EA025526B1 - Частично насыщенные трициклические соединения и способы их получения и применения - Google Patents

Частично насыщенные трициклические соединения и способы их получения и применения Download PDF

Info

Publication number
EA025526B1
EA025526B1 EA201391644A EA201391644A EA025526B1 EA 025526 B1 EA025526 B1 EA 025526B1 EA 201391644 A EA201391644 A EA 201391644A EA 201391644 A EA201391644 A EA 201391644A EA 025526 B1 EA025526 B1 EA 025526B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
chromene
carboxylic acid
tetrahydrocycloprop
fluorobenzenesulfonylamino
alkyl
Prior art date
Application number
EA201391644A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391644A1 (ru
Inventor
Сюзан Мэри КРАМП
Хейзел Джоан Дайк
Томас Дэвид ПАЛЛИН
Роберт Захлер
Original Assignee
Зафджен Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Зафджен Инк. filed Critical Зафджен Инк.
Publication of EA201391644A1 publication Critical patent/EA201391644A1/ru
Publication of EA025526B1 publication Critical patent/EA025526B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении представлены трициклические соединения формулы II и их применение при лечении медицинских расстройств, таких как ожирение. Представлены фармацевтические композиции и способы получения различных трициклических соединений. Предполагается, что указанные соединения обладают активностью против метионил-аминопептидазы 2.

Description

В настоящем изобретении представлены, например, соединения, которые могут быть модуляторами Ме!АР2, и их применение в качестве лекарственных средств, способы их получения и фармацевтические композиции, содержащие их в качестве активного ингредиента отдельно или в комбинации с другими агентами, а также представлено их применение в качестве лекарственных средств и/или в производстве лекарственных средств для ингибирования активности Ме!АР2 у теплокровных животных, таких как человек. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям, применимым для лечения ожирения, диабета 2 типа и других связанных с ожирением состояний. Также представлены фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно описанное соединение и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном варианте реализации в настоящем документе представлены соединения, представленные формулой II
б 1 б Δ1 Д 7 или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры, при этом А, В, В, Ό, Ό, К , К ,
В1 В2 1 2
К , К , Υ, X , Хи п являются такими, как описано в настоящем документе.
- 1 025526
Подробное описание
Далее будут более конкретно описаны особенности и другие детали настоящего описания. Перед дальнейшим описанием настоящего изобретения здесь собраны некоторые термины, используемые в описании, примерах и приложенной формуле изобретения. Эти определения следует читать в свете остальной части описания и так, как это понимают специалисты в данной области. Если не указано иное, то все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют такое же значение, какое обычно понимается специалистами в данной области.
Определения
Лечение включает любой эффект, например, ослабление, уменьшение, модулирование или исключение, который приводит к улучшению состояния, заболевания, расстройства и тому подобного.
Термин алкенил, используемый в настоящем документе, относится к ненасыщенному прямому или разветвленному углеводороду, имеющему по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь. Иллюстративные алкениловые группы включают, но не ограничиваясь этим, прямую или разветвленную группу из 2-6 или 3-4 углеродных атомов, упоминаемую в настоящем документе как С'.'2-6алкенил и С3-4алкенил соответственно. Иллюстративные алкениловые группы включают, но не ограничиваясь этим, винил, аллил, бутенил, пентенил и так далее.
Термин алкокси, используемый в настоящем документе, относится к прямой или разветвленной алкиловой группе, присоединенной к кислороду (алкил-О-). Иллюстративные алкоксигруппы включают, но не ограничиваясь этим, алкоксигруппы из 1-6 или 2-6 углеродных атомов, упоминаемые в настоящем документе как С1-6алкокси и С2-6алкокси соответственно. Иллюстративные алкоксигруппы включают, но не ограничиваясь этим, метокси, этокси, изопропокси и так далее.
Термин алкоксиалкил, используемый в настоящем документе, относится к прямой или разветвленной алкиловой группе, присоединенной к кислороду, присоединенному ко второй прямой или разветвленной алкиловой группе (алкил-О-алкил-). Иллюстративные алкоксиалкиловые группы включают, но не ограничиваясь этим, алкоксиалкиловые группы, в который каждая из алкиловых групп независимо содержит 1-6 углеродных атомов, упоминаемые в настоящем документе как С1-6алкокси-С1-6алкил. Иллюстративные алкоксиалкиловые группы включают, но не ограничиваясь этим, метоксиметил, 2-метоксиэтил, 1-метоксиэтил, 2-метоксипропил, этоксиметил, 2-изопропоксиэтил и так далее.
Термин алкоксикарбонил, используемый в настоящем документе, относится к прямой или разветвленной алкиловой группе, присоединенной к кислороду, присоединенному к карбонильной группе (алкил-О-С(О)-). Иллюстративные алкоксикарбонильные группы включают, но не ограничиваясь этим, алкоксикарбонильные группы из 1-6 углеродных атомов, упоминаемые в настоящем документе как С16алкоксикарбонил. Иллюстративные алкоксикарбонильные группы включают, но не ограничиваясь этим, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и так далее.
Термин алкенилокси, используемый в настоящем документе, относится к прямой или разветвленной алкениловой группе, присоединенной к кислороду (алкенил-О-). Иллюстративные алкенилоксигруппы включают, но не ограничиваясь этим, группы с алкениловой группой из 3-6 углеродных атомов, упоминаемые в настоящем документе как С3-6алкенилокси. Иллюстративные алкенилокси группы включают, но не ограничиваясь этим, аллилокси, бутенилокси и так далее.
Термин алкинилокси, используемый в настоящем документе, относится к прямой или разветвленной алкиниловой группе, присоединенной к кислороду (алкинил-О). Иллюстративные алкинилоксигруппы включают, но не ограничиваясь этим, группы с алкиниловой группой из 3-6 углеродных атомов, упоминаемые в настоящем документе как С3-6алкинилокси. Иллюстративные алкинилоксигруппы включают, но не ограничиваясь этим, пропинилокси, бутинилокси и так далее.
Термин алкил, используемый в настоящем документе, относится к насыщенному прямому или разветвленному углеводороду. Иллюстративные алкиловые группы включают, но не ограничиваясь этим, прямые или разветвленные углеводороды из 1-6, 1-4 или 1-3 углеродных атомов, упоминаемые в настоящем документе как С1-6алкил и С1-4алкил и С1-3алкил соответственно. Иллюстративные алкиловые группы включают, но не ограничиваясь этим, метил, этил, пропил, изопропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил2-бутил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил и так далее.
Термин алкилкарбонил, используемый в настоящем документе, относится к прямой или разветвленной алкиловой группе, присоединенной к карбонильной группе (алкил-С(О)-). Иллюстративные алкилкарбонильные группы включают, но не ограничиваясь этим, алкилкарбонильные группы из 1-6 углеродных атомов, упоминаемые в настоящем документе как С1-6алкилкарбонильные группы. Иллюстративные алкилкарбонильные группы включают, но не ограничиваясь этим, ацетил, пропаноил, изопропаноил, бутаноил и так далее.
Термин алкинил, используемый в настоящем документе, относится к ненасыщенному прямому или разветвленному углеводороду, имеющему по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Иллюстративные алкиниловые группы включают, но не ограничиваясь этим, прямые или разветвленные группы из 2-6 или 3-6 углеродных атомов, упоминаемые в настоящем документе как С2-6алкинил
- 2 025526 и Сз.балкинил соответственно. Иллюстративные алкиниловые группы включают, но не ограничиваясь этим, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, метилпропинил и так далее.
Термин карбонил, используемый в настоящем документе, относится к радикалу -С(О)-.
Термин циано, используемый в настоящем документе, относится к радикалу -СИ.
Термин циклоалкокси, используемый в настоящем документе, относится к циклоалкиловой группе, присоединенной к кислороду (циклоалкил-О-). Иллюстративные циклоалкоксигруппы включают, но не ограничиваясь этим, циклоалкоксигруппы из 3-6 углеродных атомов, упоминаемые в настоящем документе как С3-6циклоалкоксигруппы. Иллюстративные циклоалкоксигруппы включают, но не ограничиваясь этим, циклопропокси, циклобутокси, циклогексилокси и так далее.
Термины циклоалкил или карбоциклическая группа, используемые в настоящем документе, относятся к насыщенной или частично ненасыщенной углеводородной группе, например, из 3-6 или 4-6 углеродных атомов, упоминаемой в настоящем документе как С3-6циклоалкил или С4-6циклоалкил соответственно. Иллюстративные циклоалкиловые группы включают, но не ограничиваясь этим, циклогексил, циклопентил, циклопентенил, циклобутил или циклопропил.
Термины гало или галоген, используемые в настоящем документе, относятся к Р, С1, Вг или I.
Термины гетероарил или гетероароматическая группа, используемые в настоящем документе, относится к моноциклической ароматической 5-6-членной кольцевой системе, содержащей один или более гетероатомов, например, от одного до трех гетероатомов, таких как азот, кислород и сера. Там, где это возможно, указанное гетероариловое кольцо может быть связано с соседним радикалом через атом углерода или азота. Примеры гетероариловых колец включают, но не ограничиваясь этим, фуран, тиофен, пиррол, тиазол, оксазол, изотиазол, изоксазол, имидазол, пиразол, триазол, пиридин или пиримидин и так далее.
Термины гетероциклил или гетероциклическая группа известны в данной области и относятся к насыщенным или частично ненасыщенным 4-10-членным кольцевым структурам, включая мостиковые или конденсированные кольца, структуры которых содержат от одного до трех гетероатомов, таких как азот, кислород и сера. Там, где это возможно, гетероциклиловые кольца могут быть связаны с соседним радикалом через атом углерода или азота. Примеры гетероциклиловых групп включают, но не ограничиваясь этим, пирролидин, пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, оксетан, азетидин, тетрагидрофуран или дигидрофуран и так далее.
Термин гетероциклилокси, используемый в настоящем документе, относится к гетероциклиловой группе, присоединенной к кислороду (гетероциклил-О-).
Термин гетероарилокси, используемый в настоящем документе, относится к гетероариловой группе, присоединенной к кислороду (гетероарил-О-).
Термины гидрокси и гидроксил, используемые в настоящем документе, относятся к радикалу
-ОН.
Термин оксо, используемый в настоящем документе, относится к радикалу =О.
Фармацевтически или фармакологически приемлемый включает молекулярные вещества и композиции, которые не вызывают побочных, аллергических или других неблагоприятных реакций при введению животному или человеку, в зависимости от конкретного случая. Для введения человеку, препараты должны удовлетворять стандартам стерильности, пирогенности и общей безопасности, а также стандартам чистоты, обязательным по нормативам Отдела биологических веществ Управления США по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (РЭА).
Термин фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемое формообразующее средство, используемый в настоящем документе, относится к любому и ко всем растворителям, дисперсионным средам, покрытиям, изотоническим агентам и средствам замедления абсорбции, и тому подобным, которые совместимы с фармацевтическим введением. Применение таких сред и агентов для фармацевтически активных субстанций хорошо известно в данной области техники. Композиции могут также содержать другие активные соединения, обеспечивающие вспомогательные, дополнительные или усиленные терапевтические функции.
Термин фармацевтическая композиция, используемый в настоящем документе, относится к композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение, описанное в настоящем документе, составленное в композицию с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями.
Индивидуум, пациент или субъект используются взаимозаменяемо и включают любых животных, в том числе млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей или приматов и наиболее предпочтительно человека. Соединения настоящего изобретения могут быть введены млекопитающему, такому как человек, но могут быть также введены другим млекопитающим, таким как животное, нуждающееся в ветеринарном лечении, например, домашним животным (например, собакам, кошкам и тому подобным), сельскохозяйственным животным (например, коровам, овцам, свиньям, лошадям и тому подобным) и лабораторным животным (например, крысам, мышам, морским свинкам и тому подобным). Подходящим млекопитающим для лечения в способах настоящего изобретения является млекопитающее, у которого желательно лечение ожирения или снижение веса. Модулирование включает антагонизм (например, ингибирова- 3 025526 ние), агонизм, частичный антагонизм и/или частичный агонизм.
В настоящем описании термин терапевтически эффективное количество означает количество рассматриваемого соединения, которое вызывает биологический или медицинский ответ ткани, системы или животного (например, млекопитающего или человека), видимый для исследователя, ветеринара, врача или другого клинициста. Соединения настоящего изобретения вводят в терапевтически эффективных количествах для лечения заболевания. Альтернативно, терапевтически эффективное количество соединения представляет собой количество, необходимое для достижения заданного терапевтического и/или профилактического эффекта, такое как количество, приводящее к снижению веса.
Термин фармацевтически приемлемая соль(и), используемый в настоящем документе, относится к солям кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях, используемых в композициях. Соединения, включенные в композиции настоящего изобретения, которые являются основными по своей природе, способны образовывать широкий ряд солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислоты, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот таких основных соединений, представляют собой те, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислот, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, включая, но не ограничиваясь этим, малатные, оксалатные, хлоридные, бромидные, йодидные, нитратные, сульфатные, бисульфатные, фосфатные, гидрофосфатные, изоникотинатные, ацетатные, лактатные, салицилатные, цитратные, тартратные, олеатные, таннатные, пантотенатные, битартратные, аскорбатные, сукцинатные, малеатные, гентизинатные, фумаратные, глюконатные, глюкуронатные, сахаратные, формиатные, бензоатные, глутаматные, метансульфонатные, этансульфонатные, бензолсульфонатные, п-толуолсульфонатные и памоатные (то есть 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3нафтоатные)) соли. Соединения, включенные в композиции настоящего изобретения, которые являются кислотными по своей природе, способны образовывать основные соли с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, в частности, соли кальция, магния, натрия, лития, цинка, калия и железа. Соединения, включенные в композиции настоящего изобретения, которые содержат основной или кислотный фрагмент, могут также образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами. Соединения настоящего описания могут содержать одновременно кислотные и основные группы: например, одну аминогруппу и одну группу карбоновой кислоты. В таком случае это соединение может существовать как соль присоединения кислоты, цвиттер-ион или соль основания.
Соединения настоящего описания могут содержать один или более хиральных центров, и поэтому могут существовать в виде стереоизомеров. Термин стереоизомер, используемый в настоящем документе, состоит из всех энантиомеров или диастереомеров. Эти соединения могут быть обозначены символами (+), (-), К или §, в зависимости от конфигурации заместителей вокруг стереогенного атома углерода, но специалистам в данной области понятно, что структура может неявно обозначать хиральный центр. Настоящее изобретение охватывает различные стереоизомеры этих соединений и их смеси. Смеси энантиомеров или диастереомеров могут быть обозначены в номенклатуре (±), но специалистам в данной области понятно, что структура может неявно обозначать хиральный центр.
Соединения настоящего описания могут содержать одну или более двойных связей, и поэтому могут существовать в виде геометрических изомеров, образующихся в результате перегруппировки заместителей вокруг двойной углерод-углеродной связи. Символ обозначает связь, которая может быть одинарной, двойной или тройной связью, как описано в настоящем документе. Заместители вокруг двойной углерод-углеродной связи обозначают как существующие в Ζ или Е конфигурации, при этом термины Ζ и Е используют в соответствии с правилами ИЮПАК. Если не указано иное, то структуры, изображающие двойную связь, охватывают оба изомера Ζ и Е. Альтернативно, заместители вокруг двойной углерод-углеродной связи могут быть упомянуты как цис или транс, при этом цис представляет собой заместители с одной стороны двойной связи, а транс представляет собой заместители с противоположных сторон двойной связи.
Соединения настоящего описания могут содержать карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, и поэтому могут существовать как геометрические изомеры, возникающие в результате перегруппировки заместителей вокруг кольца. Перегруппировку заместителей вокруг карбоциклического или гетероциклического кольца обозначают как существующие в Ζ или Е конфигурации, при этом термины Ζ и Е используют в соответствии с правилами ИЮПАК. Если не указано иное, то структуры, изображающие карбоциклические или гетероциклические кольца, охватывают оба изомера Ζ и Е. Заместители вокруг карбоциклических или гетероциклических колец могут быть также упомянуты как цис или транс, при этом термин цис представляет собой заместители с одной стороны плоскости кольца, а термин транс представляет собой заместители с противоположных сторон плоскости кольца. Смеси соединений, в которых заместители расположены с одной или с противоположных сторон плоскости кольца, обозначают как цис/транс.
Отдельные энантиомеры и диастереомеры соединений настоящего изобретения могут быть получены синтетически из имеющихся в продаже исходных материалов, которые содержат асимметричные или стерео генные центры, или получением рацемических смесей с последующими способами разделения,
- 4 025526 хорошо известными специалистам в данной области. Эти способы разделения представлены на примере (1) присоединения смеси энантиомеров к хиральному вспомогательному веществу, разделения полученной смеси диастереомеров перекристаллизацией или хроматографией, и отделения оптически чистого продукта от вспомогательного вещества, (2) образования соли с использованием оптически активного разделительного агента, (3) прямого разделения смеси оптических энантиомеров на хиральных жидкостных хроматографических колонках или (4) кинетического разделения с использованием стереоселективных химических или ферментативных реагентов. Рацемические смеси могут быть также разделены на их составляющие энантиомеры хорошо известными способами, такими как хирально-фазовая жидкостная хроматография или кристаллизация соединения в хиральном растворителе. Стереоселективные синтезы, химические или ферментативные реакции, в которых один реагент образует неравную смесь стереоизомеров при создании нового стереоцентра или при трансформации уже существующего стереоцентра, хорошо известны в данной области техники. Стереоселективные синтезы охватывают энантио- и диастереоселективные преобразования, и могут включать применение хиральных вспомогательных веществ. Примеры представлены в публикации Сатгейа апб Куаетио, С1а881С8 ίη §1сгсо8с1сс1гус §уп1йс818, \УПсуУСН: ^шпйшт, 2009.
Соединения, описанные в настоящем документе, могут существовать в сольватированных, а также не сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобные, и подразумевается, что настоящее изобретение включает и сольватированные, и не сольватированные формы. В одном варианте реализации, соединение является аморфным. В одном варианте реализации, соединение представляет собой один полиморф. В другом варианте реализации, соединение представляет собой смесь полиморфов. В другом варианте реализации, соединение находится в кристаллической форме.
Настоящее изобретение охватывает также меченые изотопами соединения настоящего изобретения, которые идентичны соединениям, упомянутым в настоящем документе, за исключением того, что один или более атомов замещены атомами, имеющими атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые могут быть внедрены в соединения настоящего изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15Ν, 18О, 17О, 31Р, 32Р, 35§, 18Р и 36С1 соответственно. Например, соединение настоящего изобретения может иметь один или несколько атомов Н, замещенных дейтерием.
Некоторые описанные соединения с изотопной меткой (например, соединения, меченные 3Н и 14С) применимы в анализах распределения соединения и/или субстрата в ткани. Изотопы трития (то есть 3Н) и углерода-14 (то есть 14С), являются наиболее предпочтительными, благодаря простоте получения и обнаружения. Кроме того, замена на более тяжелые изотопы, такие как дейтерий (то есть 2Н), может давать определенное терапевтическое преимущество из-за более высокой метаболической устойчивости (например, увеличенного периода полувыведения ίη νίνο или снижения необходимых дозировок), и поэтому может быть предпочтительна в некоторых условиях. Соединения настоящего изобретения с изотопной меткой могут быть получены, в основном, по таким же способам, как описаны в примерах, представленных в настоящем документе, путем замены реагента без изотопной метки на реагент с изотопной меткой.
I. Трициклические соединения
В некоторых вариантах реализации в настоящем изобретении представлены соединения формулы II
где кольцо В2 представляет собой 3-6-членное насыщенное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или более атомами фтора у любого из доступных атомов углерода;
Ό представляет собой 5-7-членное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, содержащее гетероатомы кислорода или азота;
где кольцо В конденсировано с Ό2, так что два атома, общие для В2 и Ό2, являются атомами углерода;
X2 представляет +-^2-С(КВ5КВ6)-*, где + и * указывают точки присоединения X2, как показано в формуле II;
Υ выбран из группы, состоящей из связи, *-О-СН2-# и *-О-СН2-СН2-#; где * и # указывают точки присоединения Υ, как показано в формуле II;
XV2 выбран из группы, состоящей из О или Ν(ΚΝ2);
А представляет собой фенил;
КВ1 и КВ2 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, Р, ОН, С^ С1-2алкокси или С1-3алкила;
- 5 025526 где С1-3алкил и С1-2алкокси необязательно замещены группой, выбранной из ОН, С1-2алкокси, ΟΝ, или одним или более атомами фтора;
КА1 выбран, независимо для каждого случая, из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1_4алкила или С1-3алкокси; где С1-4алкил или С1-3алкокси необязательно замещен одним или более атомами фтора;
η равен 0, 1 или 2;
КА2 выбран из группы, состоящей из водорода, Κ1ΚΙΝ-, гетероциклила, гетероциклилокси и гетероциклил-(АК')-; где указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из К6, и где если указанный гетероциклил содержит фрагмент -ΝΗ, то этот азот может быть необязательно замещено одной или более группами Кь; или
КА2 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила, С16алкокси, С3-6алкенилокси, С3-6алкинилокси, С3-6циклоалкокси, С1-6алкил-8(О)„- (где ν равен 0, 1 или 2), С1-6алкил-И(Ка)-. С1-6алкил-И(Ка)-карбонил-, С1-6алкилкарбонил-Н(Ка)-, С1-6алкил-Н(Ка)-карбонил-Н(Ка)-, С1-6алкил-^Ка)-§О2-, С1-6алкил-8О2-^Ка)-, С1-6алкоксикарбонил-И(Ка)-, С1-6алкилкарбонил-И(Ка)-С1-6алкил-, С1-6алкил-Н(Ка)-карбонилС1-6алкил-, С1-6алкоксиС1-6алкил-; где С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6циклоалкил, С1-6алкокси, С3-6алкенилокси, С3-6алкинилокси, С3-6циклоалкокси, С1-6алкил-8(О)„-, С16алкил-ЖК)-. С1-6алкил-^Ка)-карбонил-, С1-6алкилкарбонил-И(Ка)-, С1-6алкил^(Ка)-карбонил-^Ка)-, С1-6алкил-^Ка)-§О2-, С1-6алкил-§О2-^Ка)-, С1-6алкоксикарбонил-И(Ка)-, С1-6алкилкарбонил-И(Ка)С1-6алкил-, С1-6алкил-Н(Ка)-карбонилС1-6алкил-, С1-6алкоксиС1-6алкил может быть необязательно замещен Кр, фенилом, фенокси, гетероарилом, гетероарилокси, гетероарил-(НКа)-, гетероциклилом, гетероциклилокси или гетероциклил-ЖК'1)-; и где указанный гетероарил или фенил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из К, и где указанный гетероциклил может быть необязательно замещено одним или более заместителями, выбранными из Кд; и где если указанный гетероциклил содержит фрагмент -ΝΗ, то этот атом азота может быть необязательно замещено одной или более группами Кь;
КС5 и К06, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, гидроксила, циано, С1-2алкила или С1-2алкокси; где С1-2алкил и С1-2алкокси могут быть необязательно замещены заместителем или заместителями, выбранными из группы, состоящей из одного или более атомов фтора, циано, гидроксила или Ν(Κ'ΚΙ:ι);
ΚΝ2 выбран из группы, состоящей из водорода или С1-2алкила;
Ка и К1 независимо выбраны, для каждого случая, из группы, состоящей из водорода и С1-3алкила; где С1-3алкил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из фтора, циано, оксо и гидроксила;
или Ка и Кь, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-6-членное гетероциклическое кольцо, которое может иметь дополнительный гетероатом, выбранный из О, δ или Ν; где указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, циано, оксо или гидроксила;
Кг независимо выбран, для каждого случая, из группы, состоящей из Кр, водорода, С1-6алкила, С36циклоалкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С1-6алкокси, С]-6алкил-5(О)^- (где ν равен 0, 1 или 2), С16алкилкарбонил-Н(Ка)- и С1-6алкоксикарбонил-Н(Ка)-; где С1-6алкил, С3-6циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-6алкокси, С1-6алкил^(О)„-, С1-6алкилкарбонил-Н(Ка)-, С1-6алкоксикарбонил-Н(Ка)- могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из Кр;
Кд независимо выбран, для каждого случая, из группы, состоящей из Кр, водорода, оксо, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила, С1-6алкокси, С1-6алкилА(О)2,·-, (где ν равен 0, 1 или 2), С16алкилкарбонил-Н(Ка)- и С1-6алкоксикарбонил-Н(Ка)-; где С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6циклоалкил, С1-6алкокси, С1-6алкил-5(О)2,·-, С1-6алкилкарбонил-Н(Ка)-, С1-6алкоксикарбонил-Н(Ка)- могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из Кр;
Кь независимо выбран, для каждого случая, из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С36алкенила, С3-6алкинила, С3-6циклоалкила, С1-6алкил^(О)2-, С1-6алкоксикарбонил-, К/К^Ы-карбонил- и К/К^^Ог-; где С1-6алкил, С3-6алкенил, С3-6алкинил, С3-6циклоалкил и С1-6алкил^(О)2-, С1-6алкоксикарбонил- могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из Кр;
К1 и К1 независимо выбраны для каждого случая из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, С36циклоалкила, гетероциклила и гетероциклилкарбонила; причем С1-4алкил и С3-6циклоалкил могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из фтора, гидроксила, циано, КаКΝ-, КаКΝ-карбонил- и С1-3алкокси, и где гетероциклил и гетероциклилкарбонил могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила, С1-6алкокси, галоС1-6алкила, гидроксилС1-6алкила, КаКьЫ-С1-6алкила- и С1-6алкоксиС1-6алкиловой группы; и где если указанный гетероциклил или гетероциклилкарбонил содержит фрагмент -ΝΗ, то указанный атом азота может быть необязательно замещен одной или более группами С1-6алкила, С3-6алкенила, С3-6алкинила, С3-6циклоалкила, С1-6алкил^(О)2- и С1-6-алкилкарбонила, или К1 и К1, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может иметь дополнительный гетероатом, выбранный из О, δ или Ν; причем ука- 6 025526 занное 4-7-членное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено у атома углерода одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидроксила, оксо, циано, С1-6алкила, С1-6алкокси, ККР-, Κ'ΚΙΝ-802- и КаКР-карбонил-; где указанный С1-6алкил или С1-6алкокси может быть необязательно замещен фтором, гидроксилом или циано; и где указанное 4-7-членное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено у атома азота одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила и К'КР-карбонил-; и где указанный С1-6алкил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидроксила, циано;
Кр независимо выбран, для каждого случая, из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, С1-6алкокси, ρΉΝ-, Р'Рр-карбонил-, Κ1ΚΙΝ-802- и К?К^-карбонилР(Ка)-;
где гетероциклил представляет собой насыщенную или частично ненасыщенную 4-10-членную кольцевую структуру, включая мостиковые или конденсированные кольца, структуры которых содержат от одного до трех гетероатомов, таких как азот, кислород и сера, и где это возможно, связанную с соседним радикалом через атом углерода или азота;
где гетероарил представляет собой моноциклическую ароматическую 5-6-членную кольцевую систему, содержащую от одного до трех гетероатомов, таких как азот, кислород и сера и, где это возможно, связанную с соседним радикалом через атом углерода или азота;
и их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры.
В некоторых вариантах реализации КВ5 и КВ6 могут быть независимо выбраны, для каждого случая, из группы, состоящей из водорода, фтора, циано и С1-2алкила. Например, КВ5 и КВ6 могут быть водородом.
В некоторых вариантах реализации КВ1 трициклического соединения формулы II может быть выбран из группы, состоящей из Н, Р или С1-2алкила. Например, КВ1 может быть Н или метилом.
В некоторых вариантах реализации Υ представляет собой связь.
В настоящем документе представлены, например, трициклические соединения, представленные формулами 1а, 1Ь, 1с и 1д
где Ό2 представляет собой 6-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве гетероатома кислород;
X2 представляет собой +-А2-С(КВ5КВ6)-*, где + и * указывают точки присоединения X2, как показано в формуле IV;
А2 представляет собой О;
А3 выбран из группы, состоящей из О или Ν(ΚΝ3);
КВ1 выбран из группы, состоящей из Н, Р, ОН. СР С1-2алкокси или С1-3алкила; где С1-3алкил и С12алкокси необязательно замещены группой, выбранной из ОН, С1-2алкокси, СР или одним или более атомами фтора;
КА1 выбран, независимо для каждого случая, из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-4алкила или С1-3алкокси; где С1-4алкил или С1-3алкокси необязательно замещен одним или более атомами фтора;
η равен 0, 1 или 2;
КА2 выбран из группы, состоящей из водорода, Κ1ΚΙΝ-, гетероциклила, гетероциклилокси и гетероциклил-РК')-; где указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из К6, и где если указанный гетероциклил содержит фрагмент -ΝΗ, то этот азот может быть необязательно замещено одной или более группами Кь; или
- 7 025526
КА2 выбран из группы, состоящей из: С1-6алкила, С2-балкенила, С2_балкинила, С3_бциклоалкила, С^ 6алкокси, С3-6алкенилокси, С3-6алкинилокси, С3-6циклоалкокси, С1-6алкил-8(О)„- (где ν равен 0, 1 или 2), С1-6алкил-И(Ка)-. С1-6алкил-И(Ка)-карбонил-, С1-6алкилкарбонил-Ы(Ка)-, С1-6алкил-Н(Ка)-карбонил-М(Ка)-, С1-6алкил-Н(Ка)-§О2-, С1-6алкил-8О2-Н(Ка)-, С1-6алкоксикарбонил-Ы(Ка)-, С1-6алкилкарбонил-Ы(Ка)-С1-6алкил-, С1-6алкил-Н(Ка)-карбонил-С1-6алкил-, С1-6алкоксиС1-6алкил-; где С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6циклоалкил, С1-6алкокси, С3-6алкенилокси, С3-6алкинилокси, С3-6циклоалкокси, С1-6алкил-8(О)„-, С16алкил-Ы(Ка)-, С1-6алкил-Н(Ка)-карбонил-, С1-6алкилкарбонил-Ы(Ка)-, С1-6алкил-Н(Ка)-карбонил-М(Ка)-, С1-6алкил-Н(Ка)-§О2-, С1-6алкил-8О2-Н(Ка), С1-6алкоксикарбонил-Ы(Ка)-, С1-6алкилкарбонил-Ы(Ка)С1-6алкил-, С1-6алкил-Н(Ка)-карбонил-С1-6алкил-, С1-6алкокси-С1-6алкил может быть необязательно замещен Кр, фенилом, фенокси, гетероарилом, гетероарилокси, гетероарил-(ЫКа)-, гетероциклилом, гетероциклилокси или гетероциклил-И(Ка)-; и где указанный гетероарил или фенил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из Кг; и где указанный гетероциклил может быть необязательно замещено одним или более заместителями, выбранными из К6; и где если указанный гетероциклил содержит фрагмент -ΝΗ, то этот атом азота может быть необязательно замещено одной или более группами Кь;
КС5 и КС6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, гидроксила, циано, С1-4алкила или С1-2алкокси; где С1-2алкил и С1-2алкокси могут быть необязательно замещены заместителем или заместителями, выбранными из группы, состоящей из: одного или более атомов фтора, циано, гидроксила или Ν(Κ.''Κ.Ι:ι);
Ка и К1 независимо выбраны, для каждого случая, из группы, состоящей из водорода и С1-3алкила; где С1-3алкил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из фтора, циано, оксо и гидроксила;
или Ка и Кь, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-6-членное гетероциклическое кольцо, которое может иметь дополнительный гетероатом, выбранный из О, δ или Ν; где указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, циано, оксо или гидроксила;
Кг независимо выбран, для каждого случая, из группы, состоящей из Кр, водорода, С1-6алкила, С36циклоалкила. С2-6алкенила, С2-6алкинила, С1-6алкокси, С1-6алкил^(О)„- (где ν равен 0, 1 или 2), С16алкилкарбонил-Ы(Ка)- и С1-6алкоксикарбонил-Ы(Ка)-; где С1-6алкил, С3-6циклоалкил, С2-6алкенил, С26алкинил, С1-6алкокси, С1-6алкил^(О)„-, С1-6алкилкарбонил-Н(Ка)-, С1-6алкоксикарбонил-Ы(Ка)- могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из Кр;
Кд независимо выбран, для каждого случая, из группы, состоящей из Кр, водорода, оксо, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила, С1-6алкокси, С1-6алкил^(О)„- (где ν равен 0, 1 или 2), С16алкилкарбонил-Ы(Ка)- и С1-6алкоксикарбонил-Ы(Ка)-; где С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6циклоалкил, С1-6алкокси, С1-6алкил^(О)„-, С1-6алкилкарбонил-Ы(Ка)-, С1-6алкоксикарбонил-Ы(Ка)- могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из Кр;
Кь независимо выбран, для каждого случая, из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С36алкенила, С3-6алкинила, С3-6циклоалкила, С1-6алкил^(О)2-, С1-6алкоксикарбонил-, К?кА-карбонил- и К?КА^О2-; где С1-6алкил, С3-6алкенил, С3-6алкинил, С3-6циклоалкил и С1-6алкил^(О)2-, С1-6алкоксикарбонил- могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из Кр;
К1 и К1 независимо выбраны для каждого случая из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, С36циклоалкила, гетероциклила и гетероциклилкарбонила; причем С1-4алкил и С3-6циклоалкил могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из фтора, гидроксила, циано, ΚΚ’Ν-, КК^Ы-карбонил- и С1-2алкокси, и где гетероциклил и гетероциклилкарбонил могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила, С1-6алкокси, галоС1-6алкила, гидроксилС1-6алкила, КаК^-С1-6алкила- и С1-6алкоксиС1-6алкиловой группы; и где если указанный гетероциклил или гетероциклилкарбонил содержит фрагмент -ΝΗ, то указанный атом азота может быть необязательно замещен одной или более группами С1-6алкила, С3-6алкенила, С3-6алкинила, С3-6циклоалкила, С1-6алкил^(О)2- и С1-6алкилкарбонила: или К1 и К1, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может иметь дополнительный гетероатом, выбранный из О, δ или Ν; причем указанное 4-7-членное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено у атома углерода одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидроксила, оксо, циано, С1-6алкила, С1-6алкокси, КК^-, К^А^О^и КаКьЫ-карбонил-; где указанный С1-6алкил или С1-6алкокси может быть необязательно замещен фтором, гидроксилом или циано; и где указанное 4-7-членное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено у атома азота одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила и КК^-карбонил-; и где указанный С1-6алкил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидроксила, циано;
Кр независимо выбран, для каждого случая, из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, С1-6алкокси, Β^Ν-, К'к'Н-карбонил-. К1К?Ы^О2 и КА^карбонил-^КД-;
где гетероциклил представляет собой насыщенную или частично ненасыщенную 4-10-членную
- 8 025526 кольцевую структуру, включая мостиковые или конденсированные кольца, структуры которых содержат от одного до трех гетероатомов, таких как азот, кислород и сера, и где это возможно, связанную с соседним радикалом через атом углерода или азота;
где гетероарил представляет собой моноциклическую ароматическую 5-6-членную кольцевую систему, содержащую от одного до трех гетероатомов, таких как азот, кислород и сера и, где это возможно, связанную с соседним радикалом через атом углерода или азота;
и его фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры.
В некоторых вариантах реализации КА1 трициклического соединения формулы IV может быть водородом или фтором.
В других вариантах реализации КА2 трициклического соединения формулы IV может быть выбран из группы, состоящей из водорода, Ρ1ΡΙΝ, гетероциклила, С1-6алкила, С3-6алкенила, С3-6циклоалкила, С16алкокси; причем указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более группами К6; и где если указанный гетероциклил содержит фрагмент -ΝΗ, то этот атом азота может быть необязательно замещен одной или более группами Кь; и где указанный С1-6алкил, С3-6алкенил, С36циклоалкил и С1-6алкокси может быть необязательно замещен одной или более группами Кр.
В настоящем документе представлены также соединения, которые могут быть выбраны из группы, состоящей из цис-(3аК8,9ЬК8)-7-(бензолсульфониламино)-1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6карбоновой кислоты; цис-(3аК8,9ЬК8)-7-[2-(3-диэтиламинопропил)-4-фторбензолсульфониламино]1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновой кислоты; цис-(3аК8,9ЬК8)-7-[2-(3-{пирролидин-1-ил}пропил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновой кислоты; цис-(3 аК8.9ЬК8) -7- [2-((Ζ)-3 -диэтиламинопроп-1 -енил)-4 -фторбензолсульфониламино]-1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновой кислоты; цис-(3аК,9ЬК)-7-[2-(^)-3диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6карбоновой кислоты; цис-(3а8,9Ь8)-7-[2-(^)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновой кислоты; 7-[2-(^)-3-диэтиламинопроп-1енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,2-дигидрофуро[2,3-с]хинолин-6-карбоновой кислоты формиатной соли; 7-(бензолсульфониламино))-1,2-дигидрофуро[2,3-с]хинолин-6-карбоновой кислоты формиатной соли; цис-(3аК.8,9ЬК.8)-7-[2-(^)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]1,2,3а,4,5,9Ь-гексагидрофуро[2,3-с]хинолин-6-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К.)-5-[2-(^)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК,7Ь8)-5-[2-(^)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1а8,7ЬК)-5-[2-(^)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК.8,7Ь8К.)-5-[2-(^)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-7Ь-метил1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)-5-[2-((Е)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-7Ь-метил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4карбоновой кислоты; цис-(3аК8,9ЬК8)-7-[2-(4-диметиламинобутиламино)бензолсульфониламино]1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновой кислоты; (1аК,7Ь8)-5-[2-(3-диэтиламинопропил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК.8,7Ь8К.)-5-[2-(^)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1-дифтор-1,1 а,2,7Ьтетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК,7Ь8)-5-[2-(^)-3-диэтиламинопроп-1-енил)4-фторбензолсульфониламино] -1,1 -дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1а8,7ЬК)-5-[2-(^)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1-дифтор1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К.)-5-[2(^)-3-этиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК,7Ь8)-5- [2((Ζ)-3 -этиламинопроп-1 -енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1а8,7ЬК.)-5-[2(^)-3-этиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1'1,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)-5{2[(Ζ)-3 -(пирролидин-1 -ил)проп-1 -енил] -4-фторбензолсульфониларлино }-1,1 а,2,7Ь-тетрагидроцикло пропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК,7Ь8)-5-{2[^)-3-(пирролидин-1-ил)проп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1а8,7ЬК)-5{2[^)-3-(пирролидин-1-ил)проп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)-5-[2-(3-диметиламинопропиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК,7Ь8)-5-[2-(3-диметиламинопропиламино)бензол-сульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1а8,7ЬК)-5-[2-(3-диметиламинопропиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)-5-[2-(4диметиламинобутиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4карбоновой кислоты; (1аК,7Ь8)-5-[2-(4-диметиламинобутиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1а8,7ЬК)-5-[2-(4диметиламинобутиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)-5-[2-(5-диметиламинопентиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь- 9 025526 тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)-5-{2[(2)-3-(пропан-2ил)аминопроп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)-5-{2[(2)-3-((8)-3-гидроксипирролидин-1-ил)аминопроп-1-енил]-4фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1аК8,7Ь 8К)-5 -{2[(Ζ)-3-((Κ)-3 -гидроксипирролидин-1 -ил)аминопроп-1 -енил] -4 -фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)-5-[2(^)-4-диэтиламинобут-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК,7Ь8)-5-[2(^)-4-диэтиламинобут-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1а8,7ЬК)-5-[2(^)-4-диэтиламинобут1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)-5-{2-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)-этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)-5-{2[^)-3-(азетидин-1-ил)проп-1-енил]4- фторбензол-сульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1аК8,7Ь 8К)-5 -{2[(Ζ)-3-(3 -гидроксиазетидин-1 -ил)проп-1 -енил] -4-фторбензолсульфониламино } 1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)-5-{2[^)-3-(азетидин-1ил)пропил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)-5-[2(^)-4-диэтиламинобутил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)-5-{2-[Ы-(4-диметиламинобутил)-М-метиламино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)-5-{2-[((8)-1-этилпирролидин-3-илкарбамоил)метил]-4-фтор-бензолсульфониламино}1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)-5-[2-(1-этилазетидин-3ил)-4-фторбензолсульфониламино]4,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)-5-{2-[((К)-1-этилпирролидин-3-илкарбамоил)метил]-4-фторбензолсульфониламино}1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)-5-{2-[2-(пирролидин-1ил)этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)-5-[2-((К)-1-этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1а8,7ЬК)-5-[2-((К)-1-этилпирролидин-3-илметил)-4фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1аК,7Ь8)-5-[2-((К)-1-этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфонил-амино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)-5-{2-[((8)-1-этилпирролидин-2-ил)карбониламинометил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)-5-[2-(4-диметиламинобутириламино)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)-5-[2-((8)-1-этилпирролидин-3илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)-5-[2-(3-диметиламинопропилкарбамоил)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)-5-(2-{[Ы-((8)-1-этилпирролидин-3-ил)-Н-метилкарбамоил]метил}-4-фтор-бензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)-5-(2-{ [Ы-((К)-1-этилпирролидин-3-ил)-М-метилкарбамоил]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)5- {2-[2-((8)-1-этилпирролидин-2-ил)этиламино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)-5-{2-[2-((К)-1-этилпирролидин-2-ил)этиламино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)-5-[2(3-Ы,М,-диэтиламинопропиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)-5-(2-{ [((К)-1-этилпирролидин-2-ил)карбониламино]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)5-{2-[(1-этилазетидин-3-илметил)амино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4 -карбоновой кислоты; (1 а8,7ЬК)-5 - [2-((Ζ) -3 -диэтиламинопроп-1 -енил)бензолсульфониламино] 1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК,7Ь8)-5-[2-(^)-3-диэтиламинопроп-1 -енил)бензолсульфониламино] -1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)-5-(2-{Ы-[((К)-1-этилпирролидин-2-ил)карбонил]-М-метиламинометил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)-5-(2-{Ы[((8)-1-этилпирролидин-2-ил)карбонил]-Ы-метиламинометил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклопрола[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)-5-[2-(4-диметиламинобутиламино)4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1аК8,7Ь8К)-5-{2-[(К)-1-этилпирролидин-3-илметил)амино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)-5-{2-[((8)-1-этилпирролидин-3-илметил)амино]бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)-5-[2-(4-этил-2-оксопиперазин-1-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)-5-[2-(1-этилпиперидин-4-илметил)-4фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1аК8,7Ь8К)-5-{2-[2-(1-этилазетидин-3-ил)этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ь8К)-5-{2-[((8)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)ами- 10 025526 но]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты, (1аК§,7Ь8К)-5-{2-[((К)-1-азабицикло-[2.2.2]окт-3-ил)амино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК§,7Ь8К)-5-(2-{ [((§)-1-этилпирролидин-3-карбонил)амино]метил}-4-фтор-бензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК§,7Ь8К)-5-{2-[2-((К)-1-этилпирролидин-3-иламино)этил]-4-фтор-бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аКБ,7Ь8К)-5-{2-[((К)1-этилпирролидин-3-ил)амино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4карбоновой кислоты; (1аКБ,7Ь8К)-5-{2-[((§)-1-этилпирролидин-3-ил)амино]бензолсульфониламино}1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аКБ,7Ь8К)-5-(2-{[((К)-1-этилпирролидин-3-карбонил)амино]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК§,7Ь8К)-5-[2-((2)-3-диэтиламино-2-метилпроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аКБ,7Ь8К)-5-{2[2-((К)-1-этилпирролидин-3 -ил)этиламино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК§,7Ь8К)-5-{2-[2-((§)-1-этилпирролидин-3-ил)этиламино]-бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК,7Ь8)-5-[2((8)-1-этилпирролидин-3-илоксиметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК,7Ь8)-5-[2-((К)-1-этилпирролидин-3-илоксимегил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК,7Ь8)-5-[2(1-этилпиперидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен4-карбоновой кислоты; (1аК,7Ь8)-5-{2-[2-((К)-1-этилпирролидин-2-ил)этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; и их фармацевтически приемлемых солей, стереоизомеров, сложных эфиров и пролекарств.
Способы получения соединений, описанных в настоящем документе, представлены ниже со ссылкой на схемы 1-3. В реакциях, описанных ниже, может быть необходима защита химически активных функциональных групп (таких как гидроксил, амино, тио или карбоксильные группы) во избежание их нежелательного участия в указанных реакциях. Внедрение таких групп и способы, необходимые для их внедрения и удаления, известны специалистам в данной области (см., например, Сгееие, АнК РгоЮсбуе Сгоирк ίη Огдашс ЗуШНекб. 2-е издание (1999)). Стадия снятия защиты может быть конечной стадией синтеза, так что снятие защитных групп дает соединения формулы I, описанные в настоящем документе, или представленные, например, общей формулой I, ниже. Исходные материалы, используемые в следующих схемах, могут быть приобретены или получены по способам, описанным в химической литературе, или их адаптацией, с использованием способов, известных специалистам в данной области. Порядок выполнения стадий может варьироваться в зависимости от внедряемых групп и используемых реагентов, но он понятен специалистам в данной области. Общая синтетическая стратегия, используемая для получения трициклических соединений Общей формулы I, изображена на схеме 1. Трициклическая система может быть собрана различными путями, исхода из соответствующим образом замещенного и защищенного фенилового кольца 1А. Группа С' представляет собой надлежащим образом защищенную карбоновую кислоту, такую как метил- или трет-бутилкарбоксилат, или представляет собой функциональную группу, которая может быть легко превращена в карбоновую кислоту, такую как нитрил или альдегид. Группа С представляет собой сульфонамидную группу или функциональную группу, которая затем может быть превращена в сульфонамидную группу, такую как соответствующим образом защищенный анилин. Кольцо В' может быть напрямую присоединено к замещенному фениловому кольцу с образованием промежуточного соединения 1В, а затем может быть образовано кольцо И' путем внутримолекулярной реакции с образованием промежуточного соединения 1Е. Альтернативно, кольцо В' может быть присоединено к замещенному фениловому кольцу 1А через линкер, X', с образованием промежуточного соединения 1С, а затем может быть образовано кольцо И' путем внутримолекулярной реакции с образованием промежуточного соединения 1Е. Альтернативно, кольцо И' может быть создано на замещенном фениловом кольце с образованием промежуточного соединения 1И, а затем соединено с кольцом В' с образованием промежуточного соединения 1Е. Для обеспечения заданных насыщенных или частично ненасыщенных кольцевых систем могут быть необходимы модификации колец В' и И', и они могут быть выполнены до образования трициклического ядра или после него. Например, если кольцо В' представляет собой дигидро- или тетрагидрофуран, оно может быть получено из соответствующего фуранового соединения гидрированием в присутствии металлического катализатора (например, палладия или гидроксида палладия на твердой подложке, такой как углерод) в растворителе (таком как этилацетат, этанол или диоксан), необязательно в присутствии кислоты (такой как уксусная кислота). Гидрирование может быть осуществлено на любой стадии в ходе синтеза соединений, как до, так и после образования трициклического ядра. Соединения формулы I могут быть получены из промежуточного соединения 1Е удалением всех защитных групп. Альтернативно, для 1Е могут быть выполнены дополнительные модификации, такие как модификации у С, до удаления всех защитных групп, с образованием соединений общей формулы I. Конкретные стадии синтетического процесса более подробно описаны ниже.
- 11 025526
схема 1
На схеме 1, стадия (ί), соединения структуры 1А могут быть связаны в диапазоне условий в соединения структуры 1В', где В' представляет собой соответствующе кольцо для получения соединений типа 1В. Для внедрения кольца В' может потребоваться ряд стадий и получение ряда промежуточных соединений. Также могут потребоваться защитные группы. Если К1 представляет собой соответствующую группу (такую как галогенид или трифлат), то 1В' может быть преобразовано в 1В образованием углерод-углеродной связи. Углерод-углеродная связь может быть образована взаимодействием соединений структуры 1В', где К3 представляет собой группу борана, бороната или бороновой кислоты (такую как 2формилфуран-3-боронат), в присутствии палладиевого катализатора (такого как хлорид палладия бррГ или трис-(дибензилиденацетон)дипалладий), в присутствии основания (такого как карбонат цезия) и соответствующего реагента (такого как фосфин, например, три-трет-бутилфосфония тетрафторборат или трифенилфосфин) в соответствующем растворителе (таком как диоксан, вода или тетрагидрофуран, или их смеси) и при соответствующих условиях (таких как нагревание, например, нагревание при 80-120°С в течение 1-2 ч или микроволновое излучение при 120-160°С в течение от 10 мин до 1 ч), для получения 1В. Специалистам в данной области известно большое многообразие соответствующих реагентов и условий для связывания органоборонагов, боронатов и бороновых кислот до соединений, таких как 1А. [Например, смотри §и7ик1, СЬет. Кеу. 1995, 95, 2457; 8и/ик1, Мобегп Агепе СЬеш181гу 2002, 53-106]. Альтернативно, углерод-углеродная связь на схеме 1, стадия (ί) может быть образована связыванием соединений структуры 1В', в которых В' представляет собой соответствующее кольцо, и где К3 представляет собой триапкилстаннан (такой как три-Ы-бутилстаннан) с соединениями структуры 1А, где К представляет собой соответствующую группу (такую как галогенид или трифлат) в присутствии палладиевого катализатора (такого как палладия хлорид бррГ), в соответствующем растворителе (таком как диметоксиэтан или тетрагидрофуран) и при соответствующих условиях (таких как нагревание при 80-120°С в течение 12 ч или микроволновым излучением при 120-160°С в течение от 10 мин до 1 ч), для получения 1В. Специалистам в данной области известно большое многообразие соответствующих реагентов и условий для связывания станнанов до арилгалогенидов, таких как 1 А. [Например, смотри 8шйЬ, МагсЬ, МатсЬ'8 Абуапсеб Отдашс СЬеш181ту, 5е издание, \УПеу: Нью-Йорк, 2001, сс. 931-932; Эе 8ои/а. СиггеШ Отдашс 8упШе818 2006, 3(3), 313-326].
Альтернативно, соединения структуры 1А, где К1 представляет собой соответствующую группу (такую как галогенид или трифлат), могут быть обработаны, например, диборонатом (таким как биспинаколатодибор) в присутствии палладиевого катализатора (такого как хлорид палладия бррГ) и основания (такого как ацетат калия или диизопропиламин) в соответствующем растворителе (таком как смесь диоксана и воды) и при соответствующих условиях (таких как нагревание, например, при 80-120°С в течение 1-2 ч или микроволновым излучением при 120-160°С в течение от 10 мин до 1 ч), для получения соединения структуры 1А, где К1 представляет собой боронат. Специалистам в данной области известно большое многообразие соответствующих реагентов и условий для превращения арилгалогенида (или арилтрифлата) в арилборонат (или арилборан) [например, смотри МагеЬаИ СЬеш1гас15 2000, 13(4), 219222]. Арилборонат (или арилборан), образованный таким образом, может быть затем обработан соединениями структуры 1В' (где К3 представляет собой галоген или трифлат) в присутствии соответствующих реагентов, таких как фосфин (например, три-трет-бутилфосфония тетрафторборат), основания (такого как карбонат цезия) и катализатора (такого как трис-(дибензилиденацетон)дипалладий) в соответствующем растворителе (таком как смесь воды и диоксана) при соответствующих условиях (таких как нагревание при 80-120°С в течение 1-2 ч или микроволновым излучением при 120-160°С в течение от 10 мин до 1 ч), для получения соединений структуры 1В.
На схеме 1, стадия (ιν), группы К2 И К4 соединения 1В могут быть связаны вместе для получения группы X', которая образует Ό'-кольцо. К2 или К4 на стадии (ί) могут быть замаскированы защитными
- 12 025526 группами, а перед образованием группы X' может потребоваться снятие защиты. Альтернативно, может быть необходима химическая модификация К2 или К4 перед образованием группы X'. Например, если К2 или К4 представляет собой нитрогруппу, то эта группа может быть восстановлена, например, с использованием водорода в присутствии соответствующего катализатора (такого как палладий на твердой подложке, такой как углерод); или обработкой неорганическим восстановителем (таким как хлорид олова (II) в ДМФ), с образованием аминогруппы. Например, если К2 или К4 представляет собой гидроксиалкиловую группу, то эта группа может быть обработана окислителем (таким как реагент Джонса или диоксид марганца) с образованием альдегида; или другим окислителем (таким как пермагнагант калия) с образованием карбоновой кислоты. Например, если К2 или К4 представляет собой альдегид, то эта группа может быть обработана окислителем (таким как перманганат калия) с образованием карбоновой кислоты, или восстановителем (таким как боргидрид натрия) с образованием спирта. Например, если К2 или К представляет собой кетон, то эта группа может быть обработана восстановителем (таким как боргидрид натрия) с образованием вторичного спирта. Например, если К2 или К4 представляет собой карбоновую кислоту или сложный эфир, то эта группа может быть обработана восстановителем (таким как алюмогидрид лития) с образованием спирта. Например, если К2 или К4 представляет собой алкеновую группу, то эта группа может быть обработана бораном (таким как 9-боробициклононан) и преобразована в первичный или вторичный спирт.
Образование линкера X' может быть выполнено рядом способов, известных специалистам в данной области. Например, если одна из двух групп К и К представляет собой гидроксил, а другая представляет собой замещенный алкиловый спирт, то 1В может быть обработано дегидратирующим агентом (таким как диизопропилазодикарбоксилат) в присутствии фосфина (такого как трифенилфосфин) для получения 1Е, где X' представляет собой простой эфир. Альтернативно, если одна из двух групп К2 или К4 представляет собой гидроксил, а другая группа представляет собой алкиловую группу, замещенную уходящей группой (такой как галоген, тозилат или трифлат), то 1В может быть обработано основанием (таким как диизопропилэтиламин, карбонат калия или гидрид натрия) с образованием 1Е, где X' представляет собой простой эфир. Альтернативно, если одна из групп К2 или К4 представляет собой карбоновую кислоту, а другая группа представляет собой апкилгалогенид или сульфонат, то 1В может быть обработано основанием, таким как диизопропилэтиламин, карбонат калия или гидрид натрия, с образованием 1Е, где X' представляет собой сложный эфир. Альтернативно, если одна из двух групп К2 или К4 представляет собой гидроксил или замещенный алкиловый спирт, а другая группа представляет собой карбоновую кислоту или сложный эфир карбоновой кислоты, то 1В может быть обработано кислотой (такой как хлороводородная кислота) или дегидратирующим агентом (таким как дициклогексилкарбодиимид или уксусный ангидрид) для получения 1Е, где X представляет собой сложный эфир.
Альтернативно, если одна из двух групп К2 или К4 у 1В представляет собой гидроксил или замещенный алкиловый спирт, а другая группа представляет собой карбоновую кислоту, то указанная карбоновая кислота может быть сначала преобразована в смешанный ангидрид (например, обработкой 2,4,6трихлорбензоилхлоридом) или в активированный сложный эфир (например, обработкой НАТИ в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин или пиридин), а полученный смешанный ангидрид или активированный сложный эфир может быть затем обработан основанием (таким как диизопропилэтиламин, пиридин или карбонат калия) с образованием 1Е, где X' представляет собой сложный эфир.
Альтернативно, если одна из групп К2 или К4у 1В представляет собой амин или замещенный алкиламин, а другая группа представляет собой карбоновую кислоту, то карбоновая кислота может быть преобразована в активированный сложный эфир (например, обработкой НАТИ и основанием, таким как диизопропилэтиламин или пиридин, или ТВТи в присутствии Ν-метилморфолина), а полученный активированный сложный эфир может быть затем обработан основанием для получения 1Е, где X' представляет собой амид.
Альтернативно, если одна из двух групп К2 или К4у 1В представляет собой амин или замещенный алкиламин, а другая группа представляет собой карбоновую кислоту, то 1В может быть затем обработано дегидратирующим агентом (таким как диизопропилкарбодиимид) с образованием 1Е, где X' представляет собой амид. Альтернативно, если одна из двух групп К2 или К4 представляет собой амин или замещенный алкиламин, а другая группа представляет собой алкиловую группу, замещенную уходящей группой (такой как галоген, тозилат или трифлат), то 1В может быть обработано основанием (таким как диизопропилэтиламин, пиридин или карбонат калия) с образованием 1Е, где X' представляет собой замещенный амин. Альтернативно, если одна из двух групп К2 или К4 представляет собой альдегид, а другая группа представляет собой фосфоран (такой как алкилтрифенилфосфоран) или алкилфосфонат (такой как диэтиловый эфир алкилфосфоновой кислоты), то 1В может быть обработано основанием (таким как диизопропилэтиламин, карбонат калия или гексметилдисилазид натрия) с образованием 1Е, где X' представляет собой алкен, который может быть или может не быть дополнительно замещен.
Альтернативно, если одна из двух групп К2 или К4 представляет собой амин, а другая группа представляет собой альдегид, то 1В может быть обработано кислотой (такой как п-толуолсульфоновая кислота) или кислотой Льюиса (такой как тетрахлорид олова) для получения 1Е, где X' представляет собой -ΟΒ=Ν- или -Ν=ΟΒ.-. На схеме 1, стадия (ίί), соединения структуры 1А могут взаимодействовать с 1С' с
- 13 025526 образованием линкера X' и давать соединения структуры 1С. Для образования линкера X' в соединениях структуры 1С может потребоваться ряд стадий и получение ряда промежуточных соединений, а также может потребоваться использование защитных групп.
Например, если одна из двух групп К2 или К6 представляет собой гидроксильную группу, а другая группа представляет собой замещенный алкиловый спирт, то 1А и 1С могут быть обработаны дегидратирующим агентом (таким как диизопропилазодикарбоксилат) в присутствии фосфина (такого как трифенилфосфин), для получения 1С, где X' представляет собой простой эфир. Альтернативно, если одна из двух групп К2 или К4 представляет собой гидроксил, а другая группа представляет собой алкиловую группу, замещенную уходящей группой (такой как галоген или мезилат), то 1А и 1С могут быть обработаны основанием (таким как диизопропилэтиламин, карбонат калия или гидрид натрия) с образованием 1С, где X' представляет собой простой эфир. Альтернативно, на схеме 1, стадия (ίί), если одна из двух групп К2 или К6 представляет собой гидроксил или алкиловый спирт, а другая группа представляет собой карбоновую кислоту, то указанная карбоновая кислота может быть преобразована в ацилгалогенид (например, обработкой тионилхлоридом или оксалилхлоридом) или в смешанный ангидрид (например, обработкой 2,4,6-трихлорбензоилхлоридом в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин), или в активированный сложный эфир (например, обработкой НАТИ в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин или пиридин, или обработкой диизопропилкарбодиимидом в присутствии НОВТ), затем 1А и 1С могут быть связаны с образованием 1С, где X' представляет собой сложный эфир.
Альтернативно, если одна из двух групп К2 или К6 представляет собой амин или алкиламин, а другая группа представляет собой карбоновую кислоту, то указанная карбоновая кислота может быть преобразована в ацилгалогенид (например, обработкой тионилхлоридом или оксалилхлоридом) или в смешанный ангидрид (например, обработкой 2,4,6-трихлорбензоилхлоридом в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин), или в активированный сложный эфир (например, обработкой НАТИ в присутствии диизопропилэтиламина или пиридина, или обработкой диизопропилкарбодиимидом в присутствии НОВТ), затем 1А и 1С могут быть связаны с образованием 1С, где X' представляет собой амид.
Альтернативно, если одна из двух групп К2 или К6 представляет собой амин или замещенный алкиламин, а другая группа представляет собой алкиловую группу, замещенную уходящей группой (такой как галоген или трифлат), то 1А и 1С могут быть обработаны основанием (таким как диизопропилэтиламин, пиридин или карбонат калия) с образованием 1С, где X' представляет собой замещенный амин.
Альтернативно, если одна из двух групп К2 или К6 представляет собой альдегид, а другая группа представляет собой фосфоран (такой как алкилтрифенилфосфоран) или алкилфосфонат (такой как диэтиловый эфир алкилфосфоновой кислоты), то 1А и 1С могут быть обработаны основанием (таким как диизопропилэтиламин или карбонат калия, или гексметилдисилазид натрия) с образованием 1С, где X' представляет собой алкен, который может быть или может не быть дополнительно замещен.
На схеме 1, стадия (ν), соединения структуры 1Е могут быть получены из соединений структуры 1С взаимодействием групп К1 и К5 в диапазоне условий для образования углерод-углеродной связи. Если одна из групп К1 или К5 представляет собой соответствующую группу (такую как галогенид или трифлат), а другая группа представляет собой боран, боронат или бороновую кислоту, то, в присутствии палладиевого катализатора (такого как хлорид палладия άρρί) и в присутствии основания (такого как карбонат цезия), в соответствующем растворителе (таком как диоксан, вода или тетрагидрофуран, или их смеси) и при соответствующих условиях (таких как нагревание, например, нагревание при 80-120°С в течение 1-2 ч или микроволновое излучение при 120-160°С в течение от 10 мин до 1 ч), 1С может быть преобразовано в 1Е. Специалистам в данной области известно большое многообразие соответствующих реагентов и условий для связывания органоборонатов, боронатов и бороновых кислот для получения соединений типа 1Е.
Альтернативно, если одна из групп К1 или К5 представляет собой соответствующую группу (такую как галогенид или трифлат), а другая группа представляет собой триалкилстаннан, то углерод-углеродная связь может быть образована в присутствии палладиевого катализатора (такого как хлорид палладия άρρί), в соответствующем растворителе (таком как диметоксиэтан или тетрагидрофуран) и при соответствующих условиях (таких как нагревание при 80-120°С в течение 1-2 ч или микроволновое излучение при 120-160°С в течение от 10 мин до 1 ч) для получения 1Е. Специалистам в данной области известно большое многообразие соответствующих реагентов и условий для связывания арил- или гетероарилстаннанов в арил- или гетероарилгалогениды.
На схеме 1, стадия (ίίί) соединения структуры 1А могут взаимодействовать в диапазоне условий с промежуточными соединениями типа 1Ό' для получения соединений структуры 1Ό. где Ό' представляет собой шести- или семи-членное конденсированное гетероциклическое кольцо, а К9 и К10 представляют собой соответствующие функциональные группы, которые могут быть использованы для получения В'кольца. Группы К1 и К7 могут взаимодействовать между собой с образованием углерод-углеродной связи, а группы К2 и К8 могут взаимодействовать между собой с образованием группы X'. Способы образования бициклических соединений структуры 1Ό из замещенных фениловых колец структуры 1А хорошо известны специалистам в данной области (см. ί’οιηρίΌΐιοηδίνο НсЮгосусйс СйстМгу Εά.: КаЕй/ку, Катк- 14 025526 беп, 8спуеп, апб Тау1ог, Е1кеу1ег, 2008).
Например, соединение структуры 1А, где К2 представляет собой гидроксильную группу, а К1 представляет собой водород, может быть обработано соответствующим образом защищенной и замещенной 3-галопропановой кислотой или сложным эфиром в соответствующем растворителе (таком как тетрагидрофуран или диметилформамид) и в присутствии основания (такого как карбонат натрия или диизопропилэтиламин) при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя, для получения соединения типа 1А, где К2 представляет собой замещенную оксипропановую кислоту или сложный эфир. Это промежуточное соединение может быть обработано соответствующим реагентом (таким как сильная кислота, например, трифлатная кислота) с образованием 1Ό, где К9 представляет собой оксо, К10 представляет собой водород, и X' представляет собой -ОСН2-. Альтернативно, соединение структуры 1А, где К2 представляет собой гидроксил, и К1 представляет собой водород, может быть обработано пропаргилгалогенидом или тозилатом в присутствии основания (такого как карбонат калия или карбонат цезия) в растворителе (таком как ацетон) при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя, с образованием соединения типа 1А, в котором К2 представляет собой пропаргилоксильную группу. Это промежуточное соединение может быть нагрето до ~200°С или обработано соответствующим катализатором (таким как золотой катализатор, например, трифенилфосфин-золота трифламид) в соответствующем растворителе (таком как толуол) при температуре от 80°С до температуры дефлегмации растворителя, для получения соединения структуры 1Ό, где X' представляет собой -ОСН2-, К9 и К10 представляют собой Н, и связь между ними представляет собой двойную связь (то есть хромен). Дальнейшая модификация промежуточных соединений структуры 1Ό, имеющих двойную связь между атомами углерода, к которым присоединены К9 и К10 (таких как хромен), может быть достигнута, например, обработкой гидроборирующим агентом (таким как комплекс боран-ТГФ) с последующим окислением, например, пероксидом водорода с образованием смеси соединений структуры 1Ό, где X' представляет собой ОСН2, К9 представляет собой Н, а К10 представляет собой гидроксильную группу, и где X' представляет собой -ОСН2-, К9 представляет собой гидроксил, а К10 представляет собой Н, которые могут быть разделены хроматографией. Может быть выполнена дальнейшая модификация промежуточного соединения структуры 1Ό, в котором один из К9 и К10 представляет собой Н, а другой представляет собой гидроксил. Например, это промежуточное соединение может быть окислено обработкой окислителем (таким как периодинан Десс-Мартина) с образованием соединения структуры 1Ό, в котором один из К9 и К10 представляет собой Н, а другой представляет собой оксо.
Альтернативно, соединение структуры 1А, в котором К1 представляет собой соответствующую группу (такую как галоген, например, бром или йод, или трифлат), и К2 представляет собой защищенный амин (такой как ацетамид или трифторацетамид), может быть связано с концевым алкином в присутствии палладиевого катализатора (такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0)), необязательно в присутствии дополнительного медного катализатора (такого как йодид меди (I)) в присутствии основания или соли (такой как триэтиламин или ацетат калия), в растворителе (таком как тетрагидрофуран или диметилформамид) при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя, или излучением в микроволновом реакторе при температуре от 100°С до 160°С, для получения соединения структуры 1А, в котором К1 представляет собой замещенный алкин, а К2 представляет собой защищенный амин (такой как ацетамид или трифторацетамид). Альтернативно, соединение структуры 1А, в котором К1 представляет собой соответствующую группу (такую как галоген, например, бром или йод, или трифлат), а К2 представляет собой защищенный амин (такой как ацетамид или трифторацетамид), может быть связано с ацетиленовым станнаном в присутствии палладиевого катализатора (такого как хлорид палладия брр!) в соответствующем растворителе (таком как диоксан, диметоксиэтан или тетрагидрофуран) при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя, или альтернативно излучением в микроволновом реакторе при температуре от 100°С до 160°С, с образованием соединения структуры 1А, в котором К1 представляет собой алкин, а К2 представляет собой защищенный амин (такой как ацетамид или трифторацетамид). На схеме 1, стадия (ίίί), соединение структуры 1А, в котором К1 представляет собой соответствующим образом замещенный алкин, а К2 представляет собой защищенный амин (такой как ацетамид или трифторацетамид), может быть обработано основанием (таким как карбонат калия или метоксид натрия) в соответствующем растворителе (таком как ацетон, ДМФ или метанол) при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя, для получения соединения структуры 1Ό, в котором X' представляет собой ΝΗ. Альтернативно, соединение структуры 1А, в котором К1 представляет собой соответствующим образом замещенный алкин, а К2 представляет собой защищенный амин (такой как ацетамид или трифторацетамид), может быть обработано палладиевым катализатором (таким как бис-(трифенилфосфин)палладия хлорид) в присутствии основания (такого как триэтиламин) и соответствующего катализатора (такого как йодид меди (I)), в растворителе (таком как диметилформамид) при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя, с образованием соединения структуры 1Ό, в котором X' представляет собой ΝΗ. Общая синтетическая стратегия для получения 1Ό показана на схеме 2.
- 15 025526
схема 2
На схеме 2, соединения структуры 1Ό могут быть преобразованы в различные соединения структуры 1Е, с использованием реакций, известных специалистам в данной области. В некоторых случаях могут потребоваться модификации групп К и К в 1Ό для обеспечения возможности создания заданных кольцевых систем. Специалистам в данной области понятно, что перед реакцией может потребоваться защита различных функциональных групп. Конкретные стадии этих синтетических способов более подробно описаны ниже.
На схеме 2, стадия (ί), 1Ό, в котором оба К4 и К10 представляют собой Н, а связь между атомами углерода представляет собой двойную связь, может быть обработано диэтилцинком и дийодметаном, необязательно в присутствии дополнительных реагентов (таких как трифторуксусная кислота или йодид цинка) в растворителе (таком как 1,2-дихлорэтан) при температуре от -78°С до комнатной температуры, для получения соединений структуры 2А, в которых кольцо В' представляет собой циклопропиловое кольцо. Альтернативно, соединения структуры 1Ό, в которых оба К9 и К10 представляют собой Н, а связь между атомами углерода представляет собой двойную связь, могут быть обработаны триметилсульфоксония йодидом или триметилсульфония йодидом в присутствии основания (такого как гидрид натрия) в растворителе (таком как диметилсульфоксид) при температуре от комнатной температуры до 100°С. Альтернативно, соединения структуры 1Ό, в которых оба К9 и К10 представляют собой Н, а связь между атомами углерода представляет собой двойную связь, могут быть обработаны диазометаном в присутствии катализатора (такого как ацетат палладия) в растворителе, таком как диэтиловый эфир, при температуре от 0°С до комнатной температуры.
Альтернативно, соединения структуры 2А могут быть получены двухстадийным способом. Например, на схеме 2, стадия (ίί), 1Ό, в котором оба К9 и К10 представляют собой Н, а связь между атомами углерода представляет собой двойную связь, может быть обработано триметилсилил диазометаном в присутствии катализатора (такого как ацетат палладия) в растворителе (таком как диэтиловый эфир) при температуре от 0°С до комнатной температуры, с образованием промежуточного соединения 2А', в котором Я представляет собой Н, а Я' представляет собой триметилсилиловую группу. На схеме 2, стадия (ίίί), промежуточные соединения 2А', в котором Я представляет собой Н, а Я' представляет собой триметилсилиловую группу, могут быть преобразованы в соединения структуры 2А обработкой источником фторида (например, тетрабутиламмония фторидом) в растворителе (таком как тетрагидрофуран) при температуре от 0°С до комнатной температуры.
Альтернативно, на схеме 2, стадия (ίί), 1Ό, в котором оба К9 и К10 представляют собой Н, а связь между атомами углерода представляет собой двойную связь, может быть обработано галоформом (таким как хлороформ или бромоформ) в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или третбутоксид калия, в присутствии катализатора (такого как триэтилбензиламмония хлорид или тетрабутиламмония бромид) в смеси воды и галогенированного растворителя (такого как дихлорметан или дихлорэтан), или альтернативно в избытке галоформа при температуре от комнатной температуры до 80°С, для получения промежуточного соединения 2А', в котором оба Я и Я' представляют собой хлор или бром. На схеме 2, стадия (ίίί), промежуточные соединения 2А', в которых оба Я и Я' представляют собой хлор или бром, могут быть превращены в соединения структуры 2А обработкой основанием (таким как метоксид натрия или трет-бутоксид натрия) в растворителе (таком как тетрагидрофуран) при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя. Альтернативно, промежуточные соединения 2А', в которых оба Я и Я' представляют собой хлор или бром, могут быть преобразованы в соединения структуры 2А восстановлением; например, обработкой алюмогидридом лития в растворителе (таком как тетрагидрофуран) при температуре от 0°С до температуры дефлегмации растворителя, или альтернативно, например, гидрогенированием с использованием катализатора (такого как палладий на углероде) в
- 16 025526 растворителе (таком как метанол или этанол), необязательно в присутствии основания (такого как триэтиламин). Альтернативно, промежуточные соединения 2А', в которых оба 1 и 1' представляют собой хлор или бром, могут быть преобразованы в соединения структуры 2А в радикальных условиях; например, обработкой гидридом олова (таким как гидрид трибутилолова), необязательно в присутствии радикального инициатора (такого как азо-бис-изобутиронитрил) в растворителе (таком как толуол) при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя. На схеме 2, стадия (ιν), 1Ό, в котором X' содержит карбонил (например, где X' представляет собой -О-С(О)-), и оба К9 и К10 представляют собой Н, а связь между атомами углерода представляет собой двойную связь, может быть превращено в соответствующие соединения 2В обработкой этиленом в растворителе (таком как дихлорметан) при фотохимических условиях.
Альтернативно, соединения структуры 2В могут быть получены многостадийным способом. Например, на схеме 2, стадия (ν), 1Ό, в котором оба К9 и К10 представляют собой Н, а связь между атомами углерода представляет собой двойную связь, может быть обработано акрилатом (таким как этилакрилат) в растворителе (таком как цетонитрил) при фотохимических условиях, для получения промежуточного соединения 2В', в котором 1 представляет собой сложноэфирную группу (такую как этиловый сложный эфир). Этот сложный эфир может быть гидролизован, например, обработкой гидроксидом натрия или гидроксидом лития в растворителе, таком как водный этанол или водный диоксан, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя, с образованием промежуточного соединения структуры 2В', в котором 1 представляет собой карбоновую кислоту. На схеме 2, стадия (νί), кислота может быть удалена, например, нагреванием, например, в хинолине, необязательно в присутствии катализатора (такого как медь) приблизительно до 200°С. На схеме 2, стадия (νίί), 1Ό, в котором К10 представляет собой гидроксил, а К9 представляет собой группу СН2ОН, может быть обработано сульфонилхлоридом (таким как 4-толуолсульфонилхлорид или метансульфонилхлорид) в присутствии основания (такого как триэтиламин), необязательно в присутствии 4-диметиламинопиридина, в растворителе (таком как дихлорметан или толуол) при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя. Продукт может быть обработан основанием (таким как триэтиламин, диизопропилэтиламин или гидрид натрия) в соответствующем растворителе (таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или ДМФ) для получения соединения структуры 2С. На схеме 2, стадия (νίίί), 1Ό, в котором К9 представляет собой СН2СН2ОН, и К10 представляет собой СН2ОН, может быть преобразовано в соединения 2Ό. Может потребоваться защита одной из гидроксильных групп, а другую обрабатывают сульфонилхлоридом (таким как 4-толуолсульфонилхлорид или метансульфонилхлорид) в присутствии основания (такого как триэтиламин), необязательно в присутствии 4-диметиламинопиридина, в растворителе (таком как дихлорметан или толуол) при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя. После снятия защиты с оставшейся гидроксильной группы, это промежуточное соединение может быть обработано основанием (таким как триэтиламин, диизопропилэтиламин или гидрид натрия) в растворителе (таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или диметилформамид) при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя, с образованием соединения структуры 2Ό. Альтернативно, соединения структуры 2Ό могут быть получены 2-стадийным способом. Например, на схеме 2, стадия (ίχ), 1Ό, в котором К9 представляет собой СН2СО2Н, и К10 представляет собой СН2ОН, может быть преобразовано в соединения структуры 2Ό' Эта карбоновая кислота может быть превращена в хлорангидрид кислоты (обработкой, например, тионилхлоридом или оксалилхлоридом, необязательно в присутствии каталитического количества ДМФ в растворителе, таком как дихлорметан или толуол) или в смешанный ангидрид (например, обработкой 2,4,6-трихлорбензоилхлоридом в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин) или в активированный сложный эфир (например, обработкой НАТИ в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин или пиридин, или обработкой диизопропилкарбодиимидом в присутствии НОВТ). Хлорангидрид кислоты, смешанный ангидрид или активированный сложный эфир может быть затем обработан основанием (таким как триэтиламин или пиридин), в растворителе (таком как дихлорметан или толуол) для получения соединения структуры 2Ό'. На схеме 2, стадия (х), соединения структуры 2Ό' могут быть превращены в соединения структуры 2Ό восстановлением, например, обработкой алюмогидридом лития, гидридом натрия-диизобутилалюминия или боран-диметилсульфидным комплексом, в соответствующем растворителе (таком как тетрагидрофуран) при температуре от -78°С до комнатной температуры. На схеме 2, стадия (χί), 2Ό, в котором К9 представляет собой СН2СН2ОН, а К10 представляет собой гидроксил, может быть обработано сульфонилхлоридом (таким как 4-толуолсульфонилхлорид или метансульфонилхлорид) в присутствии основания (такого как триэтиламин), необязательно в присутствии 4-диметиламинопиридина, в растворителе (таком как дихлорметан или толуол) при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя, с последующей обработкой основанием (таким как триэтиламин, диизопропилэтиламин или гидрид натрия) в соответствующем растворителе (таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или ДМФ) при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя, для получения соединения структуры 2Е.
Альтернативно, соединения структуры 2Е могут быть получены 2-стадийным способом. На схеме 2,
- 17 025526 стадия (χίί), Ю. в котором К9 представляет собой Н, а К10 представляет собой оксо, может быть преобразовано в соединения структуры 2Е' обработкой хлорацетальдегидом или бромацетальдегидом в присутствии водного основания (такого как бикарбонат натрия или гидроксид натрия в воде) при температуре от 0°С до комнатной температуры, с последующей обработкой кислотой (такой как концентрированная серная кислота) в смеси воды и органического растворителя (такого как этил ацетат).
На схеме 2, стадия (χίίί), соединения структуры 2Е могут быть получены из соединений структуры 2Е' гидрогенированием в присутствии металлического катализатора (такого как палладий или гидроксид палладия на твердой подложке, такой как углерод), в растворителе (таком как эфир, например, тетрагидрофуран или диоксан, или спирт, такой как метанол или этанол), необязательно в присутствии кислоты (такой как уксусная кислота). В зависимости от природы линкера X', связь между двумя кольцами может быть восстановлена или не восстановлена, с образованием тетрагидрофурана или дигидрофурана. Например, если X' представляет собой -N=0-, то кольцо В' в 2Е представляет собой дигидрофуран, тогда как если X' представляет собой -ОСН2-, то кольцо В' представляет собой тетрагидрофуран.
На схеме 1, стадия (νίί), соединения общей структуры 1Е могут быть превращены в соединения Общей формулы I преобразованием группы 0' в карбоновую кислоту. Если группа 0' представляет собой сложный эфир карбоновой кислоты (такой как метиловый, трет-бутиловый или бензиловый сложный эфир), то могут быть использованы различные реагенты и условия для превращения 1Е в соединение Общей формулы I. Например, если 0' представляет собой метиловый, этиловый или бензиловый сложный эфир, он может быть превращен в карбоновую кислоту обработкой неорганическим основанием (таким как гидроксид лития или гидроксид натрия) в растворителе (таком как метанол, диоксан или вода, или их смеси), при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя, или альтернативно микроволновым излучением при 120-180°С в течение от 10 мин до 1 ч. Альтернативно, если 0' представляет собой бензиловый сложный эфир, он может быть преобразован в карбоновую кислоту гидрогенированием в присутствии катализатора (такого как палладий на твердой подложке, такой как углерод) в растворителе (таком как диоксан или этилацетат). Альтернативно, если 0' представляет собой трет-бутиловый эфир, он может быть превращен в карбоновую кислоту обработкой кислотой (такой как трифторметансульфоновая кислота или хлороводород) в растворителе (таком как дихлорметан или диоксан).
Альтернативно, если группа 0' представляет собой нитрил, она может быть превращена в карбоновую кислоту обработкой водной кислотой (такой как неорганическая кислота, например, хлороводородная кислота) при соответствующих условиях (таких как нагревание, например, до дефлегмации); или обработкой водным основанием (таким как водный гидроксид, например, водный гидроксид натрия) при соответствующих условиях (таких как нагревание, например, до дефлегмации). Альтернативно, если группа 0' представляет собой альдегид (СНО) или гидроксиметиловый фрагмент (СН2ОН), то она может быть превращена в карбоновую кислоту обработкой соответствующим окислителем (таким как перманганат калия или хромовая кислота).
Общая синтетическая стратегия для модификации группы 0 представлена на схеме 3. Группа 0 может быть внедрена и/или модифицирована до, во время или после сборки трициклической кольцевой системы. Конкретные стадии, используемые для сборки сульфонамида, более подробно описаны ниже.
На схеме 3, звездочки обозначают присутствие групп К1 и К2 (как показано на схеме 1) или присутствие колец Ό' и В', или промежуточных соединений для получения этих колец (как показано на схемах 1 и 2).
На схеме 3, стадия (ί), соединения структуры 3А, в которых 0 представляет собой нитрогруппу, могут быть превращены в соединения 3В восстановлением, например, каталитическим гидрогенированием в присутствии металлического катализатора (такого как палладий на твердой подложке, такой как углерод) в растворителе (таком как эфир, например, тетрагидрофуран, или спирт, например, метанол или этанол). Альтернативно, соединения структуры 3А, в которых 0 представляет собой нитрогруппу, могут быть превращены в соединения структуры 3В химическим восстановлением. Например, восстановление может быть достигнуто с использованием металла или соли металла (такой как хлорид железа, цинка или олова (II)), в присутствии кислоты (такой как хлороводородная кислота или уксусная кислота).
На схеме 3, стадия (ί), соединения структуры 3А, в которых 0 представляет собой защищенную аминогруппу, могут быть преобразованы в соединения структуры 3В удалением защитных групп. Защитные группы для аминогрупп хорошо известны специалистам в данной области, и также хорошо известны способы их снятия [например, смотри 0геепе, ¥й8, Рго1ссИ\'С 0тоир8 ίη Отдашс δνηΐΗοδίδ, 2е издание (1999)]. Например, соединения структуры 3А, в которых Р представляет собой аминогруппу, за- 18 025526 щищенную одной или двумя Вос-группами, могут быть превращены в соединения структуры ЗВ обработкой кислотой (такой как трифторуксусная кислота, муравьиная кислота или хлороводород) в растворителе (таком как дихлорметан или диоксан).
Альтернативно, на схеме 3, стадия (ί), соединения структуры 3А, в которых О представляет собой пивалоил-защищенный анилин, могут быть превращены в соединения структуры 3В обработкой кислотой (такой как концентрированная серная кислота) в растворителе (таком как метанол) при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя. На схеме 3, стадия (ίί), соединения структуры 3В могут быть преобразованы в соединения структуры 3С обработкой соответствующим сульфонилхлоридом (таким как замещенный или незамещенный бензолсульфонилхлорид) или активированным сульфонатным эфиром (таким как пентафторфенилсульфонатный эфир) в присутствии соответствующего основания (такого как пиридин, диизопропилэтиламин или карбонат цезия) в соответствующем растворителе (таком как дихлорметан или диметилформамид) при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя.
Для промежуточных соединения для получения соединений формулы 1 или, например, общей формулы 1, может потребоваться восстановление ароматической кольцевой системы с образованием насыщенной кольцевой системы, необходимой в соединениях формулы 1. Это гидрогенирование может быть выполнено гидрогенированием промежуточных соединений в присутствии металлического катализатора (например, палладия или гидроксида палладия на твердой подложке, такой как углерод) в растворителе (таком как этанол, этилацетат или диоксан), необязательно в присутствии кислоты (такой как уксусная кислота). Восстановление ароматически колец может быть выполнено до образования трициклической кольцевой системы или после него, или на любой стадии во время синтеза, как понятно специалистам в данной области. Соединения любой из формулы I, формулы II или, например, общей формулы I, изображенных выше, или любые их промежуточные соединения, описанные на представленных выше схемах, могут быть дополнительно дериватизованы с использованием одного или более стандартных синтетических способов, известных специалистам в данной области. Такие способы могут включать реакции замещения, окисления или восстановления. Эти способы могут быть использованы также для получения или модификации соединений общей формулы I или любых предшествующих промежуточных соединений путем модификации, внедрения или удаления соответствующих функциональных групп. Конкретные подходы к замещению включают приемы алкилирования, арилирования, гетероарилирования, ацилирования, тиоацилирования, галогенирования, сульфонирования, нитрования, формилирования, гидролиза и сочетания. Эти приемы могут быть использованы для внедрения функциональной группы в исходную молекулу (такие как нитрование или сульфонилирование ароматических колец) или для связывания двух молекул друг с другом (например, для связывания амина с карбоновой кислотой для получения амида; или для получения углерод-углеродной связи между двумя гетероциклами). Например, спиртовые или фенольные группы могут быть превращены в группы простого эфира путем связывания фенола со спиртом в растворителе (таком как тетрагидрофуран) в присутствии фосфина (такого как трифенилфосфин) и дегидратирующего агента (такого как диэтил, диизопропил или диметил азодикарбоксилат). Альтернативно, группы простого эфира могут быть получены депротонированием спирта с использованием соответствующего основания (такого как гидрид натрия) с последующим добавлением алкилирующего агента (такого как алкилгалогенид или алкилсульфонат). В другом примере, первичный или вторичный амин может быть алкилирован при помощи методики восстановительного алкилирования. Например, амин может быть обработан альдегидом и боргидридом (таким как триацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия, в растворителе (таком как галогенированный углеводород, например, дихлорметан, или спирт, например, этанол), и, если это необходимо, в присутствии кислоты (такой как уксусная кислота).
В другом примере, гидроксигруппы (включая фенольные группы ОН) могут быть преобразованы в уходящие группы, такие как атомы галогена или сульфонилоксигруппы (такие как алкилсульфонилокси, например, трифторметансульфонилокси, или арилсульфонипокси, например, п-толуолсульфонилокси), с использованием условий, известных специалистам в данной области. Например, алифатический спирт может взаимодействовать с тионилхлоридом в галогенированном углеводороде (таком как дихлорметан) с образованием соответствующего алкилхлорида. В этой реакции может быть использовано также основание (такое как триэтиламин).
В другом примере, сложноэфирные группы могут быть превращены в соответствующие карбоновые кислоты гидролизом, катализируемым кислотами или основаниями, в зависимости от природы сложноэфирной группы. Катализируемый кислотами гидролиз может быть достигнут обработкой органической или неорганической кислотой (такой как трифторуксусная кислота в водном растворителе, или неорганическая кислота, такая как хлороводородная кислота, в растворителе, таком как диоксан). Катализируемый основаниями гидролиз может быть достигнут обработкой гидроксидом щелочного металла (таким как гидроксид лития в водном спирте, например, метаноле). В другом примере, ароматические галогеновые заместители в соединениях могут быть подвержены обмену галогена-металла обработкой основанием (таким как литиевое основание, например, н-бутил или трет-бутиллитий), необязательно при низкой температуре (такой как -78°С), в растворителе (таком как тетрагидрофуран), а затем эта смесь
- 19 025526 может быть погашена электрофилом для внедрения заданного заместителя. Так, например, может быть внедрена формильная группа с использованием диметилформамида в качестве электрофила. Ароматические галогеновые заместители также могут быть подвержены реакциям на палладиевом катализаторе для внедрения групп, таких как карбоновые кислоты, сложные эфиры, циано или аминозаместители. В другом примере, ариловое или гетероариловое кольцо, замещенное соответствующей уходящей группой (такой как галоген или сульфониловый эфир, например, трифлат), может подвергаться реакции сочетания, катализируемой палладием, с различными субстратами, с образованием углерод-углеродной связи. Например, может быть использована реакция Хека для связывания такой кольцевой системы с алкеном (который может быть или может не быть дополнительно замещен) обработкой органопалладиевым комплексом (таким как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), ацетат палладия (II) или хлорид палладия (II)) в присутствии лиганда (такого как фосфин, например, трифенилфосфин), в присутствии основания (такого как карбонат калия или третичный амин, например, триэтиламин), в соответствующем растворителе (таком как тетрагидрофуран или ДМФ), при соответствующих условиях (таких как нагревание, например, до 50-120°С). В другом примере, может быть использована реакция Соногашира для связывания такой кольцевой системы с алкином (который может быть или может не быть дополнительно замещен) обработкой палладиевым комплексом (таким как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0)) и галогенидной солью меди (I) (такой как йодид меди (I)), в присутствии основания (такого как карбонат калия или третичный амин, например, триэтиламин), в соответствующем растворителе (таком как тетрагидрофуран или диметилформамид), при соответствующих условиях (таких как нагревание, например, до 50-120°С). В другом примере, может быть использована реакция Стилле для связывания такой кольцевой системы с алкеном обработкой органооловянным соединением (таким как реагент алкилолова или алкенилолова, например, алкенилтрибутилстаннан) в присутствии палладиевого комплекса (такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0)), в присутствии или в отсутствие соли (такой как галогенид меди (I)), в соответствующем растворителе (таком как диоксан или диметилформамид), в соответствующих условиях (таких как нагревание, например, до 50-120°С).
Конкретные подходы к окислению включают дегидрогенирование и ароматизацию, декарбоксилирование и добавление кислорода в определенные функциональные группы. Например, альдегидные группы могут быть получены окислением соответствующего спирта с использованием условий, хорошо известных специалистам в данной области. Например, спирт может быть обработан окислителем (таким как периодинан Десс-Мартина) в растворителе (таком как галогенированный углеводород, например, дихлорметан). Могут быть использованы альтернативные условия окисления, такие как обработка оксалилхлоридом и активирующим количеством диметилсульфоксида, и последующее погашение добавлением амина (такого как триэтиламин). Такая реакция может быть выполнена в соответствующем растворителе (таком как галогенированный углеводород, например, дихлорметан) и при соответствующих условиях (таких как охлаждение ниже комнатной температуры, например, до -78°С с последующим нагреванием до комнатной температуры). В другом примере, атомы серы могут быть окислены до соответствующего сульфоксида или сульфона при помощи окислителя (такого как пероксикислота, например, 3хлорпероксибензойная кислота) в инертном растворителе (таком как галогенированный углеводород, например, дихлорметан) приблизительно при комнатной температуре. Конкретные подходы к восстановлению включают удаление атомов кислорода из определенных функциональных групп или насыщение (или частичное насыщение) ненасыщенных соединений, содержащих ароматические или гетероароматические кольца. Например, первичные спирты могут быть получены из соответствующего сложного эфира или альдегида путем восстановления с использованием гидрида металла (такого как алюмогидрид лития или боргидрид натрия, в растворителе, таком как метанол). Альтернативно, группы СН2ОН могут быть получены из соответствующей карбоновой кислоты восстановлением с использованием гидрида металла (такого как алюмогидрид лития, в растворителе, таком как тетрагидрофуран). В другом примере, нитрогруппа может быть восстановлена до амина каталитическим гидрогенированием в присутствии металлического катализатора (такого как палладий на твердой подложке, такой как углерод) в растворителе (таком как эфир, например, тетрагидрофуран, или спирт, такой как метанол), или химическим восстановлением с использованием металла (такого как цинк, олово или железо) в присутствии кислоты (такой как уксусная кислота или хлороводородная кислота). В следующем примере амин может быть получен восстановлением нитрила, например, каталитическим гидрогенированием в присутствии металлического катализатора (такого как палладий на твердой подложке, такой как углерод) или никеля Ренея в растворителе (таком как тетрагидрофуран) и при соответствующих условиях (таких как охлаждение ниже комнатной температуры, например, до -78°С, или нагревание, например, до дефлегмации). Соли соединений общий формулы I могут быть получены взаимодействием соединения общей формулы I с соответствующей кислотой или основанием в соответствующем растворителе или смеси растворителей (таких как эфир, например, диэтиловый эфир, или спирт, например, этанол, или водный растворитель), с использованием стандартных методик. Соли соединения общей формулы I могут быть изменены на другие соли обработкой с использованием стандартных методик ионообменной хроматографии.
Если необходимо получить конкретный энантиомер соединения общей формулы I, он может быть
- 20 025526 получен из соответствующей смеси энантиомеров использованием любого пригодного стандартного приема для разделения энантиомеров. Например, диастереомерные производные (такие как соли) могут быть получены взаимодействием смеси энантиомеров соединения общей формулы I (такой как рацемат) и соответствующего хирального соединения (такого как хиральное основание). Затем диастереомеры могут быть разделены любым стандартным способом, таким как кристаллизация, и может быть выделен заданный энангиомер (как, например, обработкой кислотой, в случае если диастереомер представляет собой соль). Альтернативно, рацемическая смесь сложных эфиров может быть разделена кинетическим гидролизом с использованием различных биокатализаторов (например, смотри Ра1е1 §1его5е1есйуе Βίοса1а1у515, Магсе1 Эссксг; Нью-Йорк, 2000).
В другом способе разделения, рацемат соединений общей формулы I может быть разделен с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии. Альтернативно, определенный энантиомер может быть получен с использованием соответствующего хирального промежуточного соединения в одном из приемов, описанных выше. Для промежуточных соединений или конечных продуктов могут быть использованы также способы хроматографии, перекристаллизации и другие стандартные способы разделения, если необходимо получить конкретный геометрический изомер настоящего изобретения.
II. Способы
Ожирение или упоминание «избыточного веса» относится к избытку жира в отношении к безжировой массе тела. Избыточное накопление жира связано с увеличением размера (гипертрофией), а также количества (гиперплазией) клеток жировой ткани. Ожирение по-разному измеряют в пересчете на абсолютный вес, отношение веса:роста, распределение подкожного жира и по социальным и эстетическим нормам. Общепринятым мерилом содержания жира в организме является индекс массы тела (ВМЦ ΒМI относится к отношению массы тела (выраженной в килограммах) к квадрату роста (выраженного в метрах). Индекс массы тела может быть точно рассчитан по одной из формул: вес (кг)/рост2 (м2) (СИ) или 703 х вес (фунты)/рост2 (дюймы2) (США).
В соответствии с Центром контроля и профилактики заболеваний (СЭС) США, взрослый человек с избыточным весом имеет ΒМI от 25 до 29,9 кг/м2, а взрослый человек с ожирением имеет ΒМI 30 кг/м2 или выше. ΒМI 40 кг/м2 или выше является показателем патологического ожирения или крайнего ожирения. Ожирение может также относиться к пациентам с окружностью талии около 102 см для мужчин и около 80 см для женщин. При определении избыточного веса и ожирения у детей учитывают возрастное и половое влияние на содержание жира в организме. Пациенты с другой генетической средой могут считаться ожиревшими при значениях, отличных от общих нормативов, представленных выше.
Соединения настоящего изобретения пригодны также для уменьшения риска вторичных последствий ожирения, такого как уменьшение риска гипертрофии левого желудочка. Рассмотрены также способы лечения пациентов с риском ожирения, таких как пациенты с избыточным весом, но без ожирения, например, с ΒМI от около 25 до 30 кг/м2. В некоторых вариантах реализации пациент представляет собой человека.
ΒМI не учитывает тот факт, что избыток жира может возникать избирательно в различных частях организма, а развитие жировой ткани в некоторых частях организма может быть более опасным для здоровья, чем в других частях организма. Например, центральное ожирение, обычно ассоциирующееся с яблокообразной фигурой, является результатом избыточного ожирения, особенно в брюшном отделе, включая жир на животе я висцеральный жир, и несет более высокий риск сопутствующего заболевания, чем периферическое ожирение, которое обычно ассоциируется с грушеобразной фигурой, являющейся результатом избыточного ожирения, особенно на бедрах. В качестве показателя центрального ожирения может быть использовано измерение отношение окружностей талии/бедер (АНК). Минимальное АНК, показательное для центрального ожирения, установлено по-разному, и у взрослого человека с центральным ожирением АНК составляет обычно около 0,85 или более для женщин и около 0,9 или более для мужчин.
Способы определения того, страдает ли субъект избыточным весом или ожирением, которые учитывают отношение избыточной жировой ткани к безжировой массе тела, включают получение состава организма субъекта. Состав организма может быть получен измерением толщины подкожного жира в нескольких местах тела, таких как брюшная область, подлопаточная область, руки, ягодицы и бедра. Затем эти измерения используют для оценки общего содержания жира в организме с пределом погрешности приблизительно четыре процентные точки. Другой способ представляет собой анализ биоэлектрического сопротивления (ВГА), в котором для оценки содержания жира используется сопротивление электрического тока через организм. В другом способе используется большая емкость воды для измерения плавучести тела. Повышенное содержание жира в организме может приводить к более высокой плавучести, тогда как более высокое содержание мышечной массы приводит к склонности к погружению.
Соединения настоящего изобретения могут быть введены пациентам (животным и людям), нуждающимся в таком лечении, в дозах, которые обеспечивают оптимальную фармацевтическую эффективность. Следует понимать, что доза, необходимая для использования в любом конкретном применении, варьируется от пациента к пациенту, не только в зависимости от конкретного выбранного соединения или композиции, но также с учетом способа введения, природы состояния, подлежащего лечению, воз- 21 025526 раста и состояния пациента, сопутствующего лечения или специальных диет, которых должен придерживаться пациент, а также других факторов, которые известны специалистам в данной области, причем соответствующая доза полностью находится на усмотрении лечащего врача. Для лечения клинических состояний и заболеваний, отмеченных выше, соединение настоящего изобретения может быть введено перорально, подкожно, локально, парентерально, ингаляцией спрея или ректально, в композициях однократных доз, содержащих стандартные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и жидкие носители. Парентеральное введение может включать подкожные инъекции, внутривенные или внутримышечные инъекции или инфузионные приемы.
Лечение может продолжаться в течение такого длительного или короткого времени, насколько это необходимо. Композиции могут быть введены в режиме, например, от одного до четырех или более раз в день. Соответствующий период лечения может составлять, например, по меньшей мере около одной неделе, по меньшей мере около двух недель, по меньшей мере около одного месяца, по меньшей мере около шести месяцев, по меньшей мере около 1 года или бесконечно. Период лечения может быть завершен при достижении заданного результата, например, заданного снижения веса. Режим лечения может включать корректирующую фазу, в течение которой вводят дозу, достаточную для обеспечения снижения веса, и за ней может следователь поддерживающая фаза, в течение которой вводят, например, более низкую дозу, достаточную для предотвращения увеличения веса. Соответствующая поддерживающая доза, вероятно, находится в более низких участках диапазонов доз, представленных в настоящем документе, а корректирующие и поддерживающие дозы для индивидуальных пациентов могут быть легко установлены специалистом в данной области без излишних экспериментов, на основании описания, представленного в настоящем документе.
Поддерживающие дозы могут быть использованы для поддержания веса тела у субъектов, вес тела которых ранее контролировался другими способами, включая диету и физическую нагрузку, бариатрическими процедурами, такими как хирургическое шунтирование или ушивание, или способами лечения с использованием других фармакологических агентов.
III. Фармацевтические композиции и наборы
В другом аспекте настоящего изобретения представлены фармацевтические композиции, содержащие соединения, описанные в настоящем документе, смешанные с фармацевтически приемлемым носителем. В частности, в настоящем описании представлены фармацевтические композиции, содержащие соединения, описанные в настоящем документе, смешанные с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями. Эти композиции включают те, которые пригодны для перорального, ректального, локального, буккального, парентерального (например, подкожного, внутримышечного, внутрикожного или внутривенного), ректального, вагинального или аэрозольного введения, хотя наиболее пригодная форма введения в любом конкретном случае зависит от степени и тяжести состояния, подлежащего лечению, а также от природы конкретного используемого соединения. Например, описанные композиции могут быть составлены в виде стандартных доз и/или могут быть составлены для перорального или подкожного введения.
Примеры фармацевтических композиций настоящего изобретения могут быть использованы в форме фармацевтического препарата, например, в твердой, полутвердой или жидкой форме, которая содержит одно или более соединений настоящего изобретения в качестве активного ингредиента, в смеси с органическим или неорганическим носителем или формообразующим средством, пригодным для наружного, энтерального или парентерального применения. Активный ингредиент может быть смешан, например, с обычными нетоксичными, фармацевтически приемлемыми носителями для таблеток, гранул, капсул, суппозиториев, растворов, эмульсий, суспензий и любых других форм, пригодных для применения. Рассматриваемое активное соединение включают в фармацевтическую композицию в количестве, достаточном для получения заданного эффекта в процессе или состоянии заболевания.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, принципиальный активный ингредиент может быть смешан с фармацевтическим носителем, например, стандартными ингредиентами для таблетирования, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, фосфат дикальция или камеди, и с другими фармацевтическими разбавителями, например, водой, для получения твердой предварительно составленной композиции, содержащей гомогенную смесь соединения настоящего изобретения или его нетоксичную фармацевтически приемлемую соль. При упоминании таких предварительно составленных гомогенных композиций, понимается, что активный ингредиент равномерно диспергирован по всей композиции, так что эта композиция может быть легко разделена на равные эффективные разовые лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы.
В твердых лекарственных формах для перорального введения (капсулах, таблетках, пилюлях, драже, порошках, гранулах и тому подобных) рассматриваемую композицию смешивают с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или фосфат дикальция, и/или любыми из следующих: (1) наполнители или сухие разбавители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; (2) связующие агенты, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или гуммиарабик; (3) увлажнители, такие как глицерин; (4) средства для улучшения распадаемости таблеток, такие как агар-агар, карбонат
- 22 025526 кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; (5) ингибиторы растворения, такие как парафин; (6) ускорители абсорбции, такие как четвертичные аммониевые соединения; (7) смачивающие агенты, такие как, например, ацетиловый спирт и глицерина моностеарат; (8) абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина; (9) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, натрия лаурилсульфат и их смеси; и (10) красители. В случае капсул, таблеток и пилюль, композиции могут также содержать буферные агенты. Твердые композиции такого же типа могут также использоваться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, где используются такие формообразующие средства как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобные.
Таблетка может быть сделана прессованием или формованием, необязательно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Спрессованные таблетки могут быть получены с использованием связующего вещества (например, желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), смазывающего вещества, инертного разбавителя, консерванта, средства для улучшения распадаемости таблеток (например, крахмалгликолята натрия или сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия), поверхностно-активного или диспергирующего агента. Формованные таблетки могут быть получены путем формования в соответствующем автомате смеси рассматриваемой композиции, увлажненной инертным жидким разбавителем. Таблетки и другие твердые лекарственные формы, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть необязательно рифлеными или приготовленными с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических композиций.
Композиции для ингаляции или инсуффляции содержат растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых, водных или органических растворителях, или их смесях, и порошки. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо рассматриваемой композиции, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное масло, масло зародышей, оливковое, касторовое и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбита, циклодекстрины и их смеси.
Суспензии, помимо рассматриваемой композиции, могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбита, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, и их смеси.
Композиции для ректального или вагинального введения могут быть представлены в виде суппозитория, который может быть получен смешиванием рассматриваемой композиции с одним или более не раздражающими формообразующими средствами или носителями, включающими, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для суппозиториев или салицилат, и который является твердым при комнатной температуре, но жидким при температуре тела и, следовательно, плавится в полости тела и высвобождает активный агент.
Лекарственные формы для трансдермального введения рассматриваемой композиции включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и средства для ингаляции. Активный компонент может быть смешан в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться.
Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, помимо рассматриваемой композиции, формообразующие средства, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка, или их смеси.
Порошки и спреи могут содержать, помимо рассматриваемой композиции, формообразующие средства, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и порошкообразный полиамид, или смеси этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.
Альтернативно, композиции и соединения настоящего изобретения могут быть введены аэрозолем. Это осуществляют приготовлением водного аэрозоля, липосомального препарата или твердых частиц, содержащих указанное соединение. Может быть использована неводная (например, фторуглеродный пропеллент) суспензия. Могут быть использованы ультразвуковые распылители, поскольку они минимизируют сдвиговое воздействие на агент, которое может привести к разрушению соединений, содержащихся в рассматриваемых композициях. Как правило, водный аэрозоль может быть получен смешиванием водного раствора или суспензии рассматриваемой композиции с обычными фармацевтически приемлемыми носителями и стабилизаторами. Носители и стабилизаторы варьируются в зависимости от требований конкретной рассматриваемой композиции, но обычно включают неводные поверхностно- 23 025526 активные вещества (твины, плюроники или полиэтиленгликоль), безвредные белки, такие как сывороточный альбумин, сложные эфиры сорбита, олеиновую кислоту, лецитин, аминокислоты, такие как глицин, буферы, соли, сахара или сахарные спирты. Аэрозоли обычно получают из изотонических растворов.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения, пригодные для парентерального введения, содержат рассматриваемую композицию в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями, или стерильными порошками, которые могут быть восстановлены в стерильных растворах или дисперсиях для инъекций непосредственно перед применением, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты, растворенные вещества, которые обеспечивают изотоничность композиции с кровью предназначенного реципиента, или суспендирующие или загущающие агенты.
Примеры пригодных водных и неводных носителей, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях настоящего изобретения, включают воду, этанол, многоатомные спирты (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и тому подобные) и их соответствующие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и органические сложные эфиры, пригодные для инъекций, такие как этилолеат и циклодекстрины. Необходимая текучесть может быть обеспечена, например, за счет использования материалов покрытий, таких как лецитин, сохраняющих заданный размер частиц в случае дисперсий, а также при помощи поверхностно-активных веществ.
В другом аспекте, в настоящем изобретении представлены энтеральные фармацевтические композиции, содержащие описанное соединение и энтеральный материал; и фармацевтически приемлемый носитель или формообразующее средство. Энтеральные материалы относятся к полимерам, которые практически нерастворимы в кислотной среде желудка, и которые преимущественно растворимы в кишечных жидкостях при определенных рН. Тонкая кишка представляет собой часть желудочнокишечного тракта (кишок) между желудком и толстой кишкой, и включает двенадцатиперстную кишку, тощую кишку и подвздошную кишку. рН двенадцатиперстной кишки составляет около 5,5, рН тощей кишки составляет около 6,5, и рН подвздошной кишки составляет около 7,5. Соответственно, энтеральные материалы нерастворимы, например, до рН около 5,0, около 5,2, около 5,4, около 5,6, около 5,8, около 6,0. около 6,2, около 6,4, около 6,6, около 6,8, около 7,0, около 7,2, около 7,4, около 7,6, около 7,8, около 8,0, около 8,2, около 8,4, около 8,6, около 8,8, около 9,0, около 9,2, около 9,4. около 9,6, около 9,8 или около 10,0. Примеры энтеральных материалов включают фталат ацетата целлюлозы (САР), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСР), фталат поливинилацетата (РУАР), сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСА§), тримеллитат ацетата целлюлозы, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат ацетата целлюлозы, гексагидрофталат ацетата целлюлозы, фталат пропионата целлюлозы, малеат ацетата целлюлозы, бутират ацетата целлюлозы, пропионат ацетата целлюлозы, сополимер метилметакриловой кислоты и метилметакрилата, сополимер метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты, сополимер метилвинилового эфира и малеинового ангидрида (серии СаШгс/ Е§). сополимер этилметакрилата-метилметакрилата-хлортриметиламмония этилакрилата, природные смолы, такие как зеин, шеллак и копаловая канифоль, а также некоторые имеющиеся в продаже энтеросолюбильные дисперсионные системы (например, Еийгадк Ь30И55, Еийгадк Ρ830Ό, Еийгадк Ь100, Еийгадк §100, КоШсоа! ЕММ30Э. Е§1асгу1 30Ό, Соа1спс и АсцкЦспс). Растворимость каждого из представленных выше материалов известна или может быть легко определена ίη νίίτο. Выше представлен список возможных материалов, однако специалистам в данной области с учетом настоящего описания понятно, что он не является исчерпывающим, и что существуют другие энтеральные материалы, которые удовлетворяют целям настоящего изобретения.
Преимущественно в настоящем изобретении представлены также наборы для применения, например, потребителем, нуждающемся в снижении веса. Такие наборы включают соответствующую лекарственную форму, такую как описано выше, и инструкции, описывающие способ применения такой лекарственной формы для лечения, снижения или предупреждения воспаления. Инструкции предназначены для потребителя или медицинского персонала для введения лекарственной формы в соответствии с режимами введения, известными специалистам в данной области. Такие наборы могут преимущественно быть упакованными и продаваться в виде наборов для однократного или многократного приема. Примером такого набора является так называемая блистерная упаковка. Блистерные упаковки хорошо известны в упаковочной промышленности и широко используются для упаковки фармацевтических форм разовых доз (таблетки, капсулы и тому подобные). Блистерные упаковки обычно состоят из листа относительно жесткого материала, покрытого пленкой, предпочтительно из прозрачного пластика. В процессе упаковки в пластиковой пленке образуются углубления. Углубления имеют размер и форму упаковываемых таблеток или капсул. Затем таблетки или капсулы помещают в эти углубления и приваривают лист относительно жесткого материала к пластиковой пленке с лицевой стороны пленки, находящейся с противоположной стороны относительно направления формования углублений. В результате таблетки или капсулы являются герметизированными в углублениях между пластиковой пленкой и листом. Предпочтительно жесткость листа является такой, чтобы таблетки или капсулы можно было вынуть из блистерной упаковки вручную, надавив на углубление, в результате чего в листе возникает отверстие на месте уг- 24 025526 лубления. Затем таблетку или капсулу можно вынуть через указанное отверстие.
Может быть желательно предоставить в наборе памятку, например, в форме номеров последующих таблеток или капсул, где номера соответствуют дням определенного режима приема таблеток или капсул. Другой пример такой памятки представляет собой распечатанный на карточке календарь, например, с обозначением Первая неделя, понедельник, вторник, ... и так далее ... Вторая неделя, понедельник, вторник,... и так далее. Очевидны и другие варианты памяток. Дневная доза может быть одной таблеткой или капсулой или несколькими пилюлями или капсулами для приема за один день. Также дневная доза первого соединения может состоять из одной таблетки или капсулы, тогда как дневная доза второго соединения может состоять из нескольких таблеток или капсул, и наоборот. Это должно быть отражено в памятке.
В настоящем документе рассмотрены также способы и композиции, которые включают второй активный агент, или введение второго активного агента. Например, помимо избыточного веса или ожирения, субъект или пациент может дополнительно страдать сопутствующими заболеваниями, связанными с избыточным весом или ожирением, то есть, заболеваниями или другими неблагоприятными состояниями здоровья, связанными, обостренными или проявившимися из-за избыточного веса или ожирения. В настоящем документе рассмотрены описанные соединения в комбинации по меньшей мере с одним другим агентом, который, как было показано ранее, лечит эти состояния, связанные с избыточным весом или ожирением.
Например, с ожирением может быть связан диабет II типа. Некоторые осложнения диабета II типа, например, нетрудоспособность и преждевременная смерть, могут быть предотвращены, улучшены или исключены в результате стабильного уменьшения веса (Ак!гир, А. РиЬ Неа1!Н ΝιιΙγ (2001) 4:499-515). Агенты, вводимые для лечения диабета II типа, включают сульфонилмочевины (например, хлорпропамид, глипизид, глибурид, глимепирид); меглитиниды (например, репаглинид и натеглинид); бигуанидины (например, метформин); тиазолидин дионы (розиглитазон, троглитазон и пиоглитазон); ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (например, ситаглиптин, вилдаглиптин и саксаглиптин); миметики глюкагонподобного пептида-1 (например, эксенатид и лираглутид); и ингибиторы альфа-глюкозидазы (например, акарбоза и миглитол).
С избыточным весом или ожирением связаны сердечные расстройства и состояния, например, гипертония, дислипидемия, ишемическая болезнь сердца, кардиомиоаптия, инфаркт миокарда, инсульт, тромбоэмболическая болезнь вен и легочная гипертензия. Например, гипертония связана с ожирением, поскольку избыточная жировая ткань секретирует вещества, которые влияют на почки, что приводит к гипертонии. Кроме того, с ожирением обычно связаны более высокие количества продуцируемого инсулина (из-за избытка жировой ткани), и этот избыточный инсулин также повышает кровяное давление. Основным способом лечения гипертонии является снижение веса.
Агенты, вводимые для лечения гипертонии, включают хлорталидон; гидрохлортиазид; индапамид, метолазон; петлевые диуретики (например, буметанид, этакриновая кислота, фуросемид, лазикс, торсемид); калийсберегающие мочегонные агенты (например, амилорида гидрохлорид, бензамил, спиронолактон и триамтерен); периферические агенты (например, резерпин); центральные альфа-агонисты (например, клонидина гидрохлорид, гуанабензаццетат, гуанфацина гидрохлорид и метилдопа); альфаблокаторы (например, доксазозина мезилат, празозина гидрохлорид и теразозина гидрохлорид); бетаблокаторы (например, ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролола фумарат, картеолола гидрохлорид, метопролола тартрат, метопролола сукцинат, надолол, пенбутолола сульфат, пиндолол, пропанолола гидрохлорид и тимолола малеат); комбинированные альфа- и бета-блокаторы (например, карведилол и лабеталола гидрохлорид); прямые вазодилататоры (например, гидралазина гидрохлорид и миноксидил); кальциевые антагонисты (например, дилтиазема гидрохлорид и верапамила гидрохлорид); дигидропиридины (например, амлодипина безилат, фелодипин, исрадипин, никардипин, нифедипин и низолдипин); ингибиторы АСЕ (беназеприла гидрохлорид, каптоприл, эналаприла малеат, фозиноприл натрий, лизиноприл, моэксиприл, квинаприла гидрохлорид, рамиприл, трандолаприл); блокаторы рецептора ангиотензина II (например, лозартан калия, валсартан и ирбесартан); ингибиторы ренина (например, алискирен); и их комбинации. Эти соединения вводят в режимах и дозах, известных в данной области.
В публикации Сагг е! а1. (ТНе 1оигпа1 о! СНтса1 Епбосппо1оду & Ме!аЬоНкт (2004), том 89, № 6, 2601-2607) рассмотрена связь между избыточным весом или ожирением и дислипидемией. Дислипидемию обычно лечат статинами. Статины, ингибиторы НМО-СоА редуктазы, замедляют продуцирование холестерина у пациента и/или выводят излишек холестерина из артерий. Статины включают мевастатин, ловастатин, правастатин, симвастатин, велостатин, дигидрокомпактин, флувастатин, аторвастатин, далвастатин, карвастатин, крилвастатин, бевастатин, церивастатин, розувастатин, питавастатин и гленвастатин. Эти соединения вводят в режимах и дозах, известных в данной области. В публикации Еске1 (Слгси1аНоп (1997) 96:3248-3250) рассмотрена связь между избыточным весом или ожирением и ишемической болезнью сердца. Агенты, вводимые для лечения ишемической болезни сердца, включают статины, нитраты (например, изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат), бета-блокаторы и антагонисты кальциевого канала. Эти соединения вводят в режимах и дозах, известных в данной области.
В публикациях \Уопд е! а1. (№Циге СНтса1 РгасНсе Сагбюуакси1аг Мебюте (2007), 4:436-443) рас- 25 025526 смотрена связь между избыточным весом или ожирением и кардиомиопатией. Агенты, вводимые для лечения кардиомиопатии, включают инотропные агенты (например, дигоксин), диуретики (например, фуросемид), ингибиторы АСЕ, кальциевые антагонисты, антиаритмические агенты (например, сотолол, амиодарон и дизопирамид) и бета-блокаторы. Эти соединения вводят в режимах и дозах, известных в данной области. В публикации УикеГ е! а1. (Ьаисе! (2005), 366(9497):1640-1649) рассмотрена связь между избыточным весом или ожирением и инфарктом миокарда. Агенты, вводимые для лечения инфаркта миокарда, включают ингибиторы АСЕ, блокаторы рецептора ангиотензина II, прямые вазодилататоры, бета-блокаторы, антиаритмические агенты и тромболитические агенты (например, алтеплаза, ретаплаза, тенектеплаза, анистреплаза и урокиназа). Эти соединения вводят в режимах и дозах, известных в данной области.
В публикации §ик е! а1. (8!токе (2003) 34:1586-1592) рассмотрена связь между избыточным весом или ожирением и инсультами. Агенты, вводимые для лечения инсультов, включают антитромбоцитарные агенты (например, аспирин, клопидогрел, дипиридамол и тиклопидин), антикоагулирующие агенты (например, гепарин) и тромболитические агенты. В публикации §!еш е! а1. (ТЬе Атепсап 1оита1 оГ Меά^сше (2005) 18(9):978-980) рассмотрена связь между избыточным весом или ожирением и тромбоэмболической болезнью вен. Агенты, вводимые для лечения тромбоэмболической болезни вен, включают антитромбоцитарные агенты, антикоагулирующие агенты и тромболитические агенты. В публикации 5>/1гутГ е! а1. (Ке\' Рпеито1 СНп (2002) 58(2): 104-10) рассмотрена связь между избыточным весом или ожирением и легочной гипертензией. Агенты, вводимые для лечения легочной гипертензии, включают инотропные агенты, антикоагулирующие агенты, диуретики, калий (например, К-άι,ΐΓ), вазодилататоры (например, нифедипин и дилтиазем), бозентан, эпопростенол и силденафил. С избыточным весом или ожирением связаны дыхательные расстройства и состояния, такие как синдром гиповентиляции вследствие ожирения, астма и синдром обструктивного апноэ во сне. В публикации Е1атш (СЬек! (2004) 125:1972-1974) рассмотрена связь между избыточным весом или ожирением и астмой. Агенты, вводимые для лечения астмы, включают бронходилататоры, противовоспалительные агенты, лейкотриеновые блокаторы и анти-1де агенты. Конкретные агенты против астмы включают зафирлукаст, флунизолид, триамцинолон, беклометазон, тербуталин, флутиказон, формотерол, беклометазон, салметерол, теофиллин и ксопенекс.
В публикации Ке8к1ег е! а1. (Еиг Рекци I (1996) 9:787-794) рассмотрена связь между избыточным весом или ожирением и синдромом обструктивного апноэ во сне. Агенты, вводимые для лечения апноэ во сне, включают модафинил и амфетамины.
С избыточным весом или ожирением связаны печеночные расстройства и состояния, такие как неалкогольная жировая болезнь печени. В публикации То1тап е! а1. (ТЬег СНп КЬк Мапад (2007) 6:11531163) рассмотрена связь между избыточным весом или ожирением и неалкагольной жировой болезнью печени. Агенты, вводимые для лечения неалкогольной жировой болезни печени, включают антиоксиданты (например, витамины Е и С), усилители чувствительности рецепторов к инсулину (метформин, пиоглитазон, розиглитазон и бетаин), гепатопротекторы и агенты, понижающее содержание липидов.
С избыточным весом или ожирением связаны скелетные расстройства и состояния, такие как боль в спине и остеоартрит суставов, несущих весовую нагрузку. В публикации νаη §ааке (I КЬеита!о1 (1988) Ь5(7):1152-1158) рассмотрена связь между избыточным весом или ожирением и остеоартритом суставов, несущих весовую нагрузку. Агенты, вводимые для лечения остеоартрита суставов, несущих весовую нагрузку, включают ацетаминофен, нестероидные противовоспатательные агенты (например, ибупрофен, этодолак, оксапрозин, напроксен, диклофенак и набуметон), ингибиторы СОХ-2 (например, целекоксиб), стероиды, добавки (например, глюкозамин и хондроитина сульфат) и искусственную синовиальную жидкость.
С избыточным весом или ожирением связаны метаболические расстройства и состояния, например, синдром Прадера-Вилли и синдром поликистозных яичников. В публикации Са88^άу (1оитпа1 оГ Меά^са1 ОепеОск (1997) 34:917-923) рассмотрена связь между избыточным весом или ожирением и синдромом Прадера-Вилли. Агенты, вводимые для лечения синдрома Прадера-Вилли, включают гормон роста человека (НОН), соматропин и агенты для снижения веса (например, орлистат, сибутрамин, метамфетамин, ионамин, фентермин, бупропион, диэтилпропион, фендиметразин, бензфетамин и топамакс).
В публикации Ноедег (ОЪ8!е!пс8 ηηά Оупесо1оду СПшск оГ ЫопЬ Атепса (2001) 28(1):85-97) рассмотрена связь между избыточным весом или ожирением и синдромом поликистозных яичников. Агенты, вводимые для лечения синдрома поликистозных яичников, включают усилители чувствительности рецепторов к инсулину, комбинации синтетического эстрогена и прогестерона, спиронолактон, эфлорнитин и кломифен. С избыточным весом или ожирением связаны репродуктивные расстройства и состояния, такие как половая дисфункция, эректильная дисфункция, бесплодие, акушерские осложнения и патологии плода. В публикации Ьаткеп е! а1. (Ιη! I ОЪек (Ьог^) (2007) 8:1189-1198) рассмотрена связь между избыточным весом или ожирением и половой дисфункцией. В публикации СЬипд е! а1. (Еиг Ито1 (1999) 36(1):68-70) рассмотрена связь между избыточным весом или ожирением и эректильной дисфункцией. Агенты, вводимые для лечения эректильной дисфункции, включают ингибиторы фосфодиэстеразы (например, тадалафил, силденафила цитрат и варденафил), аналоги простагландина Е (например, алпростадил), алкалоиды (например, йохимбин) и тестостерон. В публикации РакдиаИ е! а1. (Нит Кеρ^оά (1997)
- 26 025526
1:82-87) рассмотрена связь между избыточным весом или ожирением и бесплодием. Агенты, вводимые для лечения бесплодия, включают кломифен, кломифена цитрат, бромкриптин, гонадотропин-высвобождающий гормон (ОиКН), агонист ОиКН, антагонист ОиКН, тамоксифен/нолвадекс, гонадотропины, хорионический гонадотропин человека (НОО), менопаузный гонадотропин человека (НтО), прогестерон, рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон (Р8Н), урофоллитропин, гепарин, фоллитропин альфа и фоллитропин бета.
В публикации ^С188 е! а1. (Атепсап 1оита1 о£ ОЬ51е1пс5 апб Оупесо1оду (2004) 190(4): 1091-1097) описана связь между избыточным весом или ожирением и акушерскими осложнениями. Агенты, вводимые для лечения акушерских осложнений, включают бупивакаина гидрохлорид, динопростон РОЕ2, меперидин НС1, ферро-фолик-500/иберет-фолик-500, меперидин, метилэргоновина малеат, ропивакаин НС1, налбуфин НС1, оксиморфон НС1, окситоцин, динопростон, ритодрин, скополамина гидробромид, суфентанила цитрат и утеротоники.
С избыточным весом или ожирением связаны психиатрические расстройства и состояния, например, связанная с избыточным весом депрессия и тревога. В публикации Этом е! а1. (Агсй Шет Меб (2003) 163:2058-2065) рассмотрена связь между избыточным весом или ожирением и депрессией. Агенты, вводимые для лечения депрессии, включают ингибиторы обратного захвата серотонина (например, флуоксетин, эсциталопрам, паротексин, сертралин и венлафаксин); трициклические антидепрессанты (например, амитриптилин, амоксапин, кломипрамин, дезипрамин, дозулепина гидрохлорид, доксепин, имипрамин, иприндол, лофепрамин, нортриптилин, опипрамол, протриптилин и тримипрамин); ингибиторы моноамин-оксидазы (например, изокарбоксазид, моклобемид, фенелзин, транилципромин, селегилин, разагилин, ниаламид, ипрониазид, ипроклозид, толоксатон, линезолид, диенолида кавапирона дезметоксиянгонин и декстроамфетамин); психостимуляторы (например, амфетамин, метамфетамин, метилфенидат и ареколин); антипсихогические средства (например, бутирофеноны, фенотиазины, тиоксантены, клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, зипразидон, амисульприд, палиперидон, симбиакс, тетрабеназин и каннабидиол); и стабилизаторы настроения (например, карбонат лития, вальпроевая кислота, дивалпроекс натрий, вальпроат натрий, ламотригин, карбамазепин, габапентин, окскарбазепин и топирамат).
В публикации Штоп е! а1. (Агс1иус5 о£ Оепега1 РкусЫаРу (2006) 63(7):824-830) рассмотрена связь между избыточным весом или ожирением и тревогой. Агенты, вводимые для лечения тревоги, включают ингибиторы обратного захвата серотонина, стабилизаторы настроения, бензодиазепины (например, алпразолам, клоназепам, диазепам и лоразепам), трициклические антидепрессанты, ингибиторы моноаминоксидазы и бета-блокаторы.
В другом аспекте настоящего изобретения представлены способы облегчения и поддержания снижения веса у пациента, включающие введение указанному субъекту количества описанного соединения, эффективного для достижения снижения веса у субъекта; и введение терапевтически эффективного количества другого агента для снижения веса для сохранения сниженного веса у субъекта. Агенты для снижения веса включают серотонин-норадренергические ингибиторы обратного захвата; норадренергические ингибиторы обратного захвата; селективные ингибиторы обратного захвата серотонина; и ингибиторы кишечной липазы. Конкретные агенты для снижения веса включают орлистат, сибутрамин, метамфетамин, ионамин, фентермин, бупропион, диэтилпропион, фендиметразин, бензфетамин, бромкришин, лоркасерин, топирамат или агенты, действующие для модуляции потребления пищи за счет блокирования действия грелина, ингибирования активности диацилглицерин-ацилтрансферазы 1 (ΌΟΑΤ1), ингибирования активности стеароил-СоА-десатуразы 1 (δί'Ό1), ингибирования действия рецептора 1 нейропептида Υ, активации функции рецептора 2 или 4 нейропептида Υ, или ингибирования активности котранспортеров натрий-глюкозы 1 или 2. Эти соединения вводят в режимах и дозах, известных в данной области.
Примеры
Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть получены многими способами, исходя из указаний, содержащихся в настоящем документе, и синтетических способов, известных в данной области. В описании синтетических способов, описанных ниже, следует понимать, что все предложенные условия реакций, включая выбор растворителя, атмосферы реакции, времени реакции, продолжительности эксперимента и методов выделения, могут быть выбраны так, чтобы они представляли собой условия, стандартные для данной реакции, если не указано иное. Специалистам в области органического синтеза понятно, что функциональности, присутствующие в различных частях молекулы, должны быть совместимы с предложенными реагентами и реакциями. Специалистам в данной области понятны заместители, не совместимые с условиями реакций, и поэтому указаны альтернативные способы. Исходные материалы для примеров имеются в продаже или легко могут быть получены стандартными способами из известных материалов.
По меньшей мере некоторые соединения, определенные в настоящем документе как Промежуточные соединения, рассматриваются как соединения настоящего изобретения.
Спектры 1Н ЯМР были записаны при комнатной температуре на спектрометре Уапап ИпПу Iηονа (400 МГц) с 5-мм датчиком тройного резонанса для соединений примеров, или на спектрометре Вгикег
- 27 025526
Ανаηсе ИКХ (400 МГц), или на спектрометре Вгикег Ανаηсе ИРХ (300 МГц) для промежуточных соединений. Химические сдвиги выражены в м.д. относительно тетраметилсилана. Использованы следующие сокращения: Ьг = широкий сигнал, 8 = синглет, й = дублет, йй = двойной дублет, ййй = двойной двойной дублет, й1 = двойной триплет, ΐ = триплет, 1й = тройной дублет, с| = квартет, т = мультиплет.
Эксперименты масс-спектрометрии (ЖХМС) для определения времени удерживания и соотнесенных масс ионов выполнили при помощи следующих способов: Способ А: Эксперименты выполнили на квадрупольном масс-спектрометре ¥а!ег8 ΖΜΌ ЬС, связанном с системой ¥а!ег8 1525 ЬС с диодноматричным детектором. Спектрометр имеет электрораспылительный источник, работающий в режиме положительных и отрицательных ионов. Дополнительное обнаружение выполнили при помощи испарительного детектора светорассеяния §ейех 85. Жидкостную хроматографию выполнили на колонке Ьипа 3 микрона 30 х 4,6 мм С18, при скорости 2 мл/мин. Исходная система растворителей представляла собой 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (растворитель А), и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (растворитель В) для первых 0,5 мин, с последующим градиентом до 5% растворителя А и 95% растворителя В за следующие 4 мин. Конечную систему растворителей выдерживали постоянной в течение еще 1 мин.
Способ В: Эксперименты выполнили на квадрупольном спектрометре на платформе 0 ¥а1ег8 V, связанном с системой Не\у1е11 Раскагй 1050 ЬС с диодно-матричным детектором. Спектрометр имеет электрораспылительный источник, работающий в режиме положительных и отрицательных ионов. Дополнительное обнаружение выполнили при помощи испарительного детектора светорассеяния §ейех 85. Жидкостную хроматографию выполнили на колонке Ьипа 3 микрона 30 х 4,6 мм С18, при скорости 2 мл/мин. Исходная система растворителей представляла собой 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (растворитель А), и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (растворитель В) для первых 0,3 мин, с последующим градиентом до 5% растворителя А и 95% растворителя В за следующие 4 мин. Конечную систему растворителей выдерживали постоянной в течение еще 1 мин.
Способ С: Эксперименты выполнили на квадрупольном масс-спектрометре ¥а!ег8 М1сгота88 ΖΟ2000, связанном с системой ¥а!ег8 Асдийу ИРЬС с УФ-детектором РИА. Спектрометр имеет электрораспылительный источник, работающий в режиме положительных и отрицательных ионов. Жидкостную хроматографию выполнили на колонке Асдийу ВЕН 1,7 микрон С18, колонке Асдийу ВЕН §йе1й 1,7 микрон КР18 или колонке АссцШу ΗδδΤ 1,8 микрон. Каждая колонка имела размеры 100 х 2,1 мм и эксплуатировалась при 40°С при скорости потока 0,4 мл/мин. Исходная система растворителей представляла собой 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (растворитель А), и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (растворитель В) для первых 0,4 мин, с последующим градиентом до 5% растворителя А и 95% растворителя В за следующие 6 мин. Конечную систему растворителей выдерживали постоянной в течение еще 0,8 мин.
Способ И: Эксперименты выполнили на спектрометре 81йтай/и ЖХМС-2020 с электрораспылительным источником, работающим в режиме положительных ионов. Жидкостную хроматографию выполнили на колонке 81йтай/и §йт-раск ХК-ΟΌδ 2,2 микрон 50 х 3,0 мм. Первоначальная система растворителей представляла собой 95% воды, содержащей 0,05% трифторуксусной кислоты (растворитель А), и 5% ацетонитрила (растворитель В) в течение первых 0,01 мин, с последующим градиентом до 100% растворителя В в течение следующих 1,3 мин. Конечную систему растворителей выдерживали постоянной в течение еще 1 мин.
Способ Е: Эксперименты выполнили на квадрупольном масс-спектрометре ¥а1ег8 ΖΜΌ ЬС, связанном с системой Не\у1е11 Раскагй ΗΌ 1100 с диодно-матричным детектором. Спектрометр имеет электрораспылительный источник, работающий в режиме положительных и отрицательных ионов. Жидкостную хроматографию выполнили на колонке Ьипа 3 микрона 30 х 4,6 мм С18, при скорости 2 мл/мин. Исходная система растворителей представляла собой 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (растворитель А), и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (растворитель В) для первых 0,5 мин, с последующим градиентом до 5% растворителя А и 95% растворителя В за следующие 4 мин. Конечную систему растворителей выдерживали постоянной в течение еще 1 мин.
Способ Р: Эксперименты выполнили на квадрупольном спектрометре на платформе 0 ¥а1ег8 V, связанном с системой Не\у1е11 Раскагй 1050 ЬС с диодно-матричным детектором. Спектрометр имеет электрораспылительный источник, работающий в режиме положительных и отрицательных ионов. Дополнительное обнаружение выполнили при помощи испарительного детектора светорассеяния 8ейех 85. Жидкостную хроматографию выполнили на колонке Ьипа 3 микрона 30 х 4,6 мм С18, при скорости 2 мл/мин. Исходная система растворителей представляла собой 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (растворитель А), и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (растворитель В) для первых 0,3 мин, с последующим градиентом до 5% растворителя А и 95% растворителя В за следующие 4 мин. Конечную систему растворителей выдерживали постоянной в течение еще 1 мин. Микроволновые эксперименты выполнили с использованием Вю1аде Шйайг™, в котором используется одномодовый резонатор и динамическая настройка. Могут быть достигнуты температуры от 40-250°С, и может быть достигнуто давление до 20 бар. Существует приспособление для применения воздушного ох- 28 025526 лаждения во время излучения.
Препаративную ВЭЖХ очистку выполнили с использованием С18-обращенно-фазовой колонки производства Сеие818 (С18) или С6-фенил колонки производства Рйепотепех (С6-фенил) (100 х внутренний диаметр 22,5 мм, с размером частиц 7 микрон, УФ-обнаружение при 230 или 254 нм, поток 5-15 мл/мин), элюируя градиентами от 100-0 до 0-100% воды/ацетонитрила или воды/метанола, содержащими 0,1% муравьиной кислоты. Фракции, содержащие заданный продукт (определенные по анализу ЖХМС) объединили, органическую фракцию удалили выпариванием, а оставшуюся водную фракцию лиофилизировали для получения продукта. Соединения, для которых была необходима колоночная хроматография, очистили вручную или полностью автоматически, используя систему флэш-очистки Вю!аде 8Р1™ с Тойей Бощс Соп1го1™ или предварительно упакованный силикагелевый картридж Т8о1и1е® 8РЕ системы СотЫйакй Сотрашои®, картридж ВюКще 8ΝΑΡ или картридж РеШкер® КГ, соответственно.
Названия соединениям дали при помощи Ли1оиот2000 в программе [5!§0га^.
Сокращения
ДХМ Дихлорметан
ГМ§ Промышленный метилированный спирт
ДМФ Ν,Ν-Диметилформамид
ΌΜΛΡ 4-Диметиламинопиридин
ТГФ Тетрагидрофуран
ДМСО Диметилсульфоксид
ΝΜΡ Ν-метилпирролидинон
ДХЭ 1,2-Дихлорэтан
НАТИ 7-Азабензотриазол-1-ил-НУ,№,№-тетраметилурония гексафторфосфат
ЕОАС ^(3-Диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида гидрохлорид
ГМ§ Промышленный метилированный спирт
ΝΜΜ Ν-метилморфолин
ΌΒυ 1,8-Диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен
Пример 1. цис-(3аР8,9ЬК8)-7-(Бензолсульфониламино)-1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен6-карбоновая кислота
Гидроксид лития (0,048 г) добавили к раствору метил цис-(3аР8,9ЬК8)-7-(бензолсульфониламино)1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоксилата (промежуточное соединение 1, 0,08 г) в смеси диоксана (10 мл) и воды (5 мл), и полученную смесь облучали в микроволновом реакторе при 110°С с воздушным охлаждением в течение 20 мин. К смеси добавили дополнительное количество гидроксида лития (0,2 г), и облучали смесь в микроволновом реакторе при 110°С с воздушным охлаждением в общем 80 мин. После охлаждения раствор подкислили добавлением водного раствора муравьиной кислоты (10%), а полученную смесь экстрагировали этилацетатом, высушили (М§§04) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости. Остаток растворили в смеси метанола (10 мл) и воды (5 мл) и обработали гидроксидом лития (0,2 г), затем облучали в микроволновом реакторе при 110°С с воздушным охлаждением в течение 40 мин. После охлаждения раствор подкислили добавлением муравьиной кислоты (10%), а полученную смесь экстрагировали этилацетатом, высушили (М§§04) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили препаративной ВЭЖХ (С18), элюируя смесью ацетонитрила и воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, с градиентом 30-50%, для получения цис-(3аР8,9ЬК8)-7-(бензолсульфониламино)-1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновой кислоты (0,019 г) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (Τ’Ό30Ό) δ: 7,71 (2Н, ά), 7,54 (1Н, ΐ), 7,44 (2Н, ΐ), 7,24 (1Н, ά), 7,12 (1Н, ά), 4,24 (1Н, т), 4,09 (1Н, άά), 3,92 (1Н, άά), 3,8-3,65 (2Н, т), 3,47 (1Н, т), 2,45 (1Н, т), 1,83 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,79 (М-Н) 374.
Пример 2. цис-(3аР8,9ЬК8)-7-[2-(3-Диэтиламинопропил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,3а,4,9Ьтетрагидро-2Н-фуро [2,3-с]хромен-6-карбоновая кислота
Раствор 7-[2-((Ζ)-3 -диэтиламинопроп-1 -енил)-4-фторбензолсульфониламино] -4Н-фуро [2,3-с]хро- 29 025526 мен-6-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 8, 0,1 г) в смеси ГМ§ (2 мл) и ледяной уксусной кислоты (3 мл) обработали, под атмосферой азота, гидроксидом палладия на углероде (10%, 0,02 г). Азот заменили водородом и перемешивали смесь под атмосферой водорода в течение 100 мин. Смесь отфильтровали через Целит, а фильтрат упарили до сухости. Остаток растворили в толуоле и повторно упарили раствор. Остаток растерли с эфиром, а твердое вещество собрали фильтрацией и очистили препаративной ВЭЖХ (С6-фенил), элюируя смесью ацетонитрила и воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, с градиентом 20-40%, для получения цис-(3аКЯ,9ЬК§)-7-[2-(3-диэтипаминопропил-4фторбензолсульфониламино]-1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновой кислоты (0,1 г) в виде белого твердого вещества.
Υ ЯМР (СЭзОЭ) δ: 7,94 (1Н, бб), 7,18 (1Н, б), 7,17 (1Н, т), 7,06 (1Н, б), 6,99 (1Н, бТ), 4,21 (1Н, т),
3,98 (1Н, бб), 3,88 (1Н, бб), 3,72 (2Н, т), 3,42 (1Н, т), 3,23 (6Н, т), 3,10 (2Н, т), 2,42 (1Н, т), 1,98 (2Н, т), 1,81 (1Н, т), 1,31 (6Н, ί).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,10 (М+Н) 507.
Пример 3. цис-(3аКЯ,9ЬК§)-7-[2-(3-{Пирролидин-1-ил}пропил)-4-фторбензолсульфониламино]1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновая кислота
Смесь цис-энантиомеров
Гидроксид лития (0,028 г) добавили к раствору метил цис-(3аКЯ,9ЬК§)-7-[2-(3-{пирролидин-1ил}пропил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоксилата (промежуточное соединение 14, 0,06 г) в диоксане (2 мл) и воде (1 мл) и перемешивали, и нагревали смесь при 80°С в течение 8 ч. После охлаждения смесь подкислили добавлением водного раствора муравьиной кислоты (10%) и экстрагировали ДХМ. Органический слой высушили (Мд§О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью аммиака в метаноле (2 М) и ДХМ с градиентом 1-10%. Выделенное твердое вещество растерли со смесью эфира и циклогексана (50%), а твердое вещество собрали фильтрацией. Твердое вещество очистили препаративной ВЭЖХ (С18), элюируя смесью ацетонитрила и воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, с градиентом 10-95%. Выделенный продукт растерли с эфиром, а твердое вещество собрали фильтрацией для получения цис-(3аКЯ,9ЬК§)-7-[2-(3-{пирролидин-1-ил}пропил)-4фторбензолсульфониламино]-1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновой кислоты (0,006 г) в виде белого твердого вещества.
Υ ЯМР (СЭ3ОЭ) δ: 7,93 (1Н, бб), 7,21 (1Н, б), 7,14 (1Н, бб), 7,08 (1Н, б), 6,99 (1Н, бТ), 4,21 (1Н, т),
3,98 (1Н, бб), 3,88 (1Н, бб), 3,72 (2Н, т), 3,43 (2Н, т), 3,30 (4Н, т), 3,13 (3Н, т), 2,42 (1Н, т), 2,07 (4Н, т), 2,0 (2Н, т), 1,81 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,11 (М+Н) 505.
Пример 4. цис-(3аКЯ,9ЬК§)-7-[2-((2)-3-Диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновая кислота
Получили по такому же способу, как пример 3, исходя из метил цис-(3аКЯ,9ЬК§)-7-[2-((2)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6карбоксилата (промежуточное соединение 17) и нагревая при 80°С в течение ночи.
Υ ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,65 (1Н, бб), 7,30 (1Н, б), 7,19 (2Н, т), 7,02 (1Н, б), 6,92 (1Н, б), 6,10 (1Н, т), 4,09 (1Н, т), 3,82-3,64 (4Н, т), 3,63-3,30 (3Н, т), 3,03 (4Н, ф, 2,35 (1Н, т), 1,68 (1Н, т), 1,07 (6Н, ί).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,05 (М+Н) 505.
Примеры 5 и 6. Разделение энантиомеров из примера 4.
Образец из примера 4 подвергли хиральному разделению с использованием колонки СЫга1Рак Ю, 4,6x250 мм, размер частиц 5 микрон. Растворитель пробы ДХЭ : абсолютный этанол, 1:1, концентрация пробы 1 мг/100 мкл, объем пробы 120 мкл. Растворитель для элюирования: абсолютный этанол, скорость потока 0,55 мл/мин., температура 21°С.
Пример 5. Первый элюированный энантиомер: время удерживания на указанной выше колонке:
34,96 мин, д.и. 93%.
Υ ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,64 (1Н, бб), 7,29 (1Н. б), 7,18 (2Н, т), 7,01 (1Н, б), 6,92 (1Н, б), 6,08 (1Н, т), 4,09 (1Н, т), 3,75 (2Н, т), 3,59 (2Н, т), 3,33 (3Н, т), 3,03 (4Н, Ьг), 2,34 (1Н, т), 1,68 (1Н, т), 1,06 (6Н, ί).
- 30 025526
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,07 (М+Н) 505.
Пример 6. Второй элюированный энантиомер: время удерживания на указанной выше колонке
40,97 мин, д.и. 65%.
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ: 7,64 (1Н, άά), 7,29 (1Н а), 7,18 (2Н, т), 7,01 (1Н, а), 6,92 (1Н, а), 6,08 (1Н, т), 4,09 (1Н, т), 3,75 (2Н, т), 3,59 (2Н, т), 3,33 (3Н, т), 3,03 (4Н, Ьг), 2,34 (1Н, т), 1,68 (1Н, т), 1,06 (6Н, ΐ).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,06 (М+Н) 505.
Пример 7. 7-[2-((Ζ)-3 -Диэтиламинопроп-1 -енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,2-дигидрофуро[2,3-с]хинолин-6-карбоновой кислоты формиатная соль
Получили по такому же способу, как пример 1, исходя из метил 7-[Ы-{2-(^)-3-диэтиламинопроп-1енил)-4-фторбензолсульфонил}-И-(метокси-карбонил)амино]-1,2-дигидрофуро[2,3-с]хинолин-6-карбоксилата (промежуточное соединение 20), в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (СЭ3ОЭ) δ: 8,50 (1Н, 5), 8,47 (2Н, 5), 7,96 (1Н, т), 7,91 (1Н, а), 7,79 (1Н, а), 7,45 (1Н, а), 7,11 (2Н, т), 6,13 (1Н, т), 3,79 (2Н, а), 3,59 (2Н, ΐ), 3,10 (6Н, т), 1,16 (6Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 2,84 (М+Н) 500.
Пример 8. 7-(Бензолсульфониламино)-1,2-дигидрофуро[2,3-с]хинолин-6-карбоновой кислоты формиатная соль
Получили по такому же способу, как пример 1, исходя из метил 7-(бензолсульфониламино)-1,2-дигидрофуро[2,3-с]хинолин-6-кабоксилата (промежуточное соединение 26).
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ: 8,54 (1Н, 5), 8,25 (1Н, 5), 7,78 (3Н, т), 7,66 (1Н, а), 7,44 (3Н, т), 4,69 (2Н, ΐ), 3,46 (2Н, ΐ).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,66 (М+Н) 371.
Пример 9. цис-(3аК8,9ЬК§)-7-[2-(^)-3-Диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]1,2,3а,4,5,9Ь-гексагидрофуро[2,3-с]хинолин-6-карбоновая кислота
Гидроксид лития (0,09 г) добавили к раствору метил цис-(3аК8,9ЬК8)-5-ацетил-7-[2-^)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,2,3а,4,5,9Ь-гексагидрофуро[2,3-с]хинолин-6-карбоксилата (промежуточное соединение 27, 0,06 г) в смеси диоксана (5 мл) и воды (1 мл) и перемешивали, и нагревали смесь при 80°С в течение ночи. Затем смесь облучали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 30 мин, а затем при 180°С в течение 30 мин. После охлаждения смесь отфильтровали, а фильтрат подкислили добавлением муравьиной кислоты (1 мл), а затем упарили до сухости. Остаток очистили препаративной ВЭЖХ (С18), элюируя смесью ацетонитрила и воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, с градиентом 10-98%. Выделенный продукт растворили в ДХМ и упарили до сухости, затем растворили в эфире и упарили до сухости для получения цис-(3аК8,9ЬК§)-7-[2-(^)-3-диэтиламинопроп-1енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,2,3а,4,5,9Ь-гексагидрофуро[2,3-с]хинолин-6-карбоновой кислоты (0,005 г) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СЭС13) δ: 8,54 (1Н, Ьг 5), 7,99 (1Н, Ьг 5), 7,48 (1Н, а), 7,04 (1Н, т), 6,90 (1Н, а), 6,76 (1Н, а), 6,62 (1Н, т), 6,11 (1Н, т), 4,17 (1Н, т), 3,82 (1Н, т), 3,78-3,59 (2Н, т), 3,32-3,10 (4Н, т), 3,04-2,86 (3Н, т), 2,35 (1Н, т), 1,79 (1Н, т), 1,15 (6Н, ΐ).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,31 (М+Н) 504
Пример 10. (1аК8,7Ь8К)-5-[2-(^)-3-Диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Метил (1аК5,7Ь8К)-5-[2-(^)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь- 31 025526 тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат (промежуточное соединение 40, 0,185 г) и гидроксид лития моногидрат (0,159 г) суспендировали в диоксане (4 мл) и воде (1 мл). Реакционную смесь облучали в микроволновом реакторе при 135°С в течение 30 мин. После охлаждения смесь подкислили до рН 4 муравьиной кислотой, затем добавили этанол и толуол и концентрировали смесь ίη уасио. Остаток растерли со смесью метанола и ДХМ (10%), а твердое вещество отфильтровали и промыли смесью метанола и ДХМ. Фильтрат концентрировали ίη уасио, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ с градиентом 0-8%. Полученный продукт растерли с этилацетатом и высушили ίη уасио при 50°С для получения (1аК8,7Ь8К)-5-[2-((2)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,066 г) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ: 7,64 (1Н, άά), 7,35 (1Н, ά), 7,27-7,19 (2Н, т), 7,10 (1Н, ά), 6,93 (1Н, ά), 6,206,10 (1Н, т), 4,17 (1Н, ά), 3,76 (2Н, Ьг, в), 3,57 (1Н, ά), 3,10 (4Н, Ьг, ф, 1,92 (1Н, ίά), 1,75-1,69 (1Н, т), 1,13 (6Н, ί), 0,94 (1Н, ίά), 0,74 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,32 (М+Н) 475.
Примеры 11 и 12. Разделение энантиомеров из примера 10.
Образец из примера 10 подвергли хиральному разделению с использованием колонки СЫга1Рак ГС, 10 мм х 250 мм, размер частиц 5 микрон.
Растворитель для элюирования: метил-трет-бутиловый эфир:изопропанол:ДХМ (16:20:64).
Пример 11. Первый элюированный энантиомер: время удерживания на аналитической колонке (4,6x250 мм): 21,8 мин, э.и. >99%: (1а8,7ЬК)-5-[2-((2)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Ή ЯМР (СБС13) δ: 7,63 (1Н, ά), 7,43 ПН, т), 7,15-7,08 (2Н, т), 6,85 (1Н, άί), 6,72 (1Н, άά), 5,93 (1Н, т), 4,27 (1Н, ά), 3,98 (1Н, Ьг т), 3,68 (1Н, т), 3,58 (1Н, Ьг), 3,27-3,06 (4Н, т), 1,87 (1Н, т), 1,63 (1Н, т), 1,23 (6Н, ί), 1,04 (1Н, т), 0,91 (1Н, т).
ЖХМС (Способ С), время удерживания 3,30 (М+Н) 475.
Пример 12. Второй элюированный энантиомер: время удерживания на аналитической колонке (4,6х 250 мм): 27,5 мин, э.и. >99%: (1аК,7Ь8)-5-[2-((2)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Ή ЯМР (ϋϋα3) δ: 7,63 (1Н, ά). 7,43 (1Н, т), 7,15-7,08 (2Н, т), 6,85 (1Н, άί), 6,72 (1Н, άά), 5,93 (1Н, т), 4,27 (1Н, ά), 3,98 (1Н, Ьг т), 3,68 (1Н, т), 3,58 (1Н, Ьг), 3,27-3,06 (4Н, т), 1,87 (1Н, т), 1,63 (1Н, т), 1,23 (6Н, ί), 1,04 (1Н, т), 0,91 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,32 (М+Н) 475.
Абсолютную конфигурацию примеров 11 и 12 определили рентгеноструктурным анализом примера 12 с МеίАР2.
Пример 13. (3аК8,7Ь8К)-5-[2-((2)-3-Диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-7Ьметил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получили по такому же способу, как пример 3, исходя из метил (1аК8,7Ь8К)-5-[2-((2)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-7Ь-метил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4карбоксилата (промежуточное соединение 48).
Ή ЯМР (ϋϋα3) δ: 9,8-9,2 (1Н, Ьг в), 7,65 (1Н, ά), 7,39 (1Н. т), 7,24 (1Н, ά), 7,18 (1Н, ά), 6,83 (1Н, άί), 6,72 (1Н, άά), 5.91 (1Н, т), 4,21 (1Н, ά), 3,98 (1Н, Ьг ί), 3,71 (1Н, ά), 3,61 (1Н, Ьг в), 3,28-3,06 (4Н, т), 1,41 (3Н, в), 1,37 (1Н, т), 1,24 (6Н, 1), 1,14 (1Н, ί), 0,74 (1Н, άά).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,55 (М+Н) 489.
Пример 14. (1аК8,7Ь8К)-5-[2-((Е)-3-Диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-7Ьметил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
- 32 025526
Выделили как неосновной побочный продукт препаративной ВЭЖХ при получении примера 13.
Ή ЯМР (СБС1з) δ: 11,9 (1Н, Ьг 5), 7,93 (1Н, άά), 7,70 (1Н, ά). 7,25 (1Н, ά), 7,10 (1Н, ά), 7,06 (1Н, άά),
6,90 (1Н, άΐ), 6,19 (1Н, т), 4,23 (1Н, ά), 3,76 (1Н, ά), 3,68 (2Н, т), 3,29 (4Н, ф, 1,36 (6Н, I), 1,35 (3Н, 5), 1,31 (1Н, т), 1,10 (1Н, ΐ), 1,67 (1Н, άά).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,66 (М+Н) 489.
Пример 15. цис-(3аК8,9ЬК8)-7-[2-(4-Диметиламинобутиламино)бензолсульфониламино]-1,3а,4,9Ьтетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновая кислота
4-Диметиламинобутиламин (0,348 г) и триэтиламин (0,2 мл) добавили к суспензии цис(3аК8,9ЬК8)-7-(2-фторбензолсульфониламино)-1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 57, 0,15 г) в ацетонитриле (1,5 мл) и нагревали смесь при 130°С в закрытой пробирке в течение 36 ч. Затем смесь разбавили водой (2 мл) и очистили раствор препаративной ВЭЖХ (С6-фенил), элюруя смесью метанола и воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, с градиентом 5-98%. Выделенный продукт дополнительно очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ с градиентом 0-15% для получения цис-(3аК8,9ЬК8)-7-[2-(4-диметиламинобутиламино)бензолсульфониламино]-1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновой кислоты (0,062 г) в виде стеклообразной пены.
1Н ЯМР (СБС1з) δ: 11,21 (1Н, Ьг 5), 7,72 (1Н, άά), 7,37 (1Н, ά), 7,26 (1Н, т), 7,02 (1Н, ά), 6,59 (1Н, ά), 6,56 (1Н, ΐ), 5,85 (1Н, ΐ), 4,29 (1Н, άί), 4,05 (1Н, άά), 3,85 (1Н, т), 3,77 (2Н, т), 3,34 (1Н. φ, 3,21 (2Н, т),
2,98 (2Н, ΐ), 2,80 (6Н, 5), 2,41 (1Н, т), 2,05 (1Н, т), 1,83 (1Н, т), 1,71 (2Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,18 (М+Н) 490.
Пример 16. (1аК,7Ь8)-5-[2-(3-Диэтиламинопропил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получили по такому же способу, как пример 2, исходя из (1аК,7Ь8)-5-[2-((2)-3-диэтиламинопроп-1енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (пример 12).
1Н ЯМР (СПС13) δ: 7,81 (1Н, άά), 7,31 (1Н, ά), 7,07 (1Н, ά), 6,82 (2Н, т), 4,32 (1Н, ά), 3,74 (1Н, ά), 3,42-3,32 (1Н, т), 3,18 (4Н, т), 3,14-2,94 (3Н, т), 2,00 (2Н, т), 1,84 (1Н, т), 1,62 (1Н, т), 1,31 (6Н, ΐ), 1,04 (1Н, т), 0,88 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,36 (М+Н) 477.
Пример 17. (1аК8,7Ь8К)-5-[2-(2)-3-Диэтилэминопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получили по такому же способу, как пример 10, исходя из метил (1аК8,7Ь8К)-5-[2-((2)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино] -1,1 -дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 59), в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (СПС13) δ: 10,0-9,6 (1Н, Ьг 5), 7,64 (1Н, ά), 7,47 (1Н, άά), 7,21 (1Н, ά), 7,13 (1Н, ά), 6,87 (1Н, άΐ), 6,73 (1Н, άά), 5,95 (1Н, т), 4,28 (1Н, ά), 3,96 (1Н, т), 3,92-3,79 (1Н, Ьг 5), 3,78-3,67 (1Н, Ьг 5), 3,17 (4Н,
- 33 025526
μ), 2,64 (1Н, I), 2,23 (1Н, т), 1,24 (6Н, I).
ЖХМС (Способ С), время удерживания 3,38 (М+Н) 511.
Примеры 18 и 19. Разделение энантиомеров из примера 17.
Образец из примера 17 подвергли хиральному разделению с использованием колонки СЫга1Рак 1А,
20x250 мм, размер частиц 5 микрон. Растворитель для элюирования: метанол:этанол:гептан (12,5:12,5:75).
Пример 18. Первый элюированный энантиомер: время удерживания на аналитической колонке (4,6 мм х 250 мм): 14,7 мин, э.и. >95%.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,83 (1Н, I), 7,27-7,17 (3Н, т), 7,09 (1Н, б), 6,85 (1Н, б), 5,98 (1Н, т), 4,27 (1Н, б), 3,76 (1Н, т), 3,56 (1Н, I), 2,90 (1Н, I), 2,85 (1Н, I), 2,77 (4Н, Ьг 5), 2,55 (1Н,5), 0,97 (6Н, Ьй).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,39 (М+Н) 511.
Пример 19. Второй элюированный энантиомер: время удерживания на анатилической колонке 19,0 мин, э.и. >95%.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,72 (1Н, бб), 7,36 (1Н, б), 7,26 (1Н, б1), 7,21 (1Н, бб), 7,18 (1Н, б), 6,99 (1Н, б),
6,13 (1Н, т), 4,29 (1Н, б), 3,87-3,70 (3Н, т), 3,10 (4Н, т), 2,96 (1Н, I), 2,56 (1Н, т), 1,11 (6Н, I).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,39 (М+Н) 511.
Пример 20. (1аК8,7Ь8К)-5-[2-((2)-3-Этиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1аК8,7Ь8К)-5-[2-((2)-3-этиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 63, 0,09 г) и гидроксида лития моногидрата (0,047 г) в смеси диоксана (10 мл) и воды (5 мл) перемешивали и нагревали при 120°С в течение 32 ч. После охлаждения смесь концентрировали под вакуумом, а остаток подкислили до рН муравьиной кислотой. Полученное твердое вещество собрали фильтрацией и промыли водой для получения (1аК8,7Ь8К)-5-[2-((2)-3-этиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,029 г) в виде серого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,4-9.95 (1Н, Ьг 5), 7,51 (1Н, бб), 7,21 (1Н, б), 7,17 (1Н, б1), 7,11 (1Н, бб), 7,07 (1Н, б), 6,99 (1Н, б), 5,93 (1Н, т), 4,11 (1Н, б), 3,60 (2Н, т), 3,51 (1Н, б), 2,92 (2Н, μ), 1,87 (1Н, т), 1,67 (1Н, т), 1,12 (3Н, I), 0,89 (1Н, т), 0,69 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,32 (М+Н) 447.
Примеры 21 и 22. Разделение энантиомеров из примера 20.
Образец из Примера 20 подвергли хиральному разделению с использованием колонки СЫга1Рак 1С, 10x250 мм, размер частиц 5 микрон.
Растворитель для элюирования: метил-трет-бутиловый эфир:изопропанол:ДХМ (15:20:00:65).
Пример 21. Первый элюированный энантиомер: время удерживания на аналитической колонке (4,6 мм х 250 мм): 14,3 мин, э.и. >99%.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,16 (2Н, Ьг 5), 7,56 (1Н, бб), 7,26 (1Н, б), 7,22 (1Н, б1), 7,17 (1Н, бб), 7,12 (1Н, б), 7,05 (1Н, б), 5,99 (1Н, т), 4,16 (1Н, б), 3,65 (2Н, т), 3,57 (1Н, б), 2,98 (2Н, μ), 1,93 (1Н, т), 1,73 (1Н, т), 1,17 (3Н, I), 0,94 (1Н, т), 0,78 (1Н, μ).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,27(М+Н) 447.
Пример 22: Второй элюированный энантиомер: время удерживания на анатилической колонке 20,6 мин, э.и. >99%.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,16 (2Н, Ьг 5), 7,56 (III, бб), 7,26 (1Н, б), 7,22 (1Н, б1), 7,17 (1Н, бб), 7,12 (1Н, б). 7,05 (1Н, б), 5,99 (1Н, т), 4,16 (1Н, б), 3,65 (2Н, т), 3,57 (1Н, б), 2,98 (2Н, μ), 1,93 (1Н, б1), 1,73 (1Н, т), 1,17 (3Н, I), 0,94 (1Н, б1), 0,75 (1Н, μ).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,26(М+Н) 447.
Пример 23. (1аК8,7Ь8К)-5-{2[(Ζ)-3 -(Пирролидин-1 -ил)проп-1 -енил] -4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получили по такому же способу, как пример 20, исходя из метил (1аК8,7Ь8К)-5-{2[^)-3-(пирролидин-1-ил)проп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4карбоксилата (промежуточное соединение 66), в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 12,2-11,6 (1Н, Ьг 5), 7,49 (1Н, бб), 7,30 (1Н, б), 7,21-7,12 (2Н, т), 7,09 (1Н, т),
- 34 025526
6,97 (1Η, ά), 6,10 (1Η, т), 4,12 (1Η, ά), 3,80 (2Η, ά), 3,51 (1Η, ά), 3,28 (4Η, т), 1,89 (1Η, т), 1,85 (4Η, т), 1,68 (1Η, т), 0,90 (1Η, т), 0,69 (1Η, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,39 (М+Н) 473.
Примеры 24 и 25: Разделение энантиомеров из примера 23.
Образец из Примера 23 подвергли хиральному разделению с использованием колонки СЫга1Рак 1С, 10x250 мм, размер частиц 5 микрон.
Растворитель для элюирования: метил-трет-бутиловый эфир:этанол (75:25).
Пример 24. Первый элюированный энантиомер: время удерживания на аналитической колонке (4,6x250 мм): 17,5 мин, э.и. >99%:
1Н ЯМР (ДМСОЛ6) δ: 7,55 (1Н, άά), 7,35 (1Н, ά), 7,22 (2Н, т), 7,14 (1Н, ά), 7,02 (1Η, ά), 6,14 (1Н, т), 4,17 (1Η, ά), 3,84 (2Н, Ьг ά), 3,57 (1Η, ά), 3,30 (4Н, Ьг), 1,97-1,85 (5Η, Ьг т), 1,73 (1Η, т), 0,95 (1Н, άί), 0,74 (1Η, ф.
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,33 (М+Н) 473.
Пример 25. Второй элюированный энантиомер: время удерживания на анатилической колонке 21,4 мин, э.и. >98%.
1Н ЯМР (ДМСО-ά,·,) δ: 7,55 (1Η, άά), 7,34 (1Н. ά), 7,24 (1Η, άά), 7,19 (1Η, άά), 7,14 (1Н, ά), 7,02 (1Н, ά), 6,14 (1Η, άί), 4,17 (1Η, ά), 3,84 (2Н, Ьг ά), 3,57 (1Η, ά), 3,29 (4Н, Ьг), 1,97-1,85 (5Н, Ьг т), 1,73 (1Η, т), 0,95 (1Η, άί), 0,74 (1Η, ф.
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,34 (М+Н) 473.
Пример 26. (1аКδ,7ЬδК)-5-[2-(3-Димеτиламинопропиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-τеτрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь (1аКδ,7ЬδК)-5-(2-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-теΊрагидроциклопропа-[с]хромен-4карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 67, 0,15 г), 3-диметиламинопропиламина (1,26 г) и триэтиламина (0,62 г) в ΝΜΡ (6 мл) перемешивали и нагревали при 140°С в течение 48 ч. После охлаждения смесь концентрировали под вакуумом, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ с градиентом 5-10%. Полученный продукт повторно очистили препаративной ТСХ, элюируя смесью метанола и ДХМ (10%), для получения (1аКδ,7ЬδК)-5-[2-(3-диметиламинопропиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0.08 г) в виде грязновато-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-ά,,) δ: 7,36 (1Η, άά), 7,22 (1Н, άί),7,02 (2Н, 5), 6,68 (1Η, ά), 6,44 (1Η, ί), 6,24 (1Η, Ьг 5),
4,11 (1Н, ά), 3,51 (1Η, ά), 3,30-3,10 (4Η, т), 2,68 (6Η, 5), 1,83 (1Η, т), 1,72-1,52 (3Н, т), 0.85 (1Н, т), 0,65 (1Η, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,31 (М+Н) 446.
Примеры 27 и 28. Разделение энантиомеров из примера 26.
Образец из примера 26 подвергли хиральному разделению с использованием колонки СЫга1Рак ΙΒ, 20x250 мм, размер частиц 5 микрон. Растворитель для элюирования: гексан:этанол:диэтиламиБ (49,8:50:0,2).
Пример 27. Первый элюированный энантиомер: время удерживания на аналитической колонке (4,6x250 мм) 14,61 мин (э.и. >98%).
1Н ЯМР (ДМСО-ά,,) δ: 7,37 (1Н, άά), 7,23 (1Н, άί),7,02 (2Н, 5), 6,68 (1Η, ά), 6,45 (1Η, ί), 6,24 (1Н, Ьг 5),
4,11 (1Н, ά), 3,52 (1Η, ά), 3,35-3,02 (4Н, т), 2,67 (6Н, 5), 1,84 (1Η, т), 1,74-1,52 (3Н, т), 0,85 (1Η, т), 0,66 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,21 (М+Н) 446.
Пример 28: Второй элюированный энантиомер: время удерживания на аналитической колонке (4,6x250 мм) 18.16 мин (э.и. >98%).
Ή ЯМР (ДМСО-ά,,) δ: 7,37 (1Н, άά), 7,23 (1Н, άί),7,02 (2Н, 5), 6,68 (1Η, ά), 6,44 (1Η, ί), 6,25 (1Н, Ьг 5),
4,11 (1Н, ά), 3,51 (1Η, ά), 3,41-3,05 (4Η, т), 2,69 (6Η, 5), 1,84 (1Η, т), 1,74-1,52 (3Η, т), 0,85 (1Η, т), 0,66 (1Η, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,20 (М+Н) 446.
Пример 29. (1аКδ,7ЬδК)-5-[2-(4-Димеτиламинобуτиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-τеτрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получили по такому же способу, как пример 26, исходя из (1аКδ,7ЬδК)-5-(2-фторбензолсуль- 35 025526 фониламино)-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 67) и 4-диметиламияобутиламина.
1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ: 13,0-12,0 (1Н, Ъг 5), 7,58 (1Н, йй), 7,28 (1Η, й1), 7,02 (2Η, 5), 6,69 (1Η, й), 6,55 (1Η, 1), 5,70 (1Η, т),4,14 (1Η, й), 3,53 (1Η, й), 3,15 (2Η, т), 2,91 (2Η, т), 2,67 (6Η, 5), 1,83 (1Η, т), 1,76 (2Η, т), 1,66 (1Η, т), 1,53 (2Η, т), 0,84 (1Η, т), 0,67 (1Η, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,43 (М+Н) 460.
Примеры 30 и 31. Разделение энантиомеров из примера 29.
Образец из примера 29 подвергли хиральному разделению с использованием колонки СЫга1Рак ΙΒ, 20x250 мм, размер частиц 5 микрон. Растворитель для элюирования: гексан:этанол:диэтиламин (49,8:50:0,2).
Пример 30. Первый элюированный энантиомер: время удерживания на аналитической колонке (4,6x250 мм) 12,69 мин (э.и. >98%).
1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ: 13,0-12,2 (1Η, Ъг 5), 7,58 (1Η, йй), 7,28 (1Η, й1), 7,02 (2Н, т), 6,69 (1Н, й), 6,55 (1Η, 1), 5,71 (1Η, т), 4,14 (1Η, й), 3,53 (1Η, й), 3,15 (2Н, т), 2,89 (2Н, т), 2,67 (6Н, 5), 1,83 (1Η, т), 1,76 (2Н, т), 1,66 (1Η, т), 1,54 (2Н, т), 0,85 (1Η, т), 0,68 (1Η, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,33 (М+Н) 460.
Пример 31. Второй элюированный энантиомер: время удерживания на аналитической колонке (4,6x250 мм) 16.82 мин (э.и. >98%).
1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ: 12,9-12,1 (1Η, Ъг 5), 7,58 (1Η, йй), 7,28 (1Н, й1), 7,02 (2Η, 5), 6,70 (1Η, й), 6,55 (1Η, 1), 5,71 (1Η, т), 4,14 (1Η, й), 3,53 (1Η, й), 3,15 (2Η, т), 2,91 (2Η, т), 2,68 (6Η, 5), 1,83 (1Η, т), 1,77 (2Η, т), 1,66 (1Η, т), 1,54 (2Η, т), 0,85 (1Η, т), 0,68 (1Η, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,33 (М+Н) 460.
Пример 32. (1аКδ,7ЪδК)-5-[2-(5-Димеτиламинопенτиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-τеτрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получили по такому же способу, как пример 26, исходя из (1аКδ,7ЪδК)-5-(2-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 67) и 5-диметиламинопентиламина.
1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ: 12,8-12,2(1Н, Ъг 5), 7,67 (1Н, йй), 7,30 (1Η, й1), 6,98 (1Η, й), 6,85 (1Η, й), 6,68 (1Η, й), 6,60 (1Η, 1), 5,54 (1Η, т), 4,14 (1Η, й), 3,54 (1Η, й), 3,05 (4Η, т), 2,66 (6Η, 5), 1,81 (1Η, т), 1,63 (5Η, т), 1,51 (2Η, т), 0,83 (1Η, т), 0,67 (1Η, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,55 (М+Н) 474.
Пример 33. (1аКδ,7ЪδК)-5-{2[(Ζ)-3-(Пропан-2-ил)аминопроп-1-енил]-4-фτорбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1аКδ,7ЪδК)-5 -{2[(Ζ)-3 -(пропан-2-ил)аминопроп-1-енил] -4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 69, 0,12 г) и гидроксида лития моногидрата (0,1 г) в смеси диоксана (10 мл) и воды (5 мл) перемешивали и нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения смесь концентрировали под вакуумом, а остаток подкислили до рН 4 муравьиной кислотой, затем экстрагировали смесью этилацетата и ТГФ (1:1). Органическую фазу высушили (№^О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток растворили в этилацетате (2 мл) и добавили гексан (10 мл). Твердое вещество собрали фильтрацией и промыли эфиром для получения (1аКδ,7ЪδК)-5-{2[(Ζ)-3 -(пропан-2-ил)аминопроп-1 -енил] -4-фторбензолсульфониламино } 1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,04 г) в виде грязновато-белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ: 10,5-9,8 (1Н, Ъг 5), 7,54 (1Η, йй), 7,23-7,08 (3Н, т), 7,04 (1Η, й), 6,96 (1Η, й), 5,91 (1Η, т), 4,09 (1Н, й), 3,63 (2Н, т), 3,53 (1Н, т), 3,49 (1Η, й), 1,85 (1Η, т), 1,67 (1Η, т), 1,16 (6Н, й), 0,86 (1Н, т), 0,67 (1Η, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,37 (М+Н) 461.
Пример 34. (1аКδ,7ЪδК)-5-{2[(Ζ)-3-((δ)-3-Гидроксипирролидин-1-ил)аминопроп-1-енил]-4-фτорбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получили по такому же способу, как пример 33, исходя из метил (1аКδ,7ЪδК)-5-{2[(Ζ)-3-((δ)-3- 36 025526 гидроксипирролидин-1 -ил)аминопроп-1-енил] -4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 70).
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ: 12,5-11,3 (1Н, Ьг 5), 7,62 (1Н, т), 7,32 (1Н, ά), 7,22 (2Н, т), 7,13 (1Н, ά), 6,98 (1Н, ά), 6,12 (1Н, т), 5,26 (1Н, т), 4,37 (1Н, т), 4,19 (1Н, ά), 3,79 (2Н, т), 3,59 (1Н, άά), 3,20-3,00 (3Н, Ьг 5), 2,05 (1Н, т), 1,94 (1Н, т), 1,77 (2Н, т), 0,96 (1Н, т), 0,76 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,15 (М+Н) 489.
Пример 3 5. (1аК8,7Ь8К)-5-{2[^)-3 -((К)-3 -Г идроксипирролидин-1 -ил)аминопроп-1 -енил] -4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получили по такому же способу, как пример 33, исходя из метил (1аК8,7Ь8К)-5-{2[^)-3-((К)-3гидроксипирролидин-1 -ил)аминопроп-1-енил] -4-фторбензол-сульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 71).
Ή ЯМР (ДМСОй6) δ: 12,5-11,4 (1Н, Ьг 5), 7,62 (1Н, т), 7,33 (1Н, ά), 7,22 (2Н, т), 7,13 (1Н, ά), 6,98 (1Н, ά), 6,14 (1Н, т), 5,26 (1Н, т), 4,37 (1Н, т), 4,19 (1Н, ά), 3,79 (2Н, т), 3,59 (1Н, άά), 3,20-3,00 (3Н, Ьг 5), 2,05 (1Н, т), 1,94 (1Н, т), 1,77 (2Н, т), 0,96 (1Н, т), 0,76 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,14 (М+Н) 489.
Пример 36. (1аК8,7Ь8К)-5-[2(^)-4-Диэтиламинобут-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получили по такому же способу, как пример 33, исходя из метил (1аК8,7Ь8К)-5-{Ы-(метоксикарбонил)-Щ2(^)-4-диэтиламинобут-1-енил)-4-фторбензолсульфонил]амино}-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 72).
Ή ЯМР (ДМСОй6) δ: 12,8-11,4 (1Н, Ьг 5), 7,54 (1Н, άά), 7,14-7,02 (4Н, т), 6,83 (1Н, ά), 5,66 (1Н, т), 4,09 (1Н, ά), 3,51 (1Н, ά), 3,13 (2Н, т), 2,92 (4Н, т), 2,34 (2Н, т), 1,84 (1Н, т), 1,66 (1Н, т), 1,06 (6Н, I), 0,86 (1Н, т). 0,67 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,35 (М+Н) 489.
Примеры 37 и 38. Разделение энантиомеров из примера 36.
Образец из примера 37 подвергли хиральному разделению с использованием колонки СЫга1Рак 1С, 10x250 мм, размер частиц 5 микрон. Растворитель для элюирования: метил-трет-бутиловый эфир:изопропанол:ДХМ (16:20:64).
Пример 37. Первый элюированный энантиомер: время удерживания на аналитической колонке (4,6x250 мм): 25,8 мин, э.и. >98%.
Ή ЯМР (ДМСО-ά,·,) δ: 7,61 (1Н, άά), 7,20-7,09 (4Н, т), 6,90 (1Н, ά), 5,74 (1Н, т), 4,16 (1Н, ά), 3,58 (1Н, ά), 3,22-3,11 (2Н, т), 2,99 (4Н, т), 2,50 (2Н, т), 1,92 (1Н, άΐ), 1,72 (1Н, т), 1,15 (6Н, I), 0,93 (1Н, т), 0,75 (1Н, т).
ЖХМС (Способ С), время удерживания 3,36(М+Н) 489.
Пример 38. Второй элюированный энантиомер: время удерживания на анатилической колонке 44,0 мин, э.и. >98%.
Ή ЯМР (ДМСО-ά,,) δ: 7,61 (1Н, άά), 7,20-7,10 (4Н, т), 6,90 (1Н, ά), 5,74 (1Н, т), 4,16 (1Н, ά), 3,58 (1Н, ά), 3,23-3,10 (2Н, т), 2,99 (4Н, μ), 2,51 (2Н, т), 1,92 (1Н, άΐ), 1,72 (1Н, т), 1,15 (6Н, ΐ), 0,93 (1Н, т), 0,75 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,36 (М+Н) 489.
Пример 39. (1аК8,7Ь8К)-5-{2-[2-(4-Этилпиперазин-1-ил)этил]-4-фторбензолсульфониламино}1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Раствор (1аК8,7Ь8К)-5-(4-фтор-2-винилбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 74, 0,035 г) и 3 капель Ν-этилпиперазина в изопропаноле (0,5 мл) облучали в микроволновом реакторе при 160°С в течение 15 мин, затем снова при 170°С в течение 15 мин. После охлаждения смесь очистили препаративной ВЭЖХ (С 18), элюируя смесью метанола и воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, с градиентом 20-60%. Выделен- 37 025526 ный продукт дополнительно очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ с градиентом 0-10% для получения (1а8,7ЬР)-5-{2-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)-этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,018 г) в виде грязновато-белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СЭС13) δ: 7,95 (1Н, йй), 7,07 (2Н, 5), 6,95 (1Η, йй), 6,91 (1Н, й(), 4.38 (1Н, й), 3,79 (1Η, й), 3,42 (2Н, ф, 3,35 (2Н, ф, 3,21-3,05 (4Н, т), 3,04-2,88 (4Н, т), 2,79 (2Н, т), 1,86 (1Η, й(), 1,66 (1Н, т), 1,22 (3Η, ΐ), 1,06 (1Η, ф, 0,93 (1Η, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 2,95 (М+Н) 504.
Пример 40. (1аР8,7Ь8Р)-5-{2[^)-3-(Азетидин-1-ил)проп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получили по такому же способу, как пример 33, исходя из метил (1аР8,7Ь8Р)-5-{2-[^)-3(азетидин-1-ил)проп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидро-циклопропа[с]хромен4-карбоксилата (промежуточное соединение 76).
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ: 12,8-11,1 (1Η, Ьг 5), 7,51 (1Η, йй), 7,26 (1Η, й), 7,17 (1Н, й), 7,10 (2Н, т), 7,00 (1Η, й), 5,90 (1Η, т), 4,12 (1Н, й), 3,96 (4Н, т), 3,74 (2Н, т), 3,52 (1Η, й), 2,27 (2Н, т), 1,89 (1Η, т), 1,69 (1Н, т), 0,90 (1Η, т), 0,69 (1Η, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,26 (М+Н) 459.
Пример 41. (1аР8,7Ь8Р)-5-{2[^)-3 -(3 -Гидроксиазетидин-1 -ил)проп-1 -енил] -4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получили по такому же способу, как пример 33, исходя из метил (1аР8,7Ь8Р)-5-{2-[^)-3-(3гидроксиазетидин-1-ил)проп[-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 77).
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ: 12,8-11,2 (1Η, Ьг 5), 7,53 (1Η, т), 7,22 (1Η, й), 7,17 (1Η, й(), 7,09 (2Η, т), 6,97 (1Η, й), 5,90 (1Η, т), 4,40 (1Η, т), 4,18 (2Η, т), 4,12 (1Η, й), 3,69 (4Η, т), 3,52 (1Η, й), 1,87 (1Η, т), 1,69 (1Η, т), 0,89 (1Η, т), 0,70 (1Η, т).
ЖХМС (Способ С), время удерживания 3,18 (М+Н) 475.
Пример 42. (1аР8,7Ь8Р)-5-{2[^)-3-(Азетидин-1-ил)пропил]-4-фторбензолсульфониламино}1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопрола[с]хромен-4-карбоновая кислота
Раствор (1аР8,7Ь8Р)-5-{2[^)-3-(азетидин-1-ил)проп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромев -4-карбоновой кислоты (пример 40, 0,03 г) в метаноле обработали, под атмосферой азота, палладием на углероде (10%, 0,01 г). Азот заменили водородом и перемешивали смесь под атмосферой водорода в течение ночи. Смесь отфильтровали, а фильтрат упарили до сухости. Остаток очистили ВЭЖХ (С18) для получения (1аР8,7Ь8Р)-5-{2[^)-3-(азетидин-1-ил)пропил]-4фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,019 г) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ: 7,76 (1Η, йй), 7,20 (1Η, йй), 7,09 (1Н, й), 7,05 (1Н, й), 6,99 (1Η, й) 4,15 (1Η, й),
3,97 (2Н, т) 3,56 (1Η, й), 3,14 (2Н, т), 2,99 (4Н, т), 2,29 (2Н, т), 1,86 (1Η, т), 1,81-1,64 (3Н, т), 0,88 (1Н, т), 0,69 (1Η, т).
'Н ЖХМС (способ С), время удерживания 3,20 (М+Н) 461.
Пример 43. (1аР8,7Ь8Р)-5-[2(^)-4-Диэтиламинобутил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получили по такому же способу, как пример 42, исходя из (1аР8,7Ь8Р)-5-[2(^)-4-диэтиламинобут- 38 025526
1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (пример 36), в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ: 13,0-11,6 (1Н, Ъг 5), 7,82 (1Н, йй), 7,21 (1Н, йй), 7,08 (1Н, Й1), 7,02 (1Н, й), 6,96 (1Н, й), 4,14 (1Н, й), 3,55 (1Н, й), 2,99 (8Н, т), 1,83 (1Н, т), 1,65 (5Н, т), 1,14 (6Н, ΐ), 0,85 (1Н, т), 0,69 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,45 (М+Н) 491.
Пример 44. (1аК§,7Ъ8К)-5-{2-^-(4-Диметиламинобутил)-^метиламино]бензолсульфониламино}1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь (1аК§,7Ъ§К)-5-(2-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 67, 0,1 г), ^(4-диметиламинобутил)^-метиламина (промежуточное соединение 78, 1,07 г) и триэтиламина (0,42 г) в ΝΜΡ (6 мл) перемешивали и нагревали в закрытой пробирке при 150°С в течение 3 дней. После охлаждения смесь концентрировали под вакуумом, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ (10%), с последующей повторной очисткой ВЭЖХ (С18) для получения (1аК5,7Ъ8К)-5-{2-^-(4-диметиламинобутил)-^метиламино]-бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,03 г) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ: 7,81 (1Н, йй), 7,54 (1Н, й1), 7,41 (1Н, йй), 7,21 (1Н, й1), 6,94 (1Н, й), 6,85 (1Н, й), 4,12 (1Н, й), 3,55 (1Н, й), 2,96 (2Н, ΐ), 2,85 (2Н, ΐ), 2,64 (6Н, 5), 2,49 (3Н, 5), 1,83 (1Н, т), 1,74 (2Н, т), 1,63 (3Н, т), 0,87 (1Н, т), 0,68 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,37 (М+Н) 474.
Пример 45. (1аК§,7Ъ§К)-5-{2-[((§)-1-Этилпирролидин-3-илкарбамоил)метил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1аК§,7Ъ§К)-5-{2-[((§)-1-этилпирролидин-3-илкарбамоил)метил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 80, 0,148 г) и гидроксида лития моногидрата (0,168 г) в диоксане (3 мл) и воде (1 мл) облучали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 40 мин. После охлаждения смесь разбавили метанолом, подкислили муравьиной кислотой и упарили ίη νасиο. Остаток растерли с 10% метанола в ДХМ и отфильтровали. Фильтрат упарили ίη νасиο, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ с градиентом 0-20%. Полученное твердое вещество растерли с эфиром и отфильтровали для получения (1аК§,7Ъ§К)-5-{2-[((§)-1-этилпирролидин-3-илкарбамоил)метил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,091 г) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ: 9,56 (0,5Н, Ъг, й), 9,48 (0,5Н, Ъг, й), 7,59 (1Н, т), 7,34 (1Н, т), 7,16 (2Н, т), 7,06 (1Н, ί), 4,46 (1Н, Ъг, ф, 4,13 (1Н, й), 3,92 (1Н, йй), 3,70 (1Н, т), 3,65 (1Н, й), 3,58 (1Н, Ъг, т), 2,95-3,25 (6Н, т), 2,40 (1Н, т), 1,95 (2Н, т), 1,76 (1Н, т), 1,20 (3Н, ί), 0,97 (1Н, т), 0,78 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,04 (М+Н) 518.
Пример 46. (1аК§,7Ъ§К)-5-[2-(1-Этилазетидин-3-ил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получили по такому же способу, как пример 45, исходя из метил (1аК§,7Ъ§К)-5-[2-(1-этилазетидин3-ил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 86), в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ: 7,91 (1Н, йй), 7,64 (1Н, йй), 7,24 (1Н,й1), 6,96 (1Н, й), 6,66 (1Н, й), 4,79 (1Н, т), 4,21 (1Н, й), 4,15 (2Н, Ъг, ί), 3,89 (2Н, Ъг, т), 3,62 (1Н, й), 3,06 (2Н, ф, 1,83 (1Н, т), 1,70 (1Н, т), 1,05 (3Н, ί), 0,88 (1Н, т), 0,72 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 2,99 (М+Н) 447.
Пример 47. (1аК§,7Ъ§К)-5-{2-[((К)-1-Этилпирролидин-3-илкарбамоил)метил]-4-фторбензолсуль- 39 025526 фониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получили по такому же способу, как пример 45, исходя из метил (1аК8,7Ь8К)-5-{2-[((К)-1этилпирролидин-3-илкарбамоил)метил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопрола[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 92), в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 10,30 (0,5Н, Ьг, к), 10,25 (0,5Н, Ьг, к), 9,88 (1Н, Ьг, к), 7,52 (1Н, т), 7,18-7,41 (3Н, т), 6,75 (1Н, т), 4,83 (0,5Н, т), 4,70 (0,5Н, т), 4,17 (1,5Н, т), 3,84-4,10 (1,5Н, т), 3,60-3,86 (3Н, т), 3,45 (0,5Н, б), 3,31 (0,5Н, т), 3,13 (0,5Н, т), 2,98 (0,5Н, т), 2,83 (2Н, т), 2,46 (1Н, т), 2,29 (1Н, т), 1,93 (1Н, т), 1,67 (1Н, ф, 1,40 (3Н, !), 1,13 (0,5Н, т), 1,07 (0,5Н, т),0,97 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,03 (М+Н) 518.
Пример 48. (1аК8,7Ь8К)-5-{2-[2-(Пирролидин-1-ил)этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получили по такому же способу, как пример 39, исходя из (1аК8,7Ь8К)-5-(4-фтор-2-винилбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 74) и пирролидина, в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,84 (1Н, бб), 7,26 (1Н, бб), 7,17 (1Н, б!), 7,02 (1Н, б), 6,74 (1Н, б), 4,16 (1Н, б), 3,59 (1Н, б), 3,36-3,20 (8Н, т), 1,91 (4Н, т), 1,85 (1Н, т), 1,69 (1Н, т), 0,89 (1Н, т), 0,70 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,12 (М+Н) 461.
Пример 49. (1аК8,7Ь8К)-5-[2-((К)-1-Этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Гидроксид лития (0,111 г) добавили к раствору метил (1аК8,7Ь8К)-5-[2-((К)-1-этилпирролидин-3илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоксилата (Промежуточное соединение 95, 0,13 г) в смеси диоксана (4 мл) и воды (1 мл) и перемешивали, и нагревали смесь при 85°С в течение ночи. После охлаждения смесь отфильтровали, а фильтрат подкислили добавлением 10% водной лимонной кислоты (1 мл), а затем экстрагировали ДХМ. Органический экстракт высушили (Мд8О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток растерли с диэтиловым эфиром, и собрали твердое вещество фильтрацией для получения (1аК8,7Ь8К)-5-[2-((К)-1-этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4карбоновой кислоты (0,085 г) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,81 (1Н, бб), 7,28 (1Н, бб), 7,16 (1Н, б!), 7,11 (1Н, бб), 6,99 (1Н, бб), 4,20 (1Н, бб), 3,60 (1Н, !), 3,48-2,98 (9Н, Ьг т), 2,25 (1Н, т), 1,91 (1Н, б!), 1,73 (2Н, т), 1,23 (3Н, !), 0,93 (1Н, б!), 0,75 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,21 (М+Н) 475.
Примеры 50 и 51. Разделение энантиомеров из примера 49.
Образец из примера 49 подвергли хиральному разделению с использованием колонки СЫга1Рак ГС, 10x250 мм, размер частиц 5 микрон.
Растворитель для элюирования: метил-трет-бутиловый эфир:изопропанол:ДХМ (10:15:00:75).
Пример 50. Первый элюированный энантиомер: время удерживания на аналитической колонке (4,6x250 мм): 30,0 мин, э.и. >99%.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,81 (1Н, бб), 7,27 (1Н, бб), 7,15 (1Н, б!), 7,10 (1Н, б), 7,01 (1Н, б), 4,20 (1Н, б), 3,58 (1Н, б), 3,23-3,11 (6Н, т), 3,11-3,06 (3Н, т), 2,25 (1Н, т), 1,91 (1Н, б!), 1,73 (2Н, т), 1,22 (3Н, !), 0,92 (1Н, б!), 0,73 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,25 (М+Н) 475.
Пример 51. Второй элюированный энантиомер: время удерживания на анатилической колонке 40,0 мин, э.и. >99%.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,80 (1Н, бб), 7,27 (1Н, бб), 7,15 (1Н, б!), 7,10 (1Н, б), 7,03 (1Н, б), 4,18 (1Н, б), 3,61 (1Н, б), 3,48-2,97 (9Н, Ьг т), 2,27 (1Н, т), 1,91 (1Н, б!), 1,71 (2Н, т), 1,23 (3Н, !), 0,93 (1Н, б!), 0,74
- 40 025526 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,23 (М+Н) 475.
Пример 52. (1аК§,7Ь8К)-5-{2-[((§)-1-Этилпирролидин-2-ил)карбониламинометил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1аК§,7Ь8К)-5-{2-[((§)-1-этилпирролидин-2-ил)карбониламинометил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 101, 0,212 г) и гидроксида лития (0,05 г) в диоксане (5,5 мл) и воде (2,5 мл) облучали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 30 мин. После охлаждения смесь разбавили водой, подкислили муравьиной кислотой до рН 5 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, высушили (Мд§О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили препаративной ВЭЖХ (С18), элюируя смесью метанола и воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, с градиентом 35-75%, для получения (1аК§,7Ь8К)-5-{2-[((§)-1-этилпирролидин-2-ил)карбониламинометил]-4фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,064 г) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 10,8-9,6 (1Н, Ьг 5), 8,90 (1Н, Ьг !), 7,71 (1Н, т), 7,20 (3Н, т), 6,86 (1Н, т), 4,88 (2Н, т), 4,37 (1Н, бб), 3,85 (1Н, б!), 3,61 (1Н, т), 3,43 (1Н, т), 2,97 (1Н, т), 2,77 (2Н, т), 2,23 (2Н, т), 2,03 (1Н, т), 1,91 (2Н, т), 1,69 (1Н, т), 1,18 (3Н, μ), 1,01 (2Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,09 (М+Н) 518.
Пример 53. (1аК§,7Ь8К)-5-[2-(4-Диметиламинобутириламино)-4-фторбензолсульфониламино]1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1аК§,7Ь8К)-5-[2-(4-диметиламинобутирил)-4-фторбензолсульфонил-амино]-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 108, 0,2 г), карбоната калия (0,22 г), 1Н-пиразол-3-амина (0,34 г) и йодида лития (1,07 г) в ДМФ (10 мл) облучали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 1 ч. После охлаждения смесь разбавили метанолом и подкислили до рН 3 муравьиной кислотой, затем концентрировали под вакуумом. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ (5%). Полученный продукт очистили ВЭЖХ (С18) для получения (1аК§,7Ь8К)-5-[2-(3-диметиламинобутирил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,03 г) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,95 (1Н, бб), 7,80 (1Н, бб), 6,96 (1Н, б), 6,95 (1Н, б!), 6,79 (1Н, б), 4,13 (1Н, б), 3,56 (1Н, б), 3,04 (2Н, !), 2,68 (6Н, 5), 2,56 (2Н, !), 1,94 (2Н, т), 1,81 (1Н, т), 1,64 (1Н, т), 0,84 (1Н, т), 0,66 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,12 (М+Н) 492.
Пример 54. (1аК5,7Ь8К)-5-[2-((§)-1-Этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получили по такому же способу, как пример 49, исходя из метил (1аК§,7Ь8К)-5-[2-((§)-1-этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 113).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,81 (1Н, бб), 7,27 (1Н, бб), 7,15 (1Н, б!), 7,10 (1Н, б), 7,02 (1Н, бб), 4,19 (1Н, бб), 3,56 (1Н, !), 3,23-3,11 (6Н, т), 3,11-3,06 (3Н, т), 2,25 (1Н, т), 1,91 (1Н, б!), 1,73 (2Н, т), 1,22 (3Н, !), 0,92 (1Н, б!), 0,73 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,21 (М+Н) 475.
Пример 55. (1аК§,7Ь8К)-5-[2-(3-Диметиламинопропилкарбамоил)бензолсульфониламино]1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота
- 41 025526
Раствор трет-бутил (1аК8,7Ь8К)-5-{2-р-(2,4-диметоксибензил)Р-(3-диметиламинопропил)карбамоил] бензолсульфониламино }-1,1а,2,7Ь -тетрагидроциклопропа[с] хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 119, 0,03 г) в трифторуксусной кислоте (5 мл) перемешивали и нагревали при 30°С в течение ночи. Смесь упарили до сухости, а остаток очистили ВЭЖХ (С18) для получения (1аК8,7Ь8К)-5[2-(3-диметиламинопропилкарбамоил)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,013 г) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСОЛ6) δ: 8,61 (1Н, Ьг ί), 7,73 (1Н, ά), 7,52 (1Н, ί), 7,43 (2Н, т), 6,97 (1Н, ά), 6,82 (1Н, ά), 4,14 (1Н, ά), 3,58 (1Н, ά), 3,26 (2Н, т), 3,04 (2Н, ί), 2,60 (6Н, в), 1,85 (3Н, т), 1,67 (1Н, т), 0,87 (1Н, т), 0,68 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 2,79 (М+Н) 473.
Пример 56. (1аК8,7Ь8К)-5-(2-{р-((8)-1-Эгилпирролидин-3-ил)Р-метилкарбамоил]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1аК8,7Ь8К)-5-(2-{|И-(8)-1-этилпирролидин-3-ил)Р-метилкарбамоил]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (Промежуточное соединение 126, 0,047 г) и гидроксида лития моногидрата (0,168 г) в диоксане (3 мл) и воде (1 мл) облучали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 40 мин. После охлаждения смесь разбавили метанолом, подкислили муравьиной кислотой и упарили ίη уасио. Остаток растерли с 10% метанола в ДХМ, отфильтровали, а фильтрат упарили ίη уасио. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ с градиентом 0-40%. Полученное твердое вещество растерли с этилацетатом и отфильтровали для получения (1аК8,7Ь8К)-5-(2-{р-((8)-1-этилпирролидин-3-ил)Рметилкарбамоил]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4карбоновой кислоты (0,022 г) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСОЛ6 при 80°С) δ: 7,83 (1Н, ί), 7,12 (1Н, άί), 7,08 (1Н, ά), 7,01 (1Н, ά), 6,84 (1Н, т), 4,61 (1Н, Ьг, в), 4,19 (1Н, ά), 4,12 (2Н, в), 3,73 (1Н. ά), 2,71-3,18 (7Н, Ьг, т), 2,94 (3Н, в), 1,85-2,15 (3Н, т), 1,72 (1Н, т), 1,17 (3Н, ί), 0,95 (1Н, т), 0,78 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,08 (М+Н) 532.
Пример 57. (1аК8,7Ь8К)-5-(2-{ р-((К)-1-Эгилпирролидин-3-ил)Р-метилкарбамоил]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1аК8,7Ь8К)-5-(2-{р-((К)-1-этилпирролидин-3-ил)метилкарбамоил]Р-метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (Промежуточное соединение 131, 0,076 г) и гидроксида лития моногидрата (0,168 г) в диоксане (3 мл) и воде (1 мл) облучали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 40 мин. После охлаждения смесь разбавили метанолом, подкислили муравьиной кислотой и упарили ίη уасио. Остаток растерли с 10% метанола в ДХМ, отфильтровали, а фильтрат упарили ίη уасио. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ с градиентом 0-40%. Полученное твердое вещество растерли с этилацетатом и отфильтровали для получения (1аК8,7Ь8К)-5-(2-{р-((К)-1-этилпирролидин-3-ил)Рметилкарбамоил]метил}-4-фтор-бензолсульфониламино)-1,1а.2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4карбоновой кислоты (0,028 г) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСОЛ6 при 80°С) δ: 7,83 (1Н, ί), 7,12 (1Н, άί), 7,08 (1Н, ά), 7,01 (1Н, ά), 6,84 (1Н, т), 4,61 (1Н, Ьг, в), 4,19 (1Н, ά), 4,12 (2Н, в), 3,73 (1Н, ά), 2,71-3,18 (7Н, Ьг, т), 2,94 (3Н, в), 1,85-2,15 (3Н, т), 1,72 (1Н, т), 1,17 (3Н, ί), 0,95 (1Н, т), 0,78 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,08 (М+Н) 532.
Пример 58. (1аК8,7Ь8К)-5-{2-[2-((8)-1-Этилпирролидин-2-ил)этиламино]бензолсульфониламино}1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
- 42 025526
Смесь (1аК8,7Ь8К)-5-(2-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 67, 0,1 г), 2-((§)-1-этилпирролидин-2-ил)этиламина (промежуточное соединение 136, 0,5 г) и триэтиламина (0,5 мл) перемешивали и нагревали в закрытой пробирке при 140°С в течение ночи. После охлаждения смесь концентрировали под вакуумом, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ (10%). Остаток повторно очистили ВЭЖХ (С18) для получения (1аР8,7Ь8К)-5-{2-[2-((§)-1-этилпирролидин-2-ил)этиламино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,022 г) в виде белого твердого вещества.
ΝΜΚ (ДМСО-άά δ: 7,47 (1Н, т), 7,25 (1Н, ΐ), 6,92 (1Н, ά). 6,89 (1Н, т), 6,72 (1Н, ά), 6,53 (1Н, άΐ),6,05,3 (1Н, Ьг к), 4,11 (1Н, άά), 3,53 (1Н, ΐ), 3,33-2,80 (7Н, т), 2,19 (2Н, т), 1,92 (2Н, т), 1,82 (2Н, т), 1,64 (2Н, т), 1,17 (3Н, ΐ), 0,84 (1Н, т), 0,67 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,34 (М+Н) 486.
Пример 59. (1аР8,7Ь8К)-5-{2-[2-((К)-1-Этилпирролидин-2-ил)этиламино]бензолсульфониламино}1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получили по такому же способу, как пример 58, исходя из (1аР8,7Ь8К)-5-(2-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-теграгидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 67) и 2-((К)-1-этилпирролидин-2-ил)этиламина (промежуточное соединение 141).
Ή ЯМР (ДМСО-άά δ: 7,47 (1Н, т), 7,25 (1Н, ΐ), 6,97 (1Н, ά), 6,90 (1Н, т), 6,72 (1Н, ά), 6,53 (1Н, άΐ), 6,0-5,4 (1Н, Ьг к), 4,12 (1Н, άά), 3,53 (1Н, ΐ), 3,35-2,85 (7Н, т), 2,20 (2Н, т), 1,93 (2Н, т), 1,81 (2Н, т), 1,65 (2Н, т), 1,18 (3Н, ΐ), 0,84 (1Н, т), 0,67 (1Н, т).
ЖХМС (Способ С), время удерживания 3,32 (М+Н) 486.
Пример 60. (1аР8,7Ь8К)-5-[2-(3-НУ,-Диэтиламинопропиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
3-Диэтиламинопропиламин (0,975 г) добавили к раствору (1аР8,7Ь8К)-5-(2-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 67, 0,091 г) в ΝΜΡ (3 мл) и нагревали смесь при 140°С в закрытой пробирке в течение 36 ч. После охлаждения смесь разбавили водой (2 мл) и очистили раствор препаративной ВЭЖХ (С18), элюируя смесью метанола и воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, с градиентом 10-98%, для получения (1аР8,7Ь8К)-5-[2-(3-диэтиламинопропиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,039 г) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-άά δ: 7,45 (1Н, άά), 7,28 (1Н, άΐ), 7,04 (2Н, т), 6,74 (1Н, ά), 6,51 (1Н, ΐ), 6,17 (1Н, Ьг к), 4,16 (1Н, ά), 3,57 (1Н, ά), 3,54-2,97 (8Н, Ьг т), 1,87 (1Н, άΐ), 1,81-1,63 (3Н, т), 1,15 (6Н, ΐ), 0,89 (1Н, т), 0,72 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,31 (М+Н) 474.
Пример 61. (1аР8,7Ь8К)-5-(2-{[((К)-1-Этилпирролидин-2-ил)карбониламино]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1аР8,7Ь8К)-5-(2-{ [((К)-1-этилпирролидин-2-ил)карбониламино]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 146, 0,120 г) и гидроксида лития моногидрата (0,095 г) суспендировали в диоксане (5 мл) и воде (1 мл) и перемешивали, и нагревали смесь при 110°С в течение 22,5 ч. После охлаждения летучие вещества удалили ίη уасио, а остаток подкислили добавлением водного раствора лимонной кислоты (10%) и экстраги- 43 025526 ровали ДХМ. Органический слой высушили (Ыа28О4) и отфильтровали, а фильтрат упарили до сухости. Остаток очистили препаративной ВЭЖХ (С18), элюируя смесью метанола и воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, с градиентом 10-98%, для получения (1аК8,7Ь8К)-5-(2-{[((К)-1-этилпирролидин-2ил)карбониламино]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4карбоновой кислоты (0,043 г) в виде белого твердого вещества.
Ή ямр (ДМСО-а6) δ: 8,77 (1Н, а), 7,83 (1Н, аа), 7,22 (1Н, м), 7,12 (1Н аа), 7,08 (1Н, а), 6,16 (1Н, аа), 4,73 (2Н, а), 4,24 (1Н, а), 3,67 (1Н, а), 3,54 (1Н, Ьг 5), 3,37-3,28 (1Н, т), 2,93-2,80 (1Н, т), 2,80-2,61 (2Н, т), 2,30-2,20 (1Н, т), 1,95-1,70 (5Н, т), 1,08 (3Н, ΐ), 0,95 (1Н, Л), 0,76 (1Н, ф.
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,09 (М+Н) 518.
Пример 62. (1 аК8,7Ь8К)-5 -{2-[(1 -Этилазетидин-3 -илметил)амино] бензолсульфониламино } 1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь (1аК8,7Ь8К)-5-(2-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 67, 0,07 г) и (1-этилазетидин-3-ил)метиламина (Промежуточное соединение 149, 0,7 г) в ДМСО (1,4 мл) равномерно разделили на 7 пробирок для микроволновых реакций, и каждую облучали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 4 ч. После охлаждения объединенную смесь концентрировали под вакуумом, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ (10%). Продукт повторно очистили ВЭЖХ (С18) для получения (1аК8,7Ь8К)-5-{2-[(1-этилазетидин-3-илметил)амино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,012 г) в виде грязновато-белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ: 7,34 (1Н, а), 7,22 (1Н, ΐ), 7,04 (1Н, а), 6,97 (1Н, а), 6,74 (1Н, а), 6,49 (1Н, ΐ), 6,34 (1Н, Ьг 5), 4,10 (1Н, а), 3,75-3,55 (4Н, т), 3,18 (1Н, Ьг т), 3,03 (1Н, Ьг т), 2,88 (2Н, т), 2,32 (1Н, т), 1,85 (1Н, т), 1,67 (1Н, т), 1,19 (1Н, т), 0,98 (3Н, ΐ), 0,86 (1Н, т), 0,69 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,21 (М+Н) 457.
Примеры 63 и 64. (1аК,7Ь8)-5-[2-(^)-3-Диэтиламинопроп-1-енил)бензолсульфонил-амино]1,1а,2,7Ь-тетрагидропиклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота и (1а8,7ЬК)-5-[2-(^)-3-диэтиламинопроп-1-енил)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1аК8,7Ь8К)-5-[2-(^)-3-диэтиламинопроп-1-енил)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (Промежуточное соединение 153, 0,495 г) и гидроксида лития моногидрата (0,442 г) суспендировали в диоксане (20 мл) и воде (5 мл) и перемешивали, и нагревали смесь при 80°С в течение 12,5 ч. После охлаждения летучие вещества удалили ίη νасиο, а остаток подкислили добавлением водного раствора лимонной кислоты (10%) и экстрагировали ДХМ. Органический слой высушили (Ыа28О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили препаративной ВЭЖХ (С18), элюируя смесью ацетонитрила и воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, с градиентом 35-70%, для получения (1аК8,7Ь8К)-5-[2-(^)-3-диэти ламинопроп-1-енил)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,147 г) в виде белого твердого вещества.
Этот материал подвергли хиральному разделению с использованием колонки СЫга1Рак 1С, 4,6x250 мм, размер частиц 5 микрон. Растворитель для элюирования: абсолютный этанол.
Пример 63. Первый элюированный энантиомер: время удерживания на указанной выше колонке: 25,71 мин, э.и. >99%.
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ: 7,65 (1Н, аа), 7,60 (1Н. га), 7,44-7,37 (2Н, т), 7,28 (1Н, а), 7,08 (1Н, а), 6,95 (1Н, а), 6,15-6,05 (1Н, т), 4,16 (1Н, а), 3,77-3,67 (2Н, т), 3,56 (1Н, а), 3,13-3,03 (4Н, т), 1,90 (1Н, Л), 1,71 (1Н, ф, 1,12 (6Н, ΐ), 0,92 (1Н, Л), 0,72 (1Н, ф.
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,20 (М+Н) 457.
Пример 64. Второй элюированный энантиомер: время удерживания на указанной выше колонке 35,51 мин, э.и. 99%.
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ: 7,65 (1Н, аа), 7,60 (1Н, М), 7,43-7,38 (2Н, т), 7,28 (1Н, а), 7,08 (1Н, а), 6,95 (1Н, а), 6,16-6,07 (1Н, т), 4,16 (1Н, а), 3,77-3,67 (2Н, т), 3,56 (1Н, а), 3,09 (4Н, ф, 1,91 (1Н, Л), 1,71 (1Н, ф, 1,12 (6Н, ΐ), 0,93 (1Н, Л), 0,72 (1Н, ф.
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,20 (М+Н) 457.
Пример 65. (1аК8,7Ь8К)-5-(2-{Ы-[((К)-1-Этилпирролидин-2-ил)карбонил]-Н-метиламинометил}-4- 44 025526 фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1аК§,7Ь8К)-5-(2-{^-[((К)-1-этилпирролидин-2-ил)карбонил]^-метиламинометил}-4фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 155, 0,177 г) и гидроксида лития моногидрата (0,136 г) в диоксане (5 мл) и воде (2 мл) перемешивали и нагревали при 100°С в течение 19,5 ч. После охлаждения смесь упарили до сухости, а остаток подкислили добавлением водного раствора лимонной кислоты (10%). Полученное твердое вещество собрали фильтрацией, промыли водой и высушили под вакуумом при 40°С. Твердое вещество очистили препаративной ВЭЖХ (С18), элюируя смесью метанола и воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, с градиентом 10-98%, для получения (1аК§,7Ь8К)-5-(2-{^[((К)-1-этилпирролидин-2-ил)карбонил]^метиламинометил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,053 г) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (ДМСО-й6) δ: 7,93-7,78 (1Η, т), 7,17 (1Н, т), 6,99 (0,5Н, т), 6,95 (0,5Н, й), 6,90-6,76 (1,5Н, т), 6,69 (0,5Н, йй), 5,02 (1,5Н, т), 4,86 (0,5Н, йй), 4,61-4,44 (1Η, Ьг 8), 4,15 (1Н, йй), 3,55 (3Н, т), 3,11 (2Н, т), 2,90 (3Н, 28), 2,06-1,54 (6Н, т), 1,18-1,05 (4Н, т), 0,84 (1Η, т), 0,68 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,14 (М+Н) 532.
Пример 66. (1аК§,7Ь8К)-5-(2-{^[((§)-1-Этилпирролидин-2-ил)карбонил]-^метиламинометил}-4фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получили по такому же способу, как пример 65, исходя из метил (1аК§,7Ь8К)-5-(2-{^[((§)-1этилпирролидин-2-ил)карбонил]^-метиламинометил}-4-фторбензол-сульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 160), в виде белого твердого вещества.
'II ЯМР (ДМСО-й6) δ 7,94-7,76 (1Н, т), 7,18 (1Η, т), 7,02-6,92 (1Н, т), 6,92-6,76 (1,5Н, т), 6,68 (0,5Н, т), 5,02 (1,5Н, т), 4,86 (0,5Н, йй), 4,65-4,49 (1Н, Ьг 8), 4,15 (1Η, йй), 3,55 (3Н, т), 3,14 (2Н, т), 2,91 (3Н, 28), 2,07-1,59 (6Н, т), 1,13 (4Н, т), 0,85 (1Η, т), 0,68 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,15 (М+Н) 532.
Пример 67. (1аК§,7Ь8К)-5-[2-(4-Диметиламинобутиламино)-4-фторбензолсульфониламино]1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1аК§,7Ь8К)-5-[2-(4-диметиламинобутиламино)-4-фторбензолсульфониламино]1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (Промежуточное соединение 161, 0,485 г) и гидроксида лития моногидрата (0,505 г) в диоксане (9 мл) и воде (3 мл) облучали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 45 мин. После охлаждения смесь разбавили метанолом, подкислили муравьиной кислотой и упарили ш νасио. Остаток растерли с 20% метанола в ДХМ, отфильтровали, а фильтрат упарили ш νасио. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ с градиентом 0-20%. Полученное твердое вещество растерли с этилацетатом и отфильтровали для получения (1аК§,7Ь8К)-5-[2-(4-диметиламинобутиламино)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,215 г) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (ДМСО-й6) δ: 12,52 (2Н, Ьг, 8), 7,65 (1Н, йй), 7,08 (2Н, ф, 6,56 (1Н, йй), 6,39 (1Η, й1), 5,98 (1Н, т), 4,20 (1Η, й), 3,59 (1Н, й), 3,22 (2Н, ф, 2,98 (2Н, т), 2,75 (6Н, 8), 1,91 (1Η, т), 1,81 (2Н, т), 1,72 (1Н, т), 1,58 (2Н, т), 0,92 (1Η, т), 0,76 (1Η, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,43 (М+Н) 478.
Пример 68. (1аК§,7Ь8К)-5-{2-[((К)-1-Этилпирролидин-3-илметил)амино]бензолсульфониламино}1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
- 45 025526
Раствор (1аК§,7Ь8К)-5-(2-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 67, 0,105 г), ((К)-1-этилпирролидин-3-ил)метиламина (промежуточное соединение 163, 0,5 г) и триэтиламина (0,5 г) в ДМСО (1 мл) перемешивали и нагревали при 140°С в течение ночи. После охлаждения смесь концентрировали под вакуумом, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ (5%). Продукт очистили ВЭЖХ (С18) для получения (1аК§,7Ь8К)-5-{2-[((К)-1-этилпирролидин-3-илметил)амино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,03 г) в виде белого твердого вещества.
Υ ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,38 (1Н, бб), 7,24 (1Н, ί), 7,06 (2Н, к), 6,81 (1Н, б), 6,49 (1Н, ί), 6,14 (1Н, Ьг к), 4,13 (1Н, бб), 3,54 (2Н, т), 3,25 (2Н, т) 3,07 (4Н, т), 2,82 (1Н, т), 2,63 (1Н, т), 1,96 (1Н, т), 1,86 (1Н, т), 1,71-1,46 (2Н, т), 1,19 (3Н, т), 0,87 (1Н, т), 0,70 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,31 (М+Н) 472.
Пример 69. (1аК§,7Ь8К)-5-{2-[((§)-1-Этилпирролидин-3-илметил)амино]бензолсульфониламино}1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Раствор (1аК§,7Ь8К)-5-(2-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен4-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 67, 0,08 г) и ((§)-1-этилпирролидин-3-ил)метиламина (промежуточное соединение 169, 0,8 г) в ДМСО (0,2 мл) перемешивали и нагревали при 120°С в течение 24 ч. После охлаждения смесь разбавили метанолом и концентрировали под вакуумом. Остаток очистили ВЭЖХ (С18) для получения (1аК§,7Ь8К)-5-{2-[((§)-1-этилпирролидин-3-илметил)амино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,03 г) в виде белого твердого вещества.
Υ ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,37 (1Н, бб), 7,24 (1Н, ί), 7,05 (2Н, к), 6,80 (1Н, б), 6,48 (1Н, ί), 6,13 (1Н, Ьг к), 4,13 (1Н, бб), 3,54 (2Н, т), 3,24 (2Н, т), 3,05 (4Н, т), 2,82 (1Н. т), 2,62 (1Н, т), 1,95 (1Н, т), 1,85 (1Н, т), 1,71-1,46 (2Н, т), 1,18 (3Н, т), 0,86 (1Н, т), 0,69 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,25 (М+Н) 472.
Пример 70. (1аК5,7Ь8К)-5-[2-(4-Этил-2-оксопиперазин-1-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1аК§,7Ь8К)-5-[2-(4-этил-2-оксопиперазин-1-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 173, 0,28 г) и гидроксида лития моногидрата (0,126 г) в диоксане (9 мл) и воде (3 мл) облучали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 30 мин. После охлаждения смесь разбавили метанолом, подкислили муравьиной кислотой и упарили ίη уасио. Остаток растерли с 20% метанола в ДХМ, отфильтровали, а фильтрат упарили ίη уасио. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ с градиентом 0-20%. Полученное твердое вещество растерли с эфиром и отфильтровали для получения (1аК§,7Ь8К)-5-[2-(4-этил-2-оксопиперазин-1-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,176 г) в виде белого твердого вещества.
Υ ЯМР (СПС13) δ: 11,28 (1Н, Ьг, к), 8,02 (1Н, бб), 7,31 (1Н, б), 7,23 (1Н, б), 6,98 (2Н, т), 4,98 (2Н, ф, 4,57 (1Н, б), 4,04 (1Н, б), 3,36 (2Н, ί), 3,30 (2Н, к), 2,72 (2Н, ί), 2,51 (2Н, ф, 1,96 (1Н, т), 1,80 (1Н, т), 1,11 (4Н, т), 1,03 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 2,96 (М+Н) 504.
Пример 71. (1аК§,7Ь8К)-5-[2-( 1 -Этилпиперидин-4-илметил)-4-фторбензолсульфониламино] 1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Метил (1аК§,7Ь8К)-5-[2-(1-этилпиперидин-4-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат (промежуточное соединение 177, 0,279 г) и гидроксид
- 46 025526 лития моногидрат (0,233 г) суспендировали в диоксане (7 мл) и воде (3 мл) и перемешивали, и нагревали смесь при 80°С в течение 25 ч. Добавили дополнительное количество гидроксида лития моногидрата (0,116 г) и продолжали нагревание смеси в течение 18 ч. После охлаждения летучие вещества удалили ίη νасио, остаток подкислили добавлением водного раствора лимонной кислоты (10%) и насытили хлоридом натрия. Смесь экстрагировали ДХМ, а органический слой высушили (Ыа28О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили препаративной ВЭЖХ (С18), элюируя смесью метанола и воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, с градиентом 10-98%. для получения (1аК§,7Ъ8К)-5[2-(1-этилпиперидин-4-илметил)-4-фторбенюлсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,117 г) в виде белого твердого вещества.
'II ЯМР (ДМСОД6) δ: 7,99 (1Н, άά), 7,22-7,14 (2Н, т), 6,99 (1Н, ά), 6,76 (1Н, ά), 4,20 (1Н, ά), 3,60 (1Н, ά), 3,34 (2Н, ά), 3,02-2,88 (4Н, т), 2,71 (2Н, Ъг к), 1,99 (1Н, Ъг к), 1,84 (1Н, ά!), 1,74-1,62 (3Н, т), 1,561,40 (2Н, т), 1,18 (3Н, !), 0,89 (1Н, ά1), 0,73 (1Н, ф.
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,22 (М+Н) 489.
Пример 72. (1аК§,7Ъ8К)-5-{2-[2-(1-Этилазетидин-3-ил)этил]-4-фторбензолсульфониламино}1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1аК§,7Ъ8К)-5-{2-[2-(1-этилазетидин-3-ил)этил]-4-фторбензолсульфониламино}1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен -4-карбоксилата (промежуточное соединение 183, 0,306 г) и гидроксида лития моногидрата (0,421 г) в диоксане (7,5 мл) и воде (2,5 мл) облучали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 45 мин. После охлаждения смесь разбавили метанолом, подкислили муравьиной кислотой и упарили ίη νасио. Остаток растерли с 20% метанола в ДХМ, отфильтровали, а фильтрат упарили ίη νасио. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ с градиентом 0-30%. Полученное твердое вещество растерли с эфиром и отфильтровали для получения (1аК§,7Ъ8К)-5-{2-[2-(1-этил-азетидин-3-ил)этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ътетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,241 г) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (ДМСОД6) δ: 7,92 (1Н, Ъг, к), 7,35 (1Н, άά), 7,22 (1Н, ά!), 7,17 (1Н, ά), 6,78 (1Н, Ъг, к), 4,27 (1Н, ά), 4,05 (2Н, т), 3,78 (2Н, Ъг, к), 3,70 (1Н, ά), 3,17 (2Н, ф, 2,86 (2Н, Ъг, к), 2,70 (1Н, Ъг, к), 1,95 (1Н, т), 1,84 (2Н, т), 1,75 (1Н, т), 1,11 (3Н, !), 0,98 (1Н, т), 0,76 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,36 (М+Н) 475.
Пример 73. (1аК§,7Ъ8К)-5-{2-[((§)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)амино]бензолсульфониламино}1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Раствор (1аК§,7Ъ8К)-5-(2-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа-[с]хромен4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 67, 0,6 г) и (§)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламина (6,0 г) в ДМСО (6 мл) перемешивали и нагревали в закрытом сосуде при 140°С в течение 22 ч. После охлаждения смесь разбавили метанолом и концентрировали под вакуумом. Остаток очистили ВЭЖХ (С18) для получения (1аК§,7Ъ8К)-5-{2-[((§)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)амино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ътетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,107 г) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (ДМСОД6) δ: 7,58 (1Н, άάά), 7,25 (1Н, !), 6,94 (1Н, άά), 6,76 (2Н, !), 6,62 (2Н, т), 6,06 (1Н, ά), 4,14 (1Н, !), 3,86 (1Н, Ъг к), 3,57 (3Н, т), 3,16-2,87 (4Н, т), 2,12 (1Н, т), 2,01 (1Н, т), 1,82 (3Н, т), 1,65 (2Н, т), 0,83 (1Н, т), 0,67 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,16 (М+Н) 470.
Пример 74. (1аК§,7Ъ8К)-5-{2-[((К)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)амино]бензолсульфониламино}1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
- 47 025526
Получили по такому же способу, как пример 73, исходя из (1аК8,7Ь8К)-5-(2-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 67) и (К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламина.
1Н ЯМР (ДМС’ОЩ) δ: 7,58 (1Н, άάά), 7,25 (1Н, ΐ), 6,94 (1Н, άά), 6,76 (2Н, ΐ), 6,62 (2Н, т), 6,07 (1Н, ά), 4,13 (1Н, ΐ), 3,86 (1Н, Ьг 5), 3,57 (3Н, т), 3,16-2,87 (4Н, т), 2,12 (1Н, т), 2,01 (1Н, т), 1,83 (3Н, т), 1,64 (2Н, т), 0,83 (1Н, т), 0,67 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,15 (М+Н) 470.
Пример 75. (1аК8,7Ь8К)-5-(2-{ [((8)-1-Этилпирролидин-3-карбонил)амино]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Метил (1аК8,7Ь8К)-5 -(2-{ [((8)-1 -этилпирролидин-3 -карбонил)амино]метил} -4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат (промежуточное соединение 188, 0,190 г) и гидроксид лития моногидрат (0,150 г) суспендировали в диоксане (5 мл) и воде (5 мл) и перемешивали, и нагревали смесь при 100°С в течение 18,5 ч. После охлаждения летучие вещества удалили ίη уасио, а остаток подкислили добавлением водного раствора лимонной кислоты (10%) и экстрагировали ДХМ. Органический слой высушили (Ыа28О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили препаративной ВЭЖХ (С18), элюируя смесью ацетонитрила и воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, с градиентом 25-60%, для получения (1аК8,7Ь8К)-5-(2-{[((8)-1-этилпирролидин-3-карбонил)амино]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,092 г) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМС’ОЩ) δ: 8,78 (1Н, ф, 7,89-7,82 (1Н, т), 7,19 (1Н, ΐά), 7,12 (1Н, άΐ), 7,02 (1Н, άά), 6,75 (1Н, άά), 4,74 (2Н, ά), 4,19 (1Н, ά), 3,62 (1Н, άΐ), 3,50-3,15 (5Н, т), 3,10 (2Н, φ, 2,35-2,23 (1Н, т), 2,10-1,99 (1Н, т), 1,86 (1Н, άΐ), 1,75-1,67 (1Н, т), 1,20 (3Н, ΐ), 0,90 (1Н, άΐ), 0,73 (1Н, φ.
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,01 (М+Н) 518.
Пример 76. (1аК8,7Ь8К)-5-{2-[2-((К)-1-Этилпирролидин-3-иламино)этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Раствор (1аК8,7Ь8К)-5-(4-фтор-2-винилбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 74, 0,150 г) и (К)-1-этилпирролидин-3иламина (промежуточное соединение 193, 0,25 г) в этиленгликоле (1 мл) облучали в микроволновом реакторе при 200°С в течение 30 мин. После охлаждения смесь разбавили водой и загрузили на картридж 8СХ-2 8РЕ, затем промыли водой, метанолом и 2 М раствором аммиака в метаноле. Щелочные фракции объединили и упарили до сухости. Остаток очистили препаративной ВЭЖХ (С18), элюируя смесью метанола и воды, содержащей 0,1% аммиака, с градиентом 10-98%. Затем дополнительно очистили препаративной ВЭЖХ (С18), элюируя смесью ацетонитрила и воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, с градиентом 10-60%, для получения (1аК8,7Ь8К)-5-{2-[2-((К)-1-этилпирролидин-3-иламино)этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,005 г) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (СПС13) δ: 7,86 (1Н, άά), 7,43 (1Н, άά), 7,31 (1Н, άΐ), 7,27 (1Н, ά), 6,59 (1Н, ά), 4,31 (1Н, ά), 4,18-3,97 (1,5Н, Ьг), 3,82-3,64 (1,5Н, Ьг), 3,79 (1Н, ά), 3,33-3,20 (8Н, Ьг), 2,31 (1Н, Ьг 5), 2,04 (1Н, т), 1,84 (1Н, ф, 1,26 (4Н, ΐ), 1,07 (1Н, т), 0,86 (1Н, ф.
ЖХМС (способ С), время удерживания 2,60 (М+Н) 503,9.
Пример 77. (1аК8,7Ь8К)-5-{2-[((К)-1-Этилпирролидин-3-ил)амино]бензолсульфониламино}1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Раствор (1аК8,7Ь8К)-5-(2-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 67, 0,13 г) и (К)-1-этилпирролидин-3-иламина (промежуточное соединение 193, 1,22 г) в ДМСО (0,7 мл) перемешивали и нагревали в закрытом сосуде при
- 48 025526
120°С в течение 22 ч. После охлаждения смесь разбавили метанолом и концентрировали под вакуумом. Остаток очистили ВЭЖХ (С18) для получения (1аКδ,7ЬδК)-5-{2-[((δ)-1-этилпирролидин-3-ил)амино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,107 г) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-ά,·,) δ: 7,32 (2Н, т), 7,04 (1Η, ά), 6,98 (1Н, т), 6,72 (1Η, ά), 6,60 (1Н, ί), 5,55 (1Н, Ьг 5), 4,18 (1Н, Ьг 5), 4,11 (1Η, ί), 3,78 (1Η, Ьг 5), 3,66-3,48 (2Η, т), 3,18-2,94 (4Η, т), 2,54 (1Η, т), 1,86 (2Η, т), 1,66 (1Η, т), 1,22 (3Η, ί), 0,86 (1Η, т), 0,68 (1Η, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,40 (М+Н) 458.
Пример 78. (1аКδ,7ЬδК)-5-{2-[((δ)-1-Эτилпирролидин-3-ил)амино]бензолсульфониламино}1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получили по такому же способу, как пример 77, исходя из (1аКδ,7ЬδК)-5-(2-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 67) и ^)-1-этилпирролидин-3-иламина (промежуточное соединение 194).
Ή ЯМР (ДМСО-ά,·,) δ: 7,32 (2Н, т), 7,05 (1Н, ά), 6,98 (1Η, т), 6,72 (1Η, ά), 6,60 (1Н, ί), 5,54 (1Н, Ьг 5), 4,20 (1Η, Ьг 5), 4,11 (1Н, ί), 3,80 (1Н, Ьг 5), 3,69-3,48 (2Н, т), 3,19-2,96 (4Н, т), 2,56 (1Η, т), 1,86 (2Н, т), 1,66 (1Н, т), 1,22 (3Н, ί), 0,87 (1Н, т), 0,68 (1Η, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,40 (М+Н) 458.
Пример 79. (1аКδ,7ЬδК)-5-(2-{ [((К)-1-Этилпирролидин-3-илкарбонил)амино]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1аКδ,7ЬδК)-5-(2-{[((К)-1-этилпирролидин-3-илкарбонил)амино]метил}-4-фтор-бензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилага (промежуточное соединение 195, 0,215 г) и гидроксида лития моногидрата (0,170 г) суспендировали в диоксане (5 мл) и воде (5 мл) и перемешивали, и нагревали смесь при 80°С в течение 21 ч. Температуру повысили до 100°С и перемешивали, и нагревали смесь при этой температуре в течение 2,5 ч. Добавили дополнительное количество гидроксида лития моногидрата (0,05 г) и перемешивали, и нагревали смесь при 100°С в течение 2 ч. После охлаждения летучие вещества удалили ίη уасио, а остаток подкислили добавлением водного раствора лимонной кислоты (10%) и экстрагировали ДХМ. Органический слой высушили (№^О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили препаративной ВЭЖХ (С18), элюируя смесью ацетонитрила и воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, с градиентом 25-60%, для получения (1аКδ,7ЬδК)-5-(2-{[((К)-1-этилпирролидин-3-илкарбонил)амино]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,103 г) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-ά,·,) δ: 8,78 (1Н, ф, 7,89-7,83 (1Н, т), 7,18 (1Н, ίά), 7,11 (1Η, άί), 7,01 (1Η, άά), 6,76 (1Н, άά), 4,74 (2Н, ά), 4,19 (1Н, ά), 3,61 (1Η, άί), 3,46-3,12 (5Н, т), 3,07 (2Н, φ, 2,34-2,22 (1Η, т), 2,10-1,98 (1Η, т), 1,86 (1Н, άί), 1,70 (1Η, φ, 1,19 (3Н, ί), 0,90 (1Η, άί), 0,73 (1Η, φ.
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,04 (М+Н) 518.
Пример 80. (1аКδ,7ЬδК)5-[2-((Ζ)-3-Диэτиламино-2-меτилпроп-1-енил)-4-фτорбензолсульфониламино]-1,1а.2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1аКδ,7ЬδК)-5-{N-[2-(Ζ)-3-диэтиламино-2-метилпроп-1-енил)-4-фторбензолсульфонил]-Н-метоксикарбониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 200, 0,264 г) и гидроксида лития моногидрата (0,505 г) в диоксане (9 мл) и воде (3 мл) облучали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 40 мин. После охлаждения смесь разбавили метанолом, подкислили муравьиной кислотой и упарили ίη уасио, затем перегнали азеотропной перегонкой со смесью этанола и толуола. Остаток растерли с 15% метанола в ДХМ, отфильтровали, а фильтрат упарили ίη уасио. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ с
- 49 025526 градиентом 0-40%. Полученное твердое вещество растерли с эфиром и отфильтровали для получения (1аК8,7Ь8К)-5-[2-(^)-3-диэтиламино-2-метилпроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,202 г) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,95 (1Н, бб), 7,28 (1Н, б!), 7,14 (1Н, бб), 7,06 (1Н, б), 6,92 (1Н, 5), 6,64 (1Н, б), 4,25 (1Н, б), 3,64 (1Н, б), 3,36 (2Н, Ьг, 5), 2,63 (4Н, μ), 1,96 (3Н, 5), 1,90 (1Н, т), 1,74 (1Н, т), 0,93 (1Н, т), 0,86 (6Н, !), 0,75 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,27 (М+Н) 489.
Пример 81. (1аК8,7Ь8К)-5-{2-[2-((К)-1-Этилпирролидин-3-ил)этиламино]бензолсульфониламино}1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь (1аК8,7Ь8К)-5-(2-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 67, 0,2 г) и 2-((К)-1-этилпирролидин-3-ил)этиламина (промежуточное соединение 203, 2,0 г) в ДМСО (2 мл) разделили между двумя закрытыми пробирками, и каждую перемешивали и нагревали при 130°С в течение 24 ч. После охлаждения объединенную смесь разбавили метанолом, а затем концентрировали под вакуумом. Остаток очистили ВЭЖХ (С18) для получения (1аК8,7Ь8К)-5-{2-[2-((К)-1-этилпирролидин-3-ил)этиламино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,125 г) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,62 (1Н, б!), 7,29 (1Н, б!), 7,02 (2Н, 25), 6,70 (1Н, б), 6,58 (1Н, !), 5,84 (1Н, Ьг т), 4,14 (1Н, б), 3,54 (1Н, б), 3,36 (1Н, т), 3,18 (3Н, т), 3,06 (4Н, т), 2,59 (1Н, т), 2,01 (1Н, т), 1,83 (1Н, т), 1,80-1,49 (4Н, т), 1,19 (3Н, μ), 0,85 (1Н, т), 0,69 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,35 (М+Н) 486.
Пример 82. (1аК8,7Ь8К)-5-{2-[2-((8)-1-Этилпирролидин-3-ил)этиламино]бензолсульфонил-амино}1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получили по такому же способу, как пример 58, исходя из (1аК8,7Ь8К)-5-(2-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 67) и 2-((8)-1-этилпирролидин-3-ил)этиламина (промежуточное соединение 208).
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,62 (1Н, б!), 7,29 (1Н, б!), 7,02 (2Н, 25), 6,70 (1Н, б), 6,57 (1Н, !), 5,84 (1Н, Ьг т), 4,14 (1Н, б), 3,54 (1Н, б), 3,36 (1Н т), 3,17 (3Н, т), 3,06 (4Н, т), 2,57 (1Н, т), 2,01 (1Н, т), 1,83 (1Н, т), 1,80-1,49 (4Н, т), 1,19 (3Н, μ), 0,85 (1Н, т), 0,68 (1Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,34 (М+Н) 486.
Пример 83. (1аК,7Ь8)-5-[2-((8)-1-Этилпирролидин-3-илоксиметил)-4-фторбензол-сульфониламино]1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1аК,7Ь8)-5-[2-((8)-1-этилпирролидин-3-илоксиметил)-4-фторбензол-сульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 213, 0,217 г) и гидроксида лития моногидрата (0,168 г) в диоксане (3 мл) и воде (1 мл) облучали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 40 мин. После охлаждения смесь разбавили метанолом, подкислили муравьиной кислотой и упарили ίη уасио, и перегнали азеотропной перегонкой со смесью толуола и этанола. Остаток растерли с 15% метанола в ДХМ, отфильтровали, а фильтрат упарили ίη уасио. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ с градиентом 0-20%. Полученное твердое вещество растерли с эфиром и этилацетатом, и отфильтровали для получения (1аК,7Ь8)-5-[2((8)-1 -этилгирролидин-3 -илоксиметил)-4-фторбензолсульфониламино] -1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,136 г) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (СБС1з) δ: 7,35 (1Н, бб), 7,23 (1Н, б), 7,19 (1Н, бб), 7,01 (1Н, б), 6,83 (1Н, б!), 4,87 (1Н, Ьг, б), 4,73 (1Н, Ьг, б), 4,36 (2Н, Ьг, т), 4,19 (1Н, б), 3,88 (1Н, т), 3,84 (1Н, б), 3,38 (1Н, т), 2,94 (1Н, т), 2,86 (1Н,
- 50 025526
т), 2,75 (1Н, т), 2,26-2,45 (2Н, т), 1,81 (1Η, т), 1,60 (1Η, т), 1,39 (3Η, 1), 0,90 (2Н, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,25 (М+Н) 491.
Пример 84. (1аК,7Ъδ)-5-[2-((К)-1-Эτилпирролидин-3-илоксимеτил)-4-фτорбензолсульфониламино]1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получили по такому же способу, как пример 83, исходя из метил (1аК,7Ъδ)-5-[2-((К)-1-этилпирролидин-3-илоксиметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен4-карбоксилата (промежуточное соединение 217).
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ: 7,83 (1Н, йй), 7,44 (1Η, йй), 7,20 (1Η, й1), 7,07 (1Η, й), 7,03 (1Η, й), 4,99 (1Η, й), 4,49 (2Н, й), 4,19 (2Н, й), 3,57 (2Н, й), 2,93-3,30 (4Н, т), 2,34 (1Η, т), 2,13 (1Η, т), 1,88 (1Η, т), 1,72 (1Н, т), 1,29 (3Н, 1), 0,92 (1Н, т), 0,75 (1Η, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,25 (М+Н) 491.
Пример 85. (1аК,7Ъδ)-5-[2-(1-Эτилпиперидин-3-илмеτил)-4-фτорбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ътетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1аК,7Ъδ))-5-[2-(1-этилпиперидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфонил-амино]1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 221, 0,071 г) и гидроксида лития моногидрата (0,059 г) суспендировали в диоксане (5 мл) и воде (2 мл) и перемешивали, и нагревали смесь при 100°С в течение 25 ч. Добавили дополнительное количество гидроксида лития моногидрата (0,116 г) и нагревали смесь при 100°С еще 18 ч. После охлаждения летучие вещества удалили ίη уасио, а остаток подкислили добавлением водного раствора лимонной кислоты (10%) и насытили хлоридом натрия. Смесь экстрагировали ДХМ, а органический слой высушили (№^О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили препаративной ВЭЖХ (С18), элюируя смесью ацетонитрила и воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, с градиентом 25-60%, для получения (1аК,7Ъδ)-5-[2-(1-этилпиперидин-3-илмегил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,032 г) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ: 8,01-7,91 (1Н, т), 7,26-7,18 (2Н, т), 7,10-7,00 (2Н, т), 4,22-4,17 (1Η, т), 3,61 (1Η, й), 3,45-2,92 (5Н, т), 3,02-2,88 (4Н, т), 1,94-1,85 (1Η, т), 1,80-1,65 (3Н, т), 1,65-1,50 (1Н, т), 1,301,14 (4Н, т), 0,97-0,87 (1Η, т), 0,77-0,68 (1Η, т).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,21 (М+Н) 489.
Пример 86. (1аК,7Ъδ)-5-{2-[2-((К)-1-Эτилпирролидин-2-ил)эτил]-4-фτорбензолсульфониламино}1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Гидроксид лития (0,22 г) добавили к раствору метил (1аК,7Ъδ)-5-{2-[2-((К)-1-этилпирролидин-2ил)этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 229, 0,26 г) в смеси диоксана (12 мл) и воды (4 мл) и облучали смесь в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. После охлаждения смесь упарили до сухости, а остаток подкислили добавлением 10% водной лимонной кислоты (3 мл), а затем экстрагировали ДХМ. Органический слой высушили (М^О4) и отфильтровали, а фильтрат упарили до сухости. Остаток очистили препаративной ВЭЖХ (С18), элюируя смесью ацетонитрила и воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, с градиентом 25-35%, для получения (1аК,7Ъδ)-5-{2-[2-((К)-1-этилпирролидин-2-ил)этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,11 г) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ: 7,88 (1Η, йй), 7,33 (1Н, йй), 7,15 (1Η, й1), 7,08 (1Η, й), 6,98 (1Η, й), 4,18 (1Н, й), 3,68 (1Н, Ъг т), 3,58 (1Η, й), 3,56 (1Η, т). 3,22-2,96 (5Н, т), 2,23 (1Н, т), 2,03 (4Н, т), 1,87 (2Н, т), 1,72 (1Н, ф, 1,31 (3Н, 1), 0,91 (1Η, т), 0.72 (1Н, ф.
- 51 025526
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,24 (М+Н) 489.
Промежуточное соединение 1. Метил цис-(3аК8,9ЬК8)-7-(бензолсульфониламино)-1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоксилат
Муравьиную кислоту (5 мл) добавили к метил цис-(3аК8,9ЬК8)-7-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]-1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоксилату (промежуточное соединение 2, 0,15 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь упарили до сухости, а остаток повторно растворили в толуоле и упарили до сухости три раза. Остаток растворили в ДХМ (2 мл) и добавили пиридин (1 мл), затем бензолсульфонилхлорид (0,07 г). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин, затем разбавили ДХМ и промыли гидроксидом натрия (1 М) и насыщенным солевым раствором. Промывочный раствор гидроксида натрия насытили солью, а затем экстрагировали этилацетатом, высушили (Мд8О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости для получения метил цис-(3аК8,9ЬК8)-7-(бензолсульфониламино)-1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Нфуро[2,3-с]хромен-6-карбоксилата (0,082 г) в виде смолянистого вещества.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 7,73 (2Н, άά), 7,53 (1Н, ΐ), 7,42 (2Н, ΐ), 7,25 (1Н, ά), 7,21 (1Н, ά), 4,29 (1Н, т), 4,03 (1Н, άά), 3,93 (1Н, άά), 3,82 (2Н, ΐ), 3,70 (3Н, 5), 3,45 (1Н, т), 2,48 (1Н, т), 1,87 (1Н, т).
Промежуточное соединение 2. Метил цис-(3аК8,9ЬК8)-7-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоксилат
Раствор метил 7-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]-4Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоксилата (Промежуточное соединение 3, 0,15 г) в смеси диоксана (15 мл) и уксусной кислоты (1,5 мл) обработали под атмосферой азота палладием на углероде (10%, 0,02 г). Смесь перемешали, а азот заменили водородом, затем смесь перемешивали под атмосферой водорода в течение 3 ч. Смесь отфильтровали через Целит, осадок на фильтре тщательно промыли диоксаном, а фильтрат упарили до сухости для получения метил цис-(3аК8,9ЬК8)-7-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]-1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6карбоксилата (0,15 г) в виде смолянистого вещества.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 7,22 (1Н, άά), 6,80 (1Н, ά), 4,36 (1Н, т), 4,07 (2Н, ά), 3,86 (2Н, ΐ), 3,84 (3Н, 5), 3,53 (1Н, т), 2,50 (1Н, т), 1,94 (1Н, т), 1,40 (18Н, 5).
Промежуточное соединение 3. Метил 7-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]-4Н-фуро[2,3-с]хромен6-карбоксилат
Тетрабромид углерода (2,66 г) добавили к раствору метил 6-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]-2гидрокси-3-(2-гидроксиметилфуран-3-ил)-бензоата (промежуточное соединение 4, 2,65 г) и трифенилфосфина (2,1 г) в ДХМ (40 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь упарили до сухости, а к остатку добавили ДМФ (60 мл) и карбонат цезия (5,59 г). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем разделили между этилацетатом и водой. Органический слой отделили, высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 5-25%, для получения метил 7-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]-4Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоксилата (0,735 г) в виде смолянистого вещества, которое при стоянии кристаллизовалось.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 7,45 (1Н, т), 7,26 (1Н, 5), 6.79 (1Н, ά), 6,65 (1Н, ά), 5,44 (2Н, 5), 3,87 (3Н, 5), 1,42 (18Н, 5).
Промежуточное соединение 4. Метил 6-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-гидрокси-3-(2гидроксиметилфуран-3-ил)бензоат
- 52 025526
М водный раствор гидроксида натрия (50 мл) добавили к раствору метил 6-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(2-гидроксиметилфуран-3-ил)-2-(4-метилбензолсульфонилокси)бензоата (промежуточное соединение 5, 3,82 г) в метаноле (100 мл) и перемешивали, и нагревали смесь при 45°С в течение 1,5 ч. Смесь упарили до сухости, а остаток растворили в этилацетате и подкислили уксусной кислотой. Органический слой отделили, высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 10-50%, для получения метил 6-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-гидрокси-3-(2-гидроксиметилфуран)-3-ил)бензоата (2,65 г) в виде белого пенистого вещества.
Ή ЯМР (СБС1з) δ: 11,91 (1Н, к), 7,50 (2Н, т), 6,80 (1Н, б), 6,57 (1Н, б), 4,58 (2Н, к), 3,97 (3Н, к), 1,43 (18Н, к).
Промежуточное соединение 5. Метил 6-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(2-гидроксиметилфуран-3-ил)-2-(4-метилбензолсульфонилокси)бензоат
Боргидрид натрия (0,304 г) добавили к раствору метил 6-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(2формилфуран-3-ил)-2-(4-метилбензолсульфонилокси)-бензоата (промежуточное соединение 6, 3,9 г) в этаноле (50 мл) и перемешивали смесь в течение 15 мин. Смесь упарили до сухости, а остаток, разделили между этилацетатом и водой. Органический слой отделили, высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости для получения метил 6-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(2-гидроксиметилфуран-3-ил)-2-(4-метилбензол-сульфонилокси)бензоата (3,82 г) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СБС1з) δ: 7,40 (1Н, б), 7,38 (2Н, б), 7,30 (1Н, б), 7,18 (1Н, б), 7,11 (2Н, б), 6,28 (1Н, б), 4,33 (2Н, к), 3,82 (3Н, к), 2,40 (3Н, к), 1,42 (18Н, к).
Промежуточное соединение 6. Метил 6-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(2-формилфуран-3ил)-2-(4-метилбензолсульфонилокси)бензоат
Триэтиламин (0,848 г) добавили к перемешанному раствору метил 6-амино-3-(2-формилфуран-3ил)-2-гидроксибензоата (промежуточное соединение 7, 1,72 г), 4-метилбензолсульфонилхлорида (1,25 г) и ОМАР (0,804 г) в ДХМ (30 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь разбавили водой, а органический слой отделили, высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток растворили в ацетонитриле (30 мл) и добавили ОМАР (0,804 г) и ди-трет-бутилдикарбонат (3,16 г). Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем разбавили этилацетатом и водой. Органический слой отделили, высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 10-50%, для получения метил 6-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино] -3 -(2-формилфуран-3 -ил)-2-(4-метилбензолсульфонилокси)-бензоата (3,91 г) в виде белого пенистого вещества.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 9,13 (1Н, б), 7,54 (1Н, бб), 7,38 (1Н, б), 7,31 (2Н, б), 7,23 (1Н, б), 7,05 (2Н, б), 6,75 (1Н, б), 3,94 (3Н, к), 2,37 (3Н, к), 1,45 (18Н, к).
Промежуточное соединение 7. Метил 6-амино-3-(2-формилфуран-3-ил)-2-гидроксибензоат
Смесь метил 6-амино-3-бром-2-гидроксибензоата (полученного в соответствии с публикацией \Уапд е! а1., Вюогд Меб СЬет Ье!! 2007, 17, 2817; 1,884 г), 2-формилфуран-3-бороновой кислоты пинаколового эфира (1,99 г), трит-трет-бутилфосфония тетрафторбората (0,218 г), карбоната цезия (7,33 г) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладия (0,343 г) в диоксане (75 мл) и воде (9,4 мл) нагревали при 65°С, под азотом, в течение 1 ч. После охлаждения смесь разбавили этилацетатом и водой, а органический
- 53 025526 слой отделили, высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 10-50%, для получения метил 6-амино-3-(2-формилфуран-3-ил)-2-гидроксибензоата (1,72 г) в виде желтого твердого вещества. Этот материал использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 8. 7-[2-(^)-3-Диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино] -4Н-фуро [2,3-с] хромен-6-карбоновая кислота
Метил 7-[2-(^)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-4Н-фуо[2,3-с]хромен6- карбоксилат (промежуточное соединение 9, 0,129 г) добавили к раствору гидроксида лития моногидрата (0,42 г) в воде (2 мл) и диоксане (8 мл), и облучали смесь в микроволновом реакторе при 130°С в течение 1 ч. После охлаждения смесь подкислили муравьиной кислотой и упарили до сухости. Остаток растерли с 10% метанола в ДХМ, отфильтровали, а фильтрат упарили до сухости. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ с градиентом 0-10%. Выделенный продукт растерли с этилацетатом, а твердое вещество собрали фильтрацией и высушили ίη уасио для получения
7- [2-^)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-4Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновой кислоты (0,056 г) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ: 7,71 (1Η, й), 7,68 (1Н, й), 7,38 (1Η, й). 7,28 (1Η, йй), 7,26-7,19 (2Н, т), 7,02 (1Н, й), 6,86 (1Н, й), 6,20-6,11 (1Н, т), 5,28 (2Н, 5), 3,79 (2Н, й), 3,12 (4Η, ф, 1,14 (6Η, ΐ).
ЖХМС (способ С), время удерживания 3,48 (М+Н) 501.
Промежуточное соединение 9. Метил 7-[2-(^)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино] -4Н-фуро [2,3-с]хромен-6-карбоксилат
Смесь метил 7-(2-бром-4-фторбензолсульфониламино)-4Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоксилата (промежуточное соединение 10, 2,04 г), У^диэтил^-(^)-1-трибутилстаннанилпроп-1-ен-3-ил)амина (промежуточное соединение 11, 3,4 г), три-трет-бутилфосфония тетрафторбората (0,246 г), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия (0,0,388 г) в диоксане (35 мл) дегазировали и продували аргоном, затем нагревали при 100°С в течение 3,5 ч. После охлаждения смесь разбавили этилацетатом и отфильтровали Фильтрат промыли водой, высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью аммиака в метаноле (2 М) и ДХМ с градиентом 0-10%. Продукт растерли с эфиром, а твердое вещество собрали фильтрацией для получения метил 7-[2-((Ζ)-3диэтиламинопроп-1 -ен-1-ил)-4-фторбензолсульфонил-амино] -4Н-фуро [2,3-с]хромен-6-карбоксилата (1,47 г) в виде бледно-оранжевого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 8,06 (1Η, йй), 7,40 (1Η, т), 7,17 (1Н, й), 7,14-6,98 (2Н, т), 7,0-6,9 (2Н, т), 6,56 (1Η, й), 6,06 (1Н, т), 5,37 (2Н, 5), 3,87 (3Н, 5), 3,17 (2Н, т), 2,55 (4Н, т), 0,97 (6Н, ΐ).
Промежуточное соединение 10. Метил 7-(2-бром-4-фторбензолсульфониламино)-4Н-фуро[2,3с]хромен-6-карбоксилат
Метил 7-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]-4Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоксилата (промежуточное соединение 3, 2,66 г) растворили в муравьиной кислоте (50 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 90 мин. Смесь упарили до сухости, а неочищенный остаток разделили между этилацетатом и водным раствором карбоната калия (10%). Органический слой отделили, высушили (Мд§О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток растворили в ДХМ (20 мл) и пиридине (10 мл) и добавили 2-бром-4-фторбензолсульфонилхлорид (1,95 г). Полученную смесь перемешивали в течение 3,5 ч, затем упарили до сухости. Остаток растворили в ДХМ, промыли водой и отфильтровали через фазовый разделитель. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 0-60%, для получения метил 7-(2бром-4-фторбензолсульфониламино)-4Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоксилата (0,47 г) в виде бледно- 54 025526 желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (С0С13) δ: 9,25 (1Н, Ъг 5), 8,14 (1Н, йй), 7,40 (2Н, т), 7,16 (2Н, т), 7,12 (1Н, т), 6,55 (1Н, й), 5,36 (2Н, 5), 3,92 (3Н, 5).
Промежуточное соединение 11. ^^Диэтил-^((2)-1-трибутилстаннанилпроп-1-ен-3-ил)-амин
5пВи3
Диэтиламин (19 мл) добавили к раствору ((2)-3-бромпроп-1-енил)-трибутилстаннана (промежуточное соединение 12, 7,52 г) в ТГФ (60 мл) и перемешивали смесь в течение 3 ч. Реакционную смесь упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагелевой колонке, которую предварительно промыли 20% триэтиламина в ацетонитриле. Колонку элюировали смесью этилацетата и пентана с градиентом 0-10% для получения ^^диэтил-^((2)-1-трибутилстаннанилпроп-1-ен-3-ил)амина (4,75 г) в виде оранжевого маслянистого вещества.
Ή ЯМР (СИС13) δ: 6,59 (1Н, й1), 5,97 (1Н, й1), 3,08 (2Н, йй), 2,53 (4Н, ф, 1,49 (6Н, т), 1,37-1,24 (6Н, т), 1,04 (6Н, ί), 0,92-0,89 (15Н, т).
Промежуточное соединение 12. ((2)-3-Бромпроп-1-енил)-трибутилстаннан вг,_
Раствор трифенилфосфина (5,32 г) в ДХМ (60 мл) добавили к раствору (2)-3-трибутилстаннанилпроп-2-ен-1-ола (промежуточное соединение 13, 6,4 г) и тетрабромида углерода (9,18 г) в ДХМ (60 мл) и перемешивали смесь в течение 2,5 ч. Смесь упарили до небольшого объема и добавили пентан. Твердые вещества удалили фильтрацией, а фильтрат упарили до сухости. Добавили пентан и снова удалили твердые вещества фильтрацией, а фильтрат упарили до сухости для получения ((2)-3-бропроп-1енил)-трибутилстаннана (12,14 г) в виде маслянистого вещества.
Ή ЯМР (СИС13) δ: 6,71 (1Н, й1), 6,11 (1Н, й), 3,88 (2Н, й), 1,52-1,50 (6Н, т), 1,37-1,27 (6Н, т), 0,990,97 (6Н, т), 0,90 (9Н, ί).
Промежуточное соединение 13. (2)-3-Трибутилстаннанилпроп-2-ен-1-ол но..,----.
5пВи3
Пропаргиловый спирт (5 мл) добавили к раствору алюмогидрида лития (1 М в ТГФ, 43 мл) в ТГФ (70 мл) при -78°С. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Смесь повторно охладили до -78°С и добавили раствор три^-бутилолова хлорида (8,32 мл) в диэтиловом эфире (50 мл), и перемешивали смесь в течение 3 ч, постепенно нагревая до комнатной температуры. Реакционную смесь охладили до -5°С и погасили добавлением воды и 15% водного раствора гидроксида лития, затем нагрели до комнатной температуры. Добавили этилацетат и перемешивали смесь в течение 1 ч. Смесь отфильтровали через Целит, а фильтрат упарили до сухости. Остаток очистили хроматографией на силикагелевой колонке, которую предварительно промыли 20% триэтиламина в ацетонитриле. Колонку элюировали смесью этилацетата и пентана с градиентом 0-10% для получения (2)-3-трибутилстаннанил-проп-2-ен-1-ола (5,06 г) в виде прозрачного маслянистого вещества.
Ή ЯМР (СИС13) δ: 6,70 (1Н, й1), 6,08 (1Н, й), 4,12 (2Н, йй), 1,49 (6Н, т), 1,31 (6Н, т), 0,98-0,84 (15Н, т).
Промежуточное соединение 14. Метил цис-(3аК§,9ЪК§)-7-[2-(3-{пирролидин-1-ил}пропил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,3а,4,9Ъ-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоксилат
Смесь цис-энантиомеров
Раствор метил 7-[2-((2)-3-{пирролидин-1-ил}проп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-4Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоксилата (промежуточное соединение 15, 0,06 г) в 1М§ (4 мл) и муравьиной кислоте (2 капли) обработали под атмосферой азота гидроксидом палладия на углероде (10%, 0,02 г). Азот заменили водородом и перемешивали смесь под атмосферой водорода в течение 1 ч. Смесь отфильтровали через Целит, а фильтрат упарили до сухости для получения метил цис-(3аК§,9ЪК§)-7-[2-(3-{пирролидин-1-ил}пропил)-4-фторбензол-сульфониламино]-1,3а,4,9Ъ-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6карбоксилата (0,06 г), который использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 15. Метил 7-[2-((2)-3-{пирролидин-1-ил}проп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-4Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоксилат
- 55 025526
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 9, исходя из метил 7-(2-бром-4фторбензолсульфониламино)-4Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоксилата (промежуточное соединение 10) и 1((2)-3-трибутилстаннанилаллил)пирролидина (промежуточное соединение 16).
1Н ЯМР ((3+01)) δ: 8,02 (1Н, άά), 7,51 (1Н, т), 7,16 (2Н, ά), 7,11-7,01 (2Н, т), 6,76 (1НД), 6,69 (1Н, ά), 5,93-5,83 (1Н, т), 5,31 (2Н, в), 3,80 (3Н, в), 3,37-3,33 (2Н, т), 2,69 (4Н, т), 1,78 (4Н, т).
Промежуточное соединение 16. 1-((2)-3-Трибутилстаннанилаллил)пирролидин
5пВи3
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 11, исходя из ((2)-3-бромпроп-1енил)-трибутилстаннана (промежуточное соединение 12) и пирролидина.
1Н ЯМР (СПС13) δ: 6,64 (1Н, άί), 5,96 (1Н, ά1), 3,10 (2Н, άά), 2,51 (4Н, т), 1,79-1,78 (4Н, т), 1,54-1,45 (6Н, т), 1,36-1,26 (6Н, т), 0,91-0,88 (15Н, ί).
Промежуточное соединение 17. Метил цис-(3аК8,9ЬК8)-7-[2-((2)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4фторбензолсульфониламино]-1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоксилат
Смесь цис-энантиомеров
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 9, исходя из метил цис(3аК8,9ЬК8)-7-(2-бром-4-фторбензолсульфониламино)-1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6карбоксилата (промежуточное соединение 18) и НРдиэтилР-((2)-1-трибутилстаннанилпроп-1-ен-3ил)амина (промежуточное соединение 11), и нагревая при 80°С в течение 2 ч.
ЖХМС (способ А), время удерживания 2,25 (М+Н) 519.
Промежуточное соединение 18. Метил цис-(3аК8,9ЬК8)-7-(2-бром-4-фторбензолсульфониламино)1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоксилат
2-Бром-4-фторбензолсульфонилхлорид (0,335 г) добавили к раствору метил цис-(3аК8,9ЬК8)-7амино-1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоксилата (промежуточное соединение 19, 0,255 г) в ДХМ (4 мл) и пиридине (2 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 0-100%, для получения метил цис-(3аК8,9ЬК8)-7-(2бром-4-фторбензолсульфониламино)-1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоксилата (0,486 г) в виде желтого смолянистого вещества.
1Н ЯМР (СПС13) δ: 9,47 (1Н, в), 8,17 (1Н, т), 7,42 (1Н, άά), 7,12 (1Н, άί), 7,11 (2Н, в), 4,28 (1Н, т), 4,06 (1Н, άά), 3,96 (1Н, άά), 3,91 (3Н, в), 3,82 (2Н, т), 3,41 (1Н, т), 2,45 (1Н, т), 1,84 (1Н, т).
Промежуточное соединение 19. Метил цис-(3аК8,9ЬК8)-7-амино-1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3с]хромен-6-карбоксилат
Трифторуксусную кислоту (7 мл) добавили к раствору метил цис-(3аК8,9ЬК8)-7-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]-1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоксилата (промежуточное соединение 2, 0,66 г) в ДХМ (15 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь
- 56 025526 упарили до сухости, а остаток обработали водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали ДХМ, высушили (М§§04) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости для получения метил цис(3аР8,9ЬК8)-7-амино-1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоксилата (0,255 г) в виде смолянистого вещества.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 7,0 (1Н, άά), 6,31 (1Н, ά), 4,32 (1Н, т), 4,01 (2Н, т), 3,88 (3Н, к), 3,84 (2Н, т), 3,39 (1Н, т), 2,41 (1Н, т), 1,86 (1Н, т).
Промежуточное соединение 20. Метил 7-^-{2-(У)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фтор-бензолсульфонил}-Ы-(метоксикарбонил)амино] -1,2-дигидрофуро [2,3-с]хинолин-6-карбоксилат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 9, исходя из метил 7-[Ы-(2-бром-4фторбензолсульфонил)-Н-(метоксикарбонил)амино]-1,2-дигидро-фуро[2,3-с]хинолин-6-карбоксилата (промежуточное соединение 21) и ^^диэтил-(У)-1-трибутилстаннанилпроп-1-ен-3-ил)амина (промежуточное соединение 11), и нагревая при 60°С в течение 1 ч.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 8,72 (1Н, к), 8,32 (1Н, άά), 7,76 (1Н, ά), 7,62 (1Н, ά), 7,22-7,08 (3Н, т), 6,03 (1Н, т), 4,87 (2Н, ΐ), 3,93 (3Н, к), 3,62 (3Н, к), 3,56 (2Н, ΐ), 3,20 (2Н, т), 2,52 (4Н, т), 0,97 (6Н, ΐ).
Промежуточное соединение 21. Метил 7-^-(2-бром-4-фторбензолсульфонил)-Ы-(метоксикарбонил)амино]-1,2-дигидрофуро[2,3-с]хинолин-6-карбоксилат
Раствор метил 7-(2-бром-4-фторбензолсульфониламино)-1,2-дигидрофуро[2,3-с]хинолин-6-карбоксилата (промежуточное соединение 22, 0,29 г) в ТГФ (5 мл) медленно добавили к суспензии гидрида натрия (40% дисперсия в масле, 0,048 г) в ТГФ (15 мл). После прекращения выделения водорода добавили метилхлорформиат (0,147 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавили этилацетатом, промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушили (М§§04) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, и остаток растерли со смесью эфира и циклогексана (1:1), а твердое вещество собрали фильтрацией для получения метил 7-^-(2-бром-4-фторбензолсульфонил)-Ы(метокси-карбонил)амино]-1,2-дигидрофуро[2,3-с]хинолин-6-карбоксилата (0,3 г) в виде бледнооранжевого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 8,73 (1Н, к), 8,48 (1Н, άά), 7,76 (2Н, к), 7,51 (1Н, άά), 7,25 (1Н, т), 4,86 (2Н, ΐ), 4,01 (3Н, к), 3,66 (3Н, к), 3,56 (2Н, ΐ).
Промежуточное соединение 22. Метил 7-(2-бром-4-фторбензолсульфониламино)-1,2-дигидрофуро[2,3-с]хинолин-6-карбоксилат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 18, исходя из метил 7-амино-1,2дигидрофуро[2,3-с]хинолин-6-карбоксилата (промежуточное соединение 23) и 2-бром-4-фторбензолсульфонилхлорида. и перемешивая при комнатной температуре в течение 3 дней.
Ή ЯМР (СВС13) δ: 8,60 (1Н, к), 8,07 (1Н, άά), 7,84 (1Н, ά), 7,62 (1Н, ά), 7,43 (1Н, άά), 7,06 (1Н, т), 4,79 (2Н, ΐ), 4,02 (3Н, к), 3,48 (2Н, ΐ).
Промежуточное соединение 23. Метил 7-амино-1,2-дигидрофуро[2,3-с]хинолин-6-карбоксилат
Раствор метил 7-аминофуро[2,3-с]хинолин-6-карбоксилата (промежуточное соединение 24, 1,13 г) в смеси диоксана (5 мл) и уксусной кислоты (5 мл) обработали под атмосферой азота гидроксидом палладия на углероде (10%, 0,1 г). Азот заменили водородом и перемешивали смесь под атмосферой водорода в течение 24 ч. Смесь разбавили этилацетатом и отфильтровали через Целит, а фильтрат промыли 1 М
- 57 025526 водным раствором гидроксида натрия, высушили (Мд§О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и этилацетата с градиентом 0-10%. Выделенный продукт растерли со смесью эфира и циклогексана, а твердое вещество собрали фильтрацией для получения метил 7-амино-1,2-дигидрофуро[2,3-с]хинолин-6-карбоксилата (0,666 г) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (СЦС13) δ: 8,56 (1Н, 5), 7,51 (1Н, б), 6,95 (1Н, б), 5,16 (2Н, Ьг 5), 4,74 (2Н, !), 4,05 (3Н, 5), 3,46 (2Н, !).
Промежуточное соединение 24. Метил 7-аминофуро[2,3-с]хинолин-6-карбоксилат
Смесь метил 3-бром-2,6-диаминобензоата (промежуточное соединение 25, 1,34 г), 2-формилфуран3-бороновой кислоты пинаколового эфира (1,46 г), три-трет-бутилфосфония тетрафторбората (0,305 г), карбоната цезия (5,15 г) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладия (0,49 г) в смеси диоксана (80 мл) и воды (30 мл) дегазировали и продули аргоном, затем нагревали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения смесь отфильтровали через Целит, а осадок на фильтре тщательно промыли этилацетатом. Фильтрат промыли водой, высушили (Мд§О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 0-100%, для получения метил 7-аминофуро[2,3-с]хинолин-6-карбоксилата (1.13 г) в виде коричневого смолянистого вещества.
Ή ЯМР (СЦС13) δ: 9,11 (1Н, 5), 7,95 (1Н, б), 7,82 (1Н, б), 7,14 (1Н, бб), 7,05 (1Н, б), 5,05 (2Н, Ьг 5), 4,08 (3Н, 5).
Промежуточное соединение 25. Метил 3-бром-2,6-диаминобензоат
Порошок железа (4,07 г) медленно добавили при перемешивании и охлаждении к раствору метил 6амино-3-бром-2-нитробензоата (полученного в соответствии с публикацией Вгоск е! а1, ТейаЬебгоп, 1963, 19, 1911; 2,0 г) в смеси абсолютного этанола (49 мл), уксусной кислоты (5 мл), муравьиной кислоты (0,7 мл) и воды (15 мл). После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавили ДХМ и водой (1:1), затем отфильтровали через Целит. Слои разделили, и водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промыли 1 М водным раствором гидроксида натрия, высушили (Мд§О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток растерли с эфиром и циклогексаном (1:1), и собрали твердое вещество фильтрацией для получения метил 3бром-2,6-диаминобензоата (1,34 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (СЦС13) δ: 7,21 (1Н, б), 6,11 (2Н, Ьг 5), 5,88 (1Н, б), 5,46 (2Н, Ьг 5), 3,93 (3Н, 5).
Промежуточное соединение 26. Метил 7-(бензолсульфониламино)-1,2-дигидрофуро[2,3-с]хинолин6-карбоксилат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 18, исходя из метил 7-амино-1,2дигидрофуро[2,3-с]хинолин-6-карбоксилата (промежуточное соединение 23) и бензолсульфонилхлорида, и перемешивая при комнатной температуре в течение ночи.
Ή ЯМР (СЦС13) δ: 8,59 (1Н, 5), 7,94 (1Н. б), 7,70 (1Н, б), 7,50 (1Н, т), 7,40 (2Н, !), 7,21 (2Н, т), 4,81 (2Н, !), 3,75 (3Н, 5), 3,51 (2Н, !).
Промежуточное соединение 27. Метил цис-(3аК§,9ЬК§)-5-ацетил-7-[2-((2)-3-диэтиламинопроп-1енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,2,3а,4,5,9Ь-гексагидрофуро[2,3-с]хинолин-6-карбоксилат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 9, исходя из метил цис- 58 025526 (3аК8,9ЬК8)-5-ацетил-7-(2-бром-4-фторбензолсульфониламино)-1,2,3а,4,5,9Ь-гексагидрофуро[2,3-с]хинолин-6-карбоксилата (промежуточное соединение 28), и нагревая при 80°С в течение 2 ч.
ЖХМС (способ В), время удерживания 2,29 (М+Н) 560.
Промежуточное соединение 28. Метил цис-(3аК8,9ЬК8)-5-ацетил-7-(2-бром-4-фторбензолсульфониламино)-1,2,3а,4,5,9Ь-гексагидрофуро[2,3-с]хинолин-6-карбоксилат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 18, исходя из метил цис(3аК8,9ЬК8)-5-ацетил-7-амино-1,2,3а,4,5,9Ь-гексагидрофуро[2,3-с]хинолин-6-карбоксилата (промежуточное соединение 29) и 2-бром-4-фторбензолсульфонилхлорида.
1Н ЯМР (СПС13) δ: 9,51 (1Н, Ьг 5), 8,16 (1Н, т), 7,42 (1Н, άά), 7,34 (1Н, ά), 7,18 (1Н, ά), 7,12 (1Н, άΐ), 4,46 (1Н, ά), 3,84 (2Н, т), 3,81 (3Н, 5), 3,67 (1Н, т), 3,49 (1Н, т), 3,38-3,19 (1Н, т), 2,41-2,30 (1Н, т), 2,25 (3Н, 5), 1,57 (1Н, т).
Промежуточное соединение 29. Метил цис-(3аК8,9ЬК8)-5-ацетил-7-амино-1,2,3а,4,5,9Ь-гексагидрофуро [2,3-с]хинолин-6-карбоксилат
Концентрированную серную кислоту (5 капель) добавили к раствору метил цис-(3аК8,9ЬК8)-5ацетил-7-(2,2-диметилпропиониламино)-1,2,3а,4,5,9Ь-гексгидро-фуро[2,3-с]хинолин-6-карбоксилата (промежуточное соединение 30, 0,15 г) в метаноле (5 мл) и перемешивали, и нагревали раствор с дефлегматором в течение 48 ч. После охлаждения смесь упарили до небольшого объема, а остаток растворили в этилацетате и осторожно промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отфильтровали через фазовый разделитель, а фильтрат упарили до сухости для получения метил цис-(3аК8,9ЬК8)-5-ацетил-7-амино-1,2,3а,4,5,9Ь-гексагидрофуро[2,3-с]хинолин-6-карбоксилата (0,09 г) в виде коричневого смолянистого вещества.
1Н ЯМР (СПС13) δ: 7,04 (1Н, ά), 6,53 (1Н, ά), 4,97 (2Н, Ьг 5), 4,47 (1Н, т), 3,90 (2Н, т), 3,79 (3Н, 5), 3,67 (1Н, т), 3,45 (1Н, т), 3,30 (1Н, т), 2,4-2,32 (1Н, т), 2,27 (3Н, 5), 1,68-1,54 (1Н, т).
Промежуточное соединение 30. Метил цис-(3аК8,9ЬК8)-5-ацетил-7-(2,2-диметилпропиониламино)1,2,3а,4,5,9Ь-гексагидрофуро[2,3-с]хинолин-6-карбоксилат
Гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0,02 г) добавили к раствору метил 2-ацетиламино-6-(2,2диметилпропиониламино)-3-[цис-(2К8,3К8)-2-(метансульфонилоксиметил)тетрагидрофуран-3-ил]бензоата (промежуточное соединение 31, 0,166 г) в ТГФ (3 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавили насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали смесь ДХМ, высушили (Мд8О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости для получения метил цис-(3аК8,9ЬК8)-5-ацетил-7-(2,2-диметилпропиониламино)-1,2,3а,4,5,9Ь-гексагидрофуро[2,3-с]хинолин6-карбоксилата (0,15 г) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета.
1Н ЯМР (СОС13) δ: 9,92 (1Н, 5), 8,29 (1Н, ά), 7,30 (1Н, ά), 4,51 (1Н, ά), 3,82 (3Н, 5), 3,75 (2Н, т), 3,69 (1Н, т), 3,56 (1Н, т), 3,37-3,27 (1Н, Ьг т), 2,44-2,34 (1Н, Ьг т), 2,29 (3Н, 5), 1,68-1,58 (1Н, Ьг т), 1,29 (9Н, 5).
Промежуточное соединение 31. Метил 2-ацетиламино-6-(2,2-диметилпропиониламино)-3-[цис(2К8,3К8)-2-(метансульфонилоксиметил)тетрагидрофуран-3-ил]бензоат
- 59 025526
Метансульфонилхлорид (0,042 мл) добавили к смеси метил 2-ацетиламино-6-(2,2-диметилпропиониламино)-3-[цис-(2К8,3К8)-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ил]бензоата (промежуточное соединение 32, 0,14 г) и триэтиламина (0,15 мл) в ДХМ (5 мл) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь промыли 1 М хлороводородной кислотой, высушили (М§8О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости для получения метил 2-ацетиламино-6-(2,2-диметилпропиониламино)-3-[цис-(2К8,3К8)-2-(метансульфонилоксиметил)тетрагидрофуран-3-ил]бензоата (0,166 г) в виде смолянистого вещества.
ЖХМС (Способ В), время удерживания 2,57 (М+№) 493.
Промежуточное соединение 32. Метил 2-ацетиламино-6-(2,2-диметилпропиониламино)-3-[цис(2К8,3К8)-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ил]бензоат
Раствор метил 2-ацетиламино-6-(2,2-диметилпропиониламино)-3-(2-гидроксиметилфуран-3-ил)бензоата (промежуточное соединение 38, 0,2) в диоксане (4 мл) и уксусной кислоте (1 мл) обработали под атмосферой азота гидроксидом палладия на углероде (10%, 0,03 г). Азот заменили водородом и перемешивали смесь под атмосферой водорода в течение ночи. Смесь отфильтровали через Целит, а осадок на фильтре тщательно промыли этилацетатом. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и этилацетата с градиентом 0-10%, для получения метил 2-ацетиламино-6-(2,2-диметилпропиониламино)-3-[цис-(2К8,3К8)-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ил]бензоата (0,14 г) виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СБС1з) δ: 9,70 (1Н, Ьг 5), 8,29 (1Н, ά), 8,25 (1Н, Ьг 5), 7,36 (1Н, ά), 4,22 (1Н, т), 4,10 (1Н, т), 3,91 (1Н, т), 3,90 (3Н, 5), 3,64 (2Н, т), 3,24 (1Н, т), 2,41 (1Н, т), 2,16 (3Н, 5), 2,11 (1Н, т), 1,30 (9Н, 5).
Промежуточное соединение 33. Метил 2-ацетиламино-6-(2,2-диметилпропиониламино)-3-(2-гидроксиметилфуран-3 -ил)бензоат
Тетрабутиламмония фторид (1 М раствор в ТГФ, 1,1 мл) добавили к перемешанному, охлажденному раствору метил 2-ацетиламино-3-[2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-фуран-3-ил]-6-(2,2-диметилпропиониламино)бензоата (Промежуточное соединение 34, 0,43 г) в ТГФ (10 мл) при 0°С и перемешивали смесь при 0°С в течение 40 мин, затем упарили до сухости. Остаток разделили между этилацетатом и водой, а органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили (М§8О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и этилацетата с градиентом 0-2%, для получения метил 2-ацетиламино-6-(2,2диметилпропиониламино)-3-(2-гидроксиметилфуран-3-ил)бензоата (0,2 г) в виде смолянистого вещества.
Ή ЯМР (СБС1з) δ: 9,95 (1Н, Ьг 5), 8,36 (1Н, ά), 8,00 (1Н, Ьг 5), 7,46 (1Н, 5), 7,36 (1Н, ά), 6,32 (1Н, 5), 4,54 (2Н, ά), 3,90 (3Н, 5), 2,45 (1Н, ΐ), 1,99 (3Н, 5), 1,32 (9Н, 5).
Промежуточное соединение 34. Метил 2-ацетиламино-3-[2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фуран-3 -ил] -6-(2,2-диметилпропиониламино)бензоат
Ацетилхлорид (0,09 мл) добавили к перемешанному раствору метил 2-амино-3-[2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фуран-3-ил]-6-(2,2-диметилпропиониламино)бензоата (промежуточное соединение 35, 0,47 г) в ДХМ (5 мл) и пиридине (0,16 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавили ДХМ и промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили (М§8О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 20-50%, для получения метил 2ацетиламино-3-[2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-фуран-3 -ил] -6-(2,2-диметилпропиониламино)бензоата (0.442 г) в виде бесцветного пенистого вещества.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 10,08 (1Н, Ьг 5), 8,34 (1Н, ά), 8,15 (1Н, Ьг 5), 7,46 (1Н, 5), 7,36 (1Н, ά), 6,32 (1Н, 5), 4,51 (2Н, 5), 3,93 (3Н, 5), 1,98 (3Н, 5), 1,32 (9Н, 5). 0,93 (9Н, 5), 0,13 (6Н, 5).
- 60 025526
Промежуточное соединение 35. Метил 2-амино-3-[2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фуран3-ил]-6-(2,2-диметилпропиониламино)бензоат
Пивалоилхлорид (0,353 г) добавили к перемешанной, охлажденной смеси метил 2,6-диамино-3-[2(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фуран-3-ил]бензоата (промежуточное соединение 36, 1,0 г) и бикарбоната натрия (0,268 г) в этилацетате (20 мл) и воде (7 мл) при 0°С. Смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч. Добавили дополнительное количество пивалоилхлорида (0,048 г) и перемешивали смесь в течение 1 ч. Добавили этилацетат и разделили слои. Органический слой промыли водным раствором бикарбоната натрия, высушили (Мд8О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 5-20%, для получения метил 2-амино-3-[2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фуран-3-ил]-6-(2,2-диметилпропиониламино)бензоата (0,744 г) в виде маслянистого вещества.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 10,81 (1Н, Ьг к), 7,97 (1Н, б), 7,48 (1Н, к), 7,18 (1Н, б), 6,41 (1Н, к), 5,67 (2Н, к). 4,51 (2Н, к), 3,98 (3Н, к), 1,33 (9Н, к), 0,87 (9Н, к), 0,05 (6Н, к).
Промежуточное соединение 36. Метил 2,6-диамино-3-[2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фуран-3 -ил] бензоат
Смесь метил 3-бром-2,6-диаминобензоата (промежуточное соединение 25, 2,6 г), 2-(третбутилдиметилсиланилоксиметил)фуран-3-бороновой кислоты (промежуточное соединение 37, 3,5 г), карбоната цезия (11,35 г), три-трет-бутилфосфония тетрафторбората (0,334 г) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладия (0,529 г) в диоксане (72 мл) и воде (18 мл) дегазировали и продули аргоном, затем нагревали при 70°С в течение 75 мин. После охлаждения добавили этилаетат и воду и отфильтровали смесь через Целит. Фильтрат отделили, а органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили (Мд8О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 5-20%, для получения метил 2,6диамино-3-[2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фуран-3-ил]бензоата (2,39 г) в виде вязкого маслянистого вещества, которое использовали без дальнейшего определения характеристик.
Промежуточное соединение 37. 2-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)фуран-3-бороновая кислота
н-Бутиллитий (2,5 М в гексанах, 11,25 мл) медленно добавили к перемешанному, охлажденному раствору 3-бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фурана (промежуточное соединение 38, 7,5 г) в сухом эфире (150 мл), поддерживая температуру ниже -70°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 2,5 ч. Добавили три-изопропилборат (6,75 г) и оставили смесь нагреваться до комнатной температуры, и перемешивали в течение 1,75 ч. Добавили этилацетат и водный раствор хлорида аммония и разделили слои. Органический слой промыли водным раствором хлорида аммония, высушили (Мд8О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 10-35%, для получения 2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фуран-3-бороновой кислоты (3,6 г), которую использовали без дальнейшего определения характеристик.
Промежуточное соединение 38. 3-Бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фуран
трет-Бутилдиметилсиланилтрифлат (17,13 г) медленно добавили к перемешанному, охлажденному раствору 3-бром-2-гидроксиметилфурана (промежуточное соединение 39, 10,1 г) в ДХМ (160 мл) и пиридине (9,57 г), поддерживая температуру при 0°С. Смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Смесь промыли водным раствором лимонной кислоты, насыщенным
- 61 025526 солевым раствором, высушили (№^О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости для получения 3-бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фурана (17,1 г).
Ή ЯМР (СПС13) δ: 7,35 (1Η, ά), 6,38 (1Η, ά), 4,65 (2Н, 5), 0,90 (9Н, 5), 0,09 (6Н, 5).
Промежуточное соединение 39. 3-Бром-2-гидроксиметилфуран
ΌΗ
Боргидрид натрия (1,14 г) медленно добавили к перемешанному, охлажденному раствору 3-бром-2формилфурана (5 г) в смеси ТГФ (50 мл) и метанола (25 мл), поддерживая температуру около 0°С. Смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Смесь упарили до сухости, а остаток разделили между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом, а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили (Ца^О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости для получения 3-бром-2-гидроксиметилфурана (5,31 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 7,37 (1Η, ά), 6,42 (1Н, ά), 4,65 (2Н, ά), 1,71 (1Η, ί).
Промежуточное соединение 40. Метил (1аКδ,7ЬδК)-5-[2-((Ζ)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Раствор метил (1аКδ,7ЬδК)-5-(2-бром-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопроп[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 41, 0,208 г) и N,N-диэтил-N-((Ζ)-1-трибутилстаннанилпроп-1-ен-3-ил)амина (промежуточное соединение 11, 0,367 г) в диоксане (5 мл) и ДМСО (0,5 мл) дегазировали и продули азотом. Добавили трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (0,021 г) и тритрет-бутилфосфония тетрафторборат (0,013 г) и снова дегазировали смесь, и продули аргоном. Полученную смесь нагревали при 95°С в течение 45 мин. После охлаждения смесь разделили между этилацетатом и водой, а органический слой высушили (М^О4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали ίη уасио, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ, с градиентом 0-12%, для получения метил (1аКδ,7ЬδК)-5-[2-(Ζ)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,188 г) в виде желто-коричневого маслянистого вещества.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 8,06 (1Н, άά), 7,16 (1Η, ά), 7,09-7,03 (2Н, т), 6,94 (1Η, ά), 6,86 (1Η, ά), 6,10-6,02 (1Н, т), 4,33 (1Н, ά), 3,84 (3Н, 5), 3,78 (1Н, ά), 3,13 (2Н, Ьг, ά), 2,54 (4Н, Ьг, φ, 1,88 (1Н, т), 1,71 (1Н, т), 1,03-0,92 (8Н, т).
Промежуточное соединение 41. Метил (1аКδ,7ЬδК)-5-(2-бром-4-фторбензолсульфониламино)1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Метил (1аКδ,7ЬδК)-5-амино-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат (промежуточное соединение 42, 0,120 г) суспендировали в ДХМ (5 мл). Добавили пиридин (0,885 мл) и 2-бром-4фторбензолсульфонилхлорид (0,180 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем концентрировали ίη уасио. Остаток растворили в этилацетате и промыли 0,5 М водным раствором хлороводородной кислоты, высушили (М^О4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали ίη уасио, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана, с градиентом 5-10%, для получения метил (1аКδ,7ЬδК)-5-(2-бром-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,208 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 9,31 (1Η, Ьг, 5), 8,14 (1Н, άά), 7,41 (1Η, άά), 7,17 (1Η, ά), 7,11 (1Η, άάά), 7,06 (1Η, ά), 4,34 (1Η, άά), 3,90 (3Η, 5), 3,80 (1Η, άά), 1,94-1,85 (1Η, т), 1,75-1,67 (1Η, т), 1,01 (2Η, т).
Промежуточное соединение 42. Метил (1аКδ,7ЬδК)-5-амино-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
- 62 025526
Метил (1аК8,7Ь8К)-5-(2,2-диметилпропиониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4карбоксилат (промежуточное соединение 43, 0,310 г) суспендировали в метаноле (7,5 мл) и добавили концентрированную серную кислоту (4 капли). Реакционную смесь нагревали с дефлегматором, под атмосферой азота, в течение 36 ч. Добавили еще 2 капли концентрированной серной кислоты и продолжали нагревание еще 24 ч. После охлаждения смесь концентрировали ίη уасио, а остаток разделили между этилацетатом и насыщенным водным раствором карбоната калия. Водный слой экстрагировали этилацетатом, а объединенные органические слои высушили (Ыа28О4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали ίη уасио, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана, с градиентом 5-20%, для получения метил (1аК8,7Ь8К)-5-амино-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,120 г) в виде грязновато-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ϋϋα3) δ: 7,06 (1Н, б), 6,26 (1Н, б), 4,33 (1Н, б), 3,87 (3Н, 5), 3,85 (1Н, б), 1,83 (1Н, !б), 1,64 (1Н, т), 0,99-0,89 (2Н, т).
Промежуточное соединение 42А. Метил (1аК,7Ь8)-5-амино-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4 -карбоксилат
Образец из промежуточного соединения 42 подвергли хиральному разделению при помощи сверхкритической жидкостной хроматографии (СЖХ) с использованием колонки Ьих С-3, 50x250 мм, размер частиц 5 микрон. Элюировали 5% метанола (+0,1% диэтиламина) в СО2. Абсолютную конфигурацию промежуточного соединения 42А подтвердили превращением образца примера 12 и сравнением с аналитической хиральной ВЭЖХ.
Промежуточное соединение 43. Метил (1аК8,7Ь8К)-5-(2,2-диметилпропиониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с] хромен-4 -карбоксилат
Метил (1аК8,7Ь8К)-1,1-дибром-5-амино-(2,2-диметилпропиониламино)-1,1а,2,7Ь-гетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоксилат (промежуточное соединение 44, 1,13 г) суспендировали в этаноле (30 мл). Добавили цинковую пиль (1,17 г), а затем хлорид аммония (1,31 г), и нагревали реакционную смесь с дефлегматором, под атмосферой азота, в течение 6 ч. После охлаждения твердое вещество отфильтровали и промыли этилацетатом. Фильтрат концентрировали ίη уасио, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью эфира и циклогексана, с градиентом 5-12,5%, для получения метил (1аК8,7Ь8К)-5-(2,2-диметилпропиониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,310 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.
1Н ЯМР (ϋϋα3) δ: 9,72 (1Н, Ьг, 5), 7,98 (1Н, б), 7,30 (1Н, б), 4,36 (1Н, бб), 3,91 (3Н, 5), 3,84 (1Н, бб), 1,95 (1Н, !б), 1,73 (1Н, т), 1,28 (9Н, 5), 1,03 (2Н, т).
Промежуточное соединение 44. Метил (1аК8,7Ь8К)-1,1-дибром-5-(2,2-диметилпропиониламино)1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Метил 7-(2,2-диметилпропиониламино)-2Н-хромен-8-карбоксилат (промежуточное соединение 45, 2,372 г) и бензил-триэтиламмония хлорид (0,373 г) суспендировали в бромоформе (6,45 мл) и по каплям добавили водный раствор гидроксида натрия (50%, 3,64 мл). Полученную черную суспензию нагревали до 60°С в течение 2 ч. После охлаждения смесь разделили между водой и этилацетатом. Образовавшуюся эмульсию отфильтровали через слой Целита и декантировали органический слой. Водный слой повторно экстрагировали этилацетатом, а объединенные органические слои высушили (М§8О4) и отфильтровали Фильтрат концентрировали ίη уасио, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана, с градиентом 2,5-15%, для получения метил 1,1-дибром-5-(2,2диметилпропиониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (1,557 г) в виде грязновато-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (СВС13) δ: 9,89 (1Н, Ьг, 5), 8,13 (1Н, б), 7,43 (1Н, б), 4,47 (1Н, бб), 4,32 (1Н, бб), 3,91 (3Н, 5), 2,89 (1Н, б), 2,45 (1Н, ббб), 1,30 (9Н, 5).
- 63 025526
Промежуточное соединение 45. Метил 7-(2,2-диметилпропиониламино)-2Н-хромен-8-карбоксилат
Раствор метил 2-(2,2-димегилпропиониламино)-6-(проп-2-инилокси)бензоата (промежуточное соединение 46, 4,74 г) и аддукта [бис(трифторметансульфонил)имидат]-(трифенилфосфин)золота и толуола (2:1) (0,060 г) в толуоле (70 мл) нагревали до 85°С, под атмосферой азота в течение 3 ч. После охлаждения смесь концентрировали ίη уасио, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана, с градиентом 0-20%, для получения метил 7-(2,2-диметилпропиониламино)2Н-хромен-8-карбоксилата (3,59 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή ЯМР (СБС13) δ: 10,02 (1Н, Ъг, 5), 8,05 (1Η, й), 7,05 (1Η, й), 6,39 (1Η, ййй), 5,76 (1Η, й1), 4,83 (2Η, йй), 3,93 (3Η, 5), 1,30 (9Η, 5).
Промежуточное соединение 46. Метил 2-(2,2-димегилпропиониламино)-6-(проп-2-инилокси)бензоат
Смесь метил 2-(2,2-диметилпропиониламино)-6-гидроксибензоата (промежуточное соединение 47, 4,57 г), пропаргилбромида (80% раствор в толуоле, 2,03 мл) и карбоната калия (3,74 г) в ацетоне (35 мл) нагревали с дефлегматором в течение 8 ч. После охлаждения смесь отфильтровали, а фильтрат концентрировали ίη уасио. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана, с градиентом 5-20%, для получения метил 2-(2,2-диметилпропиониламино)-6-(проп-2инилокси)бензоата (4,74 г) в виде маслянистого вещества, которое при стоянии кристаллизовалось с образованием белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ϋϋα3) δ: 9,89 (1Η, Ъг, 5), 8,16 (1Η, йй), 7,41 (1Н, 1), 6,83 (1Η, йй), 4,74 (2Н, й), 3,95 (3Н, 5), 2,53 (1Н, 1), 1,31 (9Н, 5).
Промежуточное соединение 47. Метил 2-(2,2-диметилпропиониламино)-6-гидроксибензоат
Триметилацетилхлорид (3,69 г) добавили к смеси метил 2-амино-6-гидроксибензоата (получено в соответствии с публикацией Соте55 е1 а1., υδ 2004 0167128, 3,99 г) и бикарбоната натрия (2,57 г) в этилацетате (77 мл) и воде (18 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавили дополнительное количество триметилацетилхлорида (1,85 г) и перемешивали смесь в течение 1 ч. Добавили дополнительное количество триметилацетилхлорида (0,920 г) и перемешивали смесь в течение 30 мин. Смесь разбавили этилацетатом, слои разделили, а органический слой отделили, высушили (№^О4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали ίη уасио, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана, с градиентом 5-25%, для получения метил 2-(2,2-диметилпропиониламино)-6-гидроксибензоата (5,79 г) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СБС13) δ: 10,32 (1Η, Ъг, 5), 8,22 (1Н, йй), 7,41 (1Η, 1), 6,71 (1Η, йй), 4,08 (3Η, 5), 1,33 (9Η, 5).
Промежуточное соединение 48. Метил (1аКδ,7ЪδК)-5-[2-((Ζ)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-7Ъ-метил-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 40, исходя из метил (1аКδ,7ЪδК)5-(2-бром-4-фторбензолсульфониламино)-7Ъ-метил-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4карбоксилата (промежуточное соединение 49) и НН-диэтил-Н-((7)-1-трибутилстаннанилпроп-1-ен-3ил)-амина (промежуточное соединение 11).
Ή ЯМР (СБС13) δ: 8,07 (1Η, йй), 7,28 (1Н, й), 7,05 (2Н, т), 6,95 (1Η, й), 6,88 (1Н, й), 6,06 (1Н, т), 4,28 (1Н, й), 3,85 (3Н, 5), 3,83 (1Н, й), 3,14 (2Н, Ъг й), 2,53 (4Н, ф, 1,41 (3Н, 5), 1.12 (1Η, т), 1,07 (1Н, 1), 0,93 (6Н, 1), 0,84 (1Н, йй).
Промежуточное соединение 49. Метил (1аКδ,7ЪδК)-5-(2-бром-4-фторбензолсульфониламино)-7Ъметил-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
- 64 025526
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 41, исходя из метил (1аК§,7Ъ8К)5-амино-7Ъ-метил-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 50) и 2-бром-4-фторбензолсульфонилхлорида.
'Н ЯМР (СБС13) δ. 9,18 (1Н, Ъг к), 8,14 (1Н, άά), 7,41 (1Н, άά), 7,29 (1Н, ά), 7,11 (1Н, т), 7,08 (1Н, ά), 4,28 (1Н, ά), 3,89 (3Н, к), 3,84 (1Н, ά), 1,44 (1Н, т), 1,42 (3Н, к), 1,10 (1Н, !), 0,83 (1Н, άά).
Промежуточное соединение 50. Метил (1аК§,7Ъ8К)-5-амино-7Ъ-метил-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Трифторуксусную кислоту (4 мл) добавили к раствору метил (1аК§,7Ъ8К)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-7Ъ-метил-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоксилата (Промежуточное соединение 51, 0,6 г) в дихлорметане (4 мл), и полученный темный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор упарили до сухости, а остаток разделили между водой и этилацетатом, и обработали небольшим количеством твердого бикарбоната натрия до рН водного слоя >7. Слои разделили, а водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промыли водой, высушили (Мд§О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости для получения метил (1аК§,7Ъ8К)-5-амино-7Ъ-метил-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоксилата (0,402 г) в виде красно-оранжевого твердого вещества.
'Н ЯМР (СОС13) δ: 7,20 (1Н, ά), 6,30 (1Н, ά), 4,27 (1Н, ά), 3,90 (1Н, ά), 3,88 (3Н, к), 1,42 (3Н, к), 1,37 (1Н, т), 1,06 (1Н, !), 0,78 (1Н, άά).
Промежуточное соединение 51. Метил (1аК§,7Ъ8К)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-7Ъ-метил1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 43, исходя из метил (1аК§,7Ъ8К)5-(трет-бутоксикарбониламино)-1,1-дибром-7Ъ-метил-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4карбоксилата (промежуточное соединение 52).
'Н ЯМР (СПС13) δ: 8,27 (1Н, Ъг к), 7,72 (1Н, ά), 7,38 (1Н, ά), 4,29 (1Н, ά), 3,91 (3Н, к), 3,88 (1Н, ά), 1,50 (9Н, к), 1,46 (3Н, к), 1,44 (1Н, т), 1,13 (1Н. 1), 0,84 (1Н, άά).
Промежуточное соединение 52. Метил (1аК§,7Ъ8К)-1,1-дибром-5-(трет-бутоксикарбониламино)-7Ъметил-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 44, исходя из метил 4-метил-7(трет-бутоксикарбониламино)-2Н-хромен-8-карбоксилата (промежуточное соединение 53).
'Н ЯМР (СВС13) δ: 8,55 (1Н, Ъг к), 7,87 (1Н, ά), 7,42 (1Н, ά), 4,75 (1Н, άά), 4,13 (1Н, άά), 3,92 (3Н, к), 2,05 (1Н, άά), 1,79 (3Н, к), 1,50 (9Н, к).
Промежуточное соединение 53. Метил 4-метил-7-(трет-бутоксикарбониламино)-2Н-хромен-8-карбоксилат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 45, исходя из метил 2-[бис-(трет- 65 025526 бутоксикарбонил)амино]-6-(бут-2-инилокси)бензоата (промежуточное соединение 54).
Υ ЯМР (СПС13) δ: 8,66 (1Н, Ьг к), 7,77 (1Н, б), 7,18 (1Н, бб), 5,53 (1Н, т), 4,73 (2Н, т), 3,93 (3Н, к),
1,99 (3Н, ф, 1,51 (9Н, к).
Промежуточное соединение 54. Метил 2-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-(бут-2-инилокси)бензоат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 46, исходя из метил 2-[бис-(третбутоксикарбонил)амино]-6-гидроксибензоата (Промежуточное соединение 55) и 1-бромбут-2-ина.
Υ ЯМР (СПС13) δ: 7,36 (1Н, ί), 7,08 (1Н, бб), 6,82 (1Н, бб), 4,70 (2Н, ф, 3,84 (3Н, к), 1,84 (3Н, ί), 1,39 (18Н, к).
Промежуточное соединение 55. Метил 2-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-гидроксибензоат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 4, исходя из метил 2-[бис-(третбутоксикарбонил)амино]-6-(4-метилбензолсульфонилокси)бензоата (промежуточное соединение 56).
Υ ЯМР (ϋϋΟ,) δ: 11,17 (1Н, к), 7,40 (1Н, ί), 6,99 (1Н, бб), 6,69 (1Н, бб), 3,92 (3Н, к), 1,37 (18Н, к). Промежуточное соединение 56. Метил 2-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-(4-метилбензолсульфонилокси)бензоат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 6, исходя из метил 2-амино-6гидроксибензоата (получение в соответствии с публикацией Сотекк е1 а1., И8 20040167128).
Υ ЯМР (СВС13) δ: 7,72 (2Н, б), 7,40 (1Н, ί), 7,31 (2Н, б), 7,22 (1Н, бб), 7,11 (1Н, бб), 3,71 (3Н, к), 2,44 (3Н, к), 1,33 (18Н, к).
Промежуточное соединение 57. цис-(3аК§,9ЬК§)-7-(2-Фторбензолсульфониламино)-1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновая кислота
Смесь гидроксида лития (0,5 г) и метил цис-(3аК§,9ЬК§)-7-(2-фторбензолсульфониламино)1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоксилата (промежуточное соединение 58, 0,217 г) в смеси диоксана (13 мл) и воды (4 мл) разделили на две пробирки для микроволновых реакций, и облучали смеси в микроволновом реакторе при 150°С в течение 10 мин. После охлаждения объединенную смесь подкислили добавлением 10% водного раствора лимонной кислоты (2 мл), экстрагировали ДХМ, высушили (Мд§О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости для получения цис-(3аК§,9ЬК§)-7-(2фторбензолсульфониламино)-1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновой кислоты (0,518 г) в виде стекловидного вещества.
Υ ЯМР (СВС13) δ: 12,00 (1Н, Ьг к), 11,57 (1Н, Ьг к), 7,97 (1Н, бТ), 7,55 (1Н, т), 7,43 (1Н, б), 7,26 (2Н, т), 7,15 (1Н, ί), 4,43 (1Н, бб), 4,37 (1Н, т), 4,14 (1Н, бб), 3,83 (2Н, т), 3,50 (1Н, т), 2,50 (1Н, т), 1,87 (1Н, т).
Промежуточное соединение 58. Метил цис-(3аК§,9ЬК§)-7-(2-фторбензолсульфониламино)1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоксилат
- 66 025526
2-Фторбензолсульфонилхлорид (0,5 г) добавили к раствору метил цис-(3аК§,9ЬК§)-7-амино1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоксилата (промежуточное соединение 19, 0,53 г) в ДХМ (10 мл) и пиридине (20 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь упарили до сухости, а остаток обработали водой и экстрагировали ДХМ, высушили (М§§О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 0-60%, для получения метил цис(3аК§,9ЬК§)-7-(2-фторбензолсульфониламино)-1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоксилата (0,574 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (СПС13) δ: 9,11 (1Н, 8), 7,85 (1Н, й), 7,53 (1Η, т), 7,23 (1Н, й), 7,21 (1Η, й), 7,15 (1Η, й), 7,13 (1Н, йй), 4,28 (1Η, т), 4,04 (1Н, йй), 3,95 (1Н, йй), 3,87 (3Н, 8), 3,82 (2Н, т), 3,41 (1Η, т), 2,45 (1Н, т), 1,84 (1Η, т).
Промежуточное соединение 59. Метил (1аК§,7Ь8К)-5-[2-(^)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1-дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 9, исходя из метил (1аК§,7Ь8К)-5(2-бром-4-фторбензолсульфониламино)-1,1-дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 60) и Н^диэтил^-((У)-1-трибутилстаннанилпроп-1-ен-3ил)амина (промежуточное соединение 11), в виде бледно-желтого смолянистого вещества.
'II ЯМР (СПС13) δ: 8,11 (1Η, йй), 7,18 (1Н, й), 7,13-7,04 (2Н, т), 6,98 (1Н, й), 6,93 (1Η, й), 6,08 (1Η, т), 4,38 (1Н, й), 4,02 (1Η, т), 3,87 (3Н, 8), 3,23-3,04 (2Н, Ьг 8), 2,67 (1Н, ΐ), 2,60-2,43 (4Н, Ьг 8), 3,32 (1Η, т), 0,94 (6Η, ΐ).
Промежуточное соединение 60. Метил (1аК§,7Ь8К)-5-(2-бром-4-фторбензолсульфониламино)-1,1дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 18, исходя из метил (1аК§,7Ь8К)5-амино-1,1-дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 61) и 2-бром-4-фторбензолсульфонилхлорида, в виде бесцветного пенистого вещества.
'II ЯМР (СОС13) δ: 9,58 (1Η, 8), 8,18 (1Η, йй), 7,42 (1Η, йй), 7,20 (1Н, й), 7,13 (1Н, й), 7,16-7,08 (1Η, т), 4,38 (1Η, й), 4,03 (1Η, т), 3,91 (3Н, 8), 2,67 (1Н, ΐ), 2,32 (1Н, т).
Промежуточное соединение 61. Метил (1аК§,7Ь8К)-5-амино-1,1-дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 42, исходя из метил (1аК§,7Ь8К)5-(2,2-диметилпропиониламино)-1,1-дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 62), в виде грязновато-белого твердого вещества.
'Н ЯМР (СПС13) δ: 7,07 (1Η, й), 6,30 (1Η, й), 5,19-4,95 (2Н Ьг 8), 4,32 (1Н, й), 4,11 (1Η, т), 3,87 (3Η, 8), 2,60 (1Η, ΐ), 2,27 (1Η, т).
Промежуточное соединение 62. Метил (1аК§,7Ь8К)-5-(2,2-диметилпропиониламино)-1,1-дифтор1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Метил 7-(2,2-диметилпропиониламино)-2Н-хромен-8-карбоксилат (промежуточное соединение 45, 1,0 г) растворили в диглиме (30 мл) и нагревали раствор до 160°С. Частями добавили хлордифторацетат натрия (4,27 г) за 15 мин, а последнюю порцию смыли диглимом (15 мл). После завершения добавления смесь нагревали при 180°С в течение 15 мин. После охлаждения смесь вылили в воду и экстрагировали этилацетатом, промыли водой, высушили (Мд§О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и пентана, с градиентом 2,5-15%, для получения метил (1аР8,7Ь8Р)-5-(2,2-диметилпропиониламино)-1,1-дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,66 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.
'ΝΜΠ (СБС1з) δ: 9,86 (1Η, Ьг 5), 8,12 (1Η, й), 7,33 (1Н, й), 4,41 (1Н, й), 4,07 (1Η, т), 3,92 (3Н, 5), 2,74 (1Η, ΐ), 2,34 (1Η, т), 1,29 (9Н, 5).
Промежуточное соединение 63. Метил (1аР8,7Ь8Р)-5-[2-(^)-3-этиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Метансульфоновый ангидрид (0,09 г) добавили к перемешанной, охлажденной смеси метил (1аР8,7Ь8Р)-5-{^[метоксикарбонил]-Щ2-(^)-3-гидроксипроп-1-енил)-4-фторбензолсульфонил]амино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 64, 0,17 г) и У^ди-изопропил-^этиламина (0,134 г) в ДХМ (10 мл) при 0°С. Оставили температуру повышаться до комнатной температуры и перемешивали смесь в течение 2 ч. Добавили раствор этиламина (2 М в толуоле, 2 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем разбавили водой. Органический слой отделили, высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости для получения метил (1аР8,7Ь8Р)-5-[2(^)-3-этиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфонил-амино]1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,09 г) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ: 7,89 (1Η, йй), 7,35 (1Н, й), 7,16 (1Н, т), 7,08 (1Η, й), 6,83 (1Η, й), 6,58 (1Н, й), 5,69 (1Н, т), 4,17 (1Η, й), 3,84-3,04 (2Н, Ьг 5), 3,67 (3Н, 5), 3,58 (1Н, й), 2,78 (2Н, т), 1,83 (1Н, т), 1,66 (1Н, т), 1,04 (3Н, ΐ), 0,88 (1Н, т), 0,64 (1Η, т).
Промежуточное соединение 64. Метил (1аР8,7Ь8Р)-5-{^[2-(^)-3-гидроксипроп-1-енил)-4-фторбензолсульфонил]-^[метоксикарбонил]амино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоксилат
Смесь метил (1аР8,7Ь8Р)-5-^-(2-бром-4-фторбензолсульфонил)-^(метоксикарбонил)амино]1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 65, 0,6 г), (Ζ)-3трибутилстаннанилпроп-2-ен-1-ола (промежуточное соединение 12, 0,81 г), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия (0,1 г) и три-трет-бутилфосфония тетрафторбората (0,07 г) в диоксане (18 мл) и ДМСО (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную смесь разбавили этилацетатом и промыли водой, высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и петролейного эфира, с градиентом 30-50%, для получения метил (1аР8,7Ь8Р)-5-{^[2-(^)-3-гидроксипроп-1-енил)-4-фторбензолсульфонил]-^[метоксикарбонил]амино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,55 г) в виде грязновато-белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 8,19 (1Η, т), 7,39 (1Н, й), 7,16 (1Η, т). 7,02 (1Н, т), 6,96 (2Н, т), 6,03 (1Η, т), 4,41 (1Н, т), 4,23 (2Н, т), 3,88 (1Η, йй), 3,71 (3Н, 25), 3,65 (3Н, 25), 2,06 (1Η, т), 1,82 (1Η, т), 1,25 (1Н, т), 1,14 (1Н, т).
Промежуточное соединение 65. Метил (1аР8,7Ь8Р)-5-^-(2-бром-4-фторбензолсульфонил)-№(метоксикарбонил)амино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Раствор метил (1аР8,7Ь8Р)-5-(2-бром-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 41, 1,7 г) в ТГФ (20 мл) добавили к суспензии гидрида натрия (70% дисперсия в масле, 0,2 г) в ТГФ (10 мл). Полученный раствор перемешивали в
- 68 025526 течение 30 мин, затем добавили метилхлорформиат (0,53 г). Полученную смесь перемешивает при комнатной температуре в течение ночи. Добавили насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом, высушили (Ыа28О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и петролейного эфира (30%), для получения метил (1аК8,7Ь8К)-5-[Ы-(2-бром-4-фторбензолсульфонил)-Н-(метоксикарбонил)амино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (1,6 г) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СЭС13) δ: 8,42 (1Н, т), 7,48 (1Н, аа), 7,37 (1Н, а), 7,19 (2Н, т), 4,42 (1Н, т), 3,95 (1Н, аа), 3,86 (3Н, 5,), 3,69 (3Н, 5), 2,06 (1Н, т), 1,84 (1Н, т), 1,16 (2Н, т).
Промежуточное соединение 66. Метил (1аК8,7Ь8К)-5-{2[^)-3-(пирролидин-1-ил)проп-1-енил]-4фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Получили по такому же способу, как Промежуточное соединение 63, исходя из метил (1аК8,7Ь8К)5-{Ы-[метоксикарбонил]-Н-[2-(^)-3-гидроксипроп-1-енил)-4-фторбензолсульфонил]амино}-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 64) и пирролидина, в виде коричневого маслянистого вещества.
ЖХМС (способ Э). время удерживания 1,28 (М+Н) 487.
Промежуточное соединение 67. (1аК8,7Ь8К)-5-(2-Фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1аК8,7Ь8К)-5-(2-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 68, 0,6 г) и гидроксида лития моногидрата (1,5 г) в диоксане (45 мл) и воде (13,8 мл) перемешивали и нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения смесь концентрировали под вакуумом, а остаток разбавили водой и подкислили до рН 3 при помощи 1 М хлороводородной кислоты. Выпавшее в осадок твердое вещество собрали фильтрацией для получения (1аК8,7Ь8К)-5-(2-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,58 г) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ: 13,05 (1Н, Ьг 5), 9,96 (1Н, 5), 7.73 (2Н, т), 7,45-7,31 (2Н, т), 7,23 (1Н, а), 6,64 (1Н, а), 4,29 (1Н, а), 3,74 (1Н, а), 2,01 (1Н, т), 1,80 (1Н, т), 1,02 (1Н, т), 0,81 (1Н, т).
Промежуточное соединение 68. Метил (1аК8,7Ь8К)-5-(2-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 41, исходя из метил (1аК8,7Ь8К)5-амино-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 42) и 2фторбензолсульфонилхлорида.
Ή ЯМР (СЭС13) δ: 8,90 (1Н, 5), 7,84 (1Н, Л), 7,53 (1Н, т), 7,24-7,11 (4Н, т), 4,34 (1Н, а), 3,88 (3Н, 5), 3,80 (1Н, аа), 1,91 (1Н, т), 1,74 (1Н, т), 1,02 (2Н, т).
Промежуточное соединение 69. Метил (1аК8,7Ь8К)-5-{2[^)-3-(пропан-2-ил)аминопроп-1-енил]-4фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Получили по такому же способу, как Промежуточное соединение 63, исходя из метил (1аК8,7Ь8К)5-{Ы-[метоксикарбонил]-Н-[2-(^)-3-гидроксипроп-1-енил)-4-фторбензол-сульфонил]амино}-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 64) и 2-аминопропана.
ЖХМС (способ Ό), время удерживания 1,17 (М+Н) 475.
Промежуточное соединение 70. Метил (1аК8,7Ь8К)-5-{2[^)-3-((8)-3-гидроксипирролидин-1- 69 025526 ил)аминопроп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 63, исходя из метил (1аК8,7Ь8К)5-{^[метоксикарбонил]Р-[2-((2)-3-гидроксипроп-1-енил)-4-фторбензол-сульфонил]амино}-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 64) и (8)-3-гидроксипирролидина.
ЖХМС (способ Ό), время удерживания 1,14 (М+Н) 503.
Промежуточное соединение 71. Метил (1аК8,7Ь8К)-5-{2[(2)-3-((К)-3-гидроксипирролидин-1ил)аминопроп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4карбоксилат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 63, исходя из метил (1аК8,7Ь8К)5-{^[метоксикарбонил]Р-[2-((2)-3-гидроксипроп-1-енил)-4-фторбензолсульфонил]амино}-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 64) и (К)-3-гидроксипирролидина, и использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 72. Метил (1аК8,7Ь8К)-5-{^(метоксикарбонил)Р-[2((2)-4-диэтиламинобут-1-енил)-4-фторбензолсульфонил]амино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Метилсульфоновый ангидрид (0,062 г) добавили к перемешанной, охлажденной смеси метил (1аК8,7Ь8К)-5-{^[метоксикарбонил]Р-[2-((2)-4-гидроксибут-1-енил)-4-фторбензолсульфонил]амино}1,1а,2,7Ь-тетраги дроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 73, 0,12 г) и Ν,Νди-изопропилР-этиламина (0,046 г) в ДХМ (15 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Добавили диэтиламин (0,026 г), а затем перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь разбавили водой и экстрагировали ДХМ, высушили (№2804) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ, с градиентом 2-10%, для получения метил (1аК8,7Ь8К)-5-{^(метоксикарбонил)Р-[2((2)-4диэтиламинобут-1-енил)-4-фторбензолсульфонил]амино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4карбоксилата (0,08 г) в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХМС (способ Ό), время удерживания 1,22 (М+Н) 561.
Промежуточное соединение 73. Метил (1аК8,7Ь8К)-5-{^[метоксикарбонил]Р-[2-((2)-4-гидроксибут-1-енил)-4-фторбензолсульфонил]амино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Получили по такому же способу, как Промежуточное соединение 64, исходя из метил (1аК8,7Ь8К)5-^-(2-бром-4-фторбензолсульфонил)Р-(метоксикарбонил)амино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 65) и (2)-4-трибутилстаннанилпроп-3-ен-1-ола (полученного в соответствии с публикацией Мшга еί а1., Огдашс ЬсЦсгв, 2005, 7(3) 503).
1Н ЯМР (СБС13) δ: 8,18 (1Н, т), 7,38 (1Н, ά), 7,13 (3Н, т), 6,96 (1Н, ά), 5,91 (1Н, т), 4,44 (1Н, т), 3,98 (1Н, άά), 3,79 (3Н, в), 3,75 (2Н, т), 3,65 (3Н, в), 2,49 (2Н, т), 2,07 (1Н, т), 1,81 (1Н, т), 1,27 (1Н, т), 1,15 (1Н, т).
Промежуточное соединение 74. (1аК8,7Ь8К)-5-(4-Фтор-2-винилбензолсульфониламино)-1,1 а,2,7Ьтетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
- 70 025526
Гидроксид лития (0,101 г) добавили к раствору метил (1аК§,7Ь8К)-5-(4-фтор-2-винилбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 75, 0,150 г) в смеси диоксана (3 мл) и воды (0,6 мл) и облучали смесь в микроволновом реакторе при 130°С в течение 30 мин. После охлаждения смесь упарили до сухости, а остаток подкислили добавлением 10% водного раствора лимонной кислоты (2 мл), экстрагировали ДХМ, высушили (Мд§О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ, с градиентом 0-10%, для получения (1аК§,7Ь8К)-5-(4-фтор-2-винилбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,0,35 г) в виде стекловидного вещества.
Ή ЯМР (СВС13) δ: 11,69 (1Н, Ьг 5), 8,10 (1Н, бб), 7,50 (1Н, бб), 7,31-7,17 (3Н, т), 7,03 (1Н, б!), 5,60 (1Н, б), 5,50 (1Н, б). 4,60 (1Н, б), 4,04 (1Н, б), 1,97 (1Н, т), 1,81 (1Н, т), 1,20 (1Н, т), 0,99 (1Н, т).
Промежуточное соединение 75. Метил (1аК§,7Ь8К)-5-(4-фтор-2-винилбензолсульфониламино)1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Смесь метил (1аК§,7Ь8К)-5-(2-бром-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 41, 0,1 г), винилбороновой кислоты пиниколового эфира (0,073 г), бис-(трифенилфосфин)палладия (II) хлорида (0,034 г) и карбоната цезия (0,215 г) в диоксане (5 мл) и воде (1 мл) дегазировали и продули аргоном, затем облучали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 20 мин. После охлаждения смесь разделили между 1 М хлороводородной кислотой и эти л ацетатом. Органический слой высушили (Мд§О4) и отфильтровали, а фильтрат упарили до сухости для получения метил (1аК§,7Ь8К)-5-(4-фтор-2-винилбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,15 г) в виде желтого стекловидного вещества.
Ή ЯМР (ϋϋΟ,) δ: 8,99 (1Н, Ьг 5), 7,97 (1Н, бб), 7,38 (1Н. бб), 7,21 (1Н, бб), 7,18 (1Н, б), 7,05 (1Н, б), 7,00 (1Н, т), 5,59 (1Н, б), 5,38 (1Н, б), 4,32 (1Н, б), 3,77 (4Н, т), 1,90 (1Н, б!), 1,71 (1Н, т), 1,00 (2Н, т).
Промежуточное соединение 76. Метил (1аК§,7Ь8К)-5-{2-[(2)-3-(азетидини-1-ил)проп-1-енил]-4фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 63, исходя из метил (1аК§,7Ь8К)5-{^[метоксикарбонил]-Щ2-((2)-3-гидроксипроп-1-енил)-4-фторбензол-сульфонил]амино}-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклоиропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 64) и азетидина, в виде желтого маслянистого вещества.
ЖХМС (способ Ό), время удерживания 1,17 (М+Н) 473.
Промежуточное соединение 77. Метил (1аК§,7Ь8К)-5-{2-[(2)-3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)проп-1енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 63, исходя из метил (1аК§,7Ь8К)5-{^[метоксикарбонил]-Щ2-((2)-3-гидроксипроп-1-енил)-4-фторбензолсульфонил]амино}-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 64) 3-гидроксиазетидина, в виде желтого маслянистого вещества.
ЖХМС (способ Ό), время удерживания 1,15 (М+Н) 489.
Промежуточное соединение 78. ^(4-Диметиламинобутил)-^метиламин
Раствор алюмогидрида лития в ТГФ (1 М, 28 мл) по каплям добавили к перемешанному, охлажденному раствору ^(4-диметиламинобутил)формамида (промежуточное соединение 79, 2,7 г) в ТГФ (60 мл), поддерживая температуру 0°С под атмосферой азота. После завершения добавления смесь перемешивали и нагревали при 75°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили до 0°С и добавили этанол, за- 71 025526 тем смесь упарили до сухости. Остаток разбавили смесью диэтилового эфира и ДХМ (30%), а твердое вещество отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости для получения ^(4-диметиламинобутил)^метиламина (1,5 г) в виде желтого маслянистого вещества.
Ή ЯМР (СБС1з) δ: 2,56 (2Н, т), 2,41 (3Н, к), 2,25 (2Н, т), 2,20 (6Н, к), 1,47 (4Н, т).
Промежуточное соединение 79. ^(4-Диметиламинобутил)формамид сно
Раствор 4-диметиламинобутиламина (3,0 г) в этилформиате (30 мл) перемешивали и нагревали с дефлегматором под атмосферой азота в течение 3 ч. После охлаждения смесь упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ (20%), для получения Ν(4-диметиламинобутил)формамида (2,7 г) в виде бледно-желтого маслянистого вещества.
Ή ЯМР (СБС1з) δ: 8,14 (1Н, к), 6,80 (1Н, к), 3,50 (2Н, т), 2,28 (2Н, т), 2,20 (6Н, к), 1,61 (4Н, т).
Промежуточное соединение 80. Метил (1аК8,7Ь8К)-5-{2-[((8)-1-этилпирролидин-3-илкарбамоил)метил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Раствор метил (1аК8,7Ь8К)-5-(2-карбоксиметил-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 83, 0,180 г), (8)-1-этилпирролидин3-иламина дитрифторуксуснокислой соли (промежуточное соединение 81, 0,171 г), ЕЭЛС (0,144 г) и триэтиламина (0,202 г) в ДХМ (5 мл) оставили стоять при комнатной температуре в течение 6 дней, затем промыли водой и отфильтровани через фазовый разделитель. Фильтрат напрямую очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ с градиентом 0-20% для получения метил (1аК8,7Ь8К)-5-{2-[((8)-1-этилпирролидин-3-илкарбамоил)метил]-4-фторбензолсульфониламино}1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,178 г) в виде грязновато-белого пенистого вещества.
ЖХМС (способ Е), время удерживания 2,57 (М+Н) 532.
Промежуточное соединение 81. (8)-1-Этилпирролидин-3-иламина дитрифторуксуснокислая соль
Раствор трет-бутил ((8)-1-этилпирролидин-3-ил)карбамата (промежуточное соединение 82, 0,107 г) в растворе трифторуксусной кислоты (2 мл) и ДХМ (2 мл) оставили стоять при комнатной температуре в течение 30 мин, затем концентрировали ш уасио Остаток перегнали азеотропной перегонкой с толуолом для получения (8)-1-этилпирролидин-3-иламина дитрифторуксуснокислой соли (0,231 г) в виде светлокоричневого смолянистого вещества, которое использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 82. трет-Бутил ((8)-1-этилпирролидин-3-ил)карбамат
Смесь трет-бутил (8)-пирролидин-3-илкарбамата (1,048 г), йодэтана (0,90 г) и карбоната калия (1,55 г) в ацетонитриле (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч, затем отфильтровали. Фильтрат концентрировали ш уасио, а остаток растерли с ДХМ и отфильтровали. Фильтрат концентрировали ш уасио, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ с градиентом 0-35%, для получения трет-бутил ((8)-1-этилпирролидин-3-ил)карбамата (0,891 г) в виде смолянистого вещества светлого цвета.
Ή ЯМР (СБС1з) δ: 5,11 (1Н, Ьг, к), 4,29 (1Н, Ьг, к), 3,88 (1Н, Ьг, к), 3,18 (1Н, Ьг, к), 2,90 (2Н, Ьг, т),
2,76 (2Н, Ьг, т), 2,62 (1Н, Ьг, ф, 2,38 (1Н, т), 1,44 (9Н, к), 1,28 (3Н, !).
Промежуточное соединение 83. Метил (1аК8,7Ь8К)-5-(2-карбоксиметил-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
- 72 025526
М раствор гидроксида натрия (3 мл) добавили к раствору метил (1аК8,7Ь8К)-5-(4-фтор-2-метоксикарбонилметилбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 84, 0,438 г) в метаноле (6 мл) и нагревали смесь при 50°С в течение 2 ч. После охлаждения смесь упарили до сухости, а остаток растворили в этилацетате и воде, и подкислили концентрированной хлороводородной кислотой. Органический слой высушили (Ыа28О4) и отфильтровали, а фильтрат концентрировали ίη уасио, остаток растворили в толуоле и повторно упарили для получения метил (1аК8,7Ь8К)-5-(2-карбоксиметил-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,422 г) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (СБС1з) δ: 8,83 (1Н, Ьг, 5), 7,86 (1Н, άά), 7,22 (1Н, ά), 7,01 (3Н, т), 4,32 (1Н, ά), 4,00 (2Н, т),
3,76 (1Н, ά), 3,73 (3Н, 5), 1,94 (1Н, т), 1,73 (1Н, т), 1,02 (2Н, т).
Промежуточное соединение 84. Метил (1аК8,7Ь8К)-5-[4-фтор-2-(метоксикарбонилметил)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Раствор метил (2-хлорсульфонил-5-фторфенил)ацетата (промежуточное соединение 85, 0,293 г) и метил (1аК8,7Ь8К)-5-амино-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 42, 0,219 г) в пиридине (1 мл) и ДХМ (3 мл) оставили стоять при комнатной температуре в течение 4 дней. Смесь разбавили ДХМ, промыли 2 М хлороводородной кислотой и отфильтровали через фазовый разделитель. Фильтрат концентрировали ίη уасио, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана, с градиентом 0-40%, для получения метил (1аК8,7Ь8К)-5-[4-фтор-2-(метоксикарбонилметил)-бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0.438 г) в виде бесцветного смолянистого вещества.
1Н ЯМР (СПС13) δ: 8,77 (1Н, Ьг, 5), 7,84 (1Н, άά), 7,22 (1Н, ά), 7,01 (3Н, т), 4,33 (1Н, ά), 4,01 (2Н, 5), 3,79 (1Н, ά), 3,76 (3Н, 5), 3,69 (3Н, 5), 1,93 (1Н, т), 1,73 (1Н, т), 1,03 (2Н, т).
Промежуточное соединение 85. Метил (2-хлорсульфонил-5-фторфенил)ацетат
Метил (3-фторфенил)ацетат (1,51 г) по каплям добавили к хлорсульфоновой кислоте (7 мл) при перемешивании и охлаждении на льду. Охлаждающую баню убрали, а смесь оставили стоять при комнатной температуре в течение 16 ч, затем осторожно добавили к смеси льда и этилацетата. Органический слой отделили, промыли водой, высушили (М§8О4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали ίη уасио, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана, с градиентом 0-20%, для получения метил (2-хлорсульфонил-5-фторфенил)ацетата (1,42 г) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (СБС1з) δ: 8,16 (1Н, άά), 7,21 (2Н, т), 4,19 (2Н, 5), 3,76 (3Н, 5).
Промежуточное соединение 86. Метил (1аК8,7Ь8К)-5-[2-(1-этилазетидин-3-ил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Смесь метил (1аК8,7Ь8К)-5-[2-(азетидин-3-ил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 87, 0,216 г), йодэтана (0,078 г) и карбоната калия (0,138 г) в ацетонитриле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ, с градиентом 0-15%, для получения метил (1аК8,7Ь8К)-5-[2-(1-этилазетидин-3-ил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,051 г).
1Н ЯМР (СПС13) δ: 7,97 (1Н, άά), 7,62 (1Н, άά), 7,24 (1НД), 6,99 (1Н, άΐ), 6,96 (1Н, ά), 4,35 (1Н, ά), 4,31 (1Н, т), 3,79 (3Н, 5), 3,77 (1Н, ά), 3,58 (2Н, т), 3,22 (2Н, Ьг. т), 2,53 (2Н, φ, 1,93 (1Н, т), 1,74 (1Н, φ, 0,99 (5Н, т).
Промежуточное соединение 87. Метил (1аК8,7Ь8К)-5-[2-(азетидин-3-ил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
- 73 025526
г ν о о
Смесь метил (1аК8,7Ь8К)-5-{4-фтор-2-[1-(2,2,2-трифторацетил)азетидин-3-ил]бензол-сульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 88, 0,294 г) и карбоната калия (0,155 г) в метаноле (5 мл) и воде (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Смесь концентрировали ίη уасио, а остаток растерли с 10% метанола в ДХМ и отфильтровали. Фильтрат концентрировали ίη уасио, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ, с градиентом 0-40%, для получения метил (1аК8,7Ь8К)-5-[2(азетидин-3-ил)-4-фтор-бензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4карбоксилата (0,216 г) в виде бледно-желтого пенистого вещества.
Ή ЯМР (СБС1з) δ: 7,94 (1Н, άά), 7,54 (1Н, άά), 7,27 (1НЛ), 7,09 (1Н, άΐ), 6,99 (1Н, ά), 4,87 (1Н, т), 4,32 (3Н, т), 4,12 (2Н, ΐ), 3,78 (1Н, т), 3,73 (3Н, 5), 1,94 (1Н, т), 1,73 (1Н, т), 0,99 (2Н, т).
Промежуточное соединение 88. Метил (1аК8,7Ь8К)-5-{4-фтор-2-[1-(2,2,2-трифторацетил)азетидин3-ил]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Раствор метил 4-фтор-2-[1-(2,2,2-трифторацетил)азетидин-3-ил]бензолсульфонилхлорида (Промежуточное соединение 89, 0,192 г) и метил (1аК8,7Ь8К)-5-амино-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 42, 0,122 г) в пиридине (1 мл) и ДХМ (3 мл) оставили стоять при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавили ДХМ, промыли 1 М хлороводородной кислотой и отфильтровали через фазовый разделитель. Фильтрат концентрировали ίη уасио, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана, с градиентом 0-30%, для получения метил (1аК8,7Ь8К)-5-{4-фтор-2-[1-(2,2,2-трифторацетил)азетидин-3-ил]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоксилата (0,294 г) в виде бесцветного смолянистого вещества.
Ή ЯМР (СБС1з) δ: 8,99 (1Н, Ьг, 5), 7,99 (1Н, т), 7,81 (2Н, т), 7,06 (2Н, т), 4,68 (2Н, т), 4,41 (1Н, т), 4,34 (1Н, ά), 4,19 (1Н, т), 4,08 (1Н, т), 3,79 (1Н, т), 3,72 (3Н, 5), 1,94 (1Н, т), 1,75 (1Н, т), 1,02 (2Н, т).
Промежуточное соединение 89. 4-Фтор-2-[1-(2,2,2-трифторацетил)-азетидин-3-ил]бензолсульфонилхлорид
Хлорсульфоновую кислоту (5 мл) добавили к 2,2,2-трифтор-1-[3-(3-фторфенил)азетидин-1ил]этанона (промежуточное соединение 90, 1,15 г) при перемешивании и охлаждении на льду. Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем осторожно вылили в смесь льда и этилацетата. Органический слой промыли водой и концентрировали ίη уасио. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 0-20%. для получения 4-фтор-2-[1-(2,2,2-трифторацетил)азетидин-3-ил]бензолсульфонилхлорида (0,910 г) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 8,22 (1Н, т), 7,51 (1Н, άά), 7,26 (1Н, т), 4,95 (2Н, т), 4,70 (1Н, ΐ), 4,42 (1Н, т), 4,31 (1Н, т).
Промежуточное соединение 90. 2,2,2-Трифтор-1-[3-(3-фторфенил)азетидин-1-ил]этанон
Раствор трет-бутил 3-(3-фторфенил)азетидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 92, 2,51 г) в трифторуксусной кислоте (15 мл) и ДХМ (15 мл) оставили стоять при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали ίη уасио, а остаток перегнали азеотропной перегонкой с толуолом.
- 74 025526
Остаток растворили в ДХМ (15 мл) и пириден (5 мл) и добавили трифторуксусный ангидрид (3,15 г). Смесь оставили стоять при комнатной температуре в течение 30 мин, затем промыли 1 М хлороводородной кислотой и отфильтровали через фазовый разделитель. Фильтрат концентрировали ίη νасиο, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана, с градиентом 0-20%, для получения 2,2,2-трифтор-1-[3-(3-фторфенил)азетидин-1-ил]этанона (2,31 г) в виде светлокоричневого маслянистого вещества.
Ή ЯМР (СИС13) δ: 7,36 (1Н, т), 7,10 (1Н, й), 7,02 (2Н, т), 4,81 (1Н, ί), 4,57 (1Н, ί), 4,44 (1Н, йй), 4,20 (1Н, йй), 3,96 (1Н, т).
Промежуточное соединение 91. трет-Бутил 3-(3-фторфенил)азетидин-1-карбоксилат
Раствор 1,2-дибромэтана (0,30 г) в безводном ДМФ (25 мл) перемешивали с цинковой пылью (1,39 г) при 70°С в течение 10 мин, затем охладили до комнатной температуры и добавили хлортриметилсилан (0,155 г). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Добавили трет-бутил 3-йодазетидин-1-карбоксилат (5 г) и продолжали перемешивание при 40°С в течение 45 мин, затем добавили раствор 3-фторйодбензола (4,08 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (0,325 г) и трис(2-фурил)фосфина (0,165 г) в ДМФ (15 мл) и перемешивали смесь при 70°С в течение 3 ч. После охлаждения смесь разбавили водой и этилацетатом и отфильтровали через целит. Органический слой дважды промыли водой, высушили (№2§О4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали ίη νасиο, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 0-10%. Неочищенный продукт дополнительно очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ и циклогексана с градиентом 0-100%, для получения трет-бутил 3-(3-фторфенил)азетидин1-карбоксилата (2,52 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή ЯМР (СИС13) δ: 7,32 (1Н, т), 6,90-7,11 (3Н, т), 4,34 (2Н, ί), 3,95 (2Н, йй), 3,72 (1Н, т), 1,48 (9Н, 5).
Промежуточное соединение 92. Метил (1аК§,7Ъ§К)-5-{2-[((К)-1-этилпирролидин-3-илкарбамоил)метил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 80, исходя из метил (1аК§,7Ъ§К)5-(2-карбоксиметил)-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 83) и (К)-1-этилпирролидин-3-иламина дитрифторуксуснокислой соли (промежуточное соединение 93), в виде светло-коричневого пенистого вещества. ЖХМС (Способ Е), время удерживания 2,57 (М+Н) 532.
Промежуточное соединение 93. (К)-1-Этилпирролидин-3-иламина дитрифторуксуснокислая соль
N .2ТРА
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 81, исходя из трет-бутил ((К)-1этилпирролидин-3-ил)карбамата, в виде светло-коричневого смолянистого вещества, которое использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 94. трет-Бутил ((К)-1-этилпирролидин-3-ил)карбамат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 82, исходя из трет-бутил (К)-пирролидин-3-ил-карбамата и йодэтана, в виде смолянистого вещества светлого цвета.
Ή ЯМР (СИС13) δ: 5,09 (2Н, Ъг, 5), 4,25 (1Н, Ъг, 5), 3,08 (1Н, Ъг, 5), 2,82 (2Н, Ъг, т), 2,69 (2Н, Ъг, ф,
- 75 025526
2,52 (1Н, Ьг, ф, 2,35 (1Н, т), 1,44 (9Н, к), 1,21 (3Н, ί).
Промежуточное соединение 95. Метил (1а8,7ЬК)-5-[2-((К)-1-этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Раствор метил (1аК§,7Ь8К)-5-амино-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 42, 0,257 г) в ДХМ (10 мл) и пиридине (5 мл) обработали раствором 2-((К)1-этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфонилхлорида (промежуточное соединение 96, 0,36 г) в ДХМ (10 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь упарили до сухости, а остаток повторно растворили в ДХМ, промыли водой, высушили (Мд§О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ, с градиентом 0-10%, затем промыли 100% метанолом для получения метил (1а8,7ЬК)-5-[2-((К)-1-этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоксилата (0,13 г) в виде смолянистого вещества.
Υ ЯМР (ϋϋΟ,) δ: 7,88 (1Н, Ьг ί), 7,23 (1Н, б), 7,13(1Н, Ьг б), 6,98 (2Н, т), 4,33 (1Н, б), 3,79 (1Н, б),
3,77 (3Н, к), 3,20-2,90 (6Н, т) 2,24 (1Н, Ьг к), 2,04-1,18 (3Н, Ьг к), 1,93 (2Н, бТ), 1,74 (1Н, ф, 1,45 (3Н, ί), 1,02 (2Н, т).
