/CN110545806A/zh active Pending
- 2018-02-15 EP EP18755079.3A patent/EP3585376A4/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2018221722B2 (en) | 2022-02-03 |
US20200385367A1 (en) | 2020-12-10 |
CA3053781A1 (en) | 2018-08-23 |
CN110545806A (zh) | 2019-12-06 |
AU2018221722A1 (en) | 2019-10-03 |
KR102642063B1 (ko) | 2024-03-04 |
EP3585376A4 (en) | 2020-11-25 |
KR20190130573A (ko) | 2019-11-22 |
US11130750B2 (en) | 2021-09-28 |
EP3585376A1 (en) | 2020-01-01 |
WO2018152317A1 (en) | 2018-08-23 |
JP2020507606A (ja) | 2020-03-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7134178B2 (ja) | カルシウムチャネル阻害剤 | |
AU2021258089B2 (en) | Inhibitors of the menin-MLL Interaction | |
US8586619B2 (en) | Agents of calcium ion channel modulators | |
JP2022189853A (ja) | menin-MLL相互作用の阻害剤 | |
AU2016293446A1 (en) | Substituted aza compounds as IRAK-4 inhibitors | |
JP6787998B2 (ja) | 置換3−(3−アニリノ−1−シクロヘキシル−1h−ベンズイミダゾール−5−イル)プロパン酸誘導体を調製する方法 | |
US9834555B2 (en) | Method for treating pain syndrome and other disorders | |
AU2012270029A1 (en) | Compositions and methods for modulating a kinase | |
CA3208567A1 (en) | Arylsulfonamides as orexin receptor agonists | |
CN117651703A (zh) | 取代的氨基甲酸大环化合物及其相关治疗方法 | |
CN117440955A (zh) | 具有食欲素-2受体激动剂活性的取代的酰胺大环化合物 | |
WO2012115066A1 (ja) | グリシントランスポーター阻害物質 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210215 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210215 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20211216 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211221 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220322 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220420 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220823 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220830 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7134178 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |