JP2015516426A - MetAP2阻害剤による視床下部性肥満症の治療 - Google Patents
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Abstract
本発明は概して、MetAP−2阻害剤の量の有効を使用して視床下部性肥満症に罹患する患者を治療する方法に関する。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2012年5月8日に出願された米国仮特許出願第61/644,051号に対する優先権を主張し、その全体は参照により本明細書に援用される。
本出願は、2012年5月8日に出願された米国仮特許出願第61/644,051号に対する優先権を主張し、その全体は参照により本明細書に援用される。
視床下部性肥満症は、視床下部を損傷する病理学的プロセスの後、またはそれに関連して生じる。この症候群は、深刻な過食を伴うことのある急速で弱まることのない体重増加を特徴とする。視床下部性肥満症の体重増加は、カロリー制限とともにさえ生じるという点で、通常の肥満と異なる。例えば、視床下部病変後に、患者は、抑えることが困難な猛烈な過食を発症する。さらに、視床下部性肥満症は典型的には、食事療法および運動に応答しない。
視床下部性肥満症は、視床下部のエネルギー制御の中枢への任意の損害またはその欠陥とともに生じ得る。具体的には、視床下部性肥満症は、脳腫瘍の一部の生存者、特に小児期に診断された者における不運な合併症である。頭蓋咽頭腫の全生存者のうちの最大75%が、診断および治療後に深刻な肥満を発症し、腫瘍の外科的切除後に体重が急速に加速すると見積もられている。
視床下部性肥満症はまた、例えば、レプチンまたはレプチン受容体、CART(コカインおよびアンフェタミン関連転写)、POMC(プロオピオメラノコルギン)、プロプホルモン変換酵素、MC4R(メラノコルチン−4受容体)、シングルマインディッド1(視床下部における視索上核およびPVN核の形成に不可欠な転写因子)、およびTrkBにおける突然変異を有する患者において等、遺伝的症候群に伴って生じることもある。プラダー・ウィリー症候群は、染色体15q11−q13上の父性的刷り込み遺伝子の欠失によって引き起こされ、BBS(バルデー・ビードル症候群)もまた、視床下部性肥満症を引き起こし得る。さらに、多数の向精神薬、例えば、クロザピンおよびオランザピン等も、視床下部性様肥満につながる。
視床下部は、食物の摂取とエネルギー消費と体脂肪組織量とを精密にバランスをとることによって、体重を調節する。エネルギー調節に関与する主な視床下部(損害を受けると、視床下部性肥満症を引き起こす)としては、視床下部腹内側部、室傍核、弓状核、および視床下部外側野が挙げられる。さらに、体内の脂肪組織塊(レプチンを含む)および消化管(g GLP−1、PYY、および/または膵インスリン/アミリンを含む)からのシグナルは、視床下部中枢に影響を及ぼす。これらの任意の種類の視床下部とのシグナル相互作用に関与する障害、または視床下部への損害は、病的な視床下部性肥満症につながる可能性がある。体重増加は、視床下部中枢の正常なホメオスタシス機能の乱れから生じ、満腹および空腹の制御の損失、エネルギーバランス調節の不能、エネルギー消費の低減、ならびに/または高インスリン血症および糖尿病への頻繁な進行を伴う。対照的に、「単純な」肥満は、環境要因、心理的/情動状態、および/または体重調節メカニズムにおける患者多様性の結果として生じるようである。
視床下部性肥満症のメカニズムのある程度の理解にかかわらず、視床下部性肥満症に関する治療は、不十分で大幅に不足したままであり、一部には、十分に確立された予防的または治療的戦略の不在が原因である。さらに、視床下部性肥満症は、例えば、これらの患者の世話をする家族等への深刻な喪失の負の影響を伴う、著しい疾病率および死亡率をもたらす。
本開示は概して、肥満または過体重の患者において視床下部性肥満症を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量のMetAP−2阻害剤を投与することを含む方法に関する。視床下部損傷に罹患する患者において体重損失を最適化する方法であって、該患者に一定量のMetAP−2阻害剤を投与することを含む方法も、本明細書に提供される。
例えば、頭蓋咽頭腫外科的切除または頭蓋咽頭腫の放射線治療から回復中である、またはそれらを開始する患者において、体重を実質的に維持するまたは体重増加の量を低減する方法であって、有効量のMetAP−2阻害剤を投与することを含む方法が提供される。
統合失調症または抑うつ症に関して治療されている患者において視床下部性肥満症を治療、予防、または改善する方法であって、有効量のMetAP−2阻害剤を投与することを含む方法も提供される。統合失調症または抑うつ症に関して治療されているかかる患者は、アミトリプチリン、ドキセピン、イミプラミン、クロミプラミン、マプロチイン、ノルトリプチリン、トリミプラミン、パロキセチン、ミルタザピン、デオプラミン(deopramine)、イソカルボキサジド、リチウム、バルプロ酸塩、カルバマザピン、クロザピン、オランザピン、ゾテピン、クエチアピン、クロルプロマジン、チオリダジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、リスペリドン、クロペンチオキソール、またはスルピリドを投与される、または投与されていた。
開示される方法における使用に関して企図されるMetAP−2阻害剤としては、実質的に不可逆的な阻害剤、例えば、フマギリン、フマギロールもしくはフマギリンケトン、siRNA、shRNA、抗体、またはアンチセンス化合物、またはO−(4−ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロール、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるMetAP−2阻害剤が挙げられる。可逆的阻害剤も企図される。
ヒト患者は、少なくとも約30kg/m2、少なくとも約35kg/m2、または少なくとも40kg/m2の初期体格指数を有し得る。青年期患者または小児は、同年齢および同性別の小児に関して95パーセンタイルより上の体格指数を有し得、またはより低い体格指数であるが、早期の介在により利益を受けるであろう視床下部性肥満症の明確な原因である。また、視床下部損傷に罹患する患者において視床下部性肥満症を実質的に予防する方法であって、MetAP−2阻害剤(例えば、開示されるMetAP−2阻害剤)を投与することを含み、該患者は、非肥満体格指数(例えば、正常または過体重の範囲内)を有するが、視床下部性肥満症を発症する危険性がある、方法も本明細書に企図される。
企図される投与としては、経口投与、皮下投与、および/または静脈内投与が挙げられる。
方法
視床下部性肥満症の治療を必要とする患者においてそれを治療するための方法、および/または視床下部損傷に罹患する患者において体重増加を低減するための方法が、本明細書に提供され、該患者に、治療的に有効量の化合物6−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩を含む一投薬量の製剤を毎日または毎日未満投与することを含む。かかる方法は、患者に、単回投薬量の製剤を、約1日おき(例えば、2日毎)、週に2回(例えば、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、または例えば、投薬間に約2〜約3日の間隔をおいて投与される)、週に1回、1週おき、月に2回、月に1回、またはさらにはそれより少ない頻度で投与することを含んでもよい。本方法は、これより少ない頻度で単回投薬を投与することを含み、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される他の方法を用いた治療の後に、例えば、より最適な体重等の特定の体重を維持することに関する方法であってもよいことが、理解され得る。開示される方法は、例えば、一投薬量の開示される化合物を、所望の体重が達成されるまで毎日未満投与することを含んでもよい。
視床下部性肥満症の治療を必要とする患者においてそれを治療するための方法、および/または視床下部損傷に罹患する患者において体重増加を低減するための方法が、本明細書に提供され、該患者に、治療的に有効量の化合物6−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩を含む一投薬量の製剤を毎日または毎日未満投与することを含む。かかる方法は、患者に、単回投薬量の製剤を、約1日おき(例えば、2日毎)、週に2回(例えば、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、または例えば、投薬間に約2〜約3日の間隔をおいて投与される)、週に1回、1週おき、月に2回、月に1回、またはさらにはそれより少ない頻度で投与することを含んでもよい。本方法は、これより少ない頻度で単回投薬を投与することを含み、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される他の方法を用いた治療の後に、例えば、より最適な体重等の特定の体重を維持することに関する方法であってもよいことが、理解され得る。開示される方法は、例えば、一投薬量の開示される化合物を、所望の体重が達成されるまで毎日未満投与することを含んでもよい。
いくつかの実施形態では、開示される方法は、浸潤性疾患、腫瘍(例えば、上皮腫、血管肉腫、コレステリン腫、松果体腫、胚細胞腫、内皮腫、過誤腫、脊索腫、コロイド嚢胞、類表皮腫、神経節神経種、上衣腫、グリア腫、髄膜腫、巨大下垂体腫瘍、奇形腫、白血病、ランゲルハンス細胞、または転移性腫瘍)、神経系外科手術、放射線、または頭部外傷に起因する視床下部損傷の結果である、視床下部性肥満症を治療することに関する。例えば、患者における頭蓋咽頭腫または頭蓋咽頭腫の外科もしくは放射線治療後の結果である視床下部性肥満症を、治療、改善、および/または実質的に予防する方法が、本明細書に開示される。
例えば、サルコイドーシス、結核、くも膜炎、組織球増殖症X、または脳炎等の疾患に起因する視床下部性肥満症を有する患者を治療する(又は、それらに起因する視床下部性肥満症を有する危険性のある患者を治療する)方法が、本明細書に企図される。他の実施形態では、視床下部性肥満症を有する患者を治療する方法であって、視床下部性肥満症は、頭蓋放射線療法もしくは脳動脈瘤の結果である、プラダー・ウィリー症候群もしくはバーデット・ビードル症候群に起因する、または単一もしくは複数の遺伝子突然変異に起因する方法が企図される。
例えば、頭蓋咽頭腫外科手術または頭蓋咽頭腫の放射線治療から回復している、またはそれらを開始する患者において、体重を実質的に維持する、または体重増加の量を低減する方法であって、有効量のMetAP−2阻害剤を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。また、プラダー・ウィリー症候群またはバーデット・ビードル症候群に罹患する患者において、体重を実質的に維持するまたは体重増加を最小化する方法であって、有効量のMetAP−2阻害剤を投与することを含む方法も、本明細書に提供される。
統合失調症もしくは抑うつ症、および/または他の関連する精神障害に関して治療されている患者において視床下部性肥満症を治療する方法であって、該患者は、副作用として視床下部性様肥満(例えば、アミトリプチリン、ドキセピン、イミプラミン、クロミプラミン、マプロチイン、ノルトリプチリン、トリミプラミン、パロキセチン、ミルタザピン、デオプラミン、イソカルボキサジド、リチウム、バルプロ酸塩、カルバマザピン、クロザピン、オランザピン、ゾテピン、クエチアピン、クロルプロマジン、チオリダジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、リスペリドン、クロペンチオキソール、またはスルピリド)を有する薬を投与されるまたは投与されていた、そして、有効量の開示されるMetAP−2阻害剤を投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。
企図される患者は、ヒト(例えば、成人、または18歳未満の小児)であってもよく、またはネコもしくはイヌ等のペットであってもよい。
視床下部性肥満症の治療を必要とする患者においてそれを治療するための方法、および/あるいは視床下部損傷に罹患する患者において、体重を低減する、または著しい体重増加を最小化もしくは実質的に防止するための方法が、本明細書に提供され、該患者に、一投薬量の治療的に有効量の化合物6−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤を、第1の期間に投与し、第2の期間に保留し、また所望により第3の期間に、例えば、代替的な投薬計画で投与することを含む。例えば、第1の期間において、患者は、開示される製剤を毎日、1日おき、3、4、もしくは5日毎、隔週、毎月、または毎年投与されてよく、第2の期間中(例えば、1日、1週、2週、1ヵ月)は、投薬が投与されず、また例えば、第3の期間中、患者は、第1の期間と同様のまたは異なる投薬計画で、例えば、1日おき、3、4、もしくは5日毎、隔週、毎月、または毎年投与されてもよい。各投与または期間において、投与経路は、別の期間と異なってもよく、同一であってもよい。
上述のもののような、開示される方法において投与される治療的に有効量は、初回投薬後でさえ、または2回分の投薬量の投与後に、または第1の期間後の投与後に、初めの患者体重の約0.3%〜約2%、約0.4%〜約2%、または約0.5%〜約2%以上、または約0.5kg〜約2kg以上の体重損失を患者に提供することができ、例えば、かかる方法は、単回投薬量の投与(非経口(例えば、静脈内)投与)の3または4日以上後に体重損失を招くことができる。例えば、患者は、第1の投薬量を受容した後および/またはその後の投薬量を受容した後に、開示される化合物のさらなる投与を伴わずに、3または4日以上にわたって減量し続けることができる。いくつかの実施形態では、初めの第1の投薬量の投与、または第1および第2の投薬量の投与(例えば、どちらも同じ週に投与される)は、約0.5kg〜約2kg以上の体重損失を提供することができる。その後の投与は、標的患者体重が達成されるまで、さらなる体重損失をもたらすことができる。
一実施形態では、新規の視床下部損傷を受けた患者において実質的な体重増加を、例えば、開示されるMetAP2阻害剤を、かかる損傷の直後または実質的に直後、例えば、損傷後1日以内、1週、2週、または3週以内、または1ヵ月以内またはそれ以上に投与することによって、改善または予防する方法。
別の実施形態では、血管新生を実質的に変調または抑制しない可能性がある、有効な用量、例えば、MetAP2阻害剤の1日分の用量が、本明細書に提供される。例えば、体重損失に有効であるが、血管新生を変調および/または抑制するのに必要な量(典型的には、約12.5mg/kg〜約50mg/kg以上を必要とし得る)より著しく少ない投薬量であるMetAP2阻害剤の投薬量を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。例えば、本明細書に開示される方法におけるMetAP2阻害剤の企図される用量は、約25mg/日、約10mg/日、約5mg/日、約3mg/日、約2mg/日、約1mg/日、約0.75mg/日、約0.5mg/日、約0.1mg/日、約0.05mg/日、または約0.01mg/日を投与することを含んでもよい。
例えば、患者における体重損失に関する有効量の薬物は1日あたり、体重1kgあたり約0.0001mg〜約25mgであってもよい。例えば、企図される用量は、体重1kgあたり約0.001〜10mg(例えば、1日または1日おきにつき)、体重1kgあたり約0.001mg〜1mg、体重1kgあたり約0.001mg〜0.1mg、または体重1kgあたり約0.005〜約0.04mgもしくは約0.005〜約0.049mg、体重1kgあたり約0.01〜約0.03mg、または約0.005〜約0.02mg/kgであってもよい。一実施形態では、本明細書に開示されるようなMetAP2阻害剤(例えば、O−(4−ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロール)は、患者の体重1kgあたり約0.005〜約0.04mg、または本明細書に開示される別の用量で投与されてもよい。
毎日未満に投与される、企図される投薬量は、固定された投薬量であってもよく、例えば、約0.3mg、0.5mg、1mg、2mg、1.5mg、1.8mg、2.5mg、3.0mg、4mg、5mg、またはさらには6mg、例えば、約0.5mg〜約3.0mgまたは約0.1mg〜約2mgであってもよい。他の実施形態では、治療的に有効量は、過剰体重(または過剰脂肪組織)に基づき、例えば、患者の過剰脂肪組織(または過剰体重)1kgあたり少なくとも約30μgの開示される化合物、または患者の過剰脂肪組織(または過剰体重)1kgあたり少なくとも約40μg以上、例えば、過剰脂肪組織(または過剰体重)1kgあたり約30μg〜1kgあたり約60μg、1kgあたり約40μg〜1kgあたり約60μg、または1kgあたり約35μg〜1kgあたり約45μg、または過剰脂肪組織(または過剰体重)1kgあたり約35μg〜1kgあたり約50μgである。
例えば、肥満の治療を必要とする患者において肥満を治療するための方法であって、該患者に、非経口で(例えば、静脈内に)または非経口でなく(経口で)、約0.005〜約0.04mg/kg、または約0.01〜約0.03mg/kg、または約0.01〜約0.1mg/kgのO−(4−ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロールおよびその薬学的に許容される塩(例えば、シュウ酸塩)から選択されるMetAP2阻害剤を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。かかる方法は、例えば、毎日または毎週、約3、4、5、または6カ月以上にわたる、該MetAP2阻害剤の投与に際して、患者のもとの体重を基準として少なくとも10%、20%、30%、または40%以上の体重損失をもたらすことができる。
治療的に有効な投薬量は、例えば、体表面積(BSA)を基準として算出することができ、体表面積は、Mosteller(Mosteller RD,N Engl J Med 1987 Oct 22;317(17):1098)に説明されるもの等の式を用いて決定することができ、その中でBSAは、SI単位でBSA(m2)=([身長(cm)x体重(kg)]/3600)1/2(例えば、BSA=SQRT((cm*kg)/3600))として、またはBSA(m2)=([身長(in)x体重(lbs)]/3131)1/2であるUS単位で算出されている。いくつかの実施形態では、開示される方法を用いて患者に(例えば、静脈内に)投与される治療的に有効量は、約0.5mg/m2〜約1.5mg/m2、または約0.9mg/m2(または総体重1キロあたり約10〜20μg)以上の開示される化合物である。他の実施形態では、治療的に有効量は、過剰体重(または過剰脂肪組織)に基づき、例えば、患者の過剰脂肪組織(または過剰体重)1kgあたり少なくとも約30μgの開示される化合物、または患者の過剰脂肪組織(または過剰体重)1kgあたり少なくとも約40μg以上、例えば、過剰脂肪組織(または過剰体重)1kgあたり約30μg〜1kgあたり約60μg、1kgあたり約40μg〜1kgあたり約60μg、または1kgあたり約35μg〜1kgあたり約45μg、または過剰脂肪組織(または過剰体重)1kgあたり約35μg〜1kgあたり約50μgである。
別の実施形態では、肥満の治療を必要とする患者において肥満を治療する方法が提供され、有効量のMetAP−2阻害剤を投与することを含み、該有効量は、該患者の過剰体重に比例する。例えば、いくつかの実施形態では、かかる有効量は、総体重に比例しなくてもよい。また、肥満の治療を必要とする患者において肥満を治療する方法も提供され、該患者の過剰体重または過剰脂肪組織を決定することと、該患者の過剰体重または脂肪組織に基づいて有効なMetAP−2の投薬量を決定することと、該患者に有効な投薬量を投与することとを含む。
例えば、開示される方法は、患者に、患者の過剰脂肪組織1kgあたり、少なくとも約40μgの6−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロール、またはその薬学的に許容される塩の単回投薬量を、例えば、毎日、毎日未満等投与すること(例えば非経口投与すること)を含んでもよい。いくつかの実施形態では、かかる方法は、患者の過剰体重1kgあたり、少なくとも約40μgの6−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩の第2の投薬量を、単回投薬量の投与の少なくとも約4日後に投与することをさらに含んでもよい。例えば、第2の投薬量は、例えば、3または4日以上の間隔で投与されてもよい。別の実施形態では、開示される方法は、後続投薬量のMetAP2阻害剤(例えば、−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロール)を、約4日〜1ヵ月の間の間隔で投与することをさらに含んでもよい。
また、体重損失治療を受けておりかつ視床下部損傷に罹患する患者において体重損失を最適化する方法も提供され、a)該患者に一定量のMetAP−2阻害剤を投与することと、b)該患者におけるアディポネクチンの増加を決定することと、c)患者におけるアディポネクチンの変化が、MetAP−2阻害剤の投与前の患者のアディポネクチンレベルと比較して約60%以上(または50%以上、例えば、30%〜約60%の増加より少ない場合に、患者に投与するMetAP−2阻害剤の量を増加させることと、を含む。
別の実施形態では、体重損失治療を受けておりかつ視床下部損傷に罹患する患者において体重損失を最適化する方法が提供され、a)該患者に一定量のMetAP−2阻害剤を投与することと、b)該患者におけるアディポネクチンの増加を決定することと、c)患者の血漿中のレプチンのアディポネクチンに対する比率における低減が、50%以下、または40%以下である、例えば、レプチンのアディポネクチオンに対する比率の低減が、約10%、20%、30%、または40%低減する場合に、患者に投与するMetAP−2阻害剤の量を増加させることと、を含む。
別の実施形態では、視床下部性肥満症の治療または改善を必要とする患者においてそれを治療または改善する方法であって、開示されるMetAP−2阻害剤を、肥満外科手術と併せて、例えば、かかる外科手術の前および/または後に、患者に投与することを含む、方法。
視床下部に関連する過体重または肥満であることに加えて、患者は、他の過体重または肥満に関連する共疾病状態、すなわち、過体重または肥満であることに関連付けられる、それによって悪化する、またはそれによって引き起こされる疾患および他の有害な健康状態に罹患している場合がある。過体重または肥満であることは、例えば、糖尿病等の他の有害な健康状態または共疾病状態と関連付けられるため、MetAP2阻害剤を投与することは、これらの過体重または肥満に関連する疾病または共疾病状態を改善する、その発症を阻む、またはいくつかの場合では排除することにさえ利益をもたらす可能性がある。いくつかの実施形態では、開示される方法は、例えば、視床下部損傷を有する患者に必要とされることがある成長ホルモン等のホルモンの共投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、MetAP2阻害剤に加えて少なくとも1つの他の薬剤、例えば、これらの過体重または肥満に関連する疾病の治療に関する薬剤等を投与することをさらに含んでもよい。
企図される他の薬剤としては、2型糖尿病を治療するために投与されるもの、例えば、スルホニルウレア(例えば、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド);メグリチニド(例えば、レパグリニドおよびナテグリニド);ビグアナイド(例えば、メトホルミン);チアゾリジンジオン(ロシグリタゾン、トログリタゾン、およびピオグリタゾン);グルカゴン様1ペプチド模倣剤(例えば、エクセナチドおよびリラグルチド);ナトリウム−グルコース共輸送体阻害剤(例えば、ダパグリフロジン)、レニン阻害剤、およびα−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボースおよびミグリトール)等、ならびに/または、過体重もしくは肥満と関連している高血圧症、異脂肪血症、虚血性心疾患、心筋症、心筋梗塞、発作、静脈血栓塞栓性疾患、および肺高血圧症等の心臓の障害および疾病を治療するために投与されるもの、例えば、クロルタリドン;ヒドロクロロチアジド;インダパミド、メトラゾン;ループ利尿薬(例えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、ラシックス、トルセミド);カリウム保持性利尿薬(例えば、塩酸アミロライド、スピロノラクトン、およびトリアムテレン);末梢性の薬剤(例えば、レセルピン);中枢性α−アゴニスト(例えば、塩酸クロニジン、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン、およびメチルドパ);α−遮断剤(例えば、メシル酸ドキサゾシン、塩酸プラゾシン、および塩酸テラゾシン);β−遮断剤(例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、フマル酸ニソプロロール、塩酸カルテオロール、酒石酸メトプロロール、コハク酸メトプロロール、ナドロール、硫酸ペンブトロール、ピンドロール、塩酸プロプラノロール、およびマレイン酸チモロール);α−遮断剤とβ−遮断剤との組み合わせ(例えば、カルベジロールおよび塩酸ラベタロール);直接血管拡張薬(例えば、塩酸ヒドララジン及びミノキシジル);カルシウムアンタゴニスト(例えば、塩酸ジルチアゼムおよび塩酸ベラパミル);ジヒドロピリジン(例えば、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、およびニソルジピン);ACE阻害剤(塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、ホシノプリルナトリウム、リシノプリル、モエキシプリル、塩酸キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル);アンジオテンシンII受容体遮断剤(例えば、ロサルタンカリウム、バルサルタン、およびイルベサルタン);およびそれらの組み合わせ、ならびに、例えば、メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ベロスタチン、ジヒドロコンパクチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ダルバスタチン、カルバスタチン、クリルバスタチン、ベバスタチン、セフバスタチン(cefvastatin)、ロスバスタチン、ピタバスタチン、およびグレンバスタチン等の典型的には異脂肪血症の治療用であるスタチンが挙げられる。
共投与(例えば、連続してまたは同時に)されてもよい他の薬剤としては、スタチン、ニトラート(例えば、二硝酸イソソルビドおよび一硝酸イソソルビド)、β−遮断剤、およびカルシウムチャネルアンタゴニストを含む、虚血性心疾患を治療するために投与される薬剤、変力剤(例えば、ジゴキシン)、利尿薬(例えば、フロセミド)、ACE阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、抗不整脈剤(例えば、ソトロール(Sotolol)、アミオダロン、およびジソピラミド)、およびβ−遮断剤を含む、心筋症を治療するために投与される薬剤、ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体遮断剤、直接血管拡張薬、β遮断剤、抗不整脈剤、および血栓溶解剤(例えば、アルテプラーゼ、レタプラーゼ、テネクテプラーゼ、アニストレプラーゼ、およびウロキナーゼ)を含む、心筋梗塞を治療するために投与される薬剤、抗血小板剤(例えば、アスピリン、クロピドグレル、ジピリダモール、およびチクロビジン)、抗凝固剤(例えば、ヘパリン)、および血栓溶解剤を含む、発作を治療するために投与される薬剤、抗血小板剤、抗凝固剤、および血栓溶解剤を含む、静脈血栓塞栓性疾患を治療するために投与される薬剤、変力剤、抗凝固剤、利尿薬、カリウム(例えば、K−dur)、血管拡張薬(例えば、ニフェジピンおよびジルチアゼム)、ボセンタン、エポプロステノール、およびシルデナフィルを含む、肺高血圧症を治療するために投与される薬剤、気管支拡張薬、抗炎症剤、ロイコトリエン遮断剤、および抗Ige剤を含む、喘息を治療するために投与される薬剤が挙げられる。具体的な喘息剤としては、ザフィルルカスト、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、テルブタリン、フルチカゾン、ホルモテロール、ベクロメタゾン、サルメテロール、テオフィリン、およびゾペネックスが挙げられ、睡眠時無呼吸を治療するために投与される薬剤としては、モダフィニルおよびアンフェタミンが挙げられ、非アルコール性脂肪性肝疾患を治療するために投与される薬剤としては、抗酸化剤(例えば、ビタミンEおよびC)、インスリン増感薬(メトホルミン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびベタイン)、肝臓保護剤(hepatoprotectant)、および脂質低下剤が挙げられ、荷重関節の骨関節炎を治療するために投与される薬剤としては、アセトアミノフェン、非ステロイド系抗炎症剤(例えば、イブプロフェン、エトドラク、オキサプロジン、ナプロキセン、ジクロフェナク、およびナブメトン)、COX−2阻害剤(例えば、セレコキシブ)、ステロイド、サプリメント(例えば、グルコサミンおよびコンドロイチン硫酸)、および人工関節液が挙げられ、プラダー・ウィリー症候群を治療するために投与される薬剤としては、ヒト成長ホルモン(HGH)、ソマトロピン、および体重減少剤(例えば、オルリスタット、シブトラミン、メタンフェタミン、イオナミン、フェンテルミン