Промежуточное соединение 96. 2-((К)-1-Этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфонилхлорид
Раствор (К)-1-этил-3-(3-фторбензил)пирролидина (промежуточное соединение 97, 0,24 г) в ДХЭ (1,2 мл) осторожно добавили к хлорсульфоновой кислоте и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь осторожно вылили в ледяную воду и экстрагировали ДХМ, высушили (Мд§О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости для получения 2-((К)-1-этилпирролидин-3-илметил)-4фторбензолсульфонилхлорида (0,36 г) в виде маслянистого вещества, которое использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 97. (К)-1-Этил-3-(3-фторбензил)-пирролидин
Этилбромид (0,22 г) добавили к суспензии 3-(К)-(3-фторбензил)пирролидина (Промежуточное соединение 98. 0,36 г) и карбоната калия (0,55 г) в ацетонитриле и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Смесь разбавили этилацетатом, отфильтровали, а фильтрат упарили до сухости. Остаток растерли с ДХМ, растворитель декантировали и упарили до сухости для получения (К)-1этил-3-(3-фторбензил)пирролидина (0,24 г) в виде маслянистого вещества.
Υ ЯМР (ϋϋΟ,) δ: 7,22 (1Н, т), 6,95 (1Н, б), 6,88 (2Н, т), 2,73-2,60 (4Н, т), 2,52-2,38 (4Н, т), 2,17 (1Н, бб), 1,97 (1Н, т), 1,49 (1Н, т), 1,09 (3Н, ί).
Промежуточное соединение 98. 3-(К)-(3-Фторбензил)пирролидин
Трифторуксусную кислоту (10 мл) добавили к раствору трет-бутил (К)-3-(3-фторбензил)-пирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 99, 0,515 г) в ДХМ (10 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь упарили до сухости, а остаток разделили между ДХМ и насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Органический экстракт отделили, высушили (Мд§О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости для получения 3-(К)-(3-фторбензил)пирролидина (0,402 г) в виде маслянистого вещества.
Υ ЯМР (ϋϋΟ,) δ: 7,30-7,23 (2Н, т), 6,94 (1Н, б), 6,88 (1Н, бТ), 3,45-3,16 (3Н, Ьг т), 2,90 (1Н, т), 2,76 (2Н, б), 2,63 (1Н, т), 2,12 (1Н, т), 1,74 (1Н, т).
- 76 025526
Промежуточное соединение 99. трет-Бутил (К)-3-(3-фторбензил)пирролидин-1-карбоксилат
Йодид никеля (0,147 г), транс-2-аминоциклогексанола НС1 соль (0,74 г), 3-фторбензолбороновую кислоту (0,78 г) и гексаметилдисилазид натрия (0,208 г) поместили в закрытую пробирку и дегазировали, и продули аргоном. Добавили изопропанол (8 мл) и перемешивали смесь при 40°С в течение 5 мин. Добавили раствор трет-бутил (К)-3-йодметилпирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 100, 1,44 г) в изопропаноле (8 мл) и перемешивали, и нагревали смесь при 70°С в течение ночи. После охлаждения смесь разбавили этилацетатом, отфильтровали через Целит, а фильтрат упарили до сухости. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 0-60%, для получения трет-бутил (К)-3-(3-фторбензил)пирролидин-1-карбоксилата (0,515 г) в виде маслянистого вещества.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 7,27-7,21 (2Н, т), 6,95-6,84 (2Н, т), 3.46 (2Н, т), 3,26 (1Н, т), 2,98 (1Н, άά), 2,67 (2Н, т), 2,40 (1Н, т), 1,92 (1Н, т), 1,58 (1Н, т), 1,46 (9Н, к).
Промежуточное соединение 100. трет-Бутил (К)-3-йодметилпирролидин-1-карбоксилат
Йод (1,91 г) частями добавили к энергично перемешиваемой, охлажденной на льду суспензии имидазола (0,681 г) и трифенилфосфина (1,97 г) в диэтиловом эфире (12 мл). Затем смесь перемешивали в течение 10 мин, затем по каплям добавили раствор трет-бутил (К)-3-гидроксиметилпирролидин-1карбоксилата (1 г) в диоксане (6 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавили диэтиловым эфиром и отфильтровали. Твердое вещество промыли диэтиловым эфиром, а объединенный фильтрат упарили до сухости. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и пентана с градиентом 0-20%, для получения трет-бутил (К)-3йодметилпирролидин-1-карбоксилата (1,44 г) в виде маслянистого вещества.
Ή ЯМР (ϋϋΟ,) δ: 3,64-3,46 (2Н, т), 3,33 (1Н, т), 3,19 (2Н. ά), 3,02 (1Н, άά), 2,49 (1Н, т), 2,07 (1Н, т), 1,65 (1Н, т), 1,46 (9Н, к).
Промежуточное соединение 101. Метил (1аК8,7Ь8К)-5-{2-[((§)-1-этилпирролидин-2-ил)карбониламинометил] -4 -фторбензолсульфониламино }-1,1 а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа- [с] хромен-4-карбоксилат
Смесь метил (1аР8,7Ь8К)-5-(2-аминометил-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 102, 0,515 г), НАТи (0,483 г), (δ)-Νэтилпирролидин-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 106, 0,182 г) и Ν,Ν-ди-изопропилΝ-этиламина (0,328 г) в сухом ДМФ (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали под вакуумом, а остаток разбавили водой и экстрагировали этилацетатом, промыли водой, высушили (Μ§δ04) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ, с градиентом 1-2%, для получения метил (1аРδ,7ЬδК)-5-{2-[((δ)-1-этилпирролидин-2-ил)карбониламинометил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоксилата (0,505 г) в виде стеклообразного твердого вещества.
Ή ЯМР (ϋϋΟ,) δ: 9,2-8,9 (1Н, Ьг к), 7,82 (2Н, т), 7,24 (2Н, т), 7,00 (1Н, άΐ), 6,95 (1Н, άά), 4,75 (2Н, т), 4,33 (1Н, ά), 3,99 (1Н, Ьг к), 3,79 (1Н, т), 3,77 (3Н, к), 3,67 (1Н, т), 3,15-2,87 (3Н, т), 2,48 (1Н, т), 2,02 (2Н, т), 1,93 (2Н, т), 1,74 (1Н, т), 1,20 (3Н, т), 1,02 (2Н, т).
Промежуточное соединение 102. Метил (1аКδ,7ЬδК)-5-(2-(аминометил)-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопрола[с]хромен-4-карбоксилат
Раствор карбоната калия (2,1 г) в воде добавили к раствору метил (1аКδ,7ЬδК)-5-(4-фтор-2трифторацетиламинометил)бензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 103, 1,53 г) в метаноле (50 мл), и полученную смесь перемешивали и нагревали при 45°С в течение 4 ч. После охлаждения смесь концентрировали под вакуумом, а остаток разбавили водой и насытили солью. Полученное твердое вещество собрали фильтрацией, промыли водой и этилацетатом, затем высушили под вакуумом при 50°С для получения метил (1аКδ,7ЬδК)-5-(2аминометил)-4-фтор-бензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (1,06 г) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-ά,·,) δ: 8,52 (1Н, Ьг 5), 7,99 (1Η, άά), 7,32 (2Η, т), 6,89 (1Η, ά), 6,74 (1Η, ά), 4,32 (2Η, 5), 4,17 (1Η, ά), 3,70 (3Η, 5), 3,64 (1Η, ά), 1,82 (1Η, т), 1,65 (1Η, т), 0,89 (1Η, т), 0,61 (1Η, т).
Промежуточное соединение 103. Метил (1аКδ,7ЬδК)-5-(4-фтор-2-трифторацетиламинометил)бензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Метил (1аКδ,7ЬδК)-5-амино-1,1а,2,7Ь-гетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат (промежуточное соединение 42, 0,972 г) добавили к раствору 4-фтор-2-(трифторацетиламинометил)бензолсульфонилхлорида (промежуточное соединение 104, 1,53 г) в ДХМ (25 мл) и пиридине (6 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавили ДХМ, промыли водой, НС1 (1 М), водой, высушили (М^О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и пентана, с градиентом 5-30%, для получения метил (1аКδ,7ЬδК)-5 -(2-трифторацетиламинометил)-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклопрона-[с]хромен-4-карбоксилата (1,76 г) в виде стеклообразного пенистого вещества.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 9,04 (1Н, Ьг 5), 7,83 (1Н, άά), 7,49 (1Η, Ьг ί), 7,30 (1Η, άά), 7,29 (1Н, ά), 7,09 (1Н, ά), 7,06 (1Н, άί), 4,61 (2Н, ά), 4,34 (1Н, ά), 3,78 (1Н, άά), 3,73 (3Н, 5), 1,95 (1Н, т), 1,75 (1Η, т), 1,04 (2Н, т).
Промежуточное соединение 104. 4-Фтор-2-(трифторацетиламинометил)бензолсульфонилхлорид
3-Фтор-Н-трифторацетилбензиламин (Промежуточное соединение 105, 1,11 г) частями добавили к хлорсульфоновой кислоте (5 мл), перемешивая и охлаждая на ледяной бане. После завершения добавления ледяную баню убрали, а смесь оставили нагреваться комнатной температуры, затем нагревали до 70°С в течение 3 ч. После охлаждения смесь медленно добавили ко льду, и полученную суспензию экстрагировали этилацетатом, промыли водой, высушили (М^О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости для получения 4-фтор-2-(трифторацетиламинометил)бензолсульфонилхлорида (1,53 г) в виде коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 8,18 (1Н, άά), 7,47 (1Η, т), 7,29 (1Η, т), 7,18 (1Н, Ьг 5), 4,92 (2Н, ά).
Промежуточное соединение 105. 3-Фтор-Н-трифторацетилбензиламин
Трифторуксусный ангидрид (5,05 г) по каплям добавили к охлажденному на льду раствору 3фторбензиламина (2,5 г) и триэтиламина (2,22 г) в этилацетате (75 мл), поддерживая температуру ниже 10°С. Смесь перемешивали при -0-5°С в течение 1 ч, затем оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Добавили воду и разделили слои. Органический слой промыли водой, высушили (М^О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости для получения 3-фтор-Итрифторацетилбензиламина (4,58 г) в виде маслянистого вещества, которое кристаллизовалось при стоянии в белое твердое вещество.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 7,34 (1Η, т), 7,03 (3Н, т), 6,72 (1Н, Ьг 5), 4,53 (2Н, ά).
Промежуточное соединение 106. ^)-И-Этилпирролидин-2-карбоновая кислота
Палладий на углероде (10%, 0,2 г) добавили к раствору бензил ^)-И-этилпирролидин-2-кар- 78 025526 боксилата (промежуточное соединение 107, 0,603 г) под атмосферой азота. Затем смесь гидрогенировали под давлением 4 бар в течение 3 ч. Смесь отфильтровали через Целит, а фильтрат упарили до сухости для получения (8)-Ы-этилпирролидин-2-карбоновой кислоты (0,378 г) в виде смолянистого твердого вещества соломенного цвета.
1Н ЯМР (СВС13) δ: 4,01 (1Н, т), 3,78 (1Н, т), 3,31 (1Н, т), 3,18 (1Н, т), 2,87 (1Н, т), 2,38 (1Н, т), 2,27 (1Н, т), 2,02 (2Н т), 1,39 (3Н, !).
Промежуточное соединение 107. Бензил (8)-Ы-этилпирролидин-2-карбоксилата гидрохлорид
Йодэтан (1,34 г) добавили к смеси бензил (8)-пирролидин-2-карбоксилата (1,0 г) и карбоната калия (1,77 г) в сухом ДМФ (7 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь разбавили водой, экстрагировали этилацетатом, промыли водой, высушили (М§8О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и пентана с градиентом 10-20%, для получения бензил (8)-Ы-этилпирролидин-2карбоксилата (0,643 г) в виде маслянистого вещества бледно-соломенного цвета.
1Н ЯМР (ϋϋα3) δ: 7,35 (5Н, т), 5,17 (2Н, 5), 3,19 (2Н, т), 2,74 (1Н, т), 2,45 (1Н, т), 2,34 (1Н, т), 2,12 (1Н, т) 1,93 (2Н, т), 1,81 (1Н, т), 1,10 (3Н, !)
Промежуточное соединение 108. Метил (1аК8,7Ь8К)-5-[2-(4-диметиламинобутириламино)-4-фторбензолсульфониламиво]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Смесь метил (1аК8,7Ь8К)-5-{Ы-[метоксикарбонил]-М-[2-(4-хлорбутириламино)-4-фторбензолсульфонил]амино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 109, 0,15 г) и диметиламина (30% водный раствор, 5 мл) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали и нагревали при 40°С в течение 10 ч. После охлаждения смесь концентрировали под вакуумом, а остаток экстрагировали смесью этилацетата и ТГФ (50%), высушили (Ыа28О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили тонкослойной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ (10%), для получения метил (1аК8,7Ь8К)-5-[2-(4-диметиламинобутириламино)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоксилата (0,14 г) в виде желтого маслянистого вещества.
ЖХМС (способ Ό), время удерживания 1,24 (М+Н) 506.
Промежуточное соединение 109. Метил (1аК8,7Ь8К)-5-{Ы-[метоксикарбонил]-М-[2-(4-хлорбутириламино)-4-фторбензолсульфонил]амино}-1,1а 2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
4-Хлорбутирилхлорид (3,0 г) добавили к перемешанному, охлажденному раствору метил (1аК8,7Ь8К)-5-[Ы-(метоксикарбонил)-М-(2-амино-4-фторбензолсульфонил]амино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 110, 0,135 г) и триэтиламина (1,0 г) в ТГФ (10 мл) при 0°С. После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавили насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом, высушили (Ыа28О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и петролейного эфира, с градиентом 20-25%, для получения метил (1аК8,7Ь8К)-5-{Ы-[метоксикарбонил]-Н-[2-(4-хлорбутириламино)-4-фторбензолсульфонил]амино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,15 г)) в виде желтого маслянистого вещества.
ЖХМС (способ Ό), время удерживания 1,72 (М+Н) 555.
Промежуточное соединение 110. Метил (1аК8,7Ь8К)-5-[Ы-(метоксикарбонил)-М-(2-амино-4-фторбензолсульфонил)амино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Смесь метил (1аК8,7Ь8К)-5-[Ы-(метоксикарбонил)-М-(4-фтор-2-нитробензолсульфонил)амино]- 79 025526
1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 111, 0,2 г), цинка (0,54 г) и уксусной кислоты (0,5 г) в этаноле (20 мл) перемешивали и нагревали с дефлегматором в течение 1 ч. После охлаждения твердое вещество отфильтровали, а фильтрат упарили до сухости. Остаток обработали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом, высушили (№^О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и петролейного эфира с градиентом 30-50%, для получения метил (1аКδ,7ЪδК)-5-[N-(метоксикарбонил)-N-(2-амино-4-фторбензолсульфонил)амино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,15 г) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ϋϋα3) δ: 7,74 (1Η, т), 7,36 (1Η, й), 6,95 (1Н, й), 6,47 (1Η, т), 6,39 (1Η, й), 5,37 (2Н, т), 4,42 (1Н, т), 3,91 (1Н, й), 3,74 (3Н, 25), 3,70 (3Н, 25), 2,06 (1Η, т), 1,84 (1Η, т), 1,28 (1Н, т), 1,15 (1Η, т).
Промежуточное соединение 111. Метил (1аКδ,7ЪδК)-5-[N-(метоксикарбонил)-N-(4-фтор-2-нитробензолсульфонил)амино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроцикпопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Раствор метил (1аКδ,7ЪδК)-5-(4-фтор-2-нитробензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ъ-гетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 112, 0,25 г) в ТГФ (10 мл) по каплям добавили при перемешивании к охлажденной суспензии гидрида натрия (0,1 г) в ТГФ (5 мл) при 0°С. После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. По каплям добавили метилхлорформиат (0,3 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавили насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом, высушили (№^О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и петролейного эфира, для получения метил (1аКδ,7ЪδК)-5-[N(метоксикарбонил)-Н-(4-фтор-2-нитробензолсульфонил)амино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,2 г) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (способ Ό), время удерживания 1,58 (М+Н) 481.
Промежуточное соединение 112. Метил (1аКδ,7ЪδК)-5-(4-фтор-2-нитробензолсульфониламино)1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Смесь метил (1аКδ,7ЪδК)-5-амино-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 42, 0,1 г), 4-фтор-2-нитробензолсульфонилхлорида (0,115 г) и пиридина (2 мл) в ДХМ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали под вакуумом, а остаток разделили между этилацетатом и водой. Органический слой высушили (№^О4) и отфильтровали, а фильтрат упарили до сухости. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и петролейного эфира (20%), для получения метил (1аКδ,7ЪδК)-5-(4-фтор-2нитробензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,11 г) в виде желтого маслянистого вещества.
Ή ЯМР (СОС13) δ: 8,56 (1Η, Ъг 5), 7,92 (1Η, т), 7,55 (1Н, йй), 7,31 (2Н, т), 7,24 (1Н, т), 4,34 (1Η, й),
3,85 (3Н, 5), 3,82 (1Η, й), 1,98 (1Η, т), 1,74 (1Η, т), 1,08 (2Н, т).
Промежуточное соединение 113. Метил (1аδ,7ЪК)-5-[2-((δ)-1-этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Раствор метил 5-амино-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 42, 0,19 г) в ДХМ (10 мл) и пиридине (3,5 мл) обработали раствором 2-((δ)-1этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфонилхлорида (промежуточное соединение 114, 0,26 г) в ДХМ (5 мл) и перемешивали, и нагревали смесь при 40°С в течение 1 ч. Полученную смесь упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ и метанола, с градиентом 0-25%, затем промыли 100% метанолом для получения метил (1аδ,7ЪК)-5-[2-((δ)-1-этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,107 г) в виде смолянистого вещества.
ЖХМС (способ А), время удерживания 2,29 (М+Н) 489.
- 80 025526
Промежуточное хлорид соединение 114. 2-((8)-1-Этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфонил-
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 96, исходя из (8)-1-этил-3-(3фторбензил)пирролидина (промежуточное соединение 115).
ЖХМС (способ А), время удерживания 1,95 (М+Н) 308.
Промежуточное соединение 115. (8)-1-Этил-3-(3-фторбензил)пирролидин
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 97, исходя из 3-(8)-(3-фторбензил)пирролидина (промежуточное соединение 116).
'Н ЯМР (СПС13) δ: 7,22 (1Н, т), 6,95 (1Н, ά), 6,88 (2Н, т), 2,81-2,62 (4Н, Ъг т), 2,61-2,39 (4Н, Ъг т),
2,21 (1Н, Ъг к), 1,99 (1Н, т), 1,52 (1Н, т), 1,11 (3Н, !).
Промежуточное соединение 116. 3-(8)-(3-Фторбензил)пирролидин
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 98, исходя из трет-бутил (8)-3-(3фторбензил)пирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 117).
'Н ЯМР (СОС13) δ: 7,27 (1Н, ш), 6,96-6,84 (3Н, т), 3,32 (1Н, т), 3,25 (1Н, άά), 3,16 (1Н, т), 2,83 (1Н, т), 2,73 (2Н, ά), 2,58 (1Н, т), 2,08 (1Н, т), 1,68 (1Н, т).
Промежуточное соединение 117. трет-Бутил (8)-3-(3-фторбензил)пирролидин-1-карбоксилат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 99, исходя из трет-бутил (8)-3йодметилпирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 118).
'Н ЯМР (СПС13) δ: 7,27 (1Н, т), 6,97-6,83 (3Н, т), 3,46 (2Н, т), 3,25 (1Н, т), 2,98 (1Н, т), 2,67 (2Н, т), 2,40 (1Н, т), 1,91 (1Н, т), 1,58 (1Н, т), 1,45 (9Н, к).
Промежуточное соединение 118. трет-Бутил (8)-3-йодметилпирролидин-1-карбоксилат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 100, исходя из трет-бутил (8)-3гидроксиметилпирролидин-1-карбоксилата.
'Н ЯМР (СОС13) δ: 3,59 (1Н, άά), 3,51 (1Н, т), 3,33 (1Н, т), 3,19 (2Н, ά), 3,02 (1Н, άά), 2,49 (1Н, т), 2,07 (1Н, т), 1,65 (1Н, т), 1,46 (9Н, к).
Промежуточное соединение 119. трет-Бутил (1аК§,7Ъ8К)-5-{2-[Ы-(2,4-диметоксибензил)-Н-(3диметиламинопропил)карбамоил]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4карбоксилат
Раствор Ы-(2,4-диметоксибензил)-М-(3-диметиламинопропил)амина (промежуточное соединение 120, 0,179 г) в ДХМ (2 мл) по каплям добавили при перемешивании к охлажденному раствору 2-хлор- 81 025526 сульфонилбензоилхлорида (промежуточное соединение 121, 0,17 г) в ДХМ (20 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем добавили раствор трет-бутил (1аК§,7Ь8К)-5-амино-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 122, 0,185 г) в ДХМ (2 мл). Полученную смесь перемешивали и нагревали при 30-35°С в течение ночи. После охлаждения смесь концентрировали под вакуумом, а остаток очистили ВЭЖХ (С18) для получения трет-бутил (1аК§,7Ь8К)-5-{2-^-(2,4-диметоксибензил)-^(3-диметиламинопропил)карбамоил]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоксилата (0,03 г) в виде желтого маслянистого вещества.
ЖХМС (способ Ό), время удерживания 3,16 (М+Н) 680.
Промежуточное соединение 120. ^(2,4-Диметоксибензил)^-(3-диметиламинопропил)амин
Смесь 3-диметиламинопропиламина (3,06 г), 2,4-диметоксибензальдегида (6,0 г) и триацетоксиборгидрида натрия (9,54 г) в метаноле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Смесь концентрировали под вакуумом, а остаток растворили в этилацетате и промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости для получения ^(2,4-диметоксибензил)-^(3-диметиламинопропил)амина (7,2 г) в виде коричневого маслянистого вещества, которое использовали напрямую, без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 121. 2-Хлорсульфонилбензоилхлорид
Смесь 1,1-диоксо-1Н-1лямбда*6*бензо[с][1,2]оксатиол-3-она (4,5 г) и пентахлорида фосфора (15 г) перемешивали и нагревали при 60°С в течение ночи. После охлаждения добавили смесь льда и воды, и экстрагировали раствор ДХМ, высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости для получения 2-хлорсульфонилбензоилхлорида (5 г) в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 122. трет-Бутил (1аК§,7Ь8К)-5-амино-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Боргидрид натрия (0,32 г) частями добавили к перемешанному раствору трет-бутил (1аК§,7Ь8К)-5(трифторацетиламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 123, 0,5 г) в этаноле (20 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали под вакуумом. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и петролейного эфира с градиентом 2-4%, для получения трет-бутил (1аК§,7Ь8К)-5-амино-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,2 г) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (СОС13) δ: 7,04 (1Η, й), 6,25 (1Η, й), 4,57 (2Н, Ьг 8), 4,32 (1Н, й), 3,87 (1Η, й), 1,86 (1Η, т), 1,65 (1Η, т), 1,60 (9Н, 8), 0,95 (2Н, т).
Промежуточное соединение 123. трет-Бутил (1аК§,7Ь8К)-5-(трифторацетиламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Смесь (1аК§,7Ь8К)-5-(трифторацетиламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 124, 0,97 г), ИМАР (0,2 г), дициклогексилкарбодиимида (1,33 г) и ди-трет-бутилдикарбоната (3,51 г) в трет-бутаноле (20 мл) перемешивали и нагревали с дефлегматором в течение 7 ч. После охлаждения смесь концентрировали под вакуумом, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и петролейного эфира (2%), для получения трет-бутил (1аК§,7Ь8К)-5-(трифторацетиламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбок- 82 025526 силата (0,5 г) в виде желтого маслянистого вещества.
Ή ЯМР (СЭС13) δ: 10,47 (1Н, Ьг 5), 7,89 (1Н, а), 7,34 (1Н, а), 4,39 (1Н, а), 3,88 (1Н, а), 2,02 (1Н, т),
1,77 (1Н, т), 1,60 (9Н, 5), 1,09 (2Н, т).
Промежуточное соединение 124. (1аК8,7Ь8К)-5-(Трифторацетиламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с] хромен-4 -карбоновая кислота
Трифторуксусный ангидрид (2,98 г) по каплям добавили к перемешанному, охлажденному раствору (1аК8,7Ь8К)-5-амино-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 125, 0,97 г) и триэтиламина (2,39 г) в ТГФ (20 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавили воду и экстрагировали смесь этилацетатом, высушили (Ыа28О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и петролейного эфира (2%), для получения (1аК8,7Ь8К)-5(трифторацетиламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,97 г) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ: 7,92 (1Н, а), 7,28 (1Н, а), 4,54 (1Н, а), 3,94 (1Н, а), 2,27 (1Н, т), 2,02 (1Н, т),
1,21 (1Н, т), 0,95 (1Н, т).
Промежуточное соединение 125. (1аК8,7Ь8К)-5-Амино-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен4-карбоновая кислота
Смесь метил (1аК8,7Ь8К)-5-амино-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 42, 1,0 г) и гидроксида лития моногидрата (0,96 г) в диоксане (16 мл) и воде (14 мл) перемешивали и нагревали при 90°С в течение 1 ч. После охлаждения смесь концентрировали под вакуумом, а остаток разбавили водой и нейтрализовали до рН 7 муравьиной кислотой. Затем смесь экстрагировали этилацетатом, высушили (Ыа28О4) и отфильтровали, а фильтрат упарили до сухости для получения (1аК8,7Ь8К)-5-амино-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,97 г) в виде желтого маслянистого вещества. ЖХМС (Способ Ό), время удерживания 2,13 (М+Н) 206.
Промежуточное соединение 126. Метил (1аК8,7Ь8К)-5-(2-{[Ы-((8)-1-этилпирролидин-3-ил)-М-метилкарбамоил]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4карбоксилат
ЕЭАС (0,058 г) добавили к перемешанному раствору метил (1аК8,7Ь8К)-5-(2-карбоксимтели-4фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 83, 0,109 г) в ДХМ (3 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавили раствор Ы-((8)-1-этилпирролидин-3-ил)-М-метиламина дигидрохлорида (промежуточное соединение 127, 0,102 г) и триэтиламина (0,151 г) в ДХМ (3 мл) и перемешивали смесь в течение 17 ч. Смесь упарили ίη гасио, а остаток растворили в диоксане (4 мл) и нагревали смесь при 75°С в течение 20 ч. После охлаждения смесь разбавили ДХМ и водой и отфильтровали через фазовый разделитель. Фильтрат упарили ίη гасио, а остаток объединили с продуктом такой же реакции, выполненной ранее. Материал очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ с градиентом 0-50%, для получения метил (1аК8,7Ь8К)-5-(2-{[((8)-1-этилпирролидин-3-ил)метилкарбамоил]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,48 г) в виде светло-коричневого пенистого вещества.
ЖХМС (способ Е), время удерживания 2,65 (М+Н) 546.
Промежуточное соединение 127. Ы-((8)-1-Этилпирролидин-3-ил)-Н-метиламина дигидрохлорид
Смесь бензил Ы-((8)-1-этилпирролидин-3-ил)-Н-метилкарбамата (промежуточное соединение 128,
- 83 025526
0,682 г) и 10% палладия на углероде (0,10 г) в этаноле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре под атмосферой водорода в течение 3 ч. Смесь отфильтровали и добавили концентрированную хлороводородную кислоту (2 мл). Раствор упарили ίη уасио, затем повторно растворили в смеси толуола и этанола, затем повторно упарили для получения ^((8)-1-этилпирролидин-3-ил)^-метиламина дигидрохлорида (0,531 г) в виде вязкого маслянистого вещества светлого цвета, которое использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 128. Бензил ^((8)-1-этилпирролидин-3-ил)^-метилкарбамат
Смесь бензил ^метил-(8)-пирролидин-3-илкарбамата (промежуточное соединение 129, 1,28 г), йодэтана (0,853 г) и карбоната калия (1,51 г) в ацетонитриле (12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь упарили ίη уасио, а остаток подщелочили 5 М раствором гидроксида натрия и отфильтровали через фазовый разделитель. Фильтрат концентрировали ίη уасио, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ с градиентом 0-30%, для получения бензил ^((8)-1-этилпирролидин-3-ил)^-метилкарбамата (0,686 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή ЯМР (СБС1з) δ: 7,35 (5Н, т), 5,13 (2Н, 5), 4,84 (1Н, Ьг, 5), 2,91 (3Н, 5), 2,30-2,82 (6Н, т), 2,12 (1Н, Ьг, т), 1,79 (1Н, т), 1,10 (3Н, ΐ).
Промежуточное соединение 129. Бензил ^метил-(8)-пирролидин-3-илкарбамат
Раствор трет-бутил (8)-3-^-бензилоксикарбонил-^метиламино)пирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 130, 1,81 г) в трифторуксусной кислоте (8 мл) и ДХМ (8 мл) оставили стоять при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную смесь концентрировали ίη уасио, а остаток растворили в ДХМ и насыщенном солевом растворе, подщелочили 2 М гидроксидом натрия и отфильтровали через фазовый разделитель. Фильтрат концентрировали ίη уасио для получения бензил ^метил-(8)пирролидин-3-илкарбамата (1,46 г) в виде маслянистого вещества светлого цвета.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 7,35 (5Н, т), 5,14 (2Н, 5), 4,68 (1Н, Ьг, т), 3,08 (2Н, т), 2,88 (3Н, 5), 2,76-2,95 (3Н, т), 2,01 (1Н, т), 1,75 (1Н, т).
Промежуточное соединение 130. трет-Бутил (8)-3-^-бензилоксикарбонил-^метиламино)пирролидин-1 -карбоксилат
Гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0,32 г) добавили к перемешанному раствору трет-бутил (8)3-бензилоксикарбониламинопирролидия-1-карбоксилата (полученного в соответствии с публикацией СНснд с1 а1., \УО 2007142585, 1,73 г) в ТГФ (20 мл) и перемешивали смесь в течение 15 мин. Добавили йодметан (1,85 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Осторожно добавили метанол, чтобы разрушить избыток гидрида натрия, затем добавили этилацетат и воду, а органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали ίη уасио для получения трет-бутил (8)-3-^-бензилоксикарбонил^-метиламино)пирролидин-1-карбоксилата (1,66 г) в виде маслянистого вещества бледного цвета.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 7,36 (5Н, т), 5,15 (2Н, 5), 4,79 (1Н, Ьг, 5), 3,54 (2Н, Ьг, т), 3,11-3,38 (2Н, Ьг, т),
2,86 (3Н, 5), 1,98 (2Н, т), 1,46 (9Н, 5).
Промежуточное соединение 131. Метил (1аК8,7Ь8К)-5-(2-{^-((К)-1-этилпирролидин-3-ил)-^метилкарбамоил]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
- 84 025526
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 126, исходя из метил (1аК8,7Ь8К)5-(2-карбоксиметил)-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 83) и ^((К)-1-этилпирролидин-3-ил)-^метиламина дигидрохлорида (промежуточное соединение 132), в виде светло-коричневого пенистого вещества.
ЖХМС (способ Е), время удерживания 2,63 (М+Н) 546.
Промежуточное соединение 132. ^((К)-1-Этилпирролидин-3-ил)-^метиламина дигидрохлорид \
ΝΗ
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 127, исходя из бензил Ν-((Η)-1этилпирролидин-3-ил)^-метилкарбамата (промежуточное соединение 133), в виде вязкого маслянистого вещества светлого цвета, которое использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 133. Бензил ^((К)-1-этилпирролидин-3-ил)-^метилкарбамат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 128, исходя из бензил Ν-метил(К)-пирролидин-3-илкарбамата (содержащего мостиковые или конденсированные кольца и промежуточного соединения 134) и йодэтана, в виде маслянистого вещества светлого цвета.
Ή ЯМР (СБС1з) δ: 7,35 (5Н, т), 5,13 (2Н, к), 4,84 (1Н, Ьг, к). 2,91 (3Н, к), 2,30-2,87 (6Н, т), 2,12 (1Н, Ьг, т), 1,80 (1Н, т), 1,10 (3Н, !).
Промежуточное соединение 134. Бензил ^метил-(К)-пирролидин-3-илкарбамат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 129, исходя из трет-бутил (К)-3^-бензилоксикарбонил-^метиламино)пирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 135), в виде маслянистого вещества бледного цвета.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 7,35 (5Н, т), 5,14 (2Н, к), 4,79 (1Н, Ьг, к), 3,08 (2Н, т), 2,88 (3Н, к), 2,76-2,95 (3Н, т), 2,01 (1Н, т), 1,75 (1Н, т).
Промежуточное соединение 135. трет-Бутил (К)-3-(Ц-бензилоксикарбонил-^метиламино)пирролидин-1 -карбоксилат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 130, исходя из трет-бутил (К)-3бензилоксикарбониламинопирролидин-1-карбоксилата (полученного в соответствии с публикацией 21юи е! а1., и8 20080293771) и йодметана, в виде маслянистого вещества бледного цвета.
Ή ЯМР (СБС1з) δ: 7,35 (5Н, т), 5,15 (2Н, к), 4,69 (1Н, Ьг, к), 3,54 (2Н, Ьг, т), 3,11-3,38 (2Н, Ьг, т),
2,86 (3Н, к), 1,98 (2Н, т), 1,46 (9Н, к).
Промежуточное соединение 136. 2((8)-1-Этилпирролидин-2-ил)этиламин
- 85 025526 ((8)-1-Ацетилпирролидин-2-ил)ацетонитрил (промежуточное соединение 137, 1,0 г) частями добавили к перемешанному, охлажденному раствору алюмогидрида лития (0,36 г) в ТГФ (30 мл) под атмосферой азота, поддерживая температуру при 0°С. Смесь оставили нагреваться до комнатной температуры, затем нагревали с дефлегматором в течение 2 ч. После охлаждения по каплям добавили этанол (4 мл), и полученное твердое вещество отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости для получения 2((§)1-этилпирролидин-2-ил)этиламина (0,6 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή ЯМР Ю2О) δ: 3,59 (1Н, т), 3,37 (2Н, т), 3,01 (4Н, т), 2,24 (2Н, т), 1,98 (3Н, т), 1,65 (1Η, т),
1,21 (3Н, ΐ).
Промежуточное соединение 137. ((§)-1-Ацетилпирролидин-2-ил)ацетонитрил
Ацетилхлорид (8,6 г) по каплям добавили к перемешанному, охлажденному раствору ((8)-пирролидин-2-ил)ацетонитрила гидрохлорида (промежуточное соединение 138, 8,0 г) и триэтиламина (16,5 г) в ДХМ (80 мл), поддерживая температуру при 0°С. Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Добавили воду и разделили слои. Водный слой дополнительно экстрагировали ДХМ, а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили ВЭЖХ (С18) для получения ((§)-1-ацетилпирролидин-2-ил)ацетонитрила (5,0 г) в виде светло-желтого маслянистого вещества, которое использовали напрямую, без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 138. ((§)-Пирролидин-2-ил)ацетонитрила гидрохлорид
Раствор трет-бутил (8)-2-цианометилпирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 139, 13,0 г) в метаноле (130 мл) и концентрированной хлороводородной кислоте (13 мл) перемешивали и нагревали при 40°С в течение ночи. После охлаждения смесь концентрировали под вакуумом, а остаток разбавили толуолом и повторно концентрировали. Добавили этанол (20 мл), а полученное твердое вещество собрали фильтрацией и промыли гексаном для получения ((§)-пирролидин-2-ил)ацетонитрила гидрохлорида (8,0 г) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (способ Ό), время удерживания 0,50 (М+Н) 111.
Промежуточное соединение 139. трет-Бутил (8)-2-цианометилпирролидин-1-карбоксилат
Цианид натрия (8,2 г) добавили к раствору трет-бутил (8)-2-(4-метилбензолсульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 140, 29,6 г) в ДМСО (300 мл), и полученную смесь перемешивали и нагревали при 90°С в течение 5,5 ч. После охлаждения смесь обработали насыщенным водным раствором сульфата железа (II) и перемешивали смесь еще 5 ч, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и петролейного эфира (5%) для получения трет-бутил (8)-2-цианометилпирролидин1-карбоксилата (13,0 г) в виде светло-желтого маслянистого вещества, которое использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 140. трет-Бутил (8)-2-(4-метилбензолсульфонилоксиметил)пирролидин-1 -карбоксилат
4-Метилбензолсульфонилхлорид (22,7 г) частями добавили к перемешанному, охлажденному раствору трет-бутил (8)-2-гидроксиоксиметилпирролидин-1-карбоксилата (20,0 г) в пиридине (70 мл), поддерживая температуру при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали под вакуумом, а остаток растворили в ДХМ и промыли водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушили (№28О4) и
- 86 025526 отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости для получения трет-бутил (§)-2-(4-метилбензолсульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (34 г) в виде желтого маслянистого вещества, которое использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 141. 2-((К)-1-Этилпирролидин-2-ил)этиламин
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 136, исходя из ((§)-1-ацетилпирролидин-2-ил)ацетонитрила (промежуточное соединение 142), и использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 142. ((К)-1-Ацетилпирролидин-2-ил)ацетонитрил
О
А, ,ΟΝ
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 137, исходя из ((К)-пирролидин-2ил)ацетонитрила гидрохлорида (промежуточное соединение 143), и использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 143. ((К)-Пирролидин-2-ил)ацетонитрила гидрохлорид
О ,ΟΝ
НС1
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 138, исходя из трет-бутил К)-2цианометилпирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 144), и использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 144. трет-Бутил (К)-2-цианометилпирролидин-1-карбоксилат
О
0Ν
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 139, исходя из трет-бутил (К)-2(4-метилбензолсульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 145), и использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 145. трет-Бутил (К)-2-(4-метилбензолсульфонилоксиметил)пирролидин-1 -карбоксилат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 140, исходя из трет-бутил (К)-2гидроксиметилпирролидин-1-карбоксилата, и использовали без дополнительного определения характеристик
Промежуточное соединение 146. Метил (1аК§,7Ъ§К)-5-(2-{[((К)-1-этилпирролидин-2-ил)карбониламино]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 101, исходя из метил (1аК§,7Ъ§К)5-(2-аминометил-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ъ-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 102) и (К)-1-этилпирролидин-2-карбонсвой кислоты (промежуточное соединение 147), в виде твердого вещества.
ЖХМС (способ В), время удерживания 2,37 (М+Н) 532.
Промежуточное соединение 147. (К)-1-Этилпирролидин-2-карбоновая кислота
- 87 025526
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 106, исходя из трет-бутил (К)-1этилпирролидин-2-карбоксилата (промежуточное соединение 148), в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (СБС1з) δ: 3,99 (1Н, т), 3,76 (1Н, άά), 3,37-3,23 (1Н, т), 3,21-3,08 (1Н, т), 2,84 (1Н, άΐ), 2,452,21 (2Н, т), 2,07-1,94 (2Н, т), 1,39 (3Н, ΐ)
Промежуточное соединение 148. Бензил (К)-1-этилпирропидин-2-карбоксилат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 107, исходя из бензил (К)-пирролидин-2-карбоксилата, в виде бесцветного маслянистого вещества.
1Н ЯМР (СБС1з) δ: 7,34 (5Н, т), 5,17 (2Н, 5), 3,19 (2Н, т), 2,75 (1Н, т), 2,45 (1Н, т), 2,33 (1Н, т), 2,12 (1Н, т), 1,93 (2Н, т), 1,81 (1Н, т), 1,09 (3Н, ΐ).
Промежуточное соединение 149. (1-Этилазетидин-3-ил)метиламин
Раствор 3-[бис-(трет-бутоксикарбониламино)метил]-1-этилазетидина (промежуточное соединение 150, 0,83 г) в смеси метанола (6 мл) и концентрированной хлороводородной кислоты (1 мл) перемешивали и нагревали при 50°С в течение 3 ч. После охлаждения смесь концентрировали под вакуумом, а остаток растворили в изопропаноле и обработали карбонатом калия (3 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, затем твердое вещество отфильтровали, а фильтрат упарили до сухости для получения (1-этилазетидин-3-ил)метиламина (0,18 г) в виде светлого вязкого смолянистого вещества, которое использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 150. 3-[бис-(трет-Бутоксикарбониламино)метил]-1-этилазетидин
Смесь ацетальдегида (1,5 г) и 3-[бис-(трет-бутоксикарбониламино)метил]азетидина (промежуточное соединение 151, 1,0 г) в этаноле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавили 10% палладий на углероде (0,3 г). Смесь перемешивали под атмосферой водорода в течение ночи. Твердое вещество отфильтровали, а фильтрат упарили до сухости. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ (10%), для получения 3-[бис-(трет-бутоксикарбониламино)метил]-1-этилазетидина (0,83 г) в виде бесцветной жидкости, которую использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 151. 3-[бис-(трет-Бутоксикарбониламино)метил]азетидин
Смесь 3-[бис-(трет-бутоксикарбониламино)метил]-1-(дифенилметил)азетидина (промежуточное соединение 152, 6,4 г) и 10% палладия на углероде (3 г) в этаноле (100 мл) и уксусной кислоте (2 мл) перемешивали под атмосферой водорода в течение ночи. Твердое вещество отфильтровали, а фильтрат упарили до сухости. Остаток растворили в этилацетате и промыли насыщенным водным раствором карбоната натрия, высушили (Ыа28О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ (10%), для получения 3-[бис-(трет-бутоксикарбониламино)метил]азетидина (4,0 г) в виде бесцветной жидкости, которую использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 152. 3-[бис-(трет-Бутоксикарбониламино)метил]-1-(дифенилметил)азетидин
- 88 025526
Ди-трет-бутилдикарбонат (22 г) добавили к раствору 1-(дифенилметил)азетидин-3-илметиламина (5 г), ΌΜΑΡ (0,5 г) и триэтиламина (12 г) в ТГФ (150 мл), и полученный раствор перемешивали и нагревали при 60°С в течение 5 ч. После охлаждения смесь добавили к насыщенному солевому раствору и экстрагировали этилацетатом, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (Ν;·ι2δ02) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и петролейного эфира (10%), для получения 3-[бис-(трет-бутоксикарбониламино)метил]-1(дифенилметил)азетидина (6,4 г) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 153. Метил (1аКδ,7ЬδК)-5-[2-((Ζ)-3-диэтиламинопроп-1-енил)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Смесь метил (1аРδ,7ЬδК)-5-(2-бромбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 154, 0,612 г), ^^диэтил-Ы-(У)-1-трибутилстаннанилпроп-1-ен-3-ил)амина (промежуточное соединение 11, 1,13 г), три-трет-бутилфосфония тетрафторбората (0,041 г), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия (0,064 г) в диоксане (12 мл) и ДМСО (0,4 мл) дегазировали продули азотом, затем нагревали при 100°С в течение 1,5 ч. После охлаждения смесь разбавили насыщенным солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, высушили (Ν;·ι2δ0.·ι) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ, с градиентом 0-15%, для получения метил (1аКδ,7ЬδК)-5-[2-((Ζ)-3 -диэтиламинопроп-1 -енил)бензолсульфониламино] -1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,495 г) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 8,06 (1Н, άά), 7,52 (1Н, т), 7,40 (1Н, т), 7,30 (1Н, т), 7,14 (1Н, ά), 7,01 (1Н, т),
6,86 (1Н, ά), 6,02 (1Н, т), 4,33 (1Н, ά), 3,84 (3Н, к). 3,77 (1Н, ά), 3,12 (2Н, Ьг к), 2,51 (4Н, Ьг к), 1,87 (1Н, т), 1,70 (1Н, т), 1,05-0,85 (8Н, т).
Промежуточное соединение 154. Метил (1аКδ,7ЬδК)-5-(2-бромбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
2-Бромбензолсульфонилхлорид (0,559 г) добавили к раствору метил (1аРδ,7ЬδК)-5-амино-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклопропа[2,3-с]хромен-4-карбоксилата (Промежуточное соединение 42, 0,40 г) в ДХМ (12 мл) и пиридине (4 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь упарили до сухости, а остаток растворили в ДХМ и промыли 2 н. НС1, высушили (Ν;·ι2δ0.1) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана, с градиентом 0-35%, для получения метил (1аКδ,7ЬδК)-5-(2-бромбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,612 г) в твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 9,85 (1Н, к), 7,89 (1Н, άά), 7,85 (1Н, άά), 7,57-7,49 (2Н, т), 7,26 (1Н, ά), 6,64 (1Н, ά), 4,27 (1Н, ά), 3,72 (1Н, ά), 3,66 (3Н, к), 2,05-1,95 (1Н, т), 1,86-1,76 (1Н, т), 1,08-0,98 (1Н, т), 0,84-0,76 (1Н, т).
Промежуточное соединение 155. Метил (1аКδ,7ЬδК)-5-(2-{N-[((К)-1-этилпирролидин-2-ил)карбонил]-Н-метиламинометил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4карбоксилат
НАТи (0,136 г) добавили к смеси (1аКδ,7ЬδК)-5-(4-фтор-2-метиламинометилбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 156, 0,150 г),
- 89 025526 (К)-1-этилпирролидин-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 147, 0,061 г) и Ν,Ν-диизопропил-И-этиламина (0,124 мл) в ДМФ (5 мл) и перемешивали смесь в течение 3 дней при комнатной температуре. Летучие вещества удалили ίη уасио, а остаток экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой промыли водой (50 мл), насыщенным солевым раствором, высушили (№^О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ, с градиентом 0-10%, для получения метил (1аКδ,7ЬδК)-5-(2-{N-[((К)-1-этилпирролидин-2-ил)карбонил]метиламино]-метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,177 г) в виде твердого вещества.
ЖХМС (способ Р). время удерживания 2,33 (М+Н) 546.
Промежуточное соединение 156. Метил (1аКδ,7ЬδК)-5-(4-фтор-2-метиламинометилбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Раствор карбоната калия (0,345 г) в воде (2 мл) добавили к раствору метил (1аКδ,7ЬδК)-5-(4-фтор-2[N-метил-N-(2,2,2-трифторацетил)аминометил]бензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа [с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 157, 0,257 г) в метаноле (12 мл) и нагревали смесь при 45°С в течение 3 ч. После охлаждения летучие вещества удалили ίη уасио, а остаток обработали водой (30 мл) и насытили хлоридом натрия, и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой высушили (№^О4) и отфильтровали, а фильтрат упарили до сухости для получения метил (1аКδ,7ЬδК)5-(4-фтор-2-метиламинометилбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,156 г) в виде твердого вещества.
ЖХМС (способ В), время удерживания 2,14 (М+Н) 421.
Промежуