JP5941981B2 - 三環式スルホンアミド化合物ならびにその製造および使用方法 - Google Patents

三環式スルホンアミド化合物ならびにその製造および使用方法 Download PDF

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Description

関連出願
本出願は、米国特許仮出願第６１／４８３，２６５号（２０１１年５月６日出願）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に対する優先権を主張する。
世界中の１１億人を上回る人々が体重過剰であると報告されている。肥満症は、米国単独で９０００万人を超える人々を冒していると概算される。２０歳より上の米国人口の２５％が、臨床的に肥満であるとみなされる。体重過剰または肥満であることは問題を生じる（例えば、運動性の制限、狭い空間、例えば劇場または航空機の座席がつらい、社交が苦手等）が、これらの症状、特に臨床的肥満症は、健康の他の局面にも影響を及ぼし、すなわち、過剰体重または肥満であることに関連した、それにより悪化する、またはそれにより突然引き起こされる疾患およびその他の有害な健康状態に影響を及ぼす。米国における肥満関連症状からの概算死亡率は、年間３００，０００を上回っている（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ． Ａｍｅｒ Ｊ Ｓｕｒｇｅｒｙ （２００２） １８４： ４Ｓ−８Ｓ；およびＨｉｌｌ ｅｔ ａｌ． （１９９８） Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２８０： １３７１）。
過剰体重または肥満であることに対する治癒的処置はない。過剰体重または肥満被験体を処置するための伝統的薬物療法、例えばセロトニンおよびノルアドレナリン作動性再取込み阻害薬、ノルアドレナリン作動性再取込み阻害薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬、腸リパーゼ阻害薬、あるいは外科手術、例えば胃の縮小手術または胃バンディング術は、最小短期間利益または有意再発率を提供することが示されており、さらに患者に対する有害副作用を示している。
ＭｅｔＡＰ２は、グリセルアルデヒド−３−ホスフェートデヒドロゲナーゼのようなある新規翻訳化タンパク質からアミノ末端メチオニン残基を酵素的に除去することにより、少なくとも一部は、機能するタンパク質をコードする（Ｗａｒｄｅｒ ｅｔ ａｌ． （２００８） Ｊ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ Ｒｅｓ ７： ４８０７）。ＭｅｔＡＰ２遺伝子の発現増大は、歴史的に、種々の型の癌と関連づけられてきた。ＭｅｔＡＰ２の酵素活性を抑制する分子は、同定されており、種々の腫瘍型（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ． （２００３） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６３： ７８６１）および感染性疾患、例えば微胞子虫症、リーシュマニア症およびマラリア（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ． （２００２） Ｊ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｓｃｉ． ９： ３４）の処置におけるそれらの有用性に関して調べられている。とりわけ、肥満および肥満−糖尿病動物におけるＭｅｔＡＰ２活性の抑制は、一部は、脂肪の酸化を増大することにより、そして一部は、食物の消費を低減することにより、体重の減少をもたらす（Ｒｕｐｎｉｃｋ ｅｔ ａｌ． （２００２） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９９： １０７３０）。
このようなＭｅｔＡＰ２阻害薬は、過剰脂肪症、ならびに脂肪症に関連した症状、例えば２型糖尿病、肝脂肪変性および心臓血管性疾患を有する患者に関して同様に有用であり得る（例えば、インスリン抵抗性を改善すること、肝脂肪含量を低減すること、および心臓作業負荷を低減することによる）。したがって、ＭｅｔＡＰ２を調整し得る化合物は、肥満症および関連疾患、ならびにＭｅｔＡＰ２モジュレーター処置に都合よく応答するその他の病気の処置を取り扱うために必要とされる。
本発明は、例えば、ＭｅｔＡＰ２のモジュレーターであり得る化合物、そして医薬剤としてのそれらの使用、それらの調製方法、および単独でまたは他の作用物質と組合せて活性成分としてそれらを含有する薬学的組成物を提供し、ならびに温血動物、例えばヒトにおけるＭｅｔＡＰ２活性の抑制のための薬剤としての、および／または薬剤の製造におけるそれらの使用を提供する。特に、本発明は、肥満症、２型糖尿病、およびその他の肥満症関連症状の処置のために有用な化合物に関する。少なくとも１つの開示化合物および製薬上許容可能な担体を含む薬学的組成物も提供される。
一実施形態において、本明細書中で提供されるのは、式Ｉにより表される化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、立体異性体、エステルまたはプロドラッグである：

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＲＡ１、ＲＡ２、Ｙ、Ｘおよびｎは、本明細書中で定義されるものと同じである）。
詳細な説明
本開示の特徴およびその他の詳細を、ここでさらに詳細に記載する。本発明をさらに記述する前に、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲の中で用いられるある種の用語をここにまとめる。これらの定義は、本開示の残り部分を考慮に入れて、そして当業者に理解されるように読み取るべきである。別記しない限り、本明細書中で用いられる技術用語および科学用語はすべて、当業者が一般に理解するものと同じ意味を有する。
定義
「処置すること」は、当該症状、疾患、障害等の改善を生じる任意の作用、例えば少なくすること、低減すること、調整すること、または排除することを包含する。
「アルケニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。例示的アルケニル基としては、それぞれＣ２−６アルケニルおよびＣ３−４アルケニルとして本明細書中で言及される２〜６個または３〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的アルケニル基としては、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」という用語は、本明細書中で用いる場合、酸素と結合された直鎖または分枝鎖アルキル基（アルキル−Ｏ−）を指す。例示的アルコキシ基としては、それぞれＣ１−６アルコキシおよびＣ２−６アルコキシとして本明細書中で言及される１〜６個または２〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、第二の直鎖または分枝鎖アルキル基と結合された酸素と結合された直鎖または分枝鎖アルキル基（アルキル−Ｏ−アルキル−）を指す。例示的アルコキシアルキル基としては、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルとして本明細書中で言及される、アルキル基が、各々独立して、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的アルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、エトキシメチル、２−イソプロポキシエチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、カルボニル基に結合された酸素と結合される直鎖または分枝鎖アルキル基を指す（アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）。例示的アルコキシカルボニル基としては、Ｃ１−６アルコキシカルボニルとして本明細書中で言及される、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニルオキシ」という用語は、本明細書中で用いる場合、酸素と結合された直鎖または分枝鎖アルケニル基を指す（アルケニル−Ｏ−）。例示的アルケニルオキシ基としては、Ｃ３−６アルケニルオキシとして本明細書中で言及される、３〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を有する基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的「アルケニルオキシ」基としては、アリルオキシ、ブテニルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニルオキシ」という用語は、本明細書中で用いる場合、酸素と結合された直鎖または分枝鎖アルキニル基を指す（アルキニル−Ｏ）。例示的アルキニルオキシ基としては、Ｃ３−６アルキニルオキシとして本明細書中で言及される、３〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を有する基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的アルキニルオキシ基としては、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、飽和直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。例示的アルキル基としては、それぞれＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−３アルキルとして本明細書中で言及される、１〜６個、１〜４個または１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素が挙げられるが、これらに限定されない。例示的アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、カルボニル基と結合された直鎖または分枝鎖アルキル基（アルキル−Ｃ（Ｏ）−）を指す。例示的アルキルカルボニル基としては、Ｃ１−６アルキルカルボニル基として本明細書中で言及される、１〜６個の炭素原子を有するアルキルカルボニル基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的アルキルカルボニル基としては、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。例示的アルキニル基としては、それぞれＣ２−６アルキニルおよびＣ３−６アルキニルとして本明細書中で言及される、２〜６個または３〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「カルボニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、基−Ｃ（Ｏ）−を指す。
「シアノ」という用語は、本明細書中で用いる場合、基−ＣＮを指す。
「シクロアルコキシ」という用語は、本明細書中で用いる場合、酸素と結合されたシクロアルキル基を指す（シクロアルキル−Ｏ−）。例示的シクロアルコキシ基としては、Ｃ３−６シクロアルコキシ基として本明細書中で言及される、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的シクロアルコキシ基としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」または「炭素環式基」という用語は、本明細書中で用いる場合、例えば、それぞれＣ３−６シクロアルキルまたはＣ４−６シクロアルキルとして本明細書中で言及される、３〜６個または４〜６個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和炭化水素基を指す。例示的シクロアルキル基としては、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチルまたはシクロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書中で用いる場合、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族基」という用語は、本明細書中で用いる場合、１つ以上の異種原子、例えば１〜３個の異種原子、例えば窒素、酸素およびイオウを含有する単環式芳香族５〜６員環系を指す。可能な場合、上記へテロアリール環は、炭素または窒素を介して隣接基と連結され得る。ヘテロアリール環の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジンまたはピリミジン等が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル」または「複素環式基」という用語は、当該技術分野で認識されており、そしてその環構造が１〜３個の異種原子、例えば窒素、酸素およびイオウを含む飽和または部分不飽和４〜７員環構造を指す。可能な場合、ヘテロシクリル環は、炭素または窒素を介して隣接基と連結され得る。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフランまたはジヒドロフラン等が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、本明細書中で用いる場合、酸素と結合されたヘテロシクリル基を指す（ヘテロシクリル−Ｏ−）。
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、本明細書中で用いる場合、酸素と結合されたヘテロアリール基を指す（ヘテロアリール−Ｏ−）。
「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語は、本明細書中で用いる場合、基−ＯＨを示す。
「オキソ」という用語は、本明細書中で用いる場合、基＝Ｏを示す。
「薬学的または薬理学的に許容可能な」は、適宜、動物またはヒトに投与される場合、有害な、アレルギー性のまたはその他の都合の悪い反応を生じない分子実体および組成物を含む。ヒト投与のためには、調製物は、生物学的製剤標準について食品医薬品局によりひつようとされるような滅菌性、発熱原性および一般的安全性および純度標準を満たすべきである。
「製薬上許容可能な担体」または「製薬上許容可能な賦形剤」という用語は、本明細書中で用いる場合、薬学的投与に適合性である任意のおよびすべての溶媒、分散媒、コーティング、等張および吸収遅延剤等を指す。薬学的活性物質のためのこのような媒質および作用物質の使用は、当該技術分野で周知である。組成物は、補足的、付加的または増強化治療機能を提供するその他の活性化合物も含有し得る。
「薬学的組成物」という用語は、本明細書中で用いる場合、１つ以上の製薬上許容可能な担体と一緒に処方される本明細書中に開示されるような少なくとも１つの化合物を含む組成物を指す。
「個体」、「患者」または「被験体」は、互換的に用いられ、そして任意の動物、例えば哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、その他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、畜牛、ヒツジ、ウマまたは霊長類、最も好ましくはヒトを包含する。本発明の化合物は、哺乳動物、例えばヒトに投与され得るが、しかし他の哺乳動物、例えば獣医学的処置を必要とする動物、例えば飼育動物（例えば、イヌ、ネコ等）、農場動物（例えば、雌牛、ヒツジ、ブタ、ウマ等）および実験室動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）にも投与され得る。本発明の方法で処置される哺乳動物は、望ましくは、肥満症または体重減少の処置が所望される哺乳動物である。「調整」は、拮抗作用（例えば、抑制）、活性化作用、部分拮抗作用および／または部分活性化作用を包含する。
本明細書中では、「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医者またはその他の臨床医により捜し求められているものである組織、系または動物（例えば、哺乳動物またはヒト）の生物学的または医学的応答を引き出す本発明の化合物の量を意味する。本発明の化合物は、疾患を処置するために、治療的有効量で投与される。代替的には、化合物の治療的有効量は、所望の治療的および／または予防的効果を達成するために必要とされる量、例えば体重減少を生じる量である。
「製薬上許容可能な塩（単数または複数）」という用語は、本明細書中で用いる場合、組成物に用いられる化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を指す。事実上塩基性である本発明の組成物中に含まれる化合物は、種々の無機および有機酸と広範な種々の塩を形成し得る。このような塩基性化合物の製薬上許容可能な酸付加塩を調製するために用いられ得る酸は、非毒性酸付加塩、すなわち薬理学的に許容可能な陰イオンを含有する塩、例えばリンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩を形成するものである。事実上酸性である本発明の組成物中に含まれる化合物は、種々の薬理学的に許容可能な陽イオンと塩基性塩を形成し得る。このような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウムおよび鉄塩が挙げられる。塩基性または酸性部分を含む本発明の組成物中に含まれる化合物は、種々のアミノ酸と製薬上許容可能な塩も形成し得る。本開示の化合物は、酸性および塩基性の両方の基を含有し得る；例えば、１つのアミノ基と１つのカルボン酸基を含有する。このような場合、化合物は、酸付加塩、両イオン性または塩基性塩として存在し得る。
本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心を含有し、したがって立体異性体として存在し得る。「立体異性体」という用語は、本明細書中で用いる場合、すべてのエナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、ステレオジェニック炭素原子周囲の置換基の立体配置によって、記号「（＋）」、「（−）」、「Ｒ」または「Ｓ」により示され得るが、しかし当業者は、構造がキラル中心を暗黙のうちに意味する、と理解する。本発明は、これらの化合物の種々の立体異性体およびその混合物を包含する。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名法で「（±）」と示され得るが、しかし当業者は、構造が暗黙のうちにキラル中心を意味し得ると理解する。
本開示の化合物は、１つ以上の二重結合を含有し、したがって、炭素−炭素二重結合周囲の置換基の整列に起因する幾何異性体として存在し得る。記号は、本明細書中に記載されるような一重、二重または三重結合であり得る結合を意味する。炭素−炭素二重結合周囲の置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置であるとして示され、この場合、「Ｚ」および「Ｅ」という用語はＩＵＰＡＣ標準に従って用いられる。別記しない限り、二重結合を示す構造は、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の両方を包含する。炭素−炭素二重結合周囲の置換基は、代替的には、「シス」または「トランス」として言及され得るが、この場合、「シス」は二重結合の同一側における置換基を表し、「トランス」は、二重結合の反対側における置換基を表す。
本開示の化合物は、炭素環式または複素環式環を含有し、したがって、当該環周囲の置換基の整列に起因する幾何異性体として存在し得る。炭素環式または複素環式環周囲の置換基の整列は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置であるとして示されるが、この場合、「Ｚ」および「Ｅ」という用語はＩＵＰＡＣ標準に従って用いられる。別記しない限り、炭素環式または複素環式環を示す構造は、「Ｚ」および「Ｅ」異性体の両方を包含する。炭素環式または複素環式環周囲の置換基は、「シス」または「トランス」としても言及され得るが、この場合、「シス」という用語は環の平面の同一側における置換基を表し、「トランス」という用語は、環の平面の反対側における置換基を表す。置換基が環の平面の同一および反対側の両方に配置される化合物の混合物は、「シス／トランス」で示される。
本発明の化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーは、不斉またはステレオジェニック中心を含有する市販の出発物質から合成的に、あるいはラセミ混合物の調製と、その後の当業者に周知の分割方法により、調製され得る。これらの分割方法は、（１）キラル補助とのエナンチオマーの混合物の結合、その結果生じるジアステレオマー混合物の、再結晶化またはクロマトグラフィーによる分離、ならびに補助からの光学的に純粋な生成物の遊離、（２）光学的に活性な分割剤を用いる塩形成、（３）キラル液体クロマトグラフィーカラム上での光学エナンチオマーの混合物の直接分離、あるいは（４）立体選択的化学または酵素試薬を用いる動的分割により例示される。ラセミ混合物は、さらにまた、周知の方法により、例えばキラル相液体クロマトグラフィーにより、またはキラル溶媒中で化合物を結晶化することにより、それらの構成成分エナンチオマーに分割され得る。立体選択的合成、単一反応体が新規立体中心の生成中または先在立体中心の変換中に立体異性体の不等混合物を形成する化学的または酵素的反応は、当該技術分野で周知である。立体選択的合成は、エナンチオ−およびジアステレオ選択的変換の両方を包含し、キラル補助の使用を伴い得る。例えば、Ｃａｒｒｅｉｒａ ａｎｄ Ｋｖａｅｒｎｏ， Ｃｌａｓｓｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ： Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， ２００９を参照。
本明細書中に開示される化合物は、水、エタノール等のような製薬上許容可能な溶媒を伴う溶媒和ならびに非溶媒和形態で存在し得り、本発明は、溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含するよう意図される。一実施形態では、化合物は非晶質である。一実施形態では、化合物は単一多型である。別の実施形態では、化合物は多型の混合物である。別の実施形態では、化合物は結晶形態で存在する。
本発明は、本明細書中に列挙されるものと同一である本発明の同位体標識化合物も包含するが、但し、天然に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量を有する原子により１つ以上の原子が置き換えられるものは除く。本発明の化合物中に組み入れられ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。例えば、本発明の化合物は、重水素と取り替えられる１つ以上のＨ原子を有し得る。
ある同位体標識化開示化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布検定において有用である。トリチウム化（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、それらの易調製性および検出可能性のために、特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち２Ｈ）による置換は、より大きい代謝安定性に起因するある治療的利点（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期増大、または必要投与量低減）をもたらし、それゆえ、いくつかの環境において選択され得る。本発明の同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置き換えることにより、本明細書中の実施例に開示されるものと同様の手順に従って調製され得る。
「プロドラッグ」という用語は、開示化合物、あるいはその化合物の製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物を産生するためにｉｎ ｖｉｖｏで転換される化合物を指す。転換は、種々の場所で（例えば、小腸管腔で、あるいは小腸、血管または肝臓の通過時に）、種々の機序により（例えば、エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼ、酸化および／または還元代謝により）起こり得る。プロドラッグは、当該技術分野で周知である（例えば、Ｒａｕｔｉｏ， Ｋｕｍｐｕｌａｉｎｅｎ， ｅｔ ａｌ， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００８， ７， ２５５参照）。例えば、本発明の化合物、あるいはその化合物の製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−１２）アルキルカルボニルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルキルカルボニルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルキルカルボニルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−２）アルキルアミノ（Ｃ２−３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−３）アルキルのような基で置き換えることにより形成されるエステルを含み得る。
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、α−アミノ（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニルおよび−α−アミノアルキルカルボニル（ここで、α−アミノアルキルカルボニル基は、各々独立して、天然Ｌ−アミノ酸から選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２またはグリコシル（ヘミアセタール型の炭水化物のヒドロキシル基の除去に起因する基）のような基に取り替えることにより形成され得る。
本発明の化合物がアミン官能基を組入れる場合、プロドラッグは、例えばアミドまたはカルバメート、Ｎ−アルキルカルボニルオキシアルキル誘導体、（オキソジオキソレニル）メチル誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、イミンまたはエナミンの創製により、形成され得る。さらに、第二級アミンは代謝的に開裂されて、生理活性第一級アミンを生成し得り、または第三級アミンは代謝的に開裂されて、生理活性第一級または第二級アミンを生成し得る。例えば、Ｓｉｍｐｌｉｃｉｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２００８， １３， ５１９およびその中の参考文献を参照。
Ｉ． 三環式化合物
ある実施形態において、本発明は、式Ｉ：
式Ｉ
（式中、Ｄは、５〜７員複素環式またはヘテロ芳香族環であり得り（ここで、環ＢおよびＤ間の共同の２つの原子のうちの一方は窒素であり、他方は炭素である）；
Ｂは、４〜６員飽和または部分不飽和複素環式環であり得り（ここで、Ｂ環は、任意に、利用可能な炭素原子のいずれかにおいて１つ以上のフッ素原子により置換され得る）；
Ｘは、以下の：＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−＊、＋−Ｃ（ＲＣ１）＝＊、＋−Ｎ＝＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＣ１）＝Ｃ（ＲＣ２）−＊、＋−Ｗ１−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ１−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−＊からなる群から選択され得り（ここで、＋および＊は、式Ｉで示されているようなＸの結合点を示す）；
Ｙは、以下の：＊−ＣＨ２−＃、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−＃、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−＃、＊−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−＃からなる群から選択され得り（ここで、＊および＃は、式Ｉで示されているようなＹの結合点を示す）；
Ｗ１は、以下の：ＯまたはＮ（ＲＮ１）からなる群から選択され得り；
Ｗ２は、以下の：ＯまたはＮ（ＲＮ２）からなる群から選択され得り；
Ａは、以下の：フェニル、Ｓ、ＮまたはＯから各々選択される１、２または３つの異種原子を有する５〜６員へテロアリール、および、ＮまたはＯから各々選択される１、２または３つの異種原子を有する４〜７員複素環からなる群から選択される環であり得り；
ＲＡ１は、各々の出現に関して独立して、以下の：水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシ（ここで、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシは、任意に、１つ以上のフッ素により置換され得る）からなる群から選択され得り；
ｎは、１または２であり得り；
ＲＡ２は、以下の：水素、ＲｉＲｊＮ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−（ＮＲａ）−からなる群から選択され得り（ここで、前記ヘテロシクリルは、任意に、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により置換され得り；前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、１つ以上の基Ｒｈにより任意に置換され得る）；あるいは
ＲＡ２は、以下の：Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−からなる群から選択され得り（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルは、ＲＰ、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（ＮＲａ）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−Ｎ（Ｒａ）−により任意に置換され得り；そしてこの場合、前記へテロアリールまたはフェニルは、Ｒｆから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得り；そして前記ヘテロシクリルは、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得り；ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は１つ以上の基Ｒｈにより任意に置換され得る）；
ＲＤ１およびＲＤ２は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され（ここで、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノまたはヒドロキシルから選択される基により任意に置換され得る）；
ＲＤ３およびＲＤ４は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシからなる群から選択され得り（ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲＤ５およびＲＤ６は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され得り（ここで、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲＣ１は、以下の：水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され得り（ここで、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子により任意に置換され得る）；
ＲＣ２は、以下の：水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され得り（ここで、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲＮ１は、以下の：水素またはＣ１−２アルキルからなる群から選択され；
ＲＮ２は、以下の：水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−２アルキルカルボニルからなる群から選択され得り（ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルキルカルボニルは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲａおよびＲｂは、各々の出現に関して独立して、以下の：水素およびＣ１−３アルキルからなる群から選択され得り（ここで、Ｃ１−３アルキルは、以下の：フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る）；あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される付加的異種原子を有し得る４〜６員複素環式環を形成し得る（ここで、４〜６員複素環式環は、以下の：フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基により炭素上で任意に置換され得る）；
Ｒｆは、各々の出現に関して独立して、以下の：ＲＰ、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択され得り（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−はＲＰから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る）；
Ｒｇは、各々の出現に関して独立して、以下の：ＲＰ、水素、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択され得り（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−は、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る）；
Ｒｈは、各々の出現に関して独立して、以下の：水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−、ＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−からなる群から選択され得り（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−は、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る）；
ＲｉおよびＲｊは、各々の出現に関して独立して、以下の：水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され得り（ここで、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−、Ｃ１−３アルコキシから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る）；あるいは
ＲｉおよびＲｊは、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択され、任意に、以下の：フッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ以上の置換基により炭素上で置換され（ここで、前記Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシは、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより任意に置換され得る）；そして以下の：Ｃ１−６アルキル、ＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ以上の置換基により窒素上で任意に置換される（ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノにより任意に置換され得る）付加的異種原子を有し得る４〜７員複素環式環を形成し得り；
ＲＰは、各々の出現に関して独立して、以下の：ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ＲｉＲｊＮ−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−、ＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択される）
の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグを提供する。
いくつかの実施形態では、Ｘは、以下の：＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−＊、＋−Ｃ（ＲＣ１）＝＊、＋−Ｎ＝＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｏ−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｏ−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊からなる群から選択される（ここで、＋および＊は、式Ｉで示されているようなＸの結合点を示す）。例示的Ｘ部分は、以下の：＋−ＣＨ２−＊、＋−ＣＨ＝＊、＋−Ｎ＝＊、＋−ＯＣＨ２−＊、＋−ＮＨＣＨ２−＊および＋ＣＨ２ＣＨ２−＊からなる群から選択され得る（ここで、＋および＊は、式Ｉで示されているようなＸの結合点を示す）。
一実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＣ１およびＲＮ１は、各々の出現に関して独立して、水素およびメチルからなる群から選択され得る。例えば、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＣ１およびＲＮ１は水素であり得る。
ある実施形態では、ＲＤ３、ＲＤ４、ＲＤ５およびＲＤ６は、各々の出現に関して独立して、水素、フッ素、シアノおよびＣ１−２アルキルからなる群から選択され得る。例えば、ＲＤ３、ＲＤ４、ＲＤ５およびＲＤ６は水素であり得る。
一実施形態では、ＲＣ２は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−２アルキルからなる群から選択され得る。例えば、ＲＣ２は水素であり得る。
一実施形態では、ＲＮ２は、水素およびＣ１−２アルキルからなる群から選択され得る。例えば、ＲＮ２は水素であり得る。
ある実施形態では、環Ｄは、以下の：

（式中、式Ｉで示されるように、＊および＋はＹとの結合点を示し、そして＋はフェニル環およびＢ環との結合点を示す）
からなる群から選択され得る。意図された三環式コアの部分を構成し得る例示的Ｄ環としては、以下の：

からなる群から選択されるものが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｙは、＊−ＣＨ２−＃、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−＃および＊−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−＃からなる群から選択される（ここで、＊および＃は、式Ｉで示されているようなＹの結合点を示す）。例えば、Ｙは＊−ＣＨ２−ＣＨ２−＃であり得る（ここで、＊および＃は、式Ｉで示されているようなＹの結合点を示す）。
例えば、環Ｂは、ある実施形態では、以下の：

（式中、式Ｉで示されるように、＊および＃はＹとの結合点を示す）
からなる群から選択され得る。意図された三環式コアの部分を構成し得る例示的Ｂ環としては、以下の：

が挙げられ得る。
本明細書中で提供されるのは、例えば、次式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈ：
により表される三環式化合物である。ある実施形態では、Ａはフェニルであり得る。
さらにまた本明細書中で提供されるのは、式ＩＩ：
式ＩＩ

（式中、Ｄは、５〜７員複素環式またはヘテロ芳香族環であり得り（ここで、環ＢおよびＤ間の共同の２つの原子のうちの一方は窒素であり、他方は炭素である）；
Ｂは、４〜６員飽和または部分不飽和複素環式環であり得り（ここで、Ｂ環は、任意に、利用可能な炭素原子のいずれかにおいて１つ以上のフッ素原子により置換され得る）；
Ｘは、以下の：＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−＊、＋−Ｃ（ＲＣ１）＝＊、＋−Ｎ＝＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＣ１）＝Ｃ（ＲＣ２）−＊、＋−Ｗ１−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ１−Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｗ１−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ２−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−＊、＋−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）−＊からなる群から選択され得り（ここで、＋および＊は、式Ｉで示されているようなＸの結合点を示す）；
Ｙは、以下の：＊−ＣＨ２−＃、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−＃、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−＃、＊−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−＃からなる群から選択され得り（ここで、＊および＃は、式Ｉで示されているようなＹの結合点を示す）；
Ｗ１は、以下の：ＯまたはＮ（ＲＮ１）からなる群から選択され得り；
Ｗ２は、以下の：ＯまたはＮ（ＲＮ２）からなる群から選択され得り；
ＲＡ１は、各々の出現に関して独立して、以下の：水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシ（ここで、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシは、任意に、１つ以上のフッ素により置換され得る）からなる群から選択され得り；
ｎは、１または２であり得り；
ＲＡ２は、以下の：水素、ＲｉＲｊＮ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−（ＮＲａ）−からなる群から選択され得り（ここで、前記ヘテロシクリルは、任意に、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により置換され得り；前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、１つ以上の基Ｒｈにより任意に置換され得る）；あるいは
ＲＡ２は、以下の：Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−からなる群から選択され得り（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルは、ＲＰ、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（ＮＲａ）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−Ｎ（Ｒａ）−により任意に置換され得り；そしてこの場合、前記へテロアリールまたはフェニルは、Ｒｆから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得り；そして前記ヘテロシクリルは、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得り；ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は１つ以上の基Ｒｈにより任意に置換され得る）；
ＲＤ１およびＲＤ２は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され得り（ここで、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノまたはヒドロキシルから選択される基により任意に置換され得る）；
ＲＤ３およびＲＤ４は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシからなる群から選択され得り（ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲＤ５およびＲＤ６は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され得り（ここで、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲＣ１は、以下の：水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され得り（ここで、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子により任意に置換され得る）；
ＲＣ２は、以下の：水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシからなる群から選択され得り（ここで、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲＮ１は、以下の：水素またはＣ１−２アルキルからなる群から選択され得り；
ＲＮ２は、以下の：水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−２アルキルカルボニルからなる群から選択され得り（ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−２アルキルカルボニルは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲａＲｂ）から選択される基により任意に置換され得る）；
ＲａおよびＲｂは、各々の出現に関して独立して、以下の：水素およびＣ１−３アルキルからなる群から選択され得り（ここで、Ｃ１−３アルキルは、以下の：フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る）；あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される付加的異種原子を有し得る４〜６員複素環式環を形成し得り（ここで、４〜６員複素環式環は、以下の：フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基により炭素上で任意に置換され得る）；
Ｒｆは、各々の出現に関して独立して、以下の：ＲＰ、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択され得り（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−はＲＰから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る）；
Ｒｇは、各々の出現に関して独立して、以下の：ＲＰ、水素、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択され得り（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−は、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る）；
Ｒｈは、各々の出現に関して独立して、以下の：水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−、ＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−からなる群から選択され得り（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−は、ＲＰから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る）；
ＲｉおよびＲｊは、各々の出現に関して独立して、以下の：水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され得り（ここで、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−、Ｃ１−３アルコキシから選択される１つ以上の置換基により任意に置換され得る）；あるいは
ＲｉおよびＲｊは、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択され、任意に、以下の：フッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ以上の置換基により炭素上で置換され（ここで、前記Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシは、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより任意に置換され得る）；そして以下の：Ｃ１−６アルキル、ＲａＲｂＮ−カルボニル−からなる群から選択される１つ以上の置換基により窒素上で任意に置換される（ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノにより任意に置換され得る）付加的異種原子を有し得る４〜７員複素環式環を形成し得り；
ＲＰは、各々の出現に関して独立して、以下の：ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ＲｉＲｊＮ−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−、ＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択され得る）
により表される化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグである。
ある実施形態では、式ＩＩの三環式化合物のＲＡ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ（ここで、Ｃ１−２アルキルは、任意に、１つ以上のフッ素により置換され得る）からなる群から選択され得る。例えば、ＲＡ１は水素またはフッ素であり得る。
別の実施形態では、式ＩＩの三環式化合物のＲＡ２は、水素、ＲｉＲｊＮ、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシからなる群から選択され得る（ここで、前記ヘテロシクリルは、任意に、Ｒｇから選択される１つ以上の置換基により置換され得り；前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、１つ以上の基Ｒｈにより任意に置換され得り；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシは１つ以上の基ＲＰにより任意に置換され得る）。例えば、ＲＡ２は、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（Ｚ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロプ−１−エニル、（Ｚ）−３−（アゼチジン−１−イル）プロプ−１−エニル、（Ｚ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロプ−１−エニルからなる群から選択され得る。
さらにまた本明細書中で提供されるのは、以下の：（Ｒ）−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸；（Ｓ）−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸；７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸；７−ベンゼンスルホニルアミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸；７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸；（Ｒ）−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸；（Ｓ）−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸；７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］キノリン−６−カルボン酸；（Ｒ）−６−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，２，２ａ，３−テトラヒドロ−４−オキサ−８ｂ−アザシクロブタ−［ａ］ナフタレン−５−カルボン酸；６−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−カルボン酸からなる群から選択される化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグである。
本明細書中に記載される化合物の製造方法を、スキーム１〜２を参照しながら以下で提供する。下記の反応においては、反応における望ましくない関与を回避するために、反応性官能基（例えば、ヒドロキシル、アミノ、チオまたはカルボキシル基）を保護することが必要であり得る。このような基の組入れ、およびそれらを導入し、除去するために必要とされる方法は、当業者に既知である（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ． ２ｎｄ Ｅｄ． （１９９９）参照）。脱保護ステップは、本明細書中に開示されるように、あるいは例えば以下で一般式Ｉで例示されるように、保護基の除去が式Ｉの化合物をもたらすよう、合成における最終ステップであり得る。以下のスキームで用いられる出発物質は、購入され得り、あるいは化学文献に記載された方法により、またはその適応により、当業者に既知の方法を用いて調製され得る。当該ステップが実施される順序は、導入される基、および用いられる試薬によって変わり得るが、しかし当業者には明らかである。
一般式Ｉの三環式化合物を調製するために用いられる一般合成戦略は、スキーム１で示される。三環式系は、適切に置換され、保護されたフェニル環１Ａから出発して、種々の方法で組み立てられ得る。基Ｇ’は、適切に保護されたカルボン酸、例えばメチル−またはｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレートであるか、あるいはカルボン酸に容易に転換され得る官能基、例えばニトリルまたはアルデヒドであり得る。基Ｇは、スルホンアミド基、あるいはその後、スルホンアミド基に転換され得る官能基、例えば適切に保護されたアニリンである。Ｂ’環は、置換フェニル環と直接結合されて、中間体１Ｂを生じ得るが、次いで、分子内反応によりＤ’環が形成されて、中間体１Ｅを生じ得る。代替的には、Ｂ’環は、リンカーＸ’を介して置換フェニル中間体１Ａと結合されて中間体１Ｃを生じ、次に、分子内反応によりＤ’環が形成されて、中間体１Ｅを生じ得る。代替的には、Ｄ’環は、置換フェニル環上に集結されて中間体１Ｄを生じ、次いで、Ｂ’環が集合して中間体１Ｅを生じる。Ｂ’およびＤ’環に対する修飾は、必要とされる環系を提供するために必要であり得るが、これは、三環式コアの形成の前に、またはその後に実行され得る。式Ｉの化合物は、任意の保護基の除去により、中間体１Ｅから調製され得る。代替的には、一般式Ｉの化合物を生成するために、任意の保護基の除去の前に、Ｇでの修飾といったような１Ｅに対するさらなる修飾がなされ得る。合成過程における具体的ステップを、以下でさらに詳細に記載する。
スキーム１
スキーム１、ステップ（ｉ）において、構造１Ａの化合物は、一連の条件下で、構造１Ｂ’の化合物と連結され得る（ここで、Ｂ’は、１Ｂ型の化合物を得るための適切な環である）。Ｂ’環の導入は、多数のステップを、そして多数の中間体の調製を要し得る。保護基も必要とされ得る。
Ｒ１が適切な基（例えばハリドまたはトリフレート）である場合、炭素−窒素結合の形成により、１Ａは１Ｂに転換され得る。炭素−窒素結合は、一連の条件下で形成され得る。例えば、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウムまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム）の存在下で、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、ホスフィン（例えば、ＢＩＮＡＰまたはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート）の存在下で、そして溶媒（例えばＴＨＦまたはトルエン）中の塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウム）の存在下で、代替的には、１２０〜１８０℃の温度でマイクロ波中で照射することにより、１Ａは１Ｂ’と反応され得る。
代替的には、スキーム１、ステップ（ｉ）において、室温〜溶媒の還流温度の温度で、銅触媒（例えば、銅またはヨウ化銅）の存在下で、塩基（例えば、炭酸カリウムまたはリン酸カリウム）の存在下で、任意に、溶媒（例えば、ＤＭＰＵ、ＤＭＦまたはトルエン）中の添加物（例えば、クラウンエーテル、例えば１８−クラウン−６、あるいはリガンド、例えば１，１０−フェナントロリンまたは１，４−ジアミノシクロヘキサン）の存在下で、１Ａ（この場合、Ｒ１は適切な基（例えば、ハリドまたはトリフレート）である）を１Ｂ’と反応することにより、代替的には、１２０〜１８０℃の温度でマイクロ波中で照射することにより、炭素−窒素結合は形成され得る。
スキーム１、ステップ（ｉｖ）において、化合物１Ｂの基Ｒ２およびＲ３は、一緒に連結されて基Ｘ’を生じ、これがＤ’環を構成する。Ｒ２またはＲ３は、ステップ（ｉ）中に保護基により遮蔽されており、基Ｘ’が形成される前に脱保護を要する。例えば、Ｒ２がニトロ基である場合、その基は、例えば、安定な触媒（例えば、固体支持体、例えば炭素上のパラジウム）の存在下で水素を用いて、；あるいは無機還元剤（例えば、ＤＭＦ中の塩化スズ（ＩＩ））での処理により、還元されて、アミノ基を生じる。例えば、Ｒ２またはＲ３がヒドロキシアルキル基である場合、その基は、酸化剤（例えば、ジョーンズ試薬または二酸化マンガン）で処理されてアルデヒドを生じ；あるいは異なる酸化剤（例えば、過マンガン酸カリウム）で処理されて、カルボン酸を生じ得る。例えば、Ｒ２またはＲ３がアルデヒドデある場合、その基は、酸化剤（例えば、過マンガン酸カリウム）で処理されて、カルボン酸を生じるか、または還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）で処理されて、アルコールを生じ得る。例えばＲ２またはＲ３がケトンである場合、その基は、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）で処理されて第二級アルコールを生じ得る。例えば、Ｒ２またはＲ３がカルボン酸またはエステルである場合、その基は、還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム）で処理されて、アルコールを生じ得る。例えばＲ２またはＲ３がアルケン基である場合、その基は、ボラン（例えば、９−ボロビシクロノナン）で処理され、その後、例えば過酸化水素で酸化されて、第一級または第二級アルコールを生じ得る。
リンカーＸ’の形成は、当業者に既知の多数の方法で実行され得る。例えば、Ｒ２がヒドロキシルで、Ｒ３が−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）ＯＨまたは−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）ＯＨである場合には、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下で、１Ｂは脱水剤（例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）で処理されて、１Ｅを生じ得る（この場合、Ｘ’は−ＯＣ（ＲＤ５ＲＤ６）−または−ＯＣ（ＲＤ３ＲＤ４）Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である）。
代替的には、Ｒ２がヒドロキシルまたは−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）ＯＨで、Ｒ３が−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）Ｌ（ここで、Ｌは脱離基（例えば、ハロゲン、トシレートまたはトリフレート）である）である場合、１Ｂは、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム）で処理されて、１Ｅを生じ得る（この場合、Ｘ’は−ＯＣ（ＲＤ５ＲＤ６）−または−ＯＣ（ＲＤ１ＲＤ２）ＯＣ（ＲＤ５ＲＤ６）−である）。
代替的には、Ｒ２が−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）Ｌ（ここで、Ｌは脱離基（例えば、ハロゲン、トシレートまたはトリフレート）である）で、Ｒ３が−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）ＯＨである場合、１Ｂは、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム）で処理されて、１Ｅを生じ得る（この場合、Ｘ’は−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）ＯＣ（ＲＤ５ＲＤ６）−である）。
代替的には、Ｒ２がヒドロキシルで、Ｒ３が−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）Ｌ（ここで、Ｌは脱離基（例えば、ハロゲン、トシレートまたはトリフレート）である）である場合、１Ｂは、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム）で処理されて、１Ｅを生じ得る（この場合、Ｘ’は−ＯＣ（ＲＤ３ＲＤ４）Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である）。
代替的には、Ｒ２が−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）Ｌで、Ｒ３がカルボン酸である場合には、１Ｂは、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム）で処理されて、１Ｅを生じ得る（この場合、Ｘ’は−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）ＯＣ（Ｏ）−である）。
代替的には、Ｒ２がヒドロキシルまたは−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）ＯＨで、Ｒ３がカルボン酸またはカルボン酸エステルである場合には、１Ｂは、酸（例えば、塩酸）または脱水剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは無水酢酸）で処理されて、１Ｅを生じ得る（この場合、Ｘ’は−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）ＯＣ（Ｏ）−である）。
代替的には、Ｒ２がヒドロキシルで、Ｒ３が−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）ＣＯ２Ｈである場合には、１Ｂは、酸（例えば、塩酸）または脱水剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは無水酢酸）で処理されて、１Ｅを生じ得る（この場合、Ｘ’は−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である）。
代替的には、Ｒ２がヒドロキシルまたは−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）ＯＨで、Ｒ３がカルボン酸である場合には、カルボン酸が先ず混合無水物に（例えば、塩化２，４，６−トリクロロベンゾイルで処理することにより）、または活性化エステルに（例えば、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下で、ＨＡＴＵで処理することにより）転換されて、その結果生じる混合無水物または活性化エステルは、さらに、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは炭酸カリウム）で処理されて、１Ｅを生じ得る（この場合、Ｘ’は−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）ＯＣ（Ｏ）−である）。
代替的には、Ｒ２がヒドロキシルで、Ｒ３が−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）ＣＯ２Ｈである場合には、カルボン酸が先ず混合無水物に（例えば、塩化２，４，６−トリクロロベンゾイルで処理することにより）、または活性化エステルに（例えば、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下で、ＨＡＴＵで処理することにより）転換されて、その結果生じる混合無水物または活性化エステルは、さらに、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは炭酸カリウム）で処理されて、１Ｅを生じ得る（この場合、Ｘ’は−ＯＣ（Ｏ）ＣＲＤ５ＲＤ６）−である）。
代替的には、Ｒ２が−ＮＨ（ＲＮ１）または−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）ＮＨ（ＲＮ２）で、Ｒ３がカルボン酸である場合、カルボン酸は活性化エステルに（例えば、Ｎ−メチルモルホリンの存在下で、ＨＡＴＵおよび塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン、あるいはＴＢＴＵで処理することにより）転換されて、その結果生じる活性化エステルは、さらに、塩基で処理されて、１Ｅを生じ得る（この場合、Ｘ’は−Ｎ（ＲＮ１）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）Ｎ（ＲＮ２）Ｃ（Ｏ）−である）。
代替的には、Ｒ２が−ＮＨ（ＲＮ１）で、Ｒ３が−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）ＣＯ２Ｈである場合、カルボン酸は活性化エステルに（例えば、Ｎ−メチルモルホリンの存在下で、ＨＡＴＵおよび塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン、あるいはＴＢＴＵで処理することにより）転換されて、その結果生じる活性化エステルは、さらに、塩基で処理されて、１Ｅを生じ得る（この場合、Ｘ’は−Ｎ（ＲＮ１）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である）。
代替的には、Ｒ２が−ＮＨ（ＲＮ１）または−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）ＮＨ（ＲＮ２）で、Ｒ３がカルボン酸である場合には、１Ｂは脱水剤（例えば、ジイソプロピルカルボジイミド）で処理されて、１Ｅを生じ得る（この場合、Ｘ’は−Ｎ（ＲＮ１）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）Ｎ（ＲＮ２）Ｃ（Ｏ）−である）。
代替的には、Ｒ２が−ＮＨ（ＲＮ１）で、Ｒ３が−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）ＣＯ２Ｈである場合には、１Ｂは脱水剤（例えば、ジイソプロピルカルボジイミド）で処理されて、１Ｅを生じ得る（この場合、Ｘ’は−Ｎ（ＲＮ１）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である）。
代替的には、スキーム１、ステップ（ｉｖ）において、Ｒ２が−ＮＨ（ＲＮ１）または−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）ＮＨ（ＲＮ２）で、Ｒ３が−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）Ｌ（ここで、Ｌは脱離基（例えば、ハロゲン、トシレートまたはトリフレート）である）である場合には、１Ｂは、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは炭酸カリウム）で処理されて、１Ｅを生じ得る（この場合、Ｘ’は−Ｎ（ＲＮ１）Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−または−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）Ｎ（ＲＮ２）Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である）。
代替的には、スキーム１、ステップ（ｉｖ）において、Ｒ２が−ＮＨ（ＲＮ１）で、Ｒ３が−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）Ｌ（ここで、Ｌは脱離基（例えば、ハロゲン、トシレートまたはトリフレート）である）である場合には、１Ｂは、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは炭酸カリウム）で処理されて、１Ｅを生じ得る（この場合、Ｘ’は−Ｎ（ＲＮ１）Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である）。
代替的には、２つの基Ｒ２またはＲ３の一方がアルデヒドで、他方の基がホスホラン（例えば、アルキルトリフェニルホスホラン）またはアルキルホスホネート（例えば、アルキルホスホン酸ジエチルエステル）である場合には、１Ｂは、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムまたはヘキサメチルジシルアジ化ナトリウム）で処理されて、１Ｅを生じ得る（この場合、Ｘ’はアルケン（−Ｃ（ＲＣ１）＝Ｃ（ＲＣ２）−である）。
代替的には、Ｒ２が−ＮＨ（ＲＮ１）または−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）ＮＨ（ＲＮ２）で、Ｒ３がアルデヒドまたはケトン（−Ｃ（Ｏ）（ＲＤ５））である場合には、１Ｂは、塩素化溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン）中で、任意に酸（例えば酢酸）の存在下で、室温〜溶媒の還流温度の間の温度で、還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）で処理されて、１Ｅを生じ得る（この場合、Ｘ’は−Ｎ（ＲＮ１）ＣＨ（ＲＤ５）−または−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）Ｎ（ＲＮ２）ＣＨ（ＲＤ５）−である）。
代替的には、Ｒ２が−ＮＨ（ＲＮ１）で、Ｒ３がアルデヒドまたはケトン（−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）Ｃ（Ｏ）（ＲＤ３））である場合には、１Ｂは、塩素化溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン）中で、任意に酸（例えば酢酸）の存在下で、室温〜溶媒の還流温度の間の温度で、還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）で処理されて、１Ｅを生じ得る（この場合、Ｘ’は−Ｎ（ＲＮ１）ＣＨ（ＲＤ３）Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である）。
代替的には、Ｒ２が−ＮＨ２で、Ｒ３がオキソである場合には、１Ｂは、酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）またはルイス酸（例えば、四塩化スズ）で処理されて、１Ｅを生じ得る（この場合、Ｘ’は−Ｎ＝である）。
スキーム１、ステップ（ｉｉ）において、構造１Ａの化合物は、１Ｃ’と反応して、リンカーＸ’を形成し、構造１Ｃの化合物を生じ得る。構造１Ｃを有する化合物におけるリンカーＸ’の形成は、多数のステップを、そして多数の中間体の調製を要し、そして保護基の使用も要し得る。
例えば、Ｒ２がヒドロキシル基で、Ｒ４が−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）ＯＨまたは−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）ＯＨである場合には、１Ａおよび１Ｃ’は、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下で脱水剤（例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）で処理されて、１Ｃを生じ得る（この場合、Ｘ’は−ＯＣ（ＲＤ５ＲＤ６）−または−ＯＣ（ＲＤ３ＲＤ４）Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である）。
代替的には、Ｒ２がヒドロキシルまたは−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）ＯＨで、Ｒ４が−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）Ｌ（ここで、Ｌは脱離基（例えば、ハロゲン、トシレートまたはトリフレート）である）である場合、１Ａおよび１Ｃ’は、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム）で処理されて、１Ｃを生じ得る（この場合、Ｘ’は−ＯＣ（ＲＤ５ＲＤ６）−または−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）ＯＣ（ＲＤ５ＲＤ６）−である）。
代替的には、Ｒ２がヒドロキシルで、Ｒ４が−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）Ｌ（ここで、Ｌは脱離基（例えば、ハロゲン、トシレートまたはトリフレート）である）である場合、１Ａおよび１Ｃ’は、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム）で処理されて、１Ｃを生じ得る（この場合、Ｘ’は−ＯＣ（ＲＤ３ＲＤ４）Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である）。
代替的には、スキーム１、ステップ（ｉｉ）において、Ｒ２が−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）Ｌで、Ｒ４がカルボン酸である場合には、１Ａおよび１Ｃ’は、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム）で処理されて、１Ｃを生じ得る（この場合、Ｘ’は−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）ＯＣ（Ｏ）−である）。
代替的には、Ｒ２がヒドロキシルまたは−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）ＯＨで、Ｒ４がカルボン酸またはカルボン酸エステルである場合には、１Ａおよび１Ｃ’は、酸（例えば、塩酸）または脱水剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは無水酢酸）で処理されて、１Ｃを生じ得る（この場合、Ｘ’は−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）Ｃ（Ｏ）−である）。
代替的には、Ｒ２がヒドロキシルで、Ｒ４が−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）ＣＯ２Ｈである場合には、１Ａおよび１Ｃ’は、酸（例えば、塩酸）または脱水剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは無水酢酸）で処理されて、１Ｃを生じ得る（この場合、Ｘ’は−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である）。
代替的には、スキーム１、ステップ（ｉｉ）において、Ｒ２がヒドロキシルまたは−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）ＯＨで、Ｒ４がカルボン酸である場合には、カルボン酸は、アシルハロゲン化物に（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処理することにより）、または混合無水物に（例えば、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、塩化２，４，６−トリクロロベンゾイルで処理することにより）、または活性化エステルに（例えば、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下で、ＨＡＴＵで処理することにより、あるいはＨＯＢＴの存在下でジイソプロピルカルボジイミドで処理することにより）転換されて、次に、１Ａおよび１Ｃ’が組み合わされて１Ｃを生じ得る（この場合、Ｘ’は−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）Ｃ（Ｏ）−である）。
代替的には、スキーム１、ステップ（ｉｉ）において、Ｒ２がヒドロキシルで、Ｒ４が−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）ＣＯ２Ｈである場合には、カルボン酸は、アシルハロゲン化物に（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処理することにより）、または混合無水物に（例えば、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、塩化２，４，６−トリクロロベンゾイルで処理することにより）、または活性化エステルに（例えば、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下で、ＨＡＴＵで処理することにより、あるいはＨＯＢＴの存在下でジイソプロピルカルボジイミドで処理することにより）転換されて、次に、１Ａおよび１Ｃ’が組み合わされて１Ｃを生じ得る（この場合、Ｘ’は−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である）。
代替的には、Ｒ２が−ＮＨ（ＲＮ１）または−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）ＮＨ（ＲＮ２）で、Ｒ４がカルボン酸である場合には、カルボン酸は、アシルハロゲン化物に（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処理することにより）、または混合無水物に（例えば、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、塩化２，４，６−トリクロロベンゾイルで処理することにより）、または活性化エステルに（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下でＨＡＴＵで処理するか、またはＨＯＢＴの存在下でジイソプロピルカルボジイミドで処理することにより）転換されて、次に、１Ａおよび１Ｃ’が組み合わされて１Ｃを生じ得る（この場合、Ｘ’は−Ｎ（ＲＮ１）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）Ｎ（ＲＮ２）Ｃ（Ｏ）−である）。
代替的には、Ｒ２が−ＮＨ（ＲＮ１）で、Ｒ４が−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）ＣＯ２Ｈである場合には、カルボン酸は、アシルハロゲン化物に（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処理することにより）、または混合無水物に（例えば、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、塩化２，４，６−トリクロロベンゾイルで処理することにより）、または活性化エステルに（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下でＨＡＴＵで処理するか、またはＨＯＢＴの存在下でジイソプロピルカルボジイミドで処理することにより）転換されて、次に、１Ａおよび１Ｃ’が組み合わされて１Ｃを生じ得る（この場合、Ｘ’は−Ｎ（ＲＮ１）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である）。
代替的には、Ｒ２が−ＮＨ（ＲＮ１）または−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）ＮＨ（ＲＮ２）で、Ｒ４がカルボン酸である場合には、１Ａおよび１Ｃ’は、組み合わされ、脱水剤（例えば、ジイソプロピルカルボジイミド）で処理されて、１Ｃを生じ得る（この場合、Ｘ’は−Ｎ（ＲＮ１）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）Ｎ（ＲＮ２）Ｃ（Ｏ）−である）。
代替的には、Ｒ２が−ＮＨ（ＲＮ１）で、Ｒ４が−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）ＣＯ２Ｈである場合には、１Ａおよび１Ｃ’は、組み合わされ、脱水剤（例えば、ジイソプロピルカルボジイミド）で処理されて、１Ｅを生じ得る（この場合、Ｘ’は−Ｎ（ＲＮ１）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である）。
代替的には、Ｒ２が−ＮＨ（ＲＮ１）または−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）ＮＨ（ＲＮ２）で、Ｒ４が−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）Ｌ（ここで、Ｌは脱離基（例えば、ハロゲンまたはトリフレート）である）である場合には、１Ａおよび１Ｃ’は、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは炭酸カリウム）で処理されて、１Ｃを生じ得る（この場合、Ｘ’は−Ｎ（ＲＮ１）Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−または−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）Ｎ（ＲＮ２）Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である）。
代替的には、Ｒ２が−ＮＨ（ＲＮ１）で、Ｒ４が−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）Ｌ（ここで、Ｌは脱離基（例えば、ハロゲンまたはトリフレート）である）である場合には、１Ａおよび１Ｃ’は、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは炭酸カリウム）で処理されて、１Ｃを生じ得る（この場合、Ｘ’は−Ｎ（ＲＮ１）Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である）。
代替的には、Ｒ２が−ＮＨ（ＲＮ１）または−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）ＮＨ（ＲＮ２）で、Ｒ４がアルデヒドまたはケトン（−Ｃ（Ｏ）（ＲＤ５））である場合には、１Ａおよび１Ｃ’は、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン）中で、任意に酸（例えば酢酸）の存在下で、室温〜溶媒の還流温度の間の温度で、還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で、一緒に反応して、１Ｃを生じ得る（この場合、Ｘ’は−Ｎ（ＲＮ１）ＣＨ（ＲＤ５）−または−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）Ｎ（ＲＮ２）ＣＨ（ＲＤ５）−である）。
代替的には、Ｒ２が−ＮＨ（ＲＮ１）で、Ｒ４がアルデヒドまたはケトン（−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）Ｃ（ＲＤ３）（Ｏ））である場合には、１Ａおよび１Ｃ’は、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン）中で、任意に酸（例えば酢酸）の存在下で、室温〜溶媒の還流温度の間の温度で、還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で、一緒に反応して、１Ｃを生じ得る（この場合、Ｘ’は−Ｎ（ＲＮ１）ＣＨ（ＲＤ３）Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である）。
代替的には、２つの基Ｒ２またはＲ４の一方がアルデヒドで、他方の基がホスホラン（例えば、アルキルトリフェニルホスホラン）またはアルキルホスホネート（例えば、アルキルホスホン酸ジエチルエステル）である場合には、１Ａおよび１Ｃ’は、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムまたはヘキサメチルジシルアジ化ナトリウム）で処理されて、１Ｃを生じ得る（この場合、Ｘはアルケン（−Ｃ（ＲＣ１）＝Ｃ（ＲＣ２）−である）。
代替的には、Ｒ２が適切な脱離基（例えば、ハリドまたはトリフレート）で、Ｒ４が末端アルキンである場合には、１Ａおよび１Ｃ‘は、パラジウム触媒（例えば、テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０））の存在下で、任意に添加物（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））の存在下で、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、溶媒（例えばＤＭＦ）中の塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、一緒に反応して、１Ｃを生じ得る（この場合、Ｘはアルキン（−Ｃ≡Ｃ−）である）。
代替的には、Ｒ２が脱離基（例えば、ハリドまたはトリフレート）で、Ｒ４がアルキニルスタンナンである場合には、１Ａおよび１Ｃ‘は、パラジウム触媒（例えば、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウムクロリド）の存在下で、任意に溶媒（例えば、ＤＭＦ）中の添加物（例えば、塩化リチウム）の存在下で、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、一緒に反応して、１Ｃを生じ得る（この場合、Ｘはアルキン（−Ｃ≡Ｃ−）である）。
中間体アルキンは、溶媒（例えば、エタノールまたは酢酸エチル）中の触媒（例えば、炭素のような固体支持体上のパラジウム）の存在下で、水素添加により還元されて、１Ｃを生じ得る（この場合、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−である）。
スキーム１、ステップ（ｖ）において、構造１Ｅの化合物は、種々の条件下で、炭素−窒素結合の形成により構造１Ｃの化合物から調製され得る。Ｄ’環を形成するためには、反応前に任意の保護基を除去することが必要であり得る。
例えば、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、ホスフィン（例えば、ＢＩＮＡＰまたはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート）の存在下で、そして溶媒（例えばＴＨＦまたはトルエン）中の塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウム）の存在下で、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウムまたはトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム）で１Ｃ（この場合、Ｒ１は適切な基（例えば、ハリドまたはトリフレート）である）を処理することにより、代替的には、１２０〜１８０℃の温度でマイクロ波中で照射することにより、炭素−窒素結合が形成されて、構造１Ｅの化合物を生じ得る。
代替的には、スキーム１、ステップ（ｖ）において、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、溶媒（例えばＤＭＰＵ、ＤＭＦまたはトルエン）中の塩基（例えば、炭酸カリウムまたはリン酸カリウム）の存在下で、任意に添加物（例えば、クラウンエーテル、例えば１８−クラウン−６、またはリガンド、例えば１，１０−フェナントロリンまたは１，４−ジアミノシクロヘキサン）の存在下で、銅触媒（例えば、銅またはヨウ化銅）で１Ｃ（この場合、Ｒ１は適切な基（例えば、ハリドまたはトリフレート）である）を処理することにより、代替的には、１２０〜１８０℃の温度でマイクロ波中で照射することにより、炭素−窒素結合が形成されて、構造１Ｅの化合物を生じ得る。
スキーム１、ステップ（ｉｉｉ）において、構造１Ａの化合物は、構造１Ｄの化合物に転換され得る（この場合、Ｄ’は、６または７員縮合複素環式環であり、Ｒ５およびＲ６は、Ｂ’環を形成するために用いられ得る適切な官能基である）。構造１Ａの置換フェニル環から構造１Ｄの二環式化合物を生成するための方法は、当業者によく知られている（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｄ．： Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｒａｍｓｄｅｎ， Ｓｃｒｉｖｅｎ， ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， ２００８参照）。
構造１Ａの化合物は、構造１Ｄの化合物の形成に向けて中間体を提供するために、基Ｒ１および／またはＲ２を修飾することにより、構造１Ａの他の化合物に転換され得る。例えば、Ｒ１がニトロ基または保護化アミノ基（例えば，ｂｏｃ−保護化アミノ基）で、Ｒ２がヒドロキシル基である場合には、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、溶媒（例えば、アセトンまたはＤＭＦ）中の塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、１Ａはハロ置換アルキルケトン（例えば、ＢｒＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ６）と反応されて、構造１Ａの化合物（この場合、Ｒ１はニトロ基または保護化アミノ基（例えば，ｂｏｃ−保護化アミノ基）で、Ｒ２はＯ−アルキルケトン（例えば、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ６）である）を生じ得る。
代替的には、Ｒ１がニトロ基または保護化アミノ基（例えば、ｂｏｃ−保護化アミノ基）で、Ｒ２が適切な基（例えば、ハリドまたはトリフレート）である構造１Ａの化合物は、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンまたはトリ−ｏ−トリルホスフィン）の存在下で、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム）の存在下で、そして溶媒（例えばアセトニトリルまたはＴＨＦ）中の塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、α，β−不飽和ケトン（例えば、ビニルケトン）と反応され得るか、あるいは代替的には、１２０〜１８０℃の温度でマイクロ波中で照射することにより、Ｒ１がニトロ基または保護化アミノ基（例えば、ｂｏｃ−保護化アミノ基）で、Ｒ２がα，β−不飽和ケトン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ６）である構造１Ａの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ１がニトロ基または保護化アミノ基（例えば、ｂｏｃ−保護化アミノ基）で、Ｒ２がアルデヒドである構造１Ａの化合物は、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、溶媒（例えばＴＨＦまたはＤＭＦ）中の塩基（例えば、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウム）の存在下で、アルキルケトンと反応して、Ｒ１がニトロ基または保護化アミノ基（例えば、ｂｏｃ−保護化アミノ基）で、Ｒ２がα，β−不飽和ケトン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ６）である構造１Ａの化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ１がニトロ基または保護化アミノ基（例えば、ｂｏｃ−保護化アミノ基）で、Ｒ２がアルデヒドである構造１Ａの化合物は、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、溶媒（例えばＴＨＦ）中の塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下で、ケトンを混入するホスホランまたはアルキルホスホネートと反応して、Ｒ１がニトロ基または保護化アミノ基（例えば、ｂｏｃ−保護化アミノ基）で、Ｒ２がα，β−不飽和ケトン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ６）である構造１Ａの化合物を生じ得る。
Ｒ１が保護化アミノ基（例えば、ｂｏｃ−保護化アミノ基）で、Ｒ２がα，β−不飽和ケトン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ６）である中間体は、さらに、例えば、溶媒（例えばエタノール、酢酸エチルまたはジオキサン）中の触媒（例えば、炭素のような固体支持体上のパラジウム）の存在下で、水素添加により還元されて、Ｒ１が保護化アミノ基（例えば、ｂｏｃ−保護化アミノ基）で、Ｒ２がアルキルケトン（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ６）である対応する中間体を生じ得る。
代替的には、Ｒ１が保護化アミノ基（例えば、ｂｏｃ−またはトリフルオロアセチル−保護化アミノ基）で、Ｒ２が適切な基（例えば、ハリドまたはトリフレート）である構造１Ａの化合物は、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、溶媒（例えばアセトニトリル、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中のパラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム）、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、任意に銅塩（例えば、ヨウ化銅）の存在下で、適切に置換された末端アセチレンと反応され得るか、あるいは代替的には、１２０〜１８０℃の温度でマイクロ波中で照射することにより、Ｒ１が保護化アミノ基（例えば、ｂｏｃ−またはトリフルオロアセチル−保護化アミノ基）で、Ｒ２が置換アルキン（例えば、−Ｃ≡ＣＲ６）である構造１Ａの異なる化合物を生じ得る。
代替的には、Ｒ１が保護化アミノ基（例えば、ｂｏｃ−またはトリフルオロアセチル−保護化アミノ基）で、Ｒ２が適切な基（例えば、ハリドまたはトリフレート）である構造１Ａの化合物は、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、溶媒（例えばＴＨＦまたはジオキサン）中のホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンまたはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム テトラ−フルオロボレート）の存在下で、パラジウム触媒（例えば、テトラキス−トリフェニルホスフィンまたはトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム）の存在下で、適切に置換されたアルキニルスタナンと反応され得るか、あるいは代替的には、１２０〜１８０℃の温度でマイクロ波中で照射することにより、Ｒ１が保護化アミノ基（例えば、ｂｏｃ−またはトリフルオロアセチル−保護化アミノ基）で、Ｒ２が置換アルキン（例えば、−Ｃ≡ＣＲ６）である構造１Ａの化合物を生じ得る。
Ｒ１がニトロ基または保護化アミノ基（例えば、ｂｏｃ−保護化アミノ基）である構造１Ａの化合物は反応して、Ｒ１がアミノ基である対応する化合物を生成し得る。例えば、酸（例えば塩酸または酢酸）中で金属または金属塩（例えば、鉄、亜鉛またはスズ塩化物）で処理することにより、ニトロ基はアミノ基に還元され得る。代替的には、Ｒ１が保護化アミノ基（例えば、ｂｏｃ−保護化アミノ基）である場合、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはジオキサン）中の酸（例えば、トリフルオロ酢酸または塩化水素）で処理することにより、保護基は除去され得る。
スキーム１、ステップ（ｉｉｉ）において、Ｒ１がアミノ基で、Ｒ２がケトン含有基（例えば、Ｏ−アルキルケトン、例えば−ＯＣ（ＲＤ５ＲＤ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−ＯＣ（ＲＤ３ＲＤ４）Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６またはアルキルケトン、例えば−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６）である構造１Ａの化合物は、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、溶媒（例えば１，２−ジクロロエタン）中で、任意に酸（例えば酢酸）の存在下で、還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ナトリウム）で処理することにより、Ｘ’が−Ｏ−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−、−ＯＣ（ＲＤ３ＲＤ４）Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−、−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−または−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造１Ｄの化合物に転換され得る。
代替的には、スキーム１、ステップ（ｉｉｉ）において、Ｒ１がニトロ基で、Ｒ２がケトン含有基（例えば、Ｏ−アルキルケトン、例えば−ＯＣ（ＲＤ５ＲＤ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−ＯＣ（ＲＤ３ＲＤ４）Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６またはアルキルケトン、例えば−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６）である構造１Ａの化合物は、溶媒（例えばエタノールまたは酢酸エチル）中で、金属触媒（例えば、炭素のような固体支持体上のパラジウム）の存在下での水素添加により、Ｘ’が−Ｏ−Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−、−ＯＣ（ＲＤ３ＲＤ４）Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−、−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）−または−Ｃ（ＲＤ１ＲＤ２）Ｃ（ＲＤ３ＲＤ４）Ｃ（ＲＤ５ＲＤ６）−である構造１Ｄの化合物に転換され得る。
代替的には、スキーム１、ステップ（ｉｉｉ）において、Ｒ１が保護化アミノ基（例えば、アセトアミドまたはトリフルオロアセトアミド）で、Ｒ２が置換アルキンである構造１Ａの化合物は、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、任意に溶媒（例えばアセトニトリルまたはＮＭＰ）中のパラジウム触媒（例えば、パラジウムテトラキス−（トリフェニルホスフィン）またはトリス−（ジベンジリデン）−ジパラジウム）の存在下で、任意に、銅触媒（例えば、ヨウ化銅）の存在下で、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）で処理することにより、あるいは代替的には、１２０〜１８０℃の温度でマイクロ波中で照射することにより、Ｘ’が−ＣＨ＝である構造１Ｄの化合物に転換され得る。
Ｘ’が−ＣＨ＝である構造１Ｄの化合物は、還元剤で処理することにより、Ｘ’が−ＣＨ２−である構造１Ｄの他の化合物に転換され得る。例えば、Ｘ’が−ＣＨ＝である構造１Ｄの化合物は、溶媒（例えば、エタノールまたは酢酸エチル）中のパラジウム触媒（例えば、炭素のような固体支持体上のパラジウムまたは水酸化パラジウム）を用いて水素添加されて、Ｘ’が−ＣＨ２−である構造１Ｄの化合物を生じ得る。代替的には、Ｘ’が−ＣＨ＝である構造１Ｄの化合物は、溶媒、例えば酢酸またはトリフルオロ酢酸中、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）で処理することにより、Ｘ’が−ＣＨ２−である構造１Ｄの他の化合物に転換され得る。
スキーム１、ステップ（ｖｉ）において、構造１Ｄの化合物は、基Ｒ５およびＲ６間の反応により、Ｂ’環を構成する構造１Ｅの化合物に転換される。いくつかの場合には、必要な環系を生成し得るために、１Ｄ中の基Ｒ５およびＲ６に対する修飾が必要とされ得る。反応前に種々の官能基が保護されること、または反応前に既に存在する保護基を除去することが必要であり得る、と当業者は理解する。
例えば、スキーム１、ステップ（ｖｉ）において、Ｒ５がＨで、Ｒ６が、脱離基、例えば−ＣＨ２ＣＨ２Ｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｌまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｌ（ここで、Ｌは脱離基、例えばハリドまたはスルホネート、例えばメシレートまたはトシレートである）により置換されるアルキル基である場合には、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中の塩基（例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドまたは炭酸カリウム）で１Ｄは処理されて、Ｂ’環がアゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンである構造１Ｅの化合物を生じ得る。
代替的には、スキーム１、ステップ（ｖｉ）において、Ｒ５が、脱離基、例えば−ＣＨ２ＣＨ２Ｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｌまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｌ（ここで、Ｌは脱離基、例えばハリド、例えば臭化物またはヨウ化物である）により置換されるアルキル基で、Ｒ６がベンゼンスルホニル基である場合には、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、溶媒（例えばトルエン）中の例えば、水素化トリブチルスズおよびアゾ−ビス−イソブチリオ二トリルで、ラジカル条件下で、１Ｄは処理されて、Ｂ’環がアゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンである構造１Ｅの化合物を生じ得る。
代替的には、スキーム１、ステップ（ｖｉ）において、Ｒ５がＣＨ２ＣＨ２ＯＨで、Ｒ６がＣＨ２Ｌ（ここで、Ｌは脱離基、例えばハリドまたはスルホネート、例えばメシレートまたはトシレートである）であるか、あるいはＲ５がＣＨ２ＣＨ２Ｌで、Ｒ６がＣＨ２ＯＨである場合には、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、溶媒（例えばジクロロメタン、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中の塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム）で、１Ｄは処理されて、Ｂ’環がモルホリンである構造１Ｅの化合物を生じ得る。
スキーム１、ステップ（ｖｉｉ）において、一般構造１Ｅの化合物は、カルボン酸への基Ｇ’の転換により、一般式Ｉの化合物に転換され得る。基Ｇ’がカルボン酸エステル（例えば、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルエステル）である場合には、種々の試薬および条件が用いられて、１Ｅが一般式Ｉの化合物に転換され得る。例えば、Ｇ’がメチル、エチルまたはベンジルエステルである場合、それは、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、溶媒（例えば、メタノール、ジオキサンまたは水、あるいはその混合物）中の無機塩基（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）で処理することにより、あるいは代替的には、１２０〜１８０℃の温度でマイクロ波中で照射することにより、カルボン酸に転換され得る。代替的には、Ｇ’がベンジルエステルである場合には、それは、溶媒（例えば、ジオキサンまたは酢酸エチル）中で、触媒（例えば、炭素のような固体支持体上のパラジウム）の存在下での水素添加により、カルボン酸に転換され得る。代替的には、Ｇ’がｔｅｒｔ−ブチルエステルである場合、それは、溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはジオキサン）中で酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸または塩化水素）で処理することにより、カルボン酸に転換され得る。
代替的には、Ｇ’がニトリルである場合、それは、適切な条件下で（例えば、加熱、例えば還流での加熱）、水性酸（例えば、無機酸、例えば塩酸）で処理することにより、；あるいは適切な条件下で（例えば加熱、例えば還流での加熱）、水性塩基（例えば、水性水酸化物、例えば水性水酸化ナトリウム）で処理することにより、カルボン酸に転換され得る。
代替的には、Ｇ’がアルデヒドまたはヒドロキシメチル部分である場合には、それは、適切な酸化試薬（例えば、過マンガン酸カリウムまたはクロム酸）で処理することにより、カルボン酸に転換され得る。
基Ｇを修飾するための一般的合成戦略は、スキーム２で示される。Ｇ基は、三環式環系の集合の前、最中または後に、導入されおよび／または修飾されうる。スルホンアミドを集合するために用いられる具体的ステップは、以下でさらに詳細に記載される。
スキーム２
スキーム２において、星印は、基Ｒ１およびＲ２の存在（スキーム１に示したものと同じ）、またはＤ’およびＢ’環の存在を、あるいは環の調製に向けての中間体（スキーム１に示したものと同じ）を意味する。
スキーム２、ステップ（ｉ）において、Ｇがニトロ基である構造２Ａの化合物は、溶媒（例えば、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、あるいはアルコール、例えばメタノールまたはエタノール）中で、金属触媒（例えば、炭素のような固体支持体上のパラジウム）の存在下で、還元することにより、例えば触媒的に水素添加することにより、化合物２Ｂに転換され得る。代替的には、Ｇがニトロ基である構造２Ａの化合物は、化学的還元により構造２Ｂの化合物に転換され得る。例えば、還元は、酸（例えば、塩酸または酢酸）の存在下で、金属または金属塩（例えば、鉄、亜鉛またはスズ（ＩＩ）塩化物）を用いて達成され得る。
スキーム２、ステップ（ｉ）において、Ｇが保護化アミノ基である構造２Ａの化合物は、保護基の除去により構造２Ｂの化合物に転換され得る。アミノ基に関する保護基は当業者に周知であり、それらの除去方法も同じくよく知られている（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ． ２ｎｄ Ｅｄ． （１９９９）参照）。例えば、Ｇがアミノ基（１または２つのＢｏｃ基で保護される）である構造２Ａの化合物は、溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはジオキサン）中の酸（例えばトリフルオロ酢酸、蟻酸または塩化水素）で処理することにより、構造２Ｂの化合物に転換され得る。
代替的には、スキーム２、ステップ（ｉ）において、Ｇがピバロイル保護化アニリンである構造２Ａの化合物は、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、溶媒（例えばメタノール）中の酸（例えば、濃硫酸）で処理することにより、構造２Ｂの化合物に転換され得る。
スキーム２、ステップ（ｉｉ）において、構造２Ｂの化合物は、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド）中で、適切な塩基（例えば、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸セシウム）の存在下で、適切なスルホニルクロリド（例えば、置換または非置換ベンゼンスルホニルクロリド）または活性化スルホン酸エステル（例えば、ペンタフルオロフェニルスルホン酸エステル）で処理することにより、構造２Ｃの化合物に転換され得る。
式Ｉのいずれか、または例えば上記のような一般式Ｉの化合物、あるいは上記スキームで記載された中間体のいずれかは、さらに、当業者に既知の１つ以上の標準合成方法を用いて誘導体化され得る。このような方法は、置換、酸化または還元反応を包含し得る。これらの方法は、適切な官能基を修飾し、導入し、または除去することにより、一般式Ｉの化合物、または任意の先行中間体を獲得するかまたは修飾するためにも用いられ得る。特定の置換アプローチとしては、アルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル化、ハロゲン化、スルホニル化、窒化、ホルミル化、加水分解およびカップリング手法が挙げられる。これらの手法は、親分子上に官能基を導入するために（例えば、芳香族環の窒化またはスルホニル化）、または２つの分子を一緒に連結するために（例えば、アミンをカルボン酸と連結して、アミドを生成するために；または２つの複素環の間に炭素−炭素結合を形成するために）、用いられ得る。例えば、アルコールまたはフェノール基は、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）および脱水剤（例えば、ジエチル、ジイソプロピルまたはジメチルアゾジカルボキシレート）の存在下で、溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中でフェノールをアルコールと連結することにより、エーテル基に転換され得る。代替的には、エーテル基は、適切な塩基（例えば水素化ナトリウム）を用いてアルコールを脱プロトン化し、その後、アルキル化剤（例えば、アルキルハリドまたはアルキルスルホネート）を付加することにより、調製され得る。
別の例では、第一級または第二級アミンは、還元的アルキル化手法を用いてアルキル化され得る。例えば、アミンは、溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、またはアルコール、例えばエタノール）中で、必要な場合は、酸（例えば酢酸）の存在下で、アルデヒドおよび水素化ホウ素（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、またはシアノ水素化ホウ素ナトリウム）で処理され得る。
別の例では、ヒドロキシ基（フェノール性ＯＨ基を含む）は、当業者に既知の条件を用いて、脱離基、例えばハロゲン原子またはスルホニルオキシ基（例えば、アルキルスルホニルオキシ、例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ、またはアリールスルホニルオキシ、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ）に転換され得る。例えば、脂肪族アルコールは、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）中で塩化チオニルと反応して、対応するアルキル塩化物を生成し得る。塩基（例えばトリエチルアミン）も、当該反応に用いられ得る。
別の例では、エステル基は、エステル基の性質によって、酸または塩基触媒加水分解により対応するカルボン酸に転換され得る。酸触媒加水分解は、有機または無機酸（例えば、水性溶媒中のトリフルオロ酢酸、またはジオキサンのような溶媒中の塩酸のような無機酸）で処理することにより達成され得る。塩基触媒加水分解は、アルカリ金属水酸化物（例えば、水性アルコール、例えばメタノール中の水酸化リチウム）で処理することにより達成され得る。
別の例では、化合物中の芳香族ハロゲン置換基は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、任意に低温（例えば−７８℃）で、塩基（例えば、リチウム塩基、例えばｎ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウム）で処理することにより、ハロゲン−金属交換に付され、次いで、混合物は、所望の置換基を導入するために求電子剤でクエンチされ得る。したがって、例えばホルミル基は、求電子剤としてジメチルホルムアミドを用いることにより、導入され得る。芳香族ハロゲン置換基は、カルボン酸、エステル、シアノまたはアミノ置換基のような基を導入するために、パラジウム触媒反応にも付され得る。
別の例では、適切な脱離基（例えば、ハロゲンまたはスルホニルエステル、例えばトリフレート）で置換されるアリールまたはヘテロアリール環は、広範な種々の基質とのパラジウム触媒カップリング反応を受けて、炭素−炭素結合を形成し得る。例えば、ヘック反応を用いて、このような環系を、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中で、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは第三級アミン、例えばトリエチルアミン）の存在下で、リガンド（例えば、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン）の存在下で、有機パラジウム錯体（例えば、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）または塩化パラジウム（ＩＩ））で処理することにより（さらに置換されることもされないこともある）アルケンと連結し得る。別の例では、薗頭反応を用いて、このような環系を、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中で、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは第三級アミン、例えばトリエチルアミン）の存在下で、パラジウム錯体（例えば、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび銅（Ｉ）のハリド塩（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））で処理することにより（さらに置換されることもされないこともある）アルキンと連結し得る。別の例では、スティル反応を用いて、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、適切な溶媒（例えば、ジオキサンまたはＤＭＦ）中で、塩（例えば、ハロゲン化銅（Ｉ））の存在下または非存在下で、パラジウム錯体（例えば、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））の存在下で、有機スズ化合物（例えば、アルケニルスズまたはアルキニルスズ試薬、例えばアルケニルトリブチルスタンナン）で処理することによりアルケンまたはアルキンと連結し得る。
特定の酸化アプローチとしては、脱水素化および芳香族化、脱カルボキシル化およびある官能基への酸素の付加が挙げられる。例えば、アルデヒド基は、当業者に周知の条件を用いて、対応するアルコールの酸化により調製され得る。例えば、アルコールは、溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン）中で、酸化剤（例えばデス・マーチン・ペルヨージナン）で処理され得る。代替的酸化条件、例えば塩化オキサリルおよび活性化量のジメチルスルホキシドで処理し、その後、アミン（例えばトリエチルアミン）の付加によりクエンチするという条件が用いられ得る。このような反応は、適切な溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン）中で、適切な条件（例えば、室温より低く、例えば−７８℃に冷却し、その後、室温に暖める）下で、実行され得る。別の例では、周囲温度で、不活性溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン）中で、酸化剤（例えば、ペルオキシ酸、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸）を用いて、イオウ原子が対応するスルホキシドまたはスルホンに酸化され得る。
特定の還元アプローチとしては、特定の官能基からの酸素原子の除去、または不飽和化合物、例えば芳香族またはヘテロ芳香族環の飽和（または部分飽和）が挙げられる。例えば、金属水素化物（例えば、メタノールのような溶媒中の水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウム）を用いて、還元により、対応するエステルまたはアルデヒドから第一級アルコールが生成され得る。代替的には、金属水素化物（例えば、ＴＨＦのような溶媒中の水素化アルミニウムリチウム）を用いて、還元により、対応するカルボン酸からＣＨ２ＯＨ基が生成され得る。別の例では、溶媒（例えば、エーテル、例えばＴＨＦ、またはアルコール、例えばメタノール）中で、金属触媒（例えば、炭素のような固体支持体上のパラジウム）の存在下での触媒的水素添加により、あるいは酸（例えば、酢酸または塩酸）の存在下で、金属（例えば亜鉛、スズまたは鉄）を用いた化学的還元により、ニトロ基がアミンに還元され得る。さらなる一例では、ニトリルの還元により、例えば溶媒（例えばＴＨＦ）中で、適切な条件（例えば、室温より低く、例えば−７８℃に冷却するか、または例えば還流加熱する）下での、金属触媒（例えば、炭素のような固体支持体上のパラジウム、またはラネー・ニッケル）の存在下での触媒的水素添加により、アミンが得られる。
一般式Ｉの化合物の塩は、慣用的手法を用いて、適切な溶媒または溶媒の混合物（例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、またはアルコール、例えばエタノール、あるいは水性溶媒）中で、一般式Ｉの化合物と適切な酸または塩基とを反応させることにより調製され得る。当業者に既知の方法を用いて、例えば慣用的イオン交換クロマトグラフィー法により、一般式Ｉの化合物の塩は、他の塩と交換され得る。
一般式Ｉの化合物の特定のエナンチオマーを得ることが所望される場合、これは、当業者に既知のエナンチオマーを分離するための任意の適切な慣用的手法を用いることにより、エナンチオマーの対応する混合物から生成され得る。例えば、一般式Ｉの化合物のエナンチオマー（例えばラセミ体）と適切なキラル化合物（例えばキラル塩基）の混合物の反応により、ジアステレオマー誘導体（例えば塩）が生成され得る。次いで、ジアステレオマーは任意の慣用的手段、例えば結晶化またはクロマトグラフィーにより分離され、所望のエナンチオマーが回収され得る（例えば、ジアステレオマーが塩である場合、酸で処理することにより）。代替的には、エステルのラセミ混合物は、種々の生体触媒を用いて、動的加水分解により分割され得る（例えば、Ｐａｔｅｌ Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｔｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ； Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２０００参照）。
別の分割工程では、一般式Ｉの化合物のラセミ体は、キラル高速液体クロマトグラフィーを用いて分離され得る。代替的には、上記の製法のうちの１つにおいて適切なキラル中間体を用いることにより、特定のエナンチオマーが得られる。クロマトグラフィー、再結晶化およびその他の慣用的分離手法も、中間体または最終産物を伴って用いられ得るが、この場合、本発明の特定の幾何異性体を得ることが所望される。
ＩＩ． 方法
本発明の別の態様は、ＭｅｔＡＰ２の活性を調整する方法を提供する。このような方法は、本明細書中に記載される化合物に上記受容体を曝露することを包含する。いくつかの実施形態では、前記方法のうちの１つ以上により利用される化合物は、本明細書中に記載されるジェネリック、亜ジェネリックまたは具体的化合物のうちの１つ、例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇまたはＩＩの化合物である。ＭｅｔＡＰ２を調整するかまたは抑制する本明細書中に記載される化合物の能力は、当該技術分野で既知の、および／または本明細書中に記載される手法により評価され得る。本発明の別の態様は、患者におけるＭｅｔＡＰ２の発現または活性に関連した疾患を処置する方法を提供する。例えば、意図される方法は、例えば患者における血管形成を低減するためには不十分な量で開示化合物を投与することにより、患者におけるチオレドキシン産生を増大するために、そして被験体における抗肥満過程の多臓器刺激を誘導するために有効な細胞内ＭｅｔＡＰ２の抑制を確立するのに十分な量で、開示化合物を投与することを包含する。
ある実施形態では、本発明は、有効量の開示化合物を投与することにより、患者における肥満症を処置するかおよび／または改善する方法を提供する。さらにまた、それを必要とする患者における体重減少を誘導するための方法が本明細書中で提供される。意図される患者としては、ヒトだけでなく動物、例えば伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ）も挙げられる。
その他の意図される処置方法としては、被験体に本明細書中で開示される化合物を投与することにより、肥満関連症状または共存症を処置するかまたは改善する方法を包含する。例えば、それを必要とする患者における２型糖尿病を処置するための方法が、本明細書で意図される。
例示的共存症としては、心臓障害、内分泌障害、呼吸器障害、肝障害、骨格障害、精神医学的障害、代謝障害および生殖障害が挙げられる。
例示的心臓障害としては、高血圧症、異脂肪血症、虚血性心疾患、心筋症、心筋梗塞、卒中、静脈血栓塞栓性疾患および肺高血圧症が挙げられる。例示的内分泌障害としては、成人における２型糖尿病および潜在性自己免疫性糖尿病が挙げられる。例示的呼吸器障害としては、肥満低換気症候群、喘息および閉塞性睡眠時無呼吸が挙げられる。例示的肝障害は、非アルコール性脂肪肝疾患である。例示的骨格障害としては、背部痛および体重支持関節の骨関節炎が挙げられる。例示的代謝障害としては、プラダー・ウィリー症候群および多嚢胞性卵巣症候群が挙げられる。例示的生殖障害としては、性機能不全、勃起機能不全、不妊症、産科学的合併症および胎児異常が挙げられる。例示的精神医学的障害としては、体重関連性抑うつおよび不安が挙げられる。
特に、ある実施形態では、本発明は、上記の医学的適応症を処置する方法であって、それを必要とする被験体に、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物、例えば式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇまたはＩＩの化合物を投与することを包含する方法を提供する。
肥満症または「過剰体重」への言及は、除脂肪体重に対する比率で過剰な脂肪を指す。過剰な脂肪蓄積は、脂肪組織細胞のサイズの増大（肥大）ならびに数の増大（過形成）に関連する。肥満症は、絶対体重、体重：身長比、皮下脂肪の分布、ならびに社会的および美学的規範に関して、種々に測定される。体脂肪の一般的測定値は、体格指数（ＢＭＩ）である。ＢＭＩは、体重（キログラムで表す）対身長の二乗（メートルで表す）の比を指す。体格指数は、次式のいずれかを用いて正確に算定され得る：体重（ｋｇ）／身長２（ｍ２）（ＳＩ）または７０３×体重（Ｉｂ）／身長２（ｉｎ２）（ＵＳ）。
米国疾病予防管理センター（ＣＤＣ）に従って、過剰体重成人は２５ｋｇ／ｍ２〜２９．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有し、肥満成人は３０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する。４０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩは、病的肥満または極端な肥満を示す。肥満は、さらにまた、男性で約１０２ｃｍ、女性で約８８ｃｍの胴囲を有する患者を指す。小児に関しては、過剰体重および肥満の定義は、体脂肪に及ぼす年齢および性別の影響を考慮する。異なる遺伝学的背景を有する患者は、上記の一般的指針とは異なるレベルで「ひまん」とみなされ得る。
本発明の化合物は、肥満の二次的結果の危険性を低減するために、例えば左心室肥大の危険性を低減するためにも有用である。肥満の危険がある患者、例えば過剰体重であるが、しかし肥満ではない、例えば約２５〜３０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有する患者を処置するための方法も意図される。ある実施形態では、患者はヒトである。
ＢＭＩは、過剰脂肪が身体の異なる部分に選択的に生じ、脂肪組織の発達は身体のある部分においては、身体の他の部分よりも健康に危険であり得る、という事実を説明しない。例えば、典型的には「リンゴ形」体型に関連づけられる「中心性肥満」は、特に腹部領域における過剰脂肪症、例えば腹部脂肪および内臓脂肪に起因し、典型的には「梨形」体型（特に臀部における過剰脂肪に起因する）に関連する「末梢性肥満」より高い共存症の危険を保有する。胴囲／腰囲比（ＷＨＲ）の測定値は、中心性肥満の指標として用いられ得る。中心性肥満を示す最小ＷＨＲは種々に設定されており、中心性肥満成人は、典型的には、女性で０．８５以上、男性で０．９以上のＷＨＲを有する。
被験体が、過剰脂肪組織対除脂肪体重の比を説明する過剰体重であるかまたは肥満であるかを決定する方法は、被験体の身体組成を得ることを包含する。身体組成は、身体上の多数の場所、例えば腹部域、肩甲下領域、腕、臀部および大腿部における皮下脂肪の厚みを測定することにより得られる。次いで、これらの測定値を用いて、約４百分率点の許容誤差で、総体脂肪を概算する。別の方法は、生体電気インピーダンス法（ＢＩＡ）で、これは、身体を通る電流の抵抗を用いて、体脂肪を概算する。別の方法は、身体浮力を測定するための水の大型タンクの使用である。体脂肪増大はより大きい浮力を生じるが、一方、より大きい筋肉質量は沈む傾向を生じる。
別の態様において、本発明は、過剰体重または肥満被験体の処置方法であって、被験体における過剰体重または肥満であることと関連づけられる少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定し、そして被験体における目標レベルを達成するために有効量の開示化合物を投与することを包含する方法を提供する。例示的バイオマーカーとしては、体重、体格指数（ＢＭＩ）、胴囲／腰囲比（ＷＨＲ）、血漿アディポカイン、およびその２つ以上の組合せが挙げられる。
ある実施形態では、前記の方法のうちの１つ以上により利用される化合物は、本明細書中に記載されるジェネリック、亜ジェネリックまたは具体的化合物、例えば式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇまたはＩＩの化合物のうちの１つである。
本発明の化合物は、最適薬学的効力を提供する投与量で、このような処置を必要とする患者（動物およびヒト）に投与され得る。任意の特定の用途に用いるために必要とされる用量は、患者毎に変わり、特定の化合物または組成物が選択されるだけでなく、投与経路、処置されている症状の性質、患者の年齢および症状、共存薬剤または患者が従っている特別な食事、ならびに当業者が認識する他の因子も伴っており、適切な投与量は最終的には担当医の判断である、と理解される。上記の臨床的症状および疾患を処置するために、本発明の化合物は、慣用的非毒性の製薬上許容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投与量単位処方物中で、経口的に、皮下に、局所的に、非経口的に、噴霧吸入により、または直腸的に投与され得る。非経口投与は、皮下注射、静脈内または筋肉内注射または注入技法を包含し得る。
処置は、所望に応じて、長くまたは短く継続され得る。組成物は、例えば１日当たり１〜４回またはそれ以上のレジメンで投与され得る。適切な処置期間は、例えば少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年または無期限であり得る。処置期間は、所望の結果が、例えば体重減少目標が達成されると、終結し得る。処置レジメンは、体重の低減を提供するのに十分な用量が投与される矯正期を包含し、その後に、例えば体重増加を防止するのに十分な低用量が投与される維持期が続く。適切な維持用量は、本明細書中で提供される用量範囲のより低い方の部分に見出されるべきであると思われるが、しかし矯正および維持用量は、本明細書中の開示に基づいて、過度の実験を必要とせずに、当業者により個々の被験体に関して容易に確立され得る。食事と運動、肥満学的手法、例えばバイパスまたはバンディング手術、あるいは他の薬理学的作用物質を用いる処置を含めたその他の手段により、その体重が従来制御されてきた被験体における体重を維持するために、維持用量が用いられ得る。
ＩＩＩ． 薬学的組成物およびキット
本発明の別の態様は、製薬上許容可能な担体と一緒に処方される本明細書中に開示されるような化合物を含む薬学的組成物を提供する。特に、本発明の開示は、１つ以上の製薬上許容可能な担体と一緒に処方される本明細書中に開示されるような化合物を含む薬学的組成物を提供する。これらの処方物としては、経口、直腸、局所、頬、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮膚内または静脈内）、直腸、膣またはエーロゾル投与に適したものが挙げられるが、しかし任意の投与症例における最も適切な投与形態は、処置されている症状の程度および重症度によって、ならびに用いられている特定の化合物の性質によって決まる。例えば、開示組成物は単位用量として処方され得り、および／または経口または皮下投与のために処方され得る。
本発明の例示的薬学的組成物は、薬学的調製物の形態で、例えば固体、半固体または液体形態で用いられ、これらは、外用、腸溶性または非経口適用に適した有機または無機担体または賦形剤と混合して、活性成分として本発明の化合物のうちの１つ以上を含有する。活性成分は、例えば錠剤、ペレット、カプセル、坐薬、溶液、乳濁液、懸濁液および使用に適した他の形態のために、通常の非毒性の製薬上許容可能な担体とともに調合され得る。活性対象化合物は、疾患の過程または症状に及ぼす所望の作用を生じるのに十分な量で、薬学的組成物中に含まれる。
錠剤のような固体組成物を調製するために、主活性成分は、薬学的担体、例えば慣用的錠剤化成分、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴム、およびその他の薬学的希釈剤、例えば水と混合されて、本発明の化合物またはその非毒性製薬上許容可能な塩の均質混合物を含有する固体前処方組成物を形成し得る。均質としてこれらの前処方組成物に言及する場合、組成物が等しく有効な単位剤形、例えば錠剤、ピルおよびカプセルに容易に細分され得るよう、活性成分が組成物全体に均一に分散される、ということを意味する。
経口投与のための固体剤形（カプセル、錠剤、ピル、糖衣錠、粉末、顆粒等）では、対象組成物は、１つ以上の製薬上許容可能な担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または以下のうちのいずれかと混合される：（１）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸；（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアラビアゴム；（３）保湿剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えばアセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；（８）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土；（９）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物；ならびに（１０）着色剤。カプセル、錠剤およびピルの場合には、組成物は、緩衝剤も含み得る。類似の型の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても用いられ得る。
錠剤は、任意に１つ以上の補助成分を伴って、圧縮または成型により製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えばデンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて調製され得る。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた対象組成物の混合物を適切な機械で成型することにより製造され得る。錠剤およびその他の固体剤形、例えば糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒は、任意に、コーティングおよび外皮、例えば腸溶性コーティングおよび製薬業界で周知の他のコーティングを用いて刻み目を入れられるかまたは調製され得る。
吸入または散布のための組成物は、製薬上許容可能な水性または有機溶媒またはその混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末を包含する。経口投与のための液体剤形としては、製薬上許容可能な乳濁液、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。対象組成物のほかに、液体剤形は、当該技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤、例えば水またはその他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ならびにソルビタン、シクロデキストリンおよびその混合物の脂肪酸エステルを含有し得る。
懸濁液は、対象組成物のほかに、沈澱防止剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカントゴム、ならびにその混合物を含有し得る。
直腸または膣投与のための処方物は坐薬として提示され得るが、これは、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬蝋またはサリチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性賦形剤または担体と対象組成物とを混合することにより調製され得り、これは、室温で固体であるが、しかし体温では液体で、したがって体腔中で融解して、活性作用物質を放出する。
対象組成物の経皮投与のための剤形としては、粉末、噴霧剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げられる。活性構成成分は、滅菌条件下で、製薬上許容可能な担体と、ならびに必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混合され得る。
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、対象組成物のほかに、賦形剤、例えば動物および植物脂肪、油、蝋、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはその混合物を含有し得る。
粉末剤および噴霧剤は、対象組成物のほかに、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有し得る。噴霧剤は、付加的に、通例の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを含有し得る。
本発明の組成物および化合物は、代替的には、エーロゾルにより投与され得る。これは、当該化合物を含有する水性エーロゾル、リポソーム調製物または固体粒子を調製することにより成し遂げられる。非水性（例えば、フルオロカーボン噴射剤）懸濁液が用いられ得る。音波ネブライザーは、それらが剪断への作用物質の曝露を最小限にして、これが対象組成物中に含有される当該化合物の分解を生じ得るため、用いられ得る。普通は、水性エーロゾルは、対象組成物の水性溶液または懸濁液を慣用的製薬上許容可能な担体および安定化剤と一緒に処方することにより製造される。担体および安定化剤は、特定の対象組成物の要件に伴って変わるが、しかし典型的には、非イオン性界面活性剤（トゥイーン、プルロニックまたはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害タンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、アミノ酸、例えばグリシン、緩衝剤、塩、糖または糖アルコールを含む。エーロゾルは、一般的に、等張溶液から調製される。
非経口投与に適した本発明の薬学的組成物は、対象組成物を、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、処方物を意図されるレシピエントの血液と等張にさせる溶質、沈澱防止剤または増粘剤を含有し得る、１つ以上の製薬上許容可能な滅菌性等張水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、あるいは使用直前に滅菌注射溶液または分散液中に再構成され得る滅菌粉末と組合せて含む。
本発明の薬学的組成物中に用いられ得る適切な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、およびその適切な混合物、植物油、例えばオリーブ油、注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルおよびシクロデキストリンが挙げられる。適正流動度は、例えばコーティング物質、例えばレシチンの使用により、分散液の場合には必要な粒子サイズの保持により、そして界面活性剤の使用により、保持され得る。
別の態様では、本発明は、開示化合物および腸陽性物質、ならびにその製薬上許容可能な担体または賦形剤を含む腸溶性薬学的処方物を提供する。腸溶性物質は、胃の酸性環境中で実質的に不溶性であり、特定ｐＨで腸液中で主に可溶性であるポリマーを指す。小腸は、胃と大腸との間の消化管（腸）の一部であり、十二指腸、空腸および回腸を含む。十二指腸のｐＨは約５．５、空調のｐＨは約６．５、そして遠位回腸のｐＨは約７．５である。したがって、腸溶性物質は、例えば、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８または約１０．０のｐＨまで、可溶性でない。例示的腸溶性物質としては、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、酢酸トリメリット酸セルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸マレイン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、メチルメタクリル酸およびメチルメタクリレートのコポリマー、メチルアクリレート、メチルメタクリレートおよびメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸のコポリマー（Ｇａｎｔｒｅｚ ＥＳシリーズ）、エチルメタクリレート−メチルメタクリレート−クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポリマー、天然樹脂、例えばゼイン、シェラックおよびコーパル・コロホリウム、ならびにいくつかの市販の腸溶性分散系（例えば、オイドラギット Ｌ３０Ｄ５５、オイドラギット ＦＳ３０Ｄ、オイドラギット Ｌ１００、オイドラギット Ｓ１００、コリコート ＥＭＭ３０Ｄ、エスタクリル ３０Ｄ、コーテリックおよびアクアテリック）が挙げられる。上記の物質の各々の溶解度は、既知であるかまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで容易に確定可能である。前記は考え得る物質の一覧であるが、しかし本開示の利益を有する当業者は、それは包括的ではなく、本発明の目的にかなうその他の腸溶性物質が存在する、と認識する。
本発明が、例えば体重減少を必要とする消費者が使用するためのキットも提供することは、有益である。このようなキットは、適切な剤形、例えば上記のもの、ならびに炎症を調整し、低減し、または防止するためのこのような剤形の使用方法を記載する使用説明書を包含する。使用説明書は、消費者または医療従事者が、当業者に既知の投与様式に従って当該剤形を投与するよう指図する。このようなキットは、単一または多数のキット単位で包装され、販売されるのが有益である。このようなキットの一例は、いわゆるブリスター包装である。ブリスター包装は、包装産業において周知であり、薬学的単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装のために広範に用いられている。ブリスター包装は、一般的に、好ましくは透明のプラスチック材料の箔で被覆される相対的に堅い物質のシートからなる。包装工程中、プラスチック箔に陥凹部が形成される。陥凹部は、包装されるべき錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有する。次いで、錠剤またはカプセルが陥凹部に置かれて、相対的に堅い物質のシートが、陥凹部が形成された方向と反対側の箔の面で、プラスチック箔に対して密封される。その結果、錠剤またはカプセルは、プラスチック箔とシートの間の陥凹部に密封される。好ましくは、シートの強度は、陥凹部に圧力を手で適用して、それにより陥凹の場所でシートに開口部が形成されることにより、錠剤またはカプセルがブリスター包装から取り出され得るような強度である。次いで、錠剤またはカプセルは、上記開口部を通して取り出され得る。
例えば錠剤またはカプセルの隣に番号を付して、それにより、そのように特定される錠剤またはカプセルが摂取されるべきであるレジメンの日にちに番号が対応する、といった形で、キットに記憶補助を提供することが望ましい。このような記憶補助の別の例は、例えば以下のように、カードに印刷されたカレンダーである：「第一週、月、火、・・・等、第二週、月、火、・・・等」。記憶補助の他の変形は、容易に明らかになる。「１日用量」は、所定日に摂取されるべき単一錠剤またはカプセル、あるいはいくつかのピルまたはカプセルであり得る。さらにまた、第一化合物の１日用量は、１つの錠剤またはカプセルからなるが、一方、第二化合物の１日用量は、いくつかの錠剤またはカプセルからなり、この逆もある。記憶補助は、これを反映すべきである。
第二活性作用物質を含む方法および組成物、または第二活性作用物質を投与することも、本明細書中で意図される。例えば、過剰体重または肥満であることのほかに、被験体または患者は、過剰体重または肥満症関連共存症、すなわち過剰体重または肥満であることに関連した、それにより悪化される、またはそれにより発生を早められる疾患およびその他の有害健康症状をさらに有し得る。これらの過剰体重または肥満症関連症状を処置することが従来示されている少なくとも１つの他の作用物質と組合せた開示化合物が、本明細書中で意図される。
例えば、ＩＩ型糖尿病は、肥満症と関連づけられている。ＩＩ型糖尿病のある種の合併症、例えば能力障害および早期死亡は、持続性体重減少により防止され、改善され、または排除され得る（Ａｓｔｒｕｐ， Ａ． Ｐｕｂ Ｈｅａｌｔｈ Ｎｕｔｒ （２００１） ４：４９９−５ １５）。ＩＩ型糖尿病を処置するために投与される作用物質としては、スルホニル尿素（例えば、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド）；メグリチニド（例えば、レパグリニドおよびナテグリニド）；ビグアニド（例えば、メトフォルミン）；チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、トログリタゾンおよびピオグリタゾン）；ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害薬（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチンおよびサキサグリプチン）；グルカゴン様ペプチド−１模倣物（例えば、エキセナチドおよびリラグルチド）；ならびにアルファ−グルコシダーゼ阻害薬（例えば、アカルボースおよびミグリトール）が挙げられる。
心臓障害および症状、例えば高血圧症、異脂肪血症、虚血性心疾患、心筋症、心筋梗塞、卒中、静脈血栓塞栓性疾患および肺高血圧症は、過剰体重または肥満症と関連づけられている。例えば、過剰脂肪組織は腎臓により作用されて、高血圧を引き起こす物質を分泌するため、高血圧症は肥満症と関連づけられている。付加的には、肥満症に伴って、産生されるインスリンの量は一般的に高く（過剰脂肪組織のため）、この過剰インスリンも血圧を上げる。高血圧症の主な処置選択肢は、体重減少である。高血圧症を処置するために投与される作用物質としては、クロルタリドン；ヒドロクロロチアジド；インダパミド、メトラゾン；ループ利尿薬（例えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、ラシックス、トルセミド）；カリウム保持性作用物質（例えば、塩酸アミロリド、ベンザミル、スピロノラクトンおよびトリアムテレン）；末梢作用物質（例えば、レセルピン）；中心性アルファ−作動薬（例えば、塩酸クロニジン、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシンおよびメチルドーパ）；アルファ遮断薬（例えば、メシル酸ドキサゾシン、塩酸プラゾシンおよび塩酸テラゾシン）；ベータ遮断薬（例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸カルテオロール、酒石酸メトプロロール、コハク酸メトプロロール、ナドロール、硫酸ペンブトロール、ピンドロール、塩酸プロプラノロールおよびマレイン酸チモロール）；組合せアルファ−およびベータ遮断薬（例えば、カルベジロールおよび塩酸ラベタロール）；直接血管拡張薬（例えば、塩酸ヒドララジンおよびミノキシジル）；カルシウム拮抗薬（例えば、塩酸ジルチアゼムおよび塩酸ベラパミル）；ジヒドロピリジン（例えば、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピンおよびニソルジピン）；ＡＣＥ阻害薬（塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、モエキシプリル、塩酸キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル）；アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（例えば、ロサルタンカリウム、バルサルタンおよびイルベサルタン）；レニン阻害薬（例えば、アリスキレン）；ならびにその組合せが挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野で既知のレジメンで、投与量で、投与される。
Ｃａｒｒ等（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ （２００４） Ｖｏｌ． ８９， Ｎｏ． ６ ２６０１−２６０７）は、過剰体重または肥満であることと異脂肪血症との間の関連を考察している。異脂肪血症は、典型的には、スタチンで処置される。スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬）は、被験体におけるコレステロールの産生を遅くし、および／または動脈からコレステロール蓄積を除去する。スタチンとしては、メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、ベロスタチン、ジヒドロコンパクチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ダルバスタチン、カルバスタチン、クリルバスタチン、ベバスタチン、セフバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンおよびグレンバスタチンが挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野で既知のレジメンおよび投与量で投与される。Ｅｃｋｅｌ （Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ （１９９７） ９６：３２４８−３２５０）は、過剰体重または肥満であることと虚血性心疾患との間の関連を考察している。虚血性心疾患を処置するために投与される作用物質としては、スタチン、硝酸塩（例えば二硝酸イソソルビドおよび一硝酸イソソルビド）、ベータ遮断薬およびカルシウムチャンネル拮抗薬が挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野で既知のレジメンおよび投与量で投与される。
Ｗｏｎｇ等（Ｎａｔｕｒｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ （２００７） ４：４３６−４４３）は、過剰体重または肥満であることと心筋症との間の関連を考察している。心筋症を処置するために投与される作用物質としては、変力作用物質（例えばジゴキシン）、利尿薬（例えばフロセミド）、ＡＣＥ阻害薬、カルシウム拮抗薬、抗不整脈薬（例えば、ソトロール、アミオダロンおよびジソピラミド）、ならびにベータ遮断薬が挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野で既知のレジメンおよび投与量で投与される。Ｙｕｓｅｆ等（Ｌａｎｃｅｔ （２００５） ３６６（９４９７）：１６４０−１６４９）は、過剰体重または肥満であることと心筋梗塞との間の関連を考察している。心筋梗塞を処置するために投与される作用物質としては、ＡＣＥ阻害薬、アンギオテンシン ＩＩ受容体遮断薬、直接血管拡張薬、ベータ遮断薬、抗不整脈薬および血栓溶解薬（例えば、アルテプラーゼ、レタプラーゼ、テネクテプラーゼ、アニストレプラーゼおよびウロキナーゼ）が挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野で既知のレジメンおよび投与量で投与される。
Ｓｕｋ等（Ｓｔｒｏｋｅ （２００３） ３４：１５８６−１５９２）は、過剰体重または肥満であることと卒中との間の関連を考察している。卒中を処置するために投与される作用物質としては、抗血小板薬（例えば、アスピリン、クロピドグレル、ジピリダモールおよびチクロピジン）、抗凝固薬（例えばヘパリン）、ならびに血栓溶解薬が挙げられる。Ｓｔｅｉｎ等（Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ （２００５） １８（９）：９７８−９８０）は、過剰体重または肥満であることと静脈血栓塞栓症との関連を考察している。静脈血栓塞栓症を処置するために投与される作用物質としては、抗血小板薬、抗凝固薬および血栓溶解薬が挙げられる。Ｓｚｔｒｙｍｆ等（Ｒｅｖ Ｐｎｅｕｍｏｌ Ｃｌｉｎ （２００２） ５８（２）：１０４−１０）は、過剰体重または肥満であることと肺高血圧症との間の関連を考察している。肺高血圧症を処置するために投与される作用物質としては、変力作用物質、抗凝固薬、利尿薬、カリウム（例えばＫ−ｄｕｒ）、血管拡張薬（例えば、ニフェジピンおよびジルチアゼム）、ボセンタン、エポプロステノールおよびシルデナフィルが挙げられる。呼吸器障害および症状、例えば肥満低換気症候群、喘息および閉塞性睡眠時無呼吸は、過剰体重または肥満であることと関連づけられている。Ｅｌａｍｉｎ （Ｃｈｅｓｔ （２００４） １２５：１９７２−１９７４）は、過剰体重または肥満であることと喘息との間の関連を考察している。喘息を処置するために投与される作用物質としては、気管支拡張薬、抗炎症薬、ロイコトリエン遮断薬および抗Ｉｇｅ薬が挙げられる。特定の喘息薬としては、ザフィルルカスト、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、テルブタリン、フルチカゾン、フォルモテロール、ベクロメタゾン、サルメテロール、テオフィリンおよびキソペネックスが挙げられる。
Ｋｅｓｓｌｅｒ等（Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ （１９９６） ９：７８７−７９４）は、過剰体重または肥満であることと閉塞性睡眠時無呼吸との間の関連を考察している。睡眠時無呼吸を処置するために投与される作用物質としては、モダフィニルおよびアンフェタミンが挙げられる。
肝障害および症状、例えば非アルコール性脂肪性肝疾患は、過剰体重または肥満であることと関連づけられてきた。Ｔｏｌｍａｎ等（Ｔｈｅｒ Ｃｌｉｎ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇ （２００７） ６：１１５３−１１６３）は、過剰体重または肥満であることと非アルコール性脂肪性肝疾患との間の関連を考察している。非アルコール性脂肪性肝疾患を処置するために投与される作用物質としては、酸化防止剤（例えば、ビタミンＥおよびＣ）、インスリン感作物質（メトフォルミン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびベタイン）、肝保護薬および脂質低下薬が挙げられる。
骨格障害および症状、例えば背部痛および体重支持関節の骨関節炎は、過剰体重または肥満であることと関連づけられてきた。ｖａｎ Ｓａａｓｅ （Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ （１９８８） １５（７）：１１５２−１１５８）は、過剰体重または肥満であることと体重支持関節の骨関節炎との間の関連を考察している。体重支持関節の骨関節炎を処置するために投与される作用物質としては、アセトアミノフェン、非ステロイド系抗炎症薬（例えば、イブプロフェン、エトドラク、オキサプロジン、ナプロキセン、ジクロフェナクおよびナブメトン）、ＣＯＸ−２阻害薬（例えば、セレコキシブ）、ステロイド、サプリメント（例えば、グルコサミンおよび硫酸コンドロイチン）、ならびに人工関節液が挙げられる。
代謝障害および症状、例えばプラダー・ウィリー症候群および多嚢胞性卵巣症候群は、過剰体重または肥満であることと関連づけられてきた。Ｃａｓｓｉｄｙ （Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ （１９９７） ３４：９１７−９２３）は、過剰体重または肥満であることとプラダー・ウィリー症候群との間の関連を考察している。プラダー・ウィリー症候群を処置するために投与される作用物質としては、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、ソマトロピンおよび体重減少薬（例えば、オルリスタット、シブトラミン、メタンフェタミン、イオナミン、フェンテルミン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェテルミンおよびトパマックス）が挙げられる。
Ｈｏｅｇｅｒ （Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ ａｎｄ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ （２００１） ２８（１）：８５−９７）は、過剰体重または肥満であることと多嚢胞性卵巣症候群との間の関連を考察している。多嚢胞性卵巣症候群を処置するために投与される作用物質としては、インスリン感作物質、合成エストロゲンとプロゲステロンの組合せ、スピロノラクトン、エフロルニチンおよびクロミフェンが挙げられる。生殖障害および症状、例えば性機能不全、勃起機能不全、不妊症、産科学的合併症および胎児異常は、過剰体重または肥満であることと関連づけられてきた。Ｌａｒｓｅｎ等（Ｉｎｔ Ｊ Ｏｂｅｓ （Ｌｏｎｄ） （２００７） ８：１１８９−１１９８）は、過剰体重または肥満であることと性機能不全との間の関連を考察している。Ｃｈｕｎｇ等（Ｅｕｒ Ｕｒｏｌ （１９９９） ３６（１）：６８−７０）は、過剰体重または肥満であることと勃起機能不全との間の関連を考察している。勃起機能不全を処置するために投与される作用物質としては、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例えば、タダラフィル、クエン酸シルデナフィルおよびバルデナフィル）、プロスタグランジンＥ類似体（例えばアルプロスタジル）、アルカロイド（例えばヨヒムビン）およびテストステロンが挙げられる。Ｐａｓｑｕａｌｉ等（Ｈｕｍ Ｒｅｐｒｏｄ （１９９７） １：８２−８７）は、過剰体重または肥満であることと不妊症との間の関連を考察している。不妊症を処置するために投与される作用物質としては、クロミフェン、クエン酸クロミフェン、ブロモクリプチン、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、ＧｎＲＨ作動薬、ＧｎＲＨ拮抗薬、タモキシフェン／ノルバデクス、ゴナドトロピン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、ヒト閉経期ゴナドトロピン（ＨｍＧ）、プロゲステロン、組換え型濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、ウロフォリトロピン、ヘパリン、フォリトロピンアルファおよびフォリトロピンベータが挙げられる。
Ｗｅｉｓｓ等（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ ａｎｄ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ （２００４） １９０（４）：１０９１−１０９７）は、過剰体重または肥満であることと産科学的合併症との間の関連を考察している。産科学的合併症を処置するために投与される作用物質としては、塩酸ブピバカイン、ジノプロストンＰＧＥ２、メペリジンＨＣｌ、第一鉄・葉酸−５００／イベレット（ｉｂｅｒｅｔ）−葉酸−５００、メペリジン、マレイン酸メチルエルゴノビン、ロピバカインＨＣｌ、ナルブフィンＨＣｌ、オキシモルホンＨＣｌ、オキシトシン、ジノプロストン、リトドリン、スコポラミンヒドロブロミド、クエン酸スフェンタニルおよび分娩促進薬が挙げられる。
精神医学的障害および症状、例えば体重関連性抑うつおよび不安は、過剰体重または肥満であることと関連づけられてきた。Ｄｉｘｓｏｎ等（Ａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ （２００３） １６３：２０５８−２０６５）は、過剰体重または肥満であることと抑うつとの間の関連を考察している。抑うつを処置するために投与される作用物質としては、セロトニン再取込み阻害薬（例えば、フルオキセチン、エシタロプラム、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリンおよびベンラファキシン）；三環式抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、塩酸ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロトリプチリンおよびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害薬（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン、ラサギリン、ニアラミド、イプロニアジド、イプロクロジド、トロキサトン、リネゾリド、ジエノリド・カバピロン・デスメトキシヤンゴニンおよびデキストロアンフェタミン）；精神刺激薬（例えば、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデートおよびアレコリン）；抗精神病薬（例えば、ブチロフェノン、フェノチアジン、チオキサンテン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、パリペリドン、シンビアックス、テトラベナジンおよびカンナビジオール）；ならびに気分安定薬（例えば、炭酸リチウム、バルプロ酸、ジバルプロエクスナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、カルバマゼピン、ガバペンチン、オキシカルバゼピンおよびトピラメート）が挙げられる。
Ｓｉｍｏｎ等（Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ （２００６） ６３（７）：８２４−８３０）は、過剰体重または肥満であることと不安との間の関連を考察している。不安を処置するために投与される作用物質としては、セロトニン再取込み阻害薬、気分安定薬、ベンゾジアゼピン（例えば、アルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパムおよびロラゼパム）、三環式抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬およびベータ遮断薬が挙げられる。
本発明の別の態様は、被験体における体重減少を助長し、保持するための方法であって、被験体における体重減少を生じるために有効な量の開示化合物を被験体に投与すること；そして被験体における減少体重を保持するための治療的有効量の異なる体重減少薬を投与することを包含する方法を提供する。体重減少薬としては、セロトニンおよびノルアドレナリン作動性再取込み阻害薬；ノルアドレナリン作動性再取込み阻害薬；選択的セロトニン再取込み阻害薬；ならびに腸リパーゼ阻害薬が挙げられる。特定の体重減少薬としては、オルリスタット、シブトラミン、メタンフェタミン、イオナミン、フェンテルミン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェテルミン、ブロモクリプチン、ロルカセリン、トピラメート、あるいはグレリン作用を遮断し、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）活性を抑制し、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）活性を抑制し、神経ペプチドＹ受容体１機能を抑制し、神経ペプチドＹ受容体２または４機能を活性化し、もしくはナトリウム−グルコース共輸送体１または２の活性を抑制することにより、食物摂取を調整するよう働く作用物質が挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野で既知のレジメンおよび投与量で投与される。
実施例
本明細書中に記載される化合物は、本明細書中に含入される教示および当該技術分野で既知の合成手法に基づいて、多数の方法で調製され得る。下記の合成方法の記述において、提示される反応条件、例えば溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験および作業手順の持続期間はすべて、別記しない限り、その反応に関して標準の条件であるよう選択され得る、と理解されるべきである。分子の種々の部分に存在する官能基は、提示された試薬および反応と適合すべきである、と有機合成業界の当業者には理解される。反応条件と適合しない置換基は、当業者には明らかであり、したがって、代替方法が示される。実施例に関する出発物質は、市販されているか、あるいは既知の材料から標準方法により容易に調製される。
本明細書中で「中間体」として同定される化合物の少なくともいくつかは、本発明の化合物として意図される。
実施例化合物に関して三重共鳴５ｍｍプローブを有するＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ （４００ＭＨｚ）分光計を、そして中間体化合物に関してＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ （４００ＭＨｚ）分光計またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ （３００ＭＨｚ）分光計を用いて、周囲温度で１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。テトラメチルシランに関してｐｐｍで、化学シフトを表す。以下の略号を用いた：ｂｒ＝広シグナル、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝双二重線、ｄｔ＝双三重線、ｄｄｄ＝二重双二重線、ｔ＝三重線、ｔｄ＝三重二重線、ｔｄｄ＝三重双二重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線。
保持時間および関連質量イオンを決定するための質量分光分析（ＬＣＭＳ）実験を、以下の方法を用いて実施した：
方法Ａ：ダイオードアレイ検出器を有するＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ１１００ ＬＣ系と連結したＷａｔｅｒｓ ＺＭＤ ＬＣ四極子質量分光計で、実験を実施した。分光計は、陽および陰イオンモードで操作する電子噴霧源を有する。Ｌｕｎａ ３ミクロン３０×４．６ｍｍ Ｃ１８カラムおよび２ｍＬ／分流量を用いて、ＬＣを実行した。初期溶媒系は、０．１％蟻酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）および０．１％蟻酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）を最初に０．５分間、その後、次の４分間に亘って、５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系を、さらに１分間、一定に保持した。
方法Ｂ：ＰＤＡ ＵＶ検出器を有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ系と連結したＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ２０００四極子質量分光計で、実験を実施した。分光計は、陽および陰イオンモードで操作する電子噴霧源を有する。Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ １．７ミクロン Ｃ１８カラム、Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ １．７ミクロンＲＰ１８カラムまたはＡｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳＴ １．８ミクロンカラムを用いて、ＬＣを実行した。各カラムは、１００×２．１ｍｍの寸法を有し、０．４ｍＬ／分の流量で４０℃に保持された。初期溶媒系は、０．１％蟻酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）および０．１％蟻酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）を最初に０．４分間、その後、次の６分間に亘って、５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系を、さらに０．８分間、一定に保持した。
Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）を用いてマイクロ波実験を実行したが、これは、単一モード共振器および動的フィールドチューニングを用いる。温度は４０〜２５０℃に達し、圧力は２０バールまで到達し得る。照射中に空冷を適用するための設備が存在する。
Ｃ１８逆相カラム（Ｇｅｎｅｓｉｓ）（Ｃ１８）またはＣ６−フェニルカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）（Ｃ６−フェニル）（１００×２２．５ｍｍ ｉ．ｄ．、粒子サイズ７ミクロン、２３０または２５４ｎｍでＵＶ検出、流量５〜１５ｍＬ／分）を用いて、１００−０から０−１００％までの水／アセトニトリルまたは水／メタノール（０．１％蟻酸含有）の勾配で溶離して、分取ＨＰＬＣ精製を実行した。必要な生成物を含有する分画（ＬＣＭＳ分析により同定）をプールして、有機分画を蒸発により取り出し、残りの水性分画を凍結乾燥して、当該生成物を得た。
Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１（商標）フラッシュ精製系（Ｔｏｕｃｈ Ｌｏｇｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌ（商標）を有する）またはＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）（予め包装されたシリカゲルＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥカートリッジ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジ、またはＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｒｆカートリッジをそれぞれ有する）を用いて、カラムクロマトグラフィーを要する化合物を、手動でまたは完全自動で精製した。
ＩＳＩＳＤｒａｗ内でＡｕｔｏｎｏｍ２０００を用いて、化合物は命名されている。
略号
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＤＭＡＷ−６０ ＤＣＭ／メタノール／酢酸／水６０：１８：３：２
ＤＭＡＷ−１２０ ＤＣＭ／メタノール／酢酸／水１２０：１５：３：２

実施例１： （Ｒ）−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸

ジオキサン（９．６ｍＬ）および水（２．４ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート（中間体１、０．６４０ｇ）および水酸化リチウム・一水和物（０．５０５ｇ）の混合物に、１３５℃で４５分間、マイクロ波を照射した。冷却後、混合物を蟻酸で酸性にして、エタノールおよびトルエンで希釈し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ中のメタノール（１０％溶液）で粉砕して、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１０％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離した。その結果生じた固体を酢酸エチルで粉砕して、淡黄色固体を得て、これを温酢酸エチルで処理し、温めたまま濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を酢酸エチルで粉砕して、（Ｒ）−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エン−１−イル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（０．２９９ｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．７１ （１Ｈ， ｄ）， ７．３９ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．１４ （１Ｈ， ｄ）， ６．８６ （１Ｈ， ｔｄ）， ６．７６ （１Ｈ， ｄｄ）， ６．５１ （１Ｈ， ｄ）， ５．９３ （１Ｈ， ｔｄ）， ４．４１ （１Ｈ， ｄｄ）， ４．１５ （１Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ３．５６−３．４５ （３Ｈ， ｍ）， ３．３１−３．０９ （６Ｈ， ｍ）， ２．１１−１．９０ （３Ｈ， ｍ）， １．３９−１．３７ （１Ｈ， ｍ）， １．２８ （６Ｈ， ｍ）．
ＬＣＭＳ （Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ） ｒ／ｔ ３．２８ （Ｍ＋Ｈ） ５０４
実施例２： （Ｓ）−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸

メチル（Ｓ）−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート（中間体１１）から出発して、実施例１と同様に調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．７１ （１Ｈ， ｄ）， ７．３９ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．１３ （１Ｈ， ｄ）， ６．８６ （１Ｈ， ｔｄ）， ６．７６ （１Ｈ， ｄｄ）， ６．５１ （１Ｈ， ｄ）， ５．９３ （１Ｈ， ｄｄｄ）， ４．４０ （１Ｈ， ｄｄ）， ４．１６ （１Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ３．５６−３．４４ （３Ｈ， ｍ）， ３．３１−３．０８ （６Ｈ， ｍ）， ２．１２−１．８９ （３Ｈ， ｍ）， １．４４−１．３２ （１Ｈ， ｍ）， １．２８ （６Ｈ， ｔ）．
ＬＣＭＳ （Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ） ｒ／ｔ ３．２９ （Ｍ＋Ｈ） ５０４

実施例３： ７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸
ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のメチル７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボキシレート（中間体１６、０．０９２ｇ）および水酸化リチウム・一水和物（０．０７７ｇ）の懸濁液に、１３５℃で４５分間、マイクロ波を照射した。冷却後、混合物を蟻酸で酸性にしてｐＨ４とした。エタノールおよびトルエンを付加し、その結果生じた混合物を真空濃縮した。残渣をＤＣＭ中のメタノール（１０％溶液）で粉砕して、固体を濾し取り、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜８％の勾配でメタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離した。その結果生じた固体を酢酸エチルで粉砕し、６０℃で一晩、真空乾燥して、７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸（０．０３９ｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．６８ （１Ｈ， ｄ）， ７．５４ （１Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ７．４１ （１Ｈ， ｄ）， ７．１８ （１Ｈ， ｄ）， ６．８０ （１Ｈ， ｂｒ， ｔ）， ６．７４ （１Ｈ， ｄｄ）， ６．６７ （１Ｈ， ｓ）， ６．０７ （１Ｈ， ｍ）， ４．０２ （２Ｈ， ｔ）， ３．７０ （２Ｈ， ｂｒ， ｍ）， ３．１８ （４Ｈ， ｂｒ， ｑ）， ２．９６ （２Ｈ， ｔ）， ２．５７ （２Ｈ， ｍ）， １．２７ （６Ｈ， ｔ）．
ＬＣＭＳ （Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ） ｒ／ｔ ３．４２ （Ｍ＋Ｈ） ４８６

実施例４： ７−ベンゼンスルホニルアミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸

ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のメチル７−ベンゼンスルホニルアミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボキシレート（中間体２６、０．０７５ｇ）および水酸化リチウム・一水和物（０．０４９ｇ）の混合物に、１１０℃で２０分間、マイクロ波を照射した。冷却後、混合物を水で希釈し、蟻酸で酸性にしてｐＨ４〜５とした。その結果生じた固体を水およびエーテルで洗浄し、次に乾燥して、クリーム色粉末を得た。固体をメタノールおよびアセトン中に溶解して、凍結乾燥し、次に、デシケーター中で、４０℃で一晩、真空乾燥した。固体をＤＣＭで粉砕し、濾過して、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびペンタン（１ｍＬ）で洗浄し、次いで、デシケーター中で、４０℃で一晩、真空乾燥した。黄色固体を温酢酸エチル中に溶解して、混合物が混濁するまでペンタンを付加した。冷却時に、固体を濾過により収集して、ペンタンで洗浄し、デシケーター中で、４０℃で一晩、真空乾燥して、７−ベンゼンスルホニルアミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール（０．０２３ｇ）をクリーム色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．６６ （２Ｈ， ｍ）， ７．５８−７．４３ （４Ｈ， ｍ）， ７．２９ （１Ｈ， ｄ）， ６．４６ （１Ｈ， ｓ）， ４．０５ （２Ｈ， ｔ）， ２．９５ （２Ｈ， ｔ）， ２．５３ （２Ｈ， ｍ）．
ＬＣＭＳ （Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ） ｒ／ｔ ４．４１ （Ｍ＋Ｈ） ３５７

実施例５： ７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸

ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中のメチル７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボキシレート（中間体２７、０．３１１ｇ）および水酸化リチウム・一水和物（０．５２６ｇ）の混合物に、１３５℃で４５分間、マイクロ波を照射した。冷却後、混合物をメタノールで希釈し、蟻酸で酸性にした。混合物を真空濃縮し、残渣をエタノールおよびトルエンで希釈して、再び真空濃縮した。残渣をＤＣＭ中のメタノール（２０％溶液）で粉砕して、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、０〜２０％の勾配でメタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離した。その結果生じた固体を酢酸エチルで粉砕して、淡黄色固体を得て、これを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、５〜７０％の勾配でアセトニトリルおよび水の混合物（０．１％蟻酸を含有）で溶離して、７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸（０．０９０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．６９ （１Ｈ， ｄ）， ７．３８ （２Ｈ， ｍ）， ６．８４ （１Ｈ， ｔ）， ６．７６ （１Ｈ， ｄ）， ６．５９ （１Ｈ， ｄ）， ５．９５ （１Ｈ， ｍ）， ３．８８ （２Ｈ， ｍ）， ３．５６ （１Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ３．４０−３．０４ （９Ｈ， ｍ）， １．８０ （３Ｈ， ｍ）， １．２８ （６Ｈ， ｔ）．
ＬＣＭＳ （Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ） ｒ／ｔ ２．４０ （Ｍ＋Ｈ） ４８８
実施例６および７： 実施例５からのエナンチオマーの分離
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム（１０ｍｍ×２５０ｍｍ、粒子サイズ５ミクロン）を用いて、無水エタノールで溶離して、実施例５からの試料をキラル分離に付した。各分離エナンチオマーを、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）によりさらに精製した（５〜９８％勾配で、アセトニトリルおよび水の混合物（０．１％アンモニア含有）で溶離）。
実施例６： 第一溶離エナンチオマー（上記キラルカラム上での保持時間２３分）
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．６８ （１Ｈ， ｍ）， ７．５４ （１Ｈ， ｄ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄ）， ７．０６ （２Ｈ， ｍ）， ６．６２ （１Ｈ， ｄ）， ６．１０ （１Ｈ， ｄｔ）， ３．９１−３．７７ （３Ｈ， ｍ）， ３．３５ （１Ｈ， ｍ）， ３．２７−３．０９ （８Ｈ， ｍ）， １．９２−１．７７ （３Ｈ， ｍ）， １．２６ （６Ｈ， ｔ）．
ＬＣＭＳ （Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ） ｒ／ｔ ２．４８ （Ｍ＋Ｈ） ４８８
実施例７： 第二溶離エナンチオマー（上記キラルカラム上での保持時間３５分）
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．６８ （１Ｈ， ｍ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄ）， ７．０７ （２Ｈ， ｍ）， ６．６３ （１Ｈ， ｄ）， ６．１５−６．０５ （１Ｈ， ｍ）， ３．９４−３．７９ （３Ｈ， ｍ）， ３．３５ （１Ｈ ｍ）， ３．２８−３．１１ （８Ｈ， ｍ）， １．９３−１．７５ （３Ｈ， ｍ）， １．２６ （６Ｈ， ｔ）．
ＬＣＭＳ （Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ） ｒ／ｔ ２．５０ （Ｍ＋Ｈ） ４８８
実施例８： ７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］キノリン−６−カルボン酸

ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中のメチル７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］キノリン−６−カルボキシレート（中間体３１、０．４８ｇ）および水酸化リチウム・一水和物（０．５２６ｇ）の混合物に１３５℃で合計７５分間、マイクロ波を照射した。冷却後、混合物をメタノールで希釈し、蟻酸で酸性にして、真空蒸発させた。残渣をＤＣＭ中の１０％メタノールで粉砕し、濾過した。濾液を真空蒸発させて、残渣をシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１５％の勾配でメタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離した。その結果生じた固体をアセトンで粉砕し、濾し取って、７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］キノリン−６−カルボン酸（０．１４ｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．４０ （２Ｈ， ｍ）， ７．１９ （２Ｈ， ｍ）， ７．０５ （１Ｈ， ｄ）， ６．２９ （１Ｈ， ｄ）， ６．１８ （１Ｈ， ｍ）， ３．９３ （１Ｈ， ｂｒ， ｔ）， ３．６９ （１Ｈ， ｂｒ， ｄｄ）， ３．４０−３．００ （８Ｈ， ｍ）， ２．７５ （１Ｈ， ｂｒ， ｄ）， １．９５−２．１０ （３Ｈ， ｍ）， １．８２ （１Ｈ， ｍ）， １．３６ （１Ｈ， ｍ）， １．１８ （６Ｈ， ｔ）， １．０６ （１Ｈ， ｍ）．
ＬＣＭＳ （Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ） ｒ／ｔ ３．５０ （Ｍ＋Ｈ） ５０２．
実施例９： （Ｒ）−６−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，２，２ａ，３−テトラヒドロ−４−オキサ−８ｂ−アザシクロブタ［ａ］ナフタレン−５−カルボン酸

ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，２，２ａ，３−テトラヒドロ−４−オキサ−８ｂ−アザシクロブタ［ａ］ナフタレン−５−カルボキシレート（中間体４２、０．０１７ｇ）の溶液を、室温で３０分間放置し、次いで真空濃縮した。残渣をメタノール（１５ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（０．２ｇ）を付加して、混合物を５分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を蟻酸で酸性にして、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ中の２０％メタノールで粉砕して、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、０〜２０％の勾配でメタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離した。その結果生じた固体をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、（Ｒ）−６−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，２，２ａ，３−テトラヒドロ−４−オキサ−８ｂ−アザ−シクロブタ［ａ］ナフタレン−５−カルボン酸（０．００８ｇ）を薄茶色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ９．２−９．８， （１Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ７．６９ （１Ｈ， ｄ）， ７．３６ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．１６ （１Ｈ， ｄ）， ６．８４ （１Ｈ， ｄｔ）， ６．７５ （１Ｈ， ｄｄ）， ６．６１ （１Ｈ， ｄ）， ５．９２ （１Ｈ， ｍ）， ４．３３ （１Ｈ， ｍ）， ４．２４−４．１２ （３Ｈ， ｍ）， ３．７５ （１Ｈ， ｑ）， ３．５４ （１Ｈ， ｔ）， ３．４１ （１Ｈ， ｂｒ， ｍ）， ３．２８ （２Ｈ， ｍ）， ３．１４ （２Ｈ， ｍ）， ２．６９ （１Ｈ， ｍ）， １．９８ （１Ｈ， ｍ）， １．２９ （６Ｈ， ｔ）．
ＬＣＭＳ （Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ） ｒ／ｔ ２．８０ （Ｍ＋Ｈ） ４９０．
実施例１０： ６−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−カルボン酸

ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中のメチル６−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−カルボキシレート（中間体５３、０．１６ｇ）および水酸化リチウム・一水和物（０．５２６ｇ）の混合物に、１３５℃で４５分間、マイクロ波を照射した。冷却後、混合物をメタノールで希釈して、蟻酸で酸性にして、真空蒸発させた。残渣を、トルエンおよびエタノールの混合物と共沸混合して、残渣をＤＣＭ中の２０％メタノールで粉砕し、濾過した。濾液を真空蒸発させて、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、ＤＭＡＷ−６０で溶離した。その結果生じた固体をＨＰＬＣ（Ｃ１８）によりさらに精製して、６−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−カルボン酸（０．０３５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．８２ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．４６ （１Ｈ， ｄ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄ）， ７．２４ （３Ｈ， ｍ）， ５．９６ （１Ｈ， ｍ）， ４．１４ （２Ｈ， ｔ）， ３．３６ （２Ｈ， ｄ）， ３．０３ （２Ｈ， ｔ）， ２．５５−２．７４ （６Ｈ， ｍ）， ０．９４ （６Ｈ， ｔ）．
ＬＣＭＳ （Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ） ｒ／ｔ ２．５４ （Ｍ＋Ｈ） ４８７．
中間体１： メチル（Ｒ）−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート
ジオキサン（９ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．９ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート（中間体２、０．６０６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロプ−１−エン−３−イル）−アミン（中間体３、１．０１ｇ）の溶液を、脱気し、窒素でパージした後、トリス−（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０５７ｇ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０３６ｇ）を付加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で１時間、９５℃で加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、０〜１０％の勾配でメタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離して、メチル（Ｒ）−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート（０．６６０ｇ）を黄色発泡体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．８９ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．０２ （２Ｈ， ｍ）， ６．８９ （１Ｈ， ｄ）， ６．７７ （１Ｈ， ｄ）， ６．５２ （１Ｈ， ｄ）， ６．０２ （１Ｈ， ｍ）， ４．４５ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．７３ （３Ｈ， ｓ）， ３．５９−３．４３ （２Ｈ， ｍ）， ３．３０−３．０９ （４Ｈ， ｍ）， ２．６５ （４Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ２．１５−１．９１ （３Ｈ， ｍ）， １．４７−１．２６ （１Ｈ， ｍ）， １．０４ （６Ｈ， ｂｒ， ｔ）．
中間体２： メチル（Ｒ）−７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート
２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．６５６ｇ）を、ピリジン（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−７−アミノ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート（中間体６、０．５２５ｇ）の溶液に付加し、混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を真空濃縮して、残渣を、酢酸エチルと０．５Ｍ塩酸溶液の間に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜４０％の勾配で酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶離して淡黄色固体を得て、これを、エーテルおよびシクロヘキサン（１：２）で粉砕して、メチル（Ｒ）−７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート（０．８２０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ８．２８ （１Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ７．９６ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．４０ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．０６−６．９９ （２Ｈ， ｍ）， ６．４９ （１Ｈ， ｄ）， ４．４３ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．８５ （３Ｈ， ｓ）， ３．５３ （１Ｈ， ｔｄｄ）， ３．４５ （１Ｈ， ｔｄ）， ３．２６ （１Ｈ， ｔ）， ３．１４ （１Ｈ， ｔｄ）， ２．１５−２．０２ （２Ｈ， ｍ）， ２．０１−１．９０ （１Ｈ， ｍ）， １．４５−１．３３ （１Ｈ， ｍ）．
中間体３： Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロプ−１−エン−３−イル）−アミン

ジエチルアミン（１９ｍｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（（Ｚ）−３−ブロモプロプ−１−エニル）−トリブチル−スタンナン（中間体４、７．５２ｇ）の溶液に付加し、混合物を３時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾燥して、残渣を、アセトニトリル中の２０％トリエチルアミンで予め洗浄しておいたシリカカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。カラムを、０〜１０％の勾配で酢酸エチルとペンタンの混合物で溶離して、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロプ−１−エン−３−イル）−アミン（４．７５ｇ）を橙色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ６．５９ （１Ｈ， ｄｔ）， ５．９７ （１Ｈ， ｄｔ）， ３．０８ （２Ｈ， ｄｄ）， ２．５３ （４Ｈ， ｑ）， １．４９ （６Ｈ， ｍ）， １．３７−１．２４ （６Ｈ， ｍ）， １．０４ （６Ｈ， ｔ）， ０．９２−０．８９ （１５Ｈ， ｍ）．
中間体４： （（Ｚ）−３−ブロモプロプ−１−エニル）−トリブチルスタンナン

ＤＣＭ（６０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（５．３２ｇ）の溶液を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の（Ｚ）−３−トリブチルスタンナニルプロプ−２−エン−１−オール（中間体５、６．４ｇ）および四臭化炭素（９．１８ｇ）の溶液に付加し、混合物を２．５時間撹拌した。混合物を濃縮して容積を低下させて、ペンタンを付加した。固体を濾過により除去し、濾液を蒸発乾燥した。ペンタンを付加し、固体を再び濾過により除去し、濾液を蒸発乾燥して、（（Ｚ）−３−ブロモプロプ−１−エニル）−トリブチルスタンナン（１２．１４ｇ）を油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ６．７１ （１Ｈ， ｄｔ）， ６．１１ （１Ｈ， ｄ）， ３．８８ （２Ｈ， ｄ）， １．５２−１．５０ （６Ｈ， ｍ）， １．３７−１．２７ （６Ｈ， ｍ）， ０．９９−０．９７ （６Ｈ， ｍ）， ０．９０ （９Ｈ， ｔ）．
中間体５： （Ｚ）−３−トリブチルスタンナニル−プロプ−２−エン−１−オール

プロパルギルアルコール（５ｍＬ）を、−７８℃で、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、 ４３ｍＬ）の溶液に付加した。その結果生じた混合物を室温に温めて、１８時間撹拌した。それを、−７８℃に再冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中のトリ−ｎ−ブチルスズクロリド（８．３２ｍＬ）の溶液を付加し、混合物を、徐々に室温に温めながら、３時間撹拌した。反応混合物を−５℃に冷却し、水および１５％水酸化ナトリウム水溶液の付加によりクエンチして、次に、室温に温めた。酢酸エチルを付加し、混合物を１時間撹拌した。沈殿物をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発乾燥した。残渣を、アセトニトリル中の２０％トリエチルアミンで予め洗浄しておいたシリカカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。カラムを、０〜１０％の勾配で酢酸エチルとペンタンの混合物で溶離して、（Ｚ）−３−トリブチルスタンナニル−プロプ−２−エン−１−オール（５．０６ｇ）を透明油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ６．７０ （１Ｈ， ｄｔ）， ６．０８ （１Ｈ， ｄｔ）， ４．１２ （２Ｈ， ｄｄ）， １．４９ （６Ｈ， ｍ）， １．３１ （６Ｈ， ｍ）， ０．９８−０．８４ （１５Ｈ， ｍ）．
中間体６： メチル（Ｒ）−７−アミノ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート

トルエン（４０ｍＬ）中のメチル６−アミノ−３−ブロモ−２−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）ベンゾエート（中間体７、１．６５ｇ）、酢酸パラジウム（０．２８１ｇ）、（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（１．５６ｇ）および炭酸セシウム（３．２６ｇ）の混合物を、窒素雰囲気下で２時間、１００℃で加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を、シリカ上でクロマトグラフィー処理し、０〜４０％の勾配で酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離することにより精製して、メチル（Ｒ）−７−アミノ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート（０．５２８ｇ）を暗色油として得た。
ＬＣＭＳ （Ｍｅｔｈｏｄ Ａ） ｒ／ｔ ２．０９ （Ｍ＋Ｈ） ２４９
中間体７： メチル６−アミノ−３−ブロモ−２−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）ベンゾエート

ＴＦＡ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−［６−ブロモ−３−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−メトキシカルボニルフェノキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体８、 ３．１５ｇ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解して、炭酸カリウム水溶液で洗浄した。水性相を酢酸エチルで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮して、メチル６−アミノ−３−ブロモ−２−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）ベンゾエート（１．６５ｇ）を無色ゴムとして得た。
ＬＣＭＳ （Ｍｅｔｈｏｄ Ａ） ｒ／ｔ ２．１２ （Ｍ＋Ｈ） ３２９／３３１
中間体８： ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−［６−ブロモ−３−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−メトキシカルボニルフェノキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．２１ｇ）を、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−６−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体９、 ２．２３ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボキシレート（１．１１ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．５７ｇ）の溶液に付加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、一晩放置した。混合物を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、０〜３０％の勾配で酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−［６−ブロモ−３−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−メトキシカルボニル−フェノキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３．１７ｇ）を無色ゴムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．６１ （１Ｈ， ｂｒ， ｄ）， ６．８７ （１Ｈ， ｂｒ， ｄ）， ４．１４ （３Ｈ， ｂｒ， ｍ）， ３．８７ （３Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ３．４１ （２Ｈ， ｂｒ， ｍ）， ２．２２ （１Ｈ， ｂｒ， ｍ）， ２．０２ （２Ｈ， ｂｒ， ｍ）， １．８７ （１Ｈ， ｂｒ， ｍ）， １．４７ （９Ｈ， ｓ）， １．３９ （１８Ｈ， ｓ）．
中間体９： メチル３−ブロモ−６−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシベンゾエート

メチル３−ブロモ−６−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−（４−メチルベンゼンスルホニル−オキシ）ベンゾエート（中間体１０、 ６．２ｇ）を、メタノール（２００ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を付加した。混合物を、室温で３０分間撹拌した。メタノールを真空除去し、残渣を酢酸エチルおよび水で希釈して、酢酸で酸性にした。層を分離して、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。濾液を真空濃縮して、メチル３−ブロモ−６−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシベンゾエート（４．５１ｇ）を砂色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １１．８８ （１Ｈ， ｓ）， ７．７１ （１Ｈ， ｄ）， ６．６４ （１Ｈ， ｄ）， ３．９６ （３Ｈ， ｓ）， １．３９ （１８ Ｈ， ｓ）．
中間体１０： メチル３−ブロモ−６−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−（４−メチル−ベンゼンスルホニルオキシ）ベンゾエート

メチル６−アミノ−３−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾエート（Ｃｏｍｅｓｓ， ｅｔ ａｌ， ＵＳ２００４ ０１６７１２８に従って調製、 １９．８８ｇ）をＤＣＭ（３９０ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（１７．９６ｇ）、ＤＭＡＰ（９．８６ｇ）および４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１５．４３ｇ）をそれに付加した。その結果生じた混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮して、黄色ゴム（４８．２ｇ）を得た。ゴムをアセトニトリル（３９０ｍＬ）中に溶解して、ＤＭＡＰ（９．８６ｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３７．１７ｇ）を付加し、その結果生じた混合物を室温で一晩撹拌した。さらに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１４．５ｇ）を付加して、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解して、クエン酸水溶液（１０％）、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を、エーテルおよびシクロヘキサンの混合物（４：１、 １００ｍＬ）で粉砕し、固体を濾し取った。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜６０％の勾配で酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル３−ブロモ−６−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）ベンゾエート（４３．３７ｇ）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．７８ （２Ｈ， ｄ）， ７．６２ （１Ｈ， ｄ）， ７．３３ （２Ｈ， ｄ）， ７．０２ （１Ｈ， ｄ）， ３．８１ （３Ｈ， ｓ）， ２．４７ （３Ｈ， ｓ）， １．３９ （１８Ｈ， ｓ）．
中間体１１： メチル（Ｓ）−７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート

メチル（Ｓ）−７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート（中間体１２）から出発して、中間体１と同様の手順で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．９０ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．０４ （２Ｈ， ｍ）， ６．９０ （１Ｈ， ｄ）， ６．７７ （１Ｈ， ｄ）， ６．５３ （１Ｈ， ｄ）， ６．０４ （１Ｈ， ｍ）， ４．４６ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．７４ （３Ｈ， ｓ）， ３．５９−３．４４ （２Ｈ， ｍ）， ３．３１−３．１２ （４Ｈ， ｍ）， ２．６８ （４Ｈ， ｂｒ， ｍ）， ２．１７−１．９４ （３Ｈ， ｍ）， １．４６−１．２８ （１Ｈ， ｍ）， １．０６ （６Ｈ， ｂｒ， ｔ）．
中間体１２： メチル（Ｓ）−７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート

メチル（Ｓ）−７−アミノ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート（中間体１３）および２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドから出発して、中間体２と同様の手順で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ８．２８ （１Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ７．９６ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．４０ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．０３ （２Ｈ， ｍ）， ６．４８ （１Ｈ， ｄ）， ４．４３ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．８５ （３Ｈ， ｓ）， ３．５７−３．３９ （２Ｈ， ｍ）， ３．２６ （１Ｈ， ｔ）， ３．１３ （１Ｈ， ｔｄ）， ２．１４−１．９１ （３Ｈ， ｍ）， １．４６−１．３３ （１Ｈ， ｍ）．
中間体１３： メチル（Ｓ）−７−アミノ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート

メチル６−アミノ−３−ブロモ−２−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）ベンゾエート（中間体１４）から出発して、中間体６と同様の手順で調製した。
ＬＣＭＳ （Ｍｅｔｈｏｄ Ａ） ｒ／ｔ ２．１０ （Ｍ＋Ｈ） ２４９
中間体１４： メチル６−アミノ−３−ブロモ−２−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）ベンゾエート

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−［６−ブロモ−３−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−メトキシカルボニルフェノキシ−メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体１５）から出発して、中間体７と同様の手順で調製した。
ＬＣＭＳ （Ｍｅｔｈｏｄ Ａ） ｒ／ｔ ２．０２ （Ｍ＋Ｈ） ３２９／３３１
中間体１５： ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−［６−ブロモ−３−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−メトキシカルボニルフェノキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボキシレートおよびメチル３−ブロモ−６−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体９）から出発して、中間体８と同様の手順で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．６０ （１Ｈ， ｂｒ， ｄ）， ６．８５ （１Ｈ， ｂｒ， ｄ）， ４．１７−４．０７ （３Ｈ， ｂｒ， ｍ）， ３．８６ （３Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ３．４１ （２Ｈ， ｂｒ， ｍ）， ２．２１ （１Ｈ， ｂｒ， ｍ）， ２．００ （２Ｈ， ｄ）， １．８７ （１Ｈ， ｂｒ， ｓ）， １．４７ （９Ｈ， ｓ）， １．３８ （１８Ｈ， ｓ）．
中間体１６： メチル７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボキシレート

ジオキサン（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）中のメチル７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボキシレート（中間体１７、 ０．１００ｇ）およびＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロプ−１−エン−３−イル）−アミン（中間体３、 ０．１７２ｇ）の混合物を脱気して、窒素でパージした。トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０．００９ｇ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．００６ｇ）を付加し、反応混合物を、窒素雰囲気下で４５分間、９５℃で加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。併合有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して、濾液を真空濃縮した。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜７．５％の勾配でメタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離して、メチル７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボキシレート（０．０９７ｇ）を黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １０．９６ （１Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ８．１０ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．２５ （２Ｈ， ｓ）， ７．０２ （２Ｈ， ｍ）， ６．９３ （１Ｈ， ｄ）， ６．５２ （１Ｈ， ｓ）， ６．０５ （１Ｈ， ｄ）， ４．０５ （２Ｈ， ｔ）， ３．９６ （３Ｈ， ｓ）， ３．１６ （２Ｈ， ｂｒ， ｍ）， ３．０２ （２Ｈ， ｔ）， ２．６１ （４Ｈ， ｂｒ， ｍ）， １．６３ （１Ｈ， ｍ）， １．２５ （１Ｈ， ｍ）， ０．９８ （６Ｈ， ｍ）．
中間体１７： メチル７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボキシレート

ピリジン（４ｍＬ）およびＤＣＭ（１２ｍＬ）中のメチル７−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボキシレート（中間体１８、 ０．３００ｇ）および２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．４２７ｇ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。その結果生じた混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸カリウム水溶液（１０％）およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して、濾液を真空濃縮した。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜２％の勾配でメタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離して、メチル７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボキシレート（０．３５０ｇ）を白色発泡体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １１．３３ （１Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ８．２３ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．３８−７．２９ （２Ｈ， ｍ）， ７．２３ （１Ｈ， ｄ）， ７．０７ （１Ｈ， ｄｄｄ）， ６．５５ （１Ｈ， ｄ）， ４．０３ （２Ｈ， ｔ）， ４．０１ （３Ｈ， ｓ）， ３．０３ （２Ｈ， ｔ）， ２．６６−２．５５ （２Ｈ， ｍ）．
中間体１８： メチル７−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボキシレート

メタノール（６ｍＬ）および水（０．０６ｍＬ）中のメチル７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボキシレート（中間体１９、 ０．１６０ｇ）および塩化スズ（ＩＩ）（０．５２０ｇ）の混合物を、６０℃で８時間、加熱した。その結果生じた混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈して、セライトを通して濾過した。濾液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮して、メチル７−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボキシレート（０．１００ｇ）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．１９ （１Ｈ， ｄｄ）， ６．５５ （１Ｈ， ｄ）， ６．４７ （１Ｈ， ｄ）， ５．９−５．４ （２Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ４．０３ （２Ｈ， ｔ）， ３．９６ （３Ｈ， ｓ）， ３．０２ （２Ｈ， ｔ）， ２．６４−２．５３ （２Ｈ， ｍ）．
中間体１９： メチル７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボキシレート

水素化ナトリウム（油中６０％分散液、 ０．０９６ｇ）を、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のメチル２−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（中間体２０、 ０．４６０ｇ）の溶液に付加し、その結果生じた混合物を、室温で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。濾液を真空濃縮して、メチル７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボキシレート（０．３２０ｇ）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．８９ （１Ｈ， ｄ）， ７．２８ （１Ｈ， ｄｄ）， ６．３６ （１Ｈ， ｍ）， ４．１４ （２Ｈ， ｔ）， ４．００ （３Ｈ， ｓ）， ３．１０−３．０３ （２Ｈ， ｍ）， ２．６８ （２Ｈ， ｍ）．
中間体２０： メチル２−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート

塩化メタンスルホニル（０．１７６ｇ）を、ピリジン（１ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（中間体２１、 ０．３６０ｇ）の溶液に付加し、反応混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、クエン酸水溶液（５％）、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣をトルエン中に溶解し、４回蒸発乾燥して、メチル２−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．４６０ｇ）を橙色ゴムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．８８ （１Ｈ， ｄ）， ７．４１ （１Ｈ， ｄｄ）， ６．４６ （１Ｈ， ｓ）， ４．３１ （２Ｈ， ｔ）， ４．０１ （３Ｈ， ｓ）， ３．０５ （３Ｈ， ｓ）， ２．９７ （２Ｈ， ｔ）， ２．１９ （２Ｈ， ｍ）．
中間体２１： メチル２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート

メチル５−ニトロ−２−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（中間体２２、 ０．６５０ｇ）を、メタノール（１．２５Ｍ、１８ｍｌ）中の塩化水素の溶液中に溶解し、その結果生じた混合物を、室温で１時間、撹拌した。混合物を真空濃縮して、残渣を酢酸エチルと炭酸カリウム水溶液（１０％）との間に分配した。水性層を酢酸エチルで抽出し、併合有機層をブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。濾液を真空濃縮して、メチル２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．３８８ｇ）を暗橙色ゴムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ９．１９ （１Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ）， ７．３７ （１Ｈ， ｄｄ）， ６．４４ （１Ｈ， ｍ）， ４．０２ （３Ｈ， ｓ）， ３．８１ （２Ｈ， ｍ）， ２．９７ （２Ｈ， ｔ）， ２．８６ （１Ｈ， ｔ）， ２．００ （２Ｈ， ｍ）．
中間体２２： メチル５−ニトロ−２−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート

カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２３０ｇ）を、無水Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１８ｍＬ）中のメチル３−アセチルアミノ−６−ニトロ−２−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ペント−１−イニル］ベンゾエート（中間体２３、 ０．７０ｇ）の溶液に付加し、反応混合物を７０℃で１時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。濾液を真空濃縮して、メチル５−ニトロ−２−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．５３０ｇ）を暗橙色ゴムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ９．８４ （１Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ）， ７．２９ （１Ｈ， ｄｄ）， ６．４１ （１Ｈ， ｍ）， ４．６０ （１Ｈ， ｍ）， ４．０６−４．００ （１Ｈ， ｍ）， ４．００ （３Ｈ， ｓ）， ３．９０−３．８０ （１Ｈ， ｔｄ）， ３．６０ （２Ｈ， ｍ）， ３．００−２．９０ （２Ｈ， ｍ）， ２．１１−１．７８ （８Ｈ， ｍ）．
中間体２３： メチル３−アセチルアミノ−６−ニトロ−２−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ペント−１−イニル］ベンゾエート

ジオキサン（１４４ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１６ｍＬ）中のメチル３−アセチルアミノ−２−ブロモ−６−ニトロベンゾエート（ＷＯ２００４ ０６３１９８（Ｎｉｎｋｏｖｉｃ等）に従って調製、 ７．１ｇ）およびトリブチル−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ペント−１−イニル］−スタンナン（中間体２４、 ２０．５ｇ）の溶液を脱気して、窒素でパージした。トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（１．０２ｇ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．６５０ｇ）を付加し、混合物を５０℃Ｃで３０分間加熱した。冷却後、混合物をＤＣＭで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、０〜１００％の勾配で酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル３−アセチルアミノ−６−ニトロ−２−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ペント−１−イニル］ベンゾエート（８．７５ｇ）を暗色ゴムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ８．６５ （１Ｈ， ｄ）， ８．２３ （１Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ８．１２ （１Ｈ， ｄ）， ４．６０ （１Ｈ， ｔ）， ３．９８ （３Ｈ， ｓ）， ３．９５−３．８１ （２Ｈ， ｍ）， ３．５７−３．４７ （２Ｈ， ｍ）， ２．６８ （２Ｈ， ｔ）， ２．２９ （３Ｈ， ｓ）， ２．０２−１．８９ （２Ｈ， ｍ）， １．８６−１．６６ （２Ｈ， ｍ）， １．５５−１．４７ （４Ｈ， ｍ）．
中間体２４： トリブチル−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ペント−１−イニル］−スタンナン

ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、 ２２ｍＬ）を、−６０℃で、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−（ペント−４−イニルオキシ）テトラヒドロピラン（中間体２５、 ７．７０ｇ）の溶液に滴下した。混合物を撹拌して、１時間掛けて１５℃に温度を上げさせた。次にそれを−６０℃に再冷却して、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の塩化トリブチルスズ（１６．４ｇ）の溶液を３０分に亘って滴下した。混合物を撹拌して、１時間掛けて２０℃に温度を上げさせた。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を注意深く付加して、反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１００％の勾配で酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶離して、トリブチル−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ペント−１−イニル］−スタンナン（５．４４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ４．６０ （１Ｈ， ｔ）， ３．８９−３．７７ （２Ｈ， ｍ）， ３．５４−３．４０ （２Ｈ， ｍ）， ２．３７−２．２６ （２Ｈ， ｍ）， １．８１ （３Ｈ， ｍ）， １．５５ （１０Ｈ， ｍ）， １．３８ （７Ｈ， ｍ）， ０．９４−０．８１ （１５Ｈ， ｍ）．
中間体２５： ２−（ペント−４−イニルオキシ）テトラヒドロピラン

３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．０ｇ）を、４−ペンチン−１−オール（５．０ｇ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（０．５１２ｇ）の氷冷混合物に滴下した。その結果生じた混合物を、室温で４時間撹拌した。固体重炭酸ナトリウム（１．０ｇ）を付加し、混合物を１０分間撹拌し、次に濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１００％の勾配で酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶離して、２−（ペント−４−イニルオキシ）テトラヒドロピラン（７．７２ｇ）を透明油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ４．６１ （１Ｈ， ｔ）， ３．９３−３．７９ （２Ｈ， ｍ）， ３．５７−３．４５ （２Ｈ， ｍ）， ２．３６−２．２９ （２Ｈ， ｍ）， １．９５ （１Ｈ， ｔ）， １．８９−１．６７ （４Ｈ， ｍ）， １．６４−１．４９ （４Ｈ， ｍ）．

中間体２６： メチル７−ベンゼンスルホニルアミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボキシレート

塩化ベンゼンスルホニル（０．０９２ｇ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中のメチル７−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボキシレート（中間体１８、 ０．１００ｇ）の溶液に付加し、その結果生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸カリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮し、次いでトルエン中に溶解して、再び蒸発乾燥した。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜２％の勾配でメタノール（２Ｍ）中のアンモニアおよびＤＣＭの混合物で溶離した。その結果生じた固体をジエチルエーテルで粉砕して、メチル７−ベンゼンスルホニルアミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボキシレート（０．０７８ｇ）をクリーム色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １０．４７ （１Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ７．７２ （２Ｈ， ｍ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ）， ７．４２ （１Ｈ， ｍ）， ７．３２ （３Ｈ， ｍ）， ６．４７ （１Ｈ， ｄ）， ４．０７ （２Ｈ， ｔ）， ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ３．０２ （２Ｈ， ｔ）， ２．６２ （２Ｈ， ｍ）．
中間体２７： メチル７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エン−１−イル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボキシレート

メチル７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボキシレート（中間体２８）およびＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチル−スタンナニルプロプ−１−エン−３−イル）−アミン（中間体３）から出発して、中間体１と同様の手順で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ８．０２ （１Ｈ， ｍ）， ７．１７ （１Ｈ， ｄ）， ７．０４ （２Ｈ， ｍ）， ６．９５ （１Ｈ， ｄ）， ６．５８ （１Ｈ， ｄ）， ６．００ （１Ｈ， ｂｒ， ｍ）， ３．８７ （１Ｈ， ｂｒ， ｍ）， ３．８３ （３Ｈ， ｓ）， ３．４１−３．２３ （２Ｈ， ｍ）， ３．２０−２．９７ （４Ｈ， ｍ）， ２．５２ （４Ｈ， ｂｒ， ｍ）， １．９２−１．７５ （２Ｈ， ｍ）， １．３３−１．１６ （２Ｈ， ｍ）， ０．９６ （６Ｈ， ｂｒ， ｔ）．
中間体２８： メチル７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボキシレート

ピリジン（４ｍＬ）およびＤＣＭ（１２ｍＬ）中のメチル７−アミノ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボキシレート（中間体２９、 ０．４００ｇ）および２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．５６５ｇ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸カリウム水溶液（１０％）およびブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜２％の勾配でメタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離した。その結果生じた固体を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより再精製し、０〜１００％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（１％トリエチルアミンを含有）で溶離して、黄色固体を得て、これを再び、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭおよびシクロヘキサン（５０％）の混合物で、その後、ＤＣＭ（１００％）で溶離した。その結果生じた固体をシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、５〜３０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボキシレート（０．３１７ｇ）を黄色ゴムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １０．２５ （１Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．３８ （１Ｈ， ｍ）， ７．２９ （１Ｈ， ｄ）， ７．０８ （１Ｈ， ｍ）， ６．５６ （１Ｈ， ｄ）， ３．８８ （４Ｈ， ｍ）， ３．４１−３．２７ （２Ｈ， ｍ）， ３．１７ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．０２ （１Ｈ， ｍ）， １．９２−１．７６ （３Ｈ， ｍ）， １．２６ （１Ｈ， ｍ）．
中間体２９： メチル７−アミノ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボキシレート

メチル７−ニトロ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボキシレート（中間体３０、 １．０１ｇ）を、窒素雰囲気下でエタノール（３８ｍＬ）中に溶解した。活性炭素上のパラジウム（１０％、 ０．１００ｇ）を付加し、窒素雰囲気を水素に取り替えた。次に、混合物を、水素雰囲気下で１８時間、撹拌した。その結果生じた混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空濃縮して、橙色油（１．４１ｇ）を得た。これを、酢酸エチルと１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液との間に分配した。水性層を酢酸エチルで抽出し、併合有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過し、濾液を真空濃縮して、メチル７−アミノ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボキシレート（０．８１８ｇ）を暗橙色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ６．６７ （１Ｈ， ｄ）， ６．５３ （１Ｈ， ｄ）， ３．９５−３．８７ （１Ｈ， ｍ）， ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ３．４４−３．３２ （２Ｈ， ｍ）， ３．２９−３．１９ （１Ｈ， ｍ）， ３．１０−２．９８ （１Ｈ， ｍ）， １．９７−１．８６ （１Ｈ， ｍ）， １．８５−１．７３ （２Ｈ， ｍ）， １．４４−１．３０ （１Ｈ， ｍ）．
中間体３０： メチル７−ニトロ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボキシレート

メチル７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボキシレート（中間体１９、 １．００ｇ）をＴＦＡ（１００ｍｌ）中に溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８．１１ｇ）を付加した。反応混合物を室温で撹拌し、次いでトルエンで希釈して、真空濃縮した。残渣を炭酸カリウム水溶液中に溶解し、酢酸エチルで抽出して、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜２％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離して、メチル７−ニトロ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボキシレート（１．６６ｇ）を黄色ゴムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ８．０６ （１Ｈ， ｄ）， ７．２１ （１Ｈ， ｄ）， ４．６２ （１Ｈ， ｍ）， ３．９６ （３Ｈ， ｓ）， ３．９０ （１Ｈ， ｍ）， ３．５１ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．３１ （１Ｈ， ｄｔ）， ３．１４ （１Ｈ， ｄｄ）， ２．３１ （１Ｈ， ｍ）， ２．１８−２．０７ （２Ｈ， ｍ）， １．７０ （１Ｈ， ｍ）．
中間体３１： メチル７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］キノリン−６−カルボキシレート

ジオキサン（１２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）中のメチル７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］キノリン−６−カルボキシレート（中間体３２、 ０．４８３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロプ−１−エン−３−イル）−アミン（中間体３、 ０．８０４ｇ）の溶液を窒素でパージした後、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０４６ｇ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０２９ｇ）を付加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で１時間、９５℃で加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜２５％の勾配でメタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離して、メチル７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］キノリン−６−カルボキシレート（０．４８０ｇ）を黄色ゴムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．８８ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．００ （３Ｈ， ｍ）， ６．７７ （１Ｈ， ｄ）， ６．３８ （１Ｈ， ｄ）， ６．０１ （１Ｈ， ｍ）， ３．６９ （３Ｈ， ｓ）， ３．２０−３．４５ （５Ｈ， ｍ）， ３．１５ （１Ｈ， ｍ）， ２．５９−２．８１ （５Ｈ， ｍ）， ２．２０ （３Ｈ， ｍ）， １．９１ （１Ｈ， ｍ）， １．４４ （１Ｈ， ｍ）， １．２ （１Ｈ， ｍ）， １．０７ （６Ｈ， ｂｒ， ｔ）．
中間体３２： メチル７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］キノリン−６−カルボキシレート

２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．６５６ｇ）を、ピリジン（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）中のメチル７−アミノ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］キノリン−６−カルボキシレート（中間体３３、 ０．５７５ｇ）の溶液に付加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣を、酢酸エチルと水の間に分配して、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜２５％の勾配で、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶離して、淡黄色固体を得て、これを、エーテルとシクロヘキサン（１：１）の混合物で粉砕して、メチル７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］キノリン−６−カルボキシレート（０．９６６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．９４ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．７０ （１Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ７．４３ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．０９ （１Ｈ， ｄ）， ７．０４ （１Ｈ， ｄｔ）， ６．３３ （１Ｈ， ｄ）， ３．８２ （３Ｈ， ｓ）， ３．３６ （１Ｈ， ｍ）， ３．２９ （１Ｈ， ｔ）， ３．１５ （１Ｈ， ｑ）， ２．５９−２．８０ （２Ｈ， ｍ）， ２．０１−２．１８ （３Ｈ， ｍ）， １．８９ （１Ｈ， ｍ）， １．１９−１．４４ （２Ｈ， ｍ）．
中間体３３： メチル７−アミノ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］キノリン−６−カルボキシレート

硫酸（５ｍＬ）を、メタノール（５０ｍＬ）中のメチル７−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］キノリン−６−カルボキシレート（中間体３４、 ０．８２０ｇ）の溶液に注意深く付加し、その結果生じた混合物を撹拌して、４時間還流加熱し、次いで４日間室温で放置した。次に混合物をさらに１．５時間還流加熱した。冷却後、溶液を真空蒸発させて、残渣を酢酸エチルと水の間に分配して、２０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濾液を真空濃縮した。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜３０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル７−アミノ−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］キノリン−６−カルボキシレート（０．５８０ｇ）を黄色ゴムとして得た。
ＬＣＭＳ （Ｍｅｔｈｏｄ Ａ） ｒ／ｔ ２．１１ （Ｍ＋Ｈ） ２４７
中間体３４： メチル７−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］キノリン−６−カルボキシレート

トルエン（４０ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−（２−ピロリジン−２−イル−エチル）−ベンゾエート（中間体３５、 ２．０５ｇ）、酢酸パラジウム（０．２８２ｇ）、炭酸セシウム（３．２６ｇ）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（１．５５７ｇ）の混合物を、撹拌し、窒素下で１時間、１００℃で加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜３０％の勾配で、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル７−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］キノリン−６−カルボキシレート（０．８２６ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ （Ｍｅｔｈｏｄ Ａ） ｒ／ｔ ４．０１ （Ｍ＋Ｈ） ３３１
中間体３５： メチル３−ブロモ−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−（２−ピロリジン−２−イル−エチル）−ベンゾエート

トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［６−ブロモ−３−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−メトキシカルボニルフェニル］−エチル｝−ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体３６、 ２．５４ｇ）の溶液に付加し、混合物を室温で３０分間放置した。その結果生じた溶液を真空濃縮して、残渣を、酢酸エチルと炭酸カリウム溶液の間に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過し、濾液を真空濃縮して、メチル３−ブロモ−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−（２−ピロリジン−２−イル−エチル）ベンゾエート（２．０５ｇ）を白色発泡体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ８．９９ （１Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ７．９９ （１Ｈ， ｄ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ）， ３．９６ （３Ｈ， ｓ）， ３．４８ （１Ｈ， ｍ）， ３．１５−３．３２ （２Ｈ， ｍ）， ２．８３ （２Ｈ， ｍ）， １．９１−２．２２ （５Ｈ， ｍ）， １．７０ （１Ｈ， ｍ）， １．２９ （９Ｈ， ｓ）．
中間体３６： ｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［６−ブロモ−３−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−メトキシカルボニル−フェニル］−エチル｝−ピロリジン−１−カルボキシレート

Ｎ−ブロモスクシニミド（１．２４ｇ）を、アセトニトリル（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［３−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−２−メトキシカルボニルフェニル］−エチル｝−ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体３７、 ２．７４ｇ）の溶液に付加し、その結果生じた混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮して、残渣を、酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濾液を真空濃縮した。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜２５％の勾配で、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［６−ブロモ−３−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−メトキシカルボニルフェニル］−エチル｝−ピロリジン−１−カルボキシレート（２．５５ｇ）を無色ゴムとして得た。
ＬＣＭＳ （Ｍｅｔｈｏｄ Ａ） ｒ／ｔ ４．８２ （Ｍ−Ｈ） ５０９， ５１１
中間体３７： ｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［３−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−メトキシカルボニルフェニル］−エチル｝−ピロリジン−１−カルボキシレート

エタノール（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−メトキシカルボニルフェニルエチニル］−ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体３８、 ３．７１ｇ）の溶液を、炭素上１０％パラジウム（０．５０ｇ）で処理し、水素雰囲気下で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜２０％の勾配で、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［３−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−メトキシカルボニル−フェニル］−エチル｝−ピロリジン−１−カルボキシレート（３．２１ｇ）を無色ゴムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ９．５６ （１Ｈ， ｂｒ， ｄ）， ８．２１ （１Ｈ， ｄ）， ７．３６ （１Ｈ， ｔ）， ６．９８ （１Ｈ， ｍ）， ３．９６ （３Ｈ， ｓ）， ３．６５−３．９５ （１Ｈ， ｍ）， ３．２５−３．５５ （２Ｈ， ｍ）， ２．７４ （２Ｈ， ｍ）， １．７３−２．０９ （４Ｈ， ｍ）， １．５２−１．７４ （２Ｈ， ｍ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， １．３１ （９Ｈ， ｓ）．
中間体３８： ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−メトキシカルボニルフェニルエチニル］−ピロリジン−１−カルボキシレート

ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のメチル２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾエート（中間体３９、 ３．８３ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−トリブチルスタンナニルエチニル−ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体４１、 ５．８１ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．７０２ｇ）および塩化リチウム（１．２８ｇ）の混合物を、撹拌し、窒素下で１時間、９５℃で加熱した。冷却後、混合物を真空濃縮して、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜２５％の勾配で、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−メトキシカルボニル−フェニルエチニル］−ピロリジン−１−カルボキシレート（３．７１ｇ）を粘性ゴムとして得た。
ＬＣＭＳ （Ｍｅｔｈｏｄ Ａ） ／ｔ ４．５５ （Ｍ−Ｈ） ４２７
中間体３９： メチル２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾエート

無水トリフルオロメタンスルホン酸（６．２ｇ）を、ＤＣＭ（７０ｍＬ）中のメチル２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−６−ヒドロキシベンゾエート（中間体４０、 ５．０２ｇ）およびピリジン（３．１６ｇ）の氷冷撹拌溶液に滴下し、混合物を１時間撹拌した。その結果生じた溶液を２Ｍ塩酸で洗浄し、相分離器を通して濾過して、濾液を真空蒸発させた。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１５％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾエート（７．０９ｇ）を無色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １０．６６ （１Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ８．７４ （１Ｈ， ｄ）， ７．５６ （１Ｈ， ｔ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ）， ４．０１ （３Ｈ， ｓ）， １．３３ （９Ｈ， ｓ）．
中間体４０： メチル２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−６−ヒドロキシベンゾエート

塩化トリメチルアセチル（５．５７ｇ）を、水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）の混合物中のメチル２−アミノ−６−ヒドロキシベンゾエート（ＵＳ２００４ ０１６７１２８（Ｃｏｍｅｓｓ等）に従って調製、 ５．１５ｇ）および重炭酸ナトリウム（７．７６ｇ）の激しく撹拌した混合物に滴下し、混合物を１時間撹拌した。さらに、塩化トリメチルアセチル（５．５７ｇ）を付加し、混合物を一晩撹拌した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣をペンタンで粉砕した。固体を濾過により収集して、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜２５％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−６−ヒドロキシ−ベンゾエート（４．９６ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １０．４１ （１Ｈ， ｓ）， １０．３１ （１Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ８．２１ （１Ｈ， ｄ）， ７．４０ （１Ｈ， ｔ）， ６．７２ （１Ｈ， ｄ）， ４．０６ （３Ｈ， ｓ）， １．３４ （９Ｈ， ｓ）．
中間体４１： ｔｅｒｔ−ブチル２−トリブチルスタンナニルエチニル−ピロリジン−１−カルボキシレート
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、 １２．３ｍＬ）を、窒素下で−７８℃で、無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−エチニルピロリジン−１−カルボキシレート（３．６５ｇ）の撹拌溶液に２分間に亘って付加し、次に、混合物を１時間掛けて−３０℃に温度を上げさせた。次に、塩化トリブチルスズ（６．４１ｇ）を−３０℃で滴下し、混合物を−１０℃に温度を上げて、飽和重炭酸ナトリウムの付加によりクエンチした。層を分離して、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜５％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル２−トリブチルスタンナニルエチニルピロリジン−１−カルボキシレート（５．５４ｇ）を無色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ４．３５−４．６ （１Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ３．４５ （１Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ３．２９ （１Ｈ， ｂｒ， ｓ）， １．９３−２．１２ （３Ｈ， ｂｒ， ｍ）， １．８６ （１Ｈ， ｂｒ， ｓ）， １．４９−１．５９ （６Ｈ， ｍ）， １．４８ （９Ｈ， ｓ） １．２５−１．４０ （６Ｈ， ｍ）， ０．９５ （６Ｈ， ｍ）， ０．８９ （９Ｈ， ｔ）．
中間体４２： ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，２，２ａ，３−テトラヒドロ−４−オキサ−８ｂ−アザシクロブタ［ａ］ナフタレン−５−カルボキシレート

ジオキサン（３ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，２ａ，３−テトラヒドロ−４−オキサ−８ｂ−アザシクロブタ［ａ］ナフタレン−５−カルボキシレート（中間体４３、 ０．０６１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロプ−１−エン−３−イル）−アミン（中間体３、 ０．０９６ｇ）の混合物を、窒素でパージして、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００６ｇ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．００４ｇ）を付加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で１．５時間、９５℃で加熱した。さらに、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロプ−１−エン−３−イル）−アミン（中間体３、 ０．０９６ｇ）、トリス−（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）（０．００６ｇ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．００４ｇ）を付加し、加熱をさらに１７時間継続した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜２０％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１，２，２ａ，３−テトラヒドロ−４−オキサ−８ｂ−アザシクロブタ［ａ］ナフタレン−５−カルボキシレート（０．０１７ｇ）を薄褐色発泡体として得た。
ＬＣＭＳ （Ｍｅｔｈｏｄ Ａ） ｒ／ｔ ２．７６ （Ｍ＋Ｈ） ５４６
中間体４３： ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，２ａ，３−テトラヒドロ−４−オキサ−８ｂ−アザシクロブタ［ａ］ナフタレン−５−カルボキシレート

２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．０９１ｇ）を、ピリジン（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−アミノ−１，２，２ａ，３−テトラヒドロ−４−オキサ−８ｂ−アザシクロブタ［ａ］ナフタレン−５−カルボキシレート（中間体４４、 ０．０９２ｇ）の溶液に付加し、混合物を、室温で１時間、撹拌した。混合物を真空濃縮して、残渣をＤＣＭと１Ｍ塩酸の間に分配し、相分離器を通して濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜２５％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，２ａ，３−テトラヒドロ−４−オキサ−８ｂ−アザシクロブタ−［ａ］ナフタレン−５−カルボキシレート（０．０６２ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ （Ｍｅｔｈｏｄ Ａ） ｒ／ｔ ４．３１ （Ｍ＋Ｈ） ５１３， ５１５
中間体４４： ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−アミノ−１，２，２ａ，３−テトラヒドロ−４−オキサ−８ｂ−アザシクロブタ［ａ］ナフタレン−５−カルボキシレート

エタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２，２ａ，３−テトラヒドロ−４−オキサ−８ｂ−アザ−シクロブタ［ａ］ナフタレン−５−カルボキシレート（中間体４５、 ０．１３８ｇ）の溶液を、炭素上の１０％パラジウム（０．０５ｇ）で処理し、その結果生じた混合物を、水素雰囲気下で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−アミノ−１，２，２ａ，３−テトラヒドロ−４−オキサ−８ｂ−アザシクロブタ［ａ］ナフタレン−５−カルボキシレート（０．０９２ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ （Ｍｅｔｈｏｄ Ａ） ｒ／ｔ ２．２７．
中間体４５： ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２，２ａ，３−テトラヒドロ−４−オキサ−８ｂ−アザ−シクロブタ［ａ］ナフタレン−５−カルボキシレート

トルエン（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−１−アゼチジン−２−イルメトキシ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ブロモ−ベンゾエート（中間体４６、 １．４６ｇ）、酢酸パラジウム（０．１６７ｇ）、炭酸セシウム（１．９３５ｇ）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（０．９２５ｇ）の混合物を撹拌し、窒素下で４時間、１００℃で加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈して、セライトを通して濾過した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、５〜４０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２，２ａ，３−テトラヒドロ−４−オキサ−８ｂ−アザシクロブタ［ａ］ナフタレン−５−カルボキシレート（０．１４１ｇ）をオフホワイト色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ８．３１ （１Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ７．５６ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ７．２９−７．４１ （５Ｈ， ｍ）， ６．７３ （１Ｈ， ｂｒ， ｄ）， ５．１８ （２Ｈ， ｓ）， ４．３４ （１Ｈ， ｄｄ）， ４．２４ （２Ｈ， ｂｒ， ｍ）， ３．７２ （２Ｈ， ｍ）， ２．７３ （２Ｈ， ｍ）， １．５９ （９Ｈ， ｓ）．
中間体４６： ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−１−アゼチジン−２−イルメトキシ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ブロモベンゾエート

アセトニトリル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェノキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅｒ）（中間体４７、 １．７４ｇ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（０．５７０ｇ）の溶液を、室温で１８時間放置した。さらに、４−メチルベンゼンスルホン酸（０．５０ｇ）を付加し、さらに１時間後、さらなる４−メチルベンゼンスルホン酸（０．５０ｇ）を付加した。１．５時間後、溶液を酢酸エチルで希釈し、炭酸カリウム溶液で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣をエーテルで粉砕し、濾過し、濾液を真空濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−１−アゼチジン−２−イルメトキシ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ブロモベンゾエート（１．４６ｇ）を無色油として得た。
ＬＣＭＳ （Ｍｅｔｈｏｄ Ａ） ｒ／ｔ ２．７６ （Ｍ−Ｈ） ４８９， ４９１．
中間体４７： ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェノキシメチル）−アゼチジン−１−カルボキシレート

ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．７１７ｇ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体４８、 １．２５ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−カルボキシレート（０．６６５ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０．９３ｇ）の溶液に付加し、その結果生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜２０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェノキシメチル）−アゼチジン−１−カルボキシレート（１．７４ｇ）を無色ゴムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ８．２６ （１Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ７．７９ （１Ｈ， ｄ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ）， ７．３０−７．４０ （５Ｈ， ｍ）， ５．２０ （２Ｈ， ｓ）， ４．５２ （１Ｈ， ｍ）， ４．２３ （２Ｈ， ｍ）， ３．８９ （２Ｈ， ｔ）， ２．２９−２．４９ （２Ｈ， ｍ）， １．６１ （９Ｈ， ｓ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）．
中間体４８： ｔｅｒｔ−ブチル６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾエート

炭酸カリウム（５．３９ｇ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）およびメタノール（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ブロモ−２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）ベンゾエート（中間体４９、 ４．５ｇ）の溶液に付加し、その結果生じた混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水中に溶解し、酢酸で酸性にした。有機層を分離して、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１５％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル６−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−３−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾエート（２．５ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １１．８１ （１Ｈ， ｓ）， ９．６８ （１Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ）， ７．６０ （１Ｈ， ｄ）， ７．３０−７．４０ （５Ｈ， ｍ）， ５．２０ （２Ｈ， ｓ）， １．６７ （９Ｈ， ｓ）．
中間体４９： ｔｅｒｔ−ブチル６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ブロモ−２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）−ベンゾエート

ベンジルクロロホルメート（１．７０５ｇ）を、氷中で冷却しながら、ピリジン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−３−ブロモ−２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）−ベンゾエート（中間体５０、 ３．８ｇ）の撹拌溶液に付加した。混合物を１時間撹拌し、さらに、ベンジルクロロホルメート（１．７０ｇ）を付加した。混合物をさらに１時間撹拌して、さらにベンジルクロロホルメート（１．７０ｇ）を付加した。さらに３０分間撹拌後、溶液を真空濃縮して、残渣をＤＣＭおよび１Ｍ塩酸中に溶解し、相分離器を通して濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１５％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ブロモ−２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）ベンゾエート（４．９１ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ９．６７ （１Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ８．１８ （１Ｈ， ｄ）， ７．６５ （２Ｈ， ｄ）， ７．３１−７．４６ （６Ｈ， ｍ）， ７．２９ （２Ｈ， ｄ）， ５．２２ （２Ｈ， ｓ）， ２．４６ （３Ｈ， ｓ）， １．６８ （９Ｈ， ｓ）．
中間体５０： ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−３−ブロモ−２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）ベンゾエート

４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（２．２６ｇ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−３−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体５１、 ２．８５ｇ）、ＤＭＡＰ（１．２１ｇ）およびトリエチルアミン（１．５ｇ）の溶液に付加して、室温で１時間放置した。その結果生じた溶液を水で洗浄し、相分離器を通して濾過して、濾液を真空濃縮した。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１５％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−３−ブロモ−２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）ベンゾエート（３．５１ｇ）をオフホワイト色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．６８ （２Ｈ， ｄ）， ７．２８ （２Ｈ， ｄ）， ７．１５ （１Ｈ， ｄ）， ６．４７ （１Ｈ， ｄ）， ３．０−４．６， （２Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ２．４４ （３Ｈ， ｓ）， １．６６ （９Ｈ， ｓ）．
中間体５１： ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−３−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾエート

ジシクロヘキシルカルボジイミド（４．１４ｇ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の６−アミノ−３−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体６３、 ３．８８ｇ）およびＤＭＡＰ（０．１０２ｇ）の撹拌溶液に付加した。混合物を、室温で４時間撹拌した。その結果生じた白色沈澱を濾し取り、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、２．５〜１５％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−３−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾエート（１．１６ｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １１．９９ （１Ｈ， ｓ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄ）， ６．０６ （１Ｈ， ｄ）， ５．３５ （２Ｈ， ｓ）， １．６５ （９Ｈ， ｓ）．
中間体５２： ６−アミノ−３−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸

メチル６−アミノ−３−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾエート（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ， ２００７， １７， ２８１７に従って調製、 ５．４１ｇ）および水酸化リチウム・一水和物（９．２３ｇ）の混合物を、ジオキサン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中に懸濁して、８０℃で一晩加熱した。次に、温度を、４時間、１００℃に上げた。さらに、水酸化リチウム・一水和物（４．６１ｇ）を付加し、反応混合物を、さらに１時間、１００℃で加熱した。冷却後、混合物を真空濃縮して、残渣を蟻酸で酸性にしてｐＨ３として、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過し、濾液を真空濃縮して、６−アミノ−３−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸（６．２２ｇ）を黒色／灰色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．２４ （１Ｈ， ｄ）， ６．１６ （１Ｈ， ｄ）．
中間体５３： メチル６−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−カルボキシレート

ジオキサン（６ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中のメチル６−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−カルボキシレート（中間体５４、 ０．２６４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロプ−１−エン−３−イル）−アミン（中間体３、 ０．４５３ｇ）の溶液を、窒素でパージして、次に、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０４６ｇ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０２９ｇ）を付加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で２時間、９５℃で加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、ＤＭＡＷ−１２０で溶離して、薄褐色ゴムを得て、これを、さらにシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜３０％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離して、メチル６−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−カルボキシレート（０．１６６ｇ）を無色ゴムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ８．０７ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．４７ （１Ｈ， ｄ）， ７．３７ （１Ｈ， ｄ）， ７．０３ （１Ｈ， ｄｔ）， ６．９３ （２Ｈ， ｍ）， ６．０６ （１Ｈ， ｍ）， ４．１１ （２Ｈ， ｔ）， ４．００ （３Ｈ， ｓ）， ３．２４ （２Ｈ， ｂｒ， ｄ）， ３．１４ （２Ｈ， ｔ）， ２．７３ （２Ｈ， ｍ）， ２．６３ （４Ｈ， ｂｒ， ｑ）， ０．９７ （６Ｈ， ｔ）．
中間体５４： メチル６−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−カルボキシレート

２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．４１０ｇ）を、ピリジン（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル６−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−カルボキシレート（中間体５５、 ０．２９０ｇ）の溶液に付加し、その結果生じた混合物を、室温で２４時間撹拌した。混合物を真空濃縮して、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜１５％の勾配で、メタノールおよびＤＣＭの混合物で溶離して、砂色固体を得て、これをエーテルで粉砕し、濾過して、メチル６−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−カルボキシレート（０．２６８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ８．１６ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄ）， ７．３３ （２Ｈ， ｍ）， ７．０５ （１Ｈ， ｄｔ）， ４．０９ （２Ｈ， ｔ）， ４．０８ （３Ｈ， ｓ）， ３．１３ （２Ｈ， ｔ）， ２．７１ （２Ｈ， ｍ）．
中間体５５： メチル６−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−カルボキシレート

メタノール（３０ｍＬ）中のメチル６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−カルボキシレート（中間体５６、 ０．６１ｇ）および濃硫酸（１．５ｍＬ）の溶液を、撹拌し、４４時間、還流加熱した。冷却後、溶液を真空濃縮して、残渣を水および酢酸エチル中に溶解し、５Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。水性相を酢酸エチル（×８）で抽出し、併合抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣をエーテルで粉砕し、濾過して、メチル６−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−カルボキシレート（０．２９６ｇ）をオフホワイト色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ７．３７ （１Ｈ， ｄ）， ６．６１ （１Ｈ， ｄ）， ６．３９ （２Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ４．０３ （２Ｈ， ｔ）， ３．８１ （３Ｈ， ｓ）， ２．９０ （２Ｈ， ｔ）， ２．５９ （２Ｈ， ｍ）．
中間体５６： メチル６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−カルボキシレート

酢酸（２５ｍＬ）中のメチル６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−ニトロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ベンゾエート（中間体５７、 ０．８９ｇ）および鉄粉末（１．３７ｇ）の混合物を、撹拌し、１１５℃で２．５時間加熱した。冷却後、混合物を真空濃縮して、残渣を酢酸エチルおよび２Ｍ水酸化ナトリウム溶液中に溶解し、セライトを通して濾過した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、５０〜１００％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離した。生成物をシリカ上でのクロマトグラフィーにより再精製し、０〜１０％の勾配で、メタノールおよび酢酸エチルの混合物で溶離して、メチル６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−５−カルボキシレート（０．６１６ｇ）をオフホワイト色固体として得た。
ＬＣＭＳ （Ｍｅｔｈｏｄ Ａ） ｒ／ｔ ２．２６ （Ｍ＋Ｈ） ３１６
中間体５７： メチル６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−ニトロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ベンゾエート

トルエン（１５ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１．７２ｇ）の溶液を、メチル３−ブロモ−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−ニトロ−ベンゾエート（中間体５８、 １．７２ｇ）、ピロリジン−２−オン（０．４８９ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０９１ｇ）および炭酸カリウム（１．３２ｇ）の混合物に付加し、混合物を撹拌し、窒素下で１１０℃で５時間、加熱した。冷却後、混合物を水および酢酸エチルで希釈し、有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、１０〜８０％の勾配で、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で溶離して、メチル６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−ニトロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ベンゾエート（０．３１０ｇ）をオフホワイト色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １０．２５ （１Ｈ， ｂｒ， ｓ）， ８．７９ （１Ｈ， ｄ）， ７．４４ （１Ｈ， ｄ）， ３．８９ （３Ｈ， ｓ）， ３．７５ （２Ｈ， ｔ）， ２．５０ （２Ｈ， ｔ）， ２．２２ （２Ｈ， ｍ）， １．３３ （９Ｈ， ｓ）．
中間体５８： メチル３−ブロモ−６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−ニトロ−ベンゾエート

塩化トリメチルアセチル（５．０９ｇ）を、ピリジン（４０ｍＬ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）中のメチル６−アミノ−３−ブロモ−２−ニトロ−ベンゾエート（Ｂｒｏｃｋ ｅｔ ａｌ Ｔｅｒｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９６３， １９， １９１１に従って調製、 ７．７４ｇ）の溶液に付加して、室温で３時間放置した。混合物を真空濃縮して、残渣をＤＣＭおよび１Ｍ塩酸中に溶解し、相分離器を通して濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣をペンタンで粉砕した。固体を濾過して、メチル３−ブロモ−６−（２，２−ジメチルプロピオニル−アミノ）−２−ニトロベンゾエート（９．１７ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ （Ｍｅｔｈｏｄ Ａ） ｒ／ｔ ４．２３ （Ｍ−Ｈ） ３５７， ３５９
生物学的実施例：
以下の検定を用いて、組換えヒトＭｅｔＡＰ２活性を抑制するその能力に関して、化合物を試験する。
内因性活性部位陽イオンを除去するためのアフィニティー精製およびＥＤＴＡ処理により追跡調査されるＳｆ９細胞で発現されるヒト組換えＭｅｔＡＰ２を、ＭｎＣｌ２に対して透析して、検定で用いられるマンガン酵素を生成した。精製ＭｅｔＡＰ２の希釈液を用いて、０．７５ｍＭメチオニン−アラニン−セリン（ＭＡＳ）基質および５０μｇ／ｍｌのアミノ酸オキシダーゼの存在下で、１００ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．５を含有する５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液中で、２５℃で３０分間、検定を実行した（３倍シグナル：ノイズを生じる）。酸化ステップ中に放出されるＨ２Ｏ２を検出するホースラディッシュペルオキシダーゼと組合せて、Ａｍｐｌｅｘレッド（１０−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジン）により生成される蛍光を用いて、ＭｅｔＡＰ２による基質の切断およびアミノ酸オキシダーゼによる遊離メチオニンの酸化を検定し、定量した。マルチウェル蛍光光度計を用いて、蛍光シグナルを検出した。化合物をＤＭＳＯ中に希釈した後、検定緩衝液に付加し、検定における最終ＤＭＳＯ濃度は１％となった。
ＩＣ５０は、所定の化合物が対照の５０％抑制を達成する濃度と定義される。ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を用いて、ＩＣ５０値を算定する。
本発明の化合物は、以下の表に示すように、この実施例の検定における活性を実証した（ここで、ＡはＩＣ５０＜０．０５μＭを表し、Ｂは０．０５μＭ〜０．５μＭのＩＣ５０を表し、Ｃは、ＩＣ５０＞０．５μＭを表す）。
参照による援用
本明細書中で記述される出版物および特許はすべて、以下で列挙される事項も含めて、各々の個々の出版物または特許が参照により具体的におよび独立して参照により援用されるように、すべての目的のためにその記載内容が参照により本明細書で援用される。相容れない場合は、本出願が、本明細書中の任意の定義を含めて、統制する。
等価物
本発明の具体的実施形態を考察してきたが、上記明細書は例証であって、本発明を限定するものではない。本発明の多数の変更は、この明細書を再検討すれば、当業者には明らかになる。本発明の全範囲は、特許請求の範囲（その等価物の全範囲とともに）、および明細書（このような変更とともに）を参照することにより確定されるべきである。
別記しない限り、明細書および特許請求の範囲で用いられる成分、反応条件等の量を表す数値はすべて、「約」という用語によりすべての場合に修飾されていると理解されるべきものである。したがって、そうでないことが示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲で記述される数的パラメーターは、本発明により得られるよう求められる所望の特性によって変わり得る近似値である。

Claims (18)

  1. 以下の式：
    （式中、Ｄは、５〜７員複素環式またはヘテロ芳香族環であり（ここで、環ＢおよびＤ
    間の共同の２つの原子のうちの一方は窒素であり、他方は炭素である）；
    Ｂは、４〜６員飽和または部分不飽和複素環式環であり（ここで、Ｂ環は、炭素
    原子のいずれかにおいて１つ以上のフッ素原子により置換されていてもよい）；
    Ｘは、以下の：+−Ｃ（ＲD1ＲD2）−*、+−Ｃ（ＲC1）＝*、+−Ｎ＝*、+−Ｃ（
    ＲD1ＲD2）−Ｃ（ＲD5ＲD6）−*、+−Ｃ（ＲC1）＝Ｃ（ＲC2）−*、+−Ｗ1−Ｃ（ＲD5ＲD
    6）−*、+−Ｗ1−Ｃ（Ｏ）−*、+−Ｃ（ＲD1ＲD2）−Ｃ（ＲD3ＲD4）−Ｃ（ＲD5ＲD6）−
    *、+−Ｗ1−Ｃ（ＲD3ＲD4）−Ｃ（ＲD5ＲD6）−*、+−Ｗ1−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲD5ＲD6）−
    *、+−Ｃ（ＲD1ＲD2）−Ｗ2−Ｃ（ＲD5ＲD6）−*、+−Ｃ（ＲD1ＲD2）−Ｗ2−Ｃ（Ｏ）−
    *からなる群から選択される（ここで、+および*は、式Ｉで示されているようなＸの結合
    手を示す）；
    Ｙは、以下の：*−ＣＨ2−#、*−ＣＨ2−ＣＨ2−#、*−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−#
    、*−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−#からなる群から選択され（ここで、*および#は、式Ｉで示され
    ているようなＹの結合手を示す）；
    Ｗ1は、以下の：ＯまたはＮ（ＲN1）からなる群から選択され；
    Ｗ2は、以下の：ＯまたはＮ（ＲN2）からなる群から選択され；
    Ａは、以下の：フェニル、Ｓ、ＮまたはＯから各々選択される１、２または３つ
    の異種原子を有する５〜６員へテロアリール、および、ＮまたはＯから各々選択される１
    、２または３つの異種原子を有する４〜７員複素環からなる群から選択される環であり；
    ＲA1は、ぞれぞれ独立して、以下の：水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、
    Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-3アルコキシ（ここで、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-3アルコキシは
    、１つ以上のフッ素により置換されていてもよい）からなる群から選択され；
    ｎは、１または２であり；
    ＲA2は、以下の：水素、ＲiＲjＮ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、
    ヘテロシクリル−（ＮＲa）−からなる群から選択され(ここで、前記ヘテロシクリルは、
    Ｒgから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい；前記ヘテロシクリル
    が−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、１つ以上の基Ｒhにより置換されていてもよ
    い)；あるいは
    ＲA2は、以下の：Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シ
    クロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6アルキニルオキシ、Ｃ3
    -6シクロアルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ここで、ｗは０、１または２である
    ）、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル−、Ｃ1-6ア
    ルキルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−
    、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−ＳＯ2−、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6ア
    ルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−Ｃ1-6アルキ
    ル−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ
    1-6アルキル−からなる群から選択され(ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-
    6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6
    アルキニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−、Ｃ1-6アルキ
    ル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル−、Ｃ1-6アルキルカルボニル
    −Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル
    −Ｎ（Ｒa）−ＳＯ2−、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルコキシカルボニ
    ル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アル
    キル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキルは、
    ＲP、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール
    −（ＮＲa）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−Ｎ（Ｒa
    ）−により置換されていてもよい；この場合、前記へテロアリールまたはフェニルは、Ｒ
    fから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい；前記ヘテロシクリルは
    、Ｒgから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい；ここで、前記ヘテ
    ロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は１つ以上の基Ｒhにより置換されて
    いてもよい)；
    ＲD1およびＲD2は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ1-
    2アルキルまたはＣ1-2アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ1-2アルキルおよび
    Ｃ1-2アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノまたはヒドロキシルから選
    択される基により置換されていてもよい)；
    ＲD3およびＲD4は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、シア
    ノ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ1-3アルキ
    ルおよびＣ1-3アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルま
    たはＮ（ＲaＲb）から選択される基により任意に置換されていてもよい）；
    ＲD5およびＲD6は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、シア
    ノ、Ｃ1-2アルキルまたはＣ1-2アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ1-2アルキ
    ルおよびＣ1-2アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルま
    たはＮ（ＲaＲb）から選択される基により置換されていてもよい）；
    ＲC1は、以下の：水素、ハロゲン、Ｃ1-2アルキルまたはＣ1-2アルコキシからな
    る群から選択され(ここで、Ｃ1-2アルキルおよびＣ1-2アルコキシは、１つ以上のフッ素
    原子により置換されていてもよい）；
    ＲC2は、以下の：水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-2アルキルまた
    はＣ1-2アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ1-2アルキルまたはＣ1-2アルコキ
    シは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲaＲb）から選
    択される基により置換されていてもよい）；
    ＲN1は、以下の：水素またはＣ1-2アルキルからなる群から選択され；
    ＲN2は、以下の：水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-2アルキルカルボニルからなる
    群から選択され（ここで、Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-2アルキルカルボニルは、１つ以上の
    フッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲaＲb）から選択される基により
    置換されていてもよい）；
    ＲaおよびＲbは、それぞれ独立して、以下の：水素およびＣ1-3アルキルからな
    る群から選択され（ここで、Ｃ1-3アルキルは、以下の：フッ素、シアノ、オキソおよび
    ヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい）；あるいは
    ＲaおよびＲbは、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから
    選択される付加的異種原子を有していてもよい４〜６員複素環式環を形成していてもよい
    （ここで、４〜６員複素環式環は、以下の：フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシル
    からなる群から選択される１つ以上の置換基により炭素上で置換されていてもよい）；
    Ｒfは、それぞれ独立して、以下の：ＲP、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロア
    ルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、
    Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ1-6アルキルカ
    ルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択
    され（ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニ
    ル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−、Ｃ1-6アル
    キルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−はＲPから選択
    される１つ以上の置換基により置換されていてもよい)；
    Ｒgは、それぞれ独立して、以下の：ＲP、水素、オキソ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6
    アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル
    −Ｓ（Ｏ）w−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｎ（
    Ｒa）−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択され（ここで、
    Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アル
    コキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6
    アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−は、ＲPから選択される１つ以上の置換基により置換
    されていてもよい)；
    Ｒhは、それぞれ独立して、以下の：水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、
    Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、Ｃ1-6アルコキ
    シカルボニル−、ＲiＲjＮ−カルボニル−、ＲiＲjＮ−ＳＯ2−からなる群から選択され
    （ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、
    Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、Ｃ1-6アルキルカルボニル−は、ＲPから選択される１つ以
    上の置換基により置換されていてもよい)；
    ＲiおよびＲjは、それぞれ独立して、以下の：水素、Ｃ1-4アルキルおよびＣ3-6
    シクロアルキルからなる群から選択され(ここで、Ｃ1-4アルキルおよびＣ3-6シクロアル
    キルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、ＲaＲbＮ−、ＲaＲbＮ−カルボニル−、Ｃ1-3
    アルコキシから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい）；あるいは
    ＲiおよびＲjは、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから
    選択され、以下の：フッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アル
    コキシ、ＲaＲbＮ−、ＲaＲbＮ−ＳＯ2−、ＲaＲbＮ−カルボニル−からなる群から選択
    される１つ以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく（ここで、前記Ｃ1-6アル
    キルまたはＣ1-6アルコキシは、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより置換されてい
    てもよい）；そして以下の：Ｃ1-6アルキル、ＲaＲbＮ−カルボニル−からなる群から選
    択される１つ以上の置換基により窒素上で置換されていてもよい（ここで、前記Ｃ1-6ア
    ルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノにより置換されていてもよい）付加的異種原子
    を有していてもよい４〜７員複素環式環を形成してもよく；
    ＲPは、それぞれ独立して、以下の：ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-6ア
    ルコキシ、ＲiＲjＮ−、ＲiＲjＮ−カルボニル−、ＲiＲjＮ−ＳＯ2−、ＲiＲjＮ−カル
    ボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択される）
    により表される三環式化合物、その製薬上許容可能な塩又は立体異性体。
  2. （ａ）Ｘが、以下の：+−Ｃ（ＲD1ＲD2）−*、+−Ｃ（ＲC1）＝*、+−Ｎ＝*、+−Ｃ（
    ＲD1ＲD2）−Ｃ（ＲD5ＲD6）−*、+−Ｏ−Ｃ（ＲD5ＲD6）−*、+−Ｎ（ＲN1）−Ｃ（ＲD5
    ＲD6）−*および+−Ｏ−Ｃ（ＲD3ＲD4）−Ｃ（ＲD5ＲD6）−*からなる群から選択され（
    ここで、+および*は、式Ｉで示されるＸの結合手を示す）、
    （ｂ）ＲD1、ＲD2、ＲC1およびＲN1が、それぞれ独立して、水素およびメチルからなる
    群から選択され、
    （ｃ）ＲD3、ＲD4、ＲD5およびＲD6が、それぞれ独立して、水素、フッ素、シアノおよ
    びＣ1-2アルキルからなる群から選択され、
    （ｄ）ＲC2が、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ1-2アルキルからなる群から選択され
    、及び／又は
    （ｅ）ＲN2が、水素およびＣ1-2アルキルからなる群から選択される請求項１に記載の
    三環式化合物。
  3. （ａ）Ｘが、+−ＣＨ2−*、+−ＣＨ＝*、+−Ｎ＝*、+−ＯＣＨ2−*、+ＮＨＣＨ2−*お
    よび+ＣＨ2ＣＨ2−*からなる群から選択され（ここで、+および*は、式Ｉで示されるＸの
    結合手を示す）、
    （ｂ）ＲD1、ＲD2、ＲC1およびＲN1が水素であり、
    （ｃ）ＲD3、ＲD4、ＲD5およびＲD6が水素であり、
    （ｄ）ＲC2が水素であり、及び／又は
    （ｅ）ＲN2が水素である請求項２に記載の三環式化合物。
  4. Ｄが、
    （式中、*および＃はＹとの結合手を示し、＋はフェニル環との結合手のうちの１つを
    示す）
    からなる群から選択される請求項１〜３のいずれか一項に記載の三環式化合物。
  5. Ｄが、
    からなる群から選択される請求項４に記載の三環式化合物。
  6. Ｂが、
    （式中、*および＃はＹとの結合手を示す）
    からなる群から選択される請求項１〜５のいずれか一項に記載の三環式化合物。
  7. Ｂが、
    である請求項６に記載の三環式化合物。
  8. 前記化合物が、
    で表される化合物である請求項１〜７のいずれか一項に記載の三環式化合物。
  9. Ａがフェニルである請求項８記載の三環式化合物。
  10. 以下の式ＩＩで表される請求項１〜９のいずれか一項に記載の三環式化合物、その製薬
    上許容可能な塩又は立体異性体。
    （式中、Ｄは、５〜７員複素環式またはヘテロ芳香族環であり（ここで、環ＢおよびＤ
    間の共同の２つの原子のうちの一方は窒素であり、他方は炭素である）；
    Ｂは、４〜６員飽和または部分不飽和複素環式環であり（ここで、Ｂ環は、利用
    可能な炭素原子のいずれかにおいて１つ以上のフッ素原子により置換されていてもよい）
    ；
    Ｘは、以下の：+−Ｃ（ＲD1ＲD2）−*、+−Ｃ（ＲC1）＝*、+−Ｎ＝*、+−Ｃ（
    ＲD1ＲD2）−Ｃ（ＲD5ＲD6）−*、+−Ｃ（ＲC1）＝Ｃ（ＲC2）−*、+−Ｗ1−Ｃ（ＲD5ＲD
    6）−*、+−Ｗ1−Ｃ（Ｏ）−*、+−Ｃ（ＲD1ＲD2）−Ｃ（ＲD3ＲD4）−Ｃ（ＲD5ＲD6）−
    *、+−Ｗ1−Ｃ（ＲD3ＲD4）−Ｃ（ＲD5ＲD6）−*、+−Ｗ1−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲD5ＲD6）−
    *、+−Ｃ（ＲD1ＲD2）−Ｗ2−Ｃ（ＲD5ＲD6）−*、+−Ｃ（ＲD1ＲD2）−Ｗ2−Ｃ（Ｏ）−
    *からなる群から選択される（ここで、+および*は、式Ｉで示されているようなＸの結合
    手を示す）；
    Ｙは、以下の：*−ＣＨ2−#、*−ＣＨ2−ＣＨ2−#、*−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−#
    、*−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−#からなる群から選択され（ここで、*および#は、式Ｉで示され
    ているようなＹの結合手を示す）；
    Ｗ1は、以下の：ＯまたはＮ（ＲN1）からなる群から選択され；
    Ｗ2は、以下の：ＯまたはＮ（ＲN2）からなる群から選択され；
    ＲA1は、それぞれ独立して、以下の：水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、
    Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-3アルコキシ（ここで、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-3アルコキシは
    、１つ以上のフッ素により置換されていてもよい）からなる群から選択され；
    ｎは、１または２であり；
    ＲA2は、以下の：水素、ＲiＲjＮ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、
    ヘテロシクリル−（ＮＲa）−からなる群から選択され(ここで、前記ヘテロシクリルは、
    Ｒgから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい；前記ヘテロシクリル
    が−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、１つ以上の基Ｒhにより置換されていてもよ
    い)；あるいは
    ＲA2は、以下の：Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シ
    クロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6アルキニルオキシ、Ｃ3
    -6シクロアルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ここで、ｗは０、１または２である
    ）、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル−、Ｃ1-6ア
    ルキルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−
    、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−ＳＯ2−、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6ア
    ルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−Ｃ1-6アルキ
    ル−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ
    1-6アルキル−からなる群から選択され(ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-
    6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6
    アルキニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−、Ｃ1-6アルキ
    ル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル−、Ｃ1-6アルキルカルボニル
    −Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル
    −Ｎ（Ｒa）−ＳＯ2−、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルコキシカルボニ
    ル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アル
    キル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキルは、
    ＲP、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール
    −（ＮＲa）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−Ｎ（Ｒa
    ）−により置換されていてもよい；この場合、前記へテロアリールまたはフェニルは、Ｒ
    fから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい；前記ヘテロシクリルは
    、Ｒgから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい；ここで、前記ヘテ
    ロシクリルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は１つ以上の基Ｒhにより置換されて
    いてもよい)；
    ＲD1およびＲD2は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ1-
    2アルキルまたはＣ1-2アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ1-2アルキルおよび
    Ｃ1-2アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノまたはヒドロキシルから選
    択される基により置換されていてもよい)；
    ＲD3およびＲD4は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、シア
    ノ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ1-3アルキ
    ルおよびＣ1-3アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルま
    たはＮ（ＲaＲb）から選択される基により置換されていてもよい）；
    ＲD5およびＲD6は、各々独立して、以下の：水素、フッ素、ヒドロキシル、シア
    ノ、Ｃ1-2アルキルまたはＣ1-2アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ1-2アルキ
    ルおよびＣ1-2アルコキシは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルま
    たはＮ（ＲaＲb）から選択される基により置換されていてもよい）；
    ＲC1は、以下の：水素、ハロゲン、Ｃ1-2アルキルまたはＣ1-2アルコキシからな
    る群から選択され(ここで、Ｃ1-2アルキルまたはＣ1-2アルコキシは、１つ以上のフッ素
    原子により置換されていてもよい）；
    ＲC2は、以下の：水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-2アルキルまた
    はＣ1-2アルコキシからなる群から選択され(ここで、Ｃ1-2アルキルおよびＣ1-2アルコキ
    シは、１つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲaＲb）から選
    択される基により置換されていてもよい）；
    ＲN1は、以下の：水素またはＣ1-2アルキルからなる群から選択され；
    ＲN2は、以下の：水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-2アルキルカルボニルからなる
    群から選択され（ここで、Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-2アルキルカルボニルは、１つ以上の
    フッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはＮ（ＲaＲb）から選択される基により
    置換されていてもよい）；
    ＲaおよびＲbは、それぞれ独立して、以下の：水素およびＣ1-3アルキルからな
    る群から選択され（ここで、Ｃ1-3アルキルは、以下の：フッ素、シアノ、オキソおよび
    ヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい）；あるいは
    ＲaおよびＲbは、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから
    選択される付加的異種原子を有していてもよい４〜６員複素環式環を形成していてもよい
    （ここで、４〜６員複素環式環は、以下の：フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシル
    からなる群から選択される１つ以上の置換基により炭素上で置換されていてもよい）；
    Ｒfは、それぞれ独立して、以下の：ＲP、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロア
    ルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、
    Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ1-6アルキルカ
    ルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択
    され（ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニ
    ル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−、Ｃ1-6アル
    キルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−はＲPから選択
    される１つ以上の置換基により置換されていてもよい)；
    Ｒgは、それぞれ独立して、以下の：ＲP、水素、オキソ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6
    アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル
    −Ｓ（Ｏ）w−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｎ（
    Ｒa）−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択され（ここで、
    Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アル
    コキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6
    アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−は、ＲPから選択される１つ以上の置換基により置換
    されていてもよい)；
    Ｒhは、それぞれ独立して、以下の：水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、
    Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、Ｃ1-6アルコキ
    シカルボニル−、ＲiＲjＮ−カルボニル−、ＲiＲjＮ−ＳＯ2−からなる群から選択され
    （ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、
    Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、Ｃ1-6アルキルカルボニル−は、ＲPから選択される１つ以
    上の置換基により置換されていてもよい)；
    ＲiおよびＲjは、ぞれぞれ独立して、以下の：水素、Ｃ1-4アルキルおよびＣ3-6
    シクロアルキルからなる群から選択され(ここで、Ｃ1-4アルキルおよびＣ3-6シクロアル
    キルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、ＲaＲbＮ−、ＲaＲbＮ−カルボニル−、Ｃ1-3
    アルコキシから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい）；あるいは
    ＲiおよびＲjは、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから
    選択され、以下の：フッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アル
    コキシ、ＲaＲbＮ−、ＲaＲbＮ−ＳＯ2−、ＲaＲbＮ−カルボニル−からなる群から選択
    される１つ以上の置換基により炭素上で置換されていてもよい（ここで、前記Ｃ1-6アル
    キルまたはＣ1-6アルコキシは、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより置換されてい
    てもよい）；以下の：Ｃ1-6アルキル、ＲaＲbＮ−カルボニル−からなる群から選択され
    る１つ以上の置換基により窒素上で置換されていてもよい（ここで、前記Ｃ1-6アルキル
    は、フッ素、ヒドロキシル、シアノにより置換されていてもよい）付加的異種原子を有し
    ていてもよい４〜７員複素環式環を形成してもよい；
    ＲPは、ぞれぞれ独立して、以下の：ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-6ア
    ルコキシ、ＲiＲjＮ−、ＲiＲjＮ−カルボニル−、ＲiＲjＮ−ＳＯ2−、ＲiＲjＮ−カル
    ボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択される。）
  11. （ａ）ＲA1が、水素、ハロゲン、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシ（ここで、Ｃ1-2ア
    ルキルは、１つ以上のフッ素により置換されていてもよい）からなる群から選択され、及
    び／又は
    （ｂ）ＲA2が、水素、ＲiＲjＮ、ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、
    Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシからなる群から選択される(ここで、前記ヘテロ
    シクリルは、任意に、１つ以上の基Ｒgにより置換されていてもよい、前記ヘテロシクリ
    ルが−ＮＨ部分を含有する場合、その窒素は、１つ以上の基Ｒhにより置換されていても
    よい；前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ1-6アルコキ
    シは１つ以上の基ＲPにより置換されていてもよい)
    請求項１〜１０のいずれか一項に記載の三環式化合物。
  12. （ａ）ＲA1が、水素またはフッ素から選択され、及び／又は
    （ｂ）ＲA2が、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、３−（ピロリジン−１−イ
    ル）プロピル、（Ｚ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロプ−１−エニル、（Ｚ）−
    ３−（アゼチジン−１−イル）プロプ−１−エニル、（Ｚ）−３−（ピロリジン−１−イ
    ル）プロプ−１−エニルからなる群から選択される請求項１１に記載の三環式化合物。
  13. （Ｒ）−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオ
    ロベンゼンスルホニル−アミノ］−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ
    ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸；（Ｓ）−７−［２−（
    （Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−
    アミノ］−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］
    ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸；７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロ
    プ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
    −ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸；７−ベンゼンスルホニルアミノ−
    ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸；７−［２
    −（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニ
    ルアミノ］−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール
    −８−カルボン酸；（Ｒ）−７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニ
    ル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１
    Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸；（Ｓ）−７−［２−（（Ｚ）−
    ３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−
    ２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボ
    ン酸；７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベ
    ンゼンスルホニル−アミノ］−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロピロロ［１，２
    −ａ］キノリン−６−カルボン酸；（Ｒ）−６−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプ
    ロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−１，２，２ａ，３−
    テトラヒドロ−４−オキサ−８ｂ−アザシクロブタ−［ａ］ナフタレン−５−カルボン酸
    ；６−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼ
    ン−スルホニルアミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］
    イミダゾール−５−カルボン酸からなる群から選択される化合物、その製薬上許容可能な
    塩又は立体異性体。
  14. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物および製薬上許容可能な賦形剤を含む医
    薬組成物。
  15. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む肥満症の治療および／ま
    たは制御用の医薬組成物。
  16. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む体重減少誘導用の医薬組
    成物。
  17. （ａ）投与前に３０ｋｇ／ｍ2以上の体格指数を有するヒト、
    （ｂ）ネコまたはイヌに使用される請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成
    物。
  18. 経口投与用の形態を有する請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

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