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェテルミン(Benzphetermine)、およびトパマックス)が挙げられ、多嚢胞性卵巣症候群を治療するために投与される薬剤としては、インスリン増感剤、合成エストロゲンとプロゲストロンとの組み合わせ、スピロノラクトン、エフロルニチン、およびクロミフェンが挙げられ、勃起不全を治療するために投与される薬剤としては、ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えば、タダラフィル、クエン酸シルデナフィル、およびバルデナフィル)、プロスタグランジンE類似体(例えば、アルプロスタジル)、アルカノイド(例えば、ヨヒンビン)、およびテストステロンが挙げられ、不妊症を治療するために投与される薬剤としては、クロミフェン、クエン酸クロミフェン、ブロモクリプチン、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)、GnRHアゴニスト、GnRHアンタゴニスト、タモキシフェン/ノルバデックス、ゴナドトロピン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(HCG)、ヒト閉経期ゴナドトロピン(HmG)、プロゲステロン、組み換え卵胞刺激ホルモン(FSH)、ウロフォリトロピン、ヘパリン、フォリトロピンα、およびフォリトロピンβが挙げられ、分娩合併症を治療するために投与される薬剤としては、塩酸ブピバカイン、ジノプロストンPGE2、メペリジンHCl、Ferro−folic−500/iberet−folic−500、メペリジン、マレイン酸メチルエルゴノビン、ロピバカインHCl、ナルブフィンHCl、オキシモルフォンHCl、オキシトシン、ジノプロストン、リトドリン、臭化水素酸スコポラミン、クエン酸スフェンタニル、および分娩促進剤が挙げられ、抑うつ症を治療するために投与される薬剤としては、セロトニン再取り込み阻害剤(例えば、フルオキセチン、エスシタロプラム、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、およびベンラファキシン);三環系抗うつ薬(例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、塩酸ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロトリプチリン、およびトリミプラミン);モノアミンオキシダーゼ阻害剤(例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン、ラサギリン、ニアラミド、イプロニアジド、イプロクロジド、トロキサトン、リネゾリド、ジエノリドカバピロンデスメトキシヤンゴニン、およびデキストロアンフェタミン);精神刺激薬(例えば、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、およびアレコリン);抗精神病薬(例えば、ブチロフェノン、フェノチアジン、チオキサンテン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、パリペリドン、シンビアックス、テトラベナジン、およびカンナビジオール);および情緒安定剤(例えば、炭酸リチウム、バルプロ酸、ジバルプロエクスナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、カルバマゼピン、ガバペンチン、オキスカルバゼピン、およびトピラメート)が挙げられ、不安症を治療するために投与される薬剤としては、セロトニン再取り込み阻害剤、情緒安定剤、ベンゾジアゼピン(例えば、アルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパム、およびロラゼパム)、三環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、およびβ−遮断剤、ならびにセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害を含む他の体重減少剤;ノルアドレナリン再取り込み阻害剤;選択的セロトニン再取り込み阻害剤;および腸リパーゼ阻害剤が挙げられる。具体的な体重減少剤としては、オルリスタット、シブトラミン、メタンフェタミン、イオナミン、フェンテルミン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェテルミン(Benzphetermine)、およびトパマックスが挙げられる。
開示される方法において企図されるMet−AP2阻害剤の投与の様式としては、皮下、静脈内、または経口投与が挙げられる。例えば、注射可能な調製物が本明細書に企図され、例えば、減菌の注射可能な水性または油性懸濁液が、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて当該技術分野において既知の技術に従って製剤化されてもよい。
開示または企図される治療計画は、矯正段階を含むことができ、そこでは、過剰な脂肪蓄積の低減を提供するのに十分であるMetAP2阻害剤投薬量が、例えば、初めに視床下部損傷(例えば、外科手術の後)に際して投与され、維持段階がその後に続き、そこでは、過剰な脂肪蓄積の再発症を予防するのに十分なより低量または同等のMetAP2阻害剤投薬量が投与されてもよい。
肥満および過体重であることは、除脂肪体重に比例して過剰な脂肪を指す。過剰な脂肪の集積は、脂肪組織細胞の大きさ(肥大)および数(過形成)における増加に関連付けられる。肥満は、絶対体重、体重:身長比率、過剰な体脂肪の度合い、皮下および/または内臓脂肪の分布、ならびに社会的および美観的基準の観点から、様々に測定される。体脂肪の一般的な測定は、体格指数(BMI)である。BMIとは、体重(キログラムで表す)の身長の2乗(メートルで表す)に対する比率を指す。体格指数は、式:SI単位:BMI=体重(kg)/(身長2(m2)、またはUS単位:BMI=(体重(lb)*703)/(身長2(in2)を用いて正確に算出することができる。
米国疾病対策予防センター(CDC)によると、過体重の成人は、25kg/m2〜29.9kg/m2のBMIを有し、肥満の成人は、30kg/m2以上のBMIを有する。40kg/m2以上のBMIは、病的肥満または極度の肥満を示す。小児に関しては、過体重および肥満の定義は、年齢、背丈、および性別を考慮に入れ、何故なら、それらは何が適正な体脂肪量であるかに関連しているためであり、またBMI算出に完全には頼らない。ある特定の患者(例えば、ある特定の民族集団、例えば、アジア人)に関しては、より低いBMIが過体重または肥満と考慮される可能性があることが理解され得る。
BMIは、過剰な脂肪は、身体の異なる部位に選択的に生じ得、また脂肪組織の発達は、身体のある部分においては身体の他の部分におけるよりも健康に対して危険であり得るという事実を考慮していない。例えば、「中心性肥満」は、典型的には「リンゴ型」体型に関連付けられ、特に、腹部の脂肪および腹腔内または内臓脂肪を含む腹部領域における過剰な脂肪蓄積によりもたらされ、特に臀部の過剰な脂肪蓄積によりもたらされる「洋ナシ型」体型に典型的に関連付けられる「末梢性肥満」よりも高い共疾病状態の危険性を有する。胴/臀部周囲比率(WHR)の測定は、中心性肥満の指標として使用することができる。中心性肥満を示す最小WHRは様々に設定されており、典型的には、中心性肥満の成人は、女性の場合は約0.85以上、男性の場合は約0.9以上のWHRを有する。過剰脂肪組織の除脂肪体重に対する比率の説明となる、対象が過体重または肥満であるかを決定する方法は、対象の身体組成を得ることを含むことができる。身体組成は、腹部、肩甲下部、腕、臀部、および大腿部等の身体の複数の場所における皮下脂肪の厚さを測定することによって、得ることができる。次に、これらの測定は、総体脂肪を約4パーセントの誤差の範囲で概算するために使用される。別の方法は、生体インピーダンス分析(BIA)であり、これは、身体を通る電流の抵抗を用いて体脂肪を概算する。別の方法は、大型の水槽を用いて身体の浮力を測定する。体脂肪が増加すると、結果として浮力は大きくなり、それに対し筋肉量が増加すると、結果として沈みやすくなるであろう。また別の方法は、ファンビーム二重エネルギーX線吸収法(DEXA)である。DEXAは、身体組成、特に総体脂肪および/または局所脂肪量を、非侵襲的に決定することを可能にする。
過剰体重は、例えば、治療を必要とする患者の体重を、所望の、例えば、非肥満のBMI(例えば、約25、またはそれ未満の所望のBMI)を達成することになる同じ患者の体重と比較することによって評価することができる。例えば、身長1.6m体重89.6kg(および35のBMIを有する)の患者の過剰体重は、25のBMIに必要とされる体重(すなわち、約64kg)を算出することによって見出すことができ、そのような患者の初期の過剰体重は、約89.6−64=25.6kgとなる。
MetAP2阻害剤
MetAP2阻害剤は、MetAP2の活性、例えば、新規に合成されたタンパク質のN末端メチオニン残基を開裂して、活性型のタンパク質を産生するMetAP2の能力、または真核生物翻訳開始因子−2(eIF2)のサブユニットがリン酸化するのを防止することによってタンパク質合成を調節するMetAP2の能力等を阻害または変調する分子の種類を指す。
MetAP2阻害剤は、MetAP2の活性、例えば、新規に合成されたタンパク質のN末端メチオニン残基を開裂して、活性型のタンパク質を産生するMetAP2の能力、または真核生物翻訳開始因子−2(eIF2)のサブユニットがリン酸化するのを防止することによってタンパク質合成を調節するMetAP2の能力等を阻害または変調する分子の種類を指す。
例示的なMetAP2阻害剤としては、MetAP2に共有結合する不可逆的阻害剤を挙げることができる。例えば、かかる不可逆的阻害剤としては、フマギリン、フマギロール、およびフマギリンケトンが挙げられる。
フマギリンの誘導体および類似体、ならびにその薬学的に許容される塩は、不可逆的MetAP2阻害剤として本明細書に企図され、例えば、O−(4−ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロール(本明細書において、化合物Aとも称する)、O−(3,4,5−トリメトキシシンナモイル)フマギロール、O−(4−クロロシンナモイル)フマギロール;O−(4−アミノシンナモイル)フマギロール;O−(4−ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロール;O−(4−メトキシシンナモイル)フマギロール;O−(4−ジメチルアミノシンナモイル)フマギロール;O−(4−ヒドロキシシンナモイル)フマギロール;O−(3,4−ジメトキシシンナモイル)フマギロール;O−(3,4−メチレンジオキシシンナモイル)フマギロール;O−(3,4,5−トリメトキシシンナモイル)フマギロール;O−(4−ニトロシンナモイル)フマギロール;O−(3,4−ジメトキシ−6−アミノシンナモイル)フマギロール;O−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシシンナモイル)フマギロール;O−(4−エチルアミノシンナモイル)フマギロール;O−(4−エチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロール;O−(3−ジメチルアミノメチル−4−メトキシシンナモイル)フマギロール;O−(4−トリフルオロメチルシンナモイル)フマギロール;O−(3,4−ジメトキシ−6−ニトロシンナモイル)フマギロール;O−(4−アセトキシシンナモイル)フマギロール;O−(4−シアノシンナモイル)フマギロール;4−(4−メトキシシンナモイル)オキシ−2−(1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−3−メトキシ−−1−クロロメチル−1−シクロヘキサノール;O−(3,4,5−トリメトキシシンナモイル)フマギロール;O−(4−ジメチルアミノシンナモイル)フマギロール;O−(3,4,5−トリメトキシシンナモイル)オキシ−2−(1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−3−m−エトキシ−1−クロロメチル−1−シクロヘキサノール;O−(4−ジメチルアミノシンナモイル)オキシ−2−(1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−3−me−トキシ−1−クロロメチル−1−シクロヘキサノール;O−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシシンナモイル)フマギロールもしくはO−(クロロアセチル−カルバモイル)フマギロール(TNP−470)、および/またはその薬学的に許容される塩(例えば、O−(4−ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロールオキサレート)等である。
フマギリンおよびそのいくつかの誘導体は、カルボン酸部分を有し、遊離酸の形態で投与することができる。別法として、フマギリン、フマギロール、およびそれらの誘導体の薬学的に許容される塩、が本明細書に企図される。
薬学的に許容される塩としては、例証的に、次の基剤を用いて作製することができるものが挙げられる:アンモニア、L−アルギニン、ベネタミン、ベンザセン(benzathene)、ベタイン、ビスマス、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアルニン(diethylarnine)、2−(ジエチルアミノ)エタノール、エチレンジアミン、N−メチルグルカルニン(methylglucarnine)、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、リシン、水酸化マグネシウム、4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、水酸化亜鉛、ジクリクロヘキシルアミン、または任意の他の電子対供与体(Handbook of Pharmaceutical Salts,Stan&Wermuth,VHCA and Wiley,Uchsenfurt−Hohestadt Germany,2002に説明されるようなもの)。企図される薬学的に許容される塩は、塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸、硝酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはパラ−トルエンスルホン酸を含んでもよい。
本発明のエステルは、例えば、フマギリンまたはフマギロールを、文献(Houben−Weyl 4th Ed.1952,Methods of Organic Synthesis)に説明される標準的エステル化条件下で適切な酸と反応させることによって調製することができる。好適なフマギリンエステルとしては、エチルメタノエート、エチルエタノエート、エチルプロパノエート、プロピルメタノエート、プロピルエタノエート、およびメチルブタノエートが挙げられる。
別の実施形態では、企図されるMetAP2の不可逆的阻害剤としては、siRNA、shRNA、抗体、またはMetAP2のアンチセンス化合物を挙げることができる。
可逆的および不可逆的MetAP2阻害剤のさらなる例は、次の参考文献内に提供され、その各々は参照により本明細書に援用される:Olsonら(米国特許第7,084,108号および国際公開第2002/042295号)、Olsonら(米国特許第6,548,477号、米国特許第7,037,890号、米国特許第7,084,108号、米国特許第7,268,111号、および国際公開第2002/042295号)、Olsonら(国際公開第2005/066197号)、Hongら(米国特許第6,040,337号)、Hongら(米国特許第6,063,812号および国際公開第1999/059986号)、Leeら(国際公開第2006/080591号)、Kishimotoら(米国特許第5,166,172号、米国特許第5,698,586号、米国特許第5,164,410号、および同第5,180,738号)、Kishimotoら(米国特許第5,180,735号)、Kishimotoら(米国特許第5,288,722号)、Kishimotoら(米国特許第5,204,345号)、Kishimotoら(米国特許第5,422,363号)、Liuら(米国特許第6,207,704号、米国特許第6,566,541号、および国際公開第1998/056372号)、Craigら(国際公開第1999/057097号)、Craigら(米国特許第6,242,494号)、BaMaungら(米国特許第7,030,262号)、Comessら(国際公開第2004/033419号)、Comessら(米国特許第2004/0157836号)、Comessら(米国特許第2004/0167128号)、Henkinら(国際公開第2002/083065号)、Craigら(米国特許第6,887,863号)、Craigら(米国特許第2002/0002152号)、Sheppardら(2004,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 14:865−868)、Wangら(2003,Cancer Research 63:7861−7869)、Wangら(2007,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17:2817−2822)、Kawai ら(2006,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 16:3574−3577)、Henkinら(国際公開第2002/026782号)、Nanら(米国特許第2005/0113420号)、Luoら(2003,J.Med.Chem.,46:2632−2640)、Vedanthamら(2008,J.Comb.Chem.,10:195−203)、Wangら(2008,J.Med.Chem.,51(19):6110−20)、Maら(2007,BMC Structural Biology,7:84)およびHuangら(2007,J.Med.Chem.,50:5735−5742)、Evdokimovら(2007,PROTEINS:Structure,Function,and Bioinformatics,66:538−546)、Garrabrantら(2004,Angiogenesis 7:91−96)、Kimら(2004,Cancer Research,64:2984−2987)、Towbinら(2003,The Journal of Biological Chemistry,278(52):52964−52971)、Marino Jr.(米国特許番号第7,304,082号)、Kallenderら(米国特許出願番号第2004/0192914号)、ならびにKallenderら(米国特許出願番号第2003/0220371号および第2005/0004116号)。本明細書に企図される他のMetAP2阻害剤は、米国特許出願番号第61/310,776号、同第61/293,318号、同第61/366,650号、および国際出願PCT/US10/52050号に開示される(上記のすべては、参照によりその全体が本明細書に援用される)。
例えば、企図されるMetAP2阻害剤としては、
を挙げることができる。
を挙げることができる。
実施例
以下の実施例は、本発明の範囲を制限することを意図するものではないが、開示される方法の態様を例証するために提供されるものである。本発明の多数の他の実施形態は、当業者にとって明らかであろう。
以下の実施例は、本発明の範囲を制限することを意図するものではないが、開示される方法の態様を例証するために提供されるものである。本発明の多数の他の実施形態は、当業者にとって明らかであろう。
視床下部損傷のマウスモデル
金チオグルコース(GTG)は、視床下部損傷のモデルとして使用される化学的処置である。C57/BL6マウスを、0.5g/kgの金チオグルコースの単回投薬量で処置した。40日後、コホートを、0.1mg/kgの6−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロール(ZGN−440)の連日皮下投薬量で開始した。
金チオグルコース(GTG)は、視床下部損傷のモデルとして使用される化学的処置である。C57/BL6マウスを、0.5g/kgの金チオグルコースの単回投薬量で処置した。40日後、コホートを、0.1mg/kgの6−O−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロール(ZGN−440)の連日皮下投薬量で開始した。
著しい体重損失が、処置したマウスにおいて観察され、他の肥満モデルにおいて我々が観察した体重損失に近似していた。(図1)。GTGで処置したマウスの食物摂取レベルは、3g/日/マウス超まで増加し、ZGN−440で処置したGTGマウスにおいて、食物摂取は、金チオグルコースで治療していない正常なマウスのレベルまで減少した(3g/日未満)。(図2)。
さもなくば視床下部性肥満症を引き起こすことが既知である抗うつ剤を用いて治療される、ヒトの治療の効果
体重増加および肥満を誘発することが既知である抗うつ薬(例えば、ミルタザピン、セルトラリン、イミプラミン、パロキセチン、およびアミトリプチリン)も服用している肥満のヒトの最大7週の治療の周期にわたって、著しい体重損失が観察された。これらの患者のうちの5名に、ZGN−440(1.44mgの平均投薬量、皮下投与によって週に2回投与した)も投与した。平均して、患者は、7週間の治療中に彼らのベースライン体重の5.4パーセントを損失した。対照的に、偽薬を用いて、皮下投与によって週に2回投与して治療した同様の患者(ミルタザピン、セルトラリン、イミプラミン、パロキセチン、およびアミトリプチリンを含む、体重増加および肥満を誘発することが既知である抗うつ薬も服用している)は、体重を損失することができなかった。ベースラインにて、平均(±平均誤差(SEM))体重は、100.2±3.2kgであり、平均体格指数は、38.8±1.7kg/m2であった。体重損失は、示される通り、ZGN−440対偽薬に関して統計的に有意であった(p値は、ベースラインからの体重のパーセント変化に関してスチューデントのt検定を用いて求めた)。(図3)。
体重増加および肥満を誘発することが既知である抗うつ薬(例えば、ミルタザピン、セルトラリン、イミプラミン、パロキセチン、およびアミトリプチリン)も服用している肥満のヒトの最大7週の治療の周期にわたって、著しい体重損失が観察された。これらの患者のうちの5名に、ZGN−440(1.44mgの平均投薬量、皮下投与によって週に2回投与した)も投与した。平均して、患者は、7週間の治療中に彼らのベースライン体重の5.4パーセントを損失した。対照的に、偽薬を用いて、皮下投与によって週に2回投与して治療した同様の患者(ミルタザピン、セルトラリン、イミプラミン、パロキセチン、およびアミトリプチリンを含む、体重増加および肥満を誘発することが既知である抗うつ薬も服用している)は、体重を損失することができなかった。ベースラインにて、平均(±平均誤差(SEM))体重は、100.2±3.2kgであり、平均体格指数は、38.8±1.7kg/m2であった。体重損失は、示される通り、ZGN−440対偽薬に関して統計的に有意であった(p値は、ベースラインからの体重のパーセント変化に関してスチューデントのt検定を用いて求めた)。(図3)。
参照による援用
特許、特許出願、特許公報、学術雑誌、書籍、論文、ウエブコンテンツ等の他の文献への参照および引用が、本開示を通してなされている。すべてのかかる文献は、すべての目的のために参照によりその全体が本明細書に援用される。
特許、特許出願、特許公報、学術雑誌、書籍、論文、ウエブコンテンツ等の他の文献への参照および引用が、本開示を通してなされている。すべてのかかる文献は、すべての目的のために参照によりその全体が本明細書に援用される。
等価物
本明細書に示され、また説明されるものに加えて、本発明の種々の修正およびその多数のさらなる実施形態は、本明細書に引用される科学文献および特許文献への参照を含む本文書のすべての内容から、当業者に明らかとなるであろう。本明細書における主題は、本発明の実践に、その種々の実施形態およびその等価物において適合することができる、重要な情報、例示、および助言を含む。
本明細書に示され、また説明されるものに加えて、本発明の種々の修正およびその多数のさらなる実施形態は、本明細書に引用される科学文献および特許文献への参照を含む本文書のすべての内容から、当業者に明らかとなるであろう。本明細書における主題は、本発明の実践に、その種々の実施形態およびその等価物において適合することができる、重要な情報、例示、および助言を含む。
Claims (27)
- 視床下部性肥満症の治療および/または最小化を必要とする患者においてそれを治療および/または最小化する方法であって、有効量のMetAP−2阻害剤を投与することを含む、方法。
- 前記視床下部性肥満症は、浸潤性疾患、腫瘍、神経系外科手術、放射線、または頭部外傷による視床下部損傷の結果である、請求項1に記載の方法。
- 前記視床下部性肥満症は、頭蓋咽頭腫、または頭蓋咽頭腫の外科もしくは放射線治療後の結果である、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍は、上皮腫、血管肉腫、コレステリン腫、松果体腫、胚細胞腫、内皮腫、過誤腫、脊索腫、コロイド嚢胞、類表皮腫、神経節神経種、上衣腫、グリア腫、髄膜腫、巨大下垂体腫瘍、奇形腫、白血病、ランゲルハンス細胞、または転移である、請求項2に記載の方法。
- 前記疾患は、サルコイドーシス、結核、くも膜炎、組織球増殖症X、または脳炎である、請求項2に記載の方法。
- 前記視床下部性肥満症は、頭蓋放射線療法または脳動脈瘤の結果である、請求項1に記載の方法。
- 前記視床下部性肥満症は、プラダー・ウィリー症候群またはバーデット・ビードル症候群に起因する、請求項1に記載の方法。
- 前記視床下部性肥満症は、単一の遺伝子突然変異に起因する、請求項1に記載の方法。
- 統合失調症または抑うつ症に関して治療されている患者において視床下部性肥満症を治療する方法であって、有効量のMetAP−2阻害剤を投与することを含む、方法。
- 統合失調症または抑うつ症に関して治療されている前記患者は、アミトリプチリン、ドキセピン、イミプラミン、クロミプラミン、マプロチイン、ノルトリプチリン、トリミプラミン、パロキセチン、ミルタザピン、デオプラミン(deopramine)、イソカルボキサジド、リチウム、バルプロ酸塩、カルバマザピン、クロザピン、オランゼピン、ゾテピン、クエチアピン、クロルプロマジン、チオリダジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、リスペリドン、クロペンチオキソール、またはスルピリドを投与される、または投与されていた、請求項9に記載の方法。
- 頭蓋咽頭腫外科手術または頭蓋咽頭腫の放射線治療から回復中である、またはそれらを開始する患者において、体重を実質的に維持するまたは体重増加の量を低減する方法であって、有効量のMetAP−2阻害剤を投与することを含む、方法。
- プラダー・ウィリー症候群またはバーデット・ビードル症候群に罹患する患者において体重を実質的に維持するまたは体重増加を最小化する方法であって、有効量のMetAP−2阻害剤を投与することを含む、方法。
- 前記患者は、ヒトである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、18歳未満の小児である、請求項13に記載の方法。
- 前記小児は、同年齢および同性別の小児に関して95パーセンタイルより上であるか、またはより低い体格指数であるが、視床下部性肥満症の明確な原因である、請求項14に記載の方法。
- 前記MetAP−2阻害剤は、実質的に不可逆的阻害剤である、請求項1〜14に記載の方法。
- 前記MetAP−2阻害剤は、フマギリン、フマギロールもしくはフマギリンケトン、siRNA、shRNA、抗体、またはアンチセンス化合物からなる群から選択される、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MetAP−2阻害剤は、O−(4−ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロールおよびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MetAP−2阻害剤は、可逆的阻害剤である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、少なくとも約35kg/m2の初期体格指数を有する、請求項13または14に記載の方法。
- 前記患者は、少なくとも約40kg/m2の体格指数を有する、請求項13または14に記載の方法。
- 投与することは、皮下または静脈内投与を含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 投与することは、経口投与を含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 患者において視床下部性肥満症を治療する方法であって、前記患者に、薬学的に有効量のO−(4−ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロールまたはその薬学的に許容される塩を週に2または3回非経口投与することを含む、方法。
- 非経口投与することは、皮下投与することである、請求項24に記載の方法。
- 約0.005〜約0.049mg/kgのO−(4−ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項18または24に記載の方法。
- 約0.005〜約0.9mg/kgのO−(4−ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項18または24に記載の方法。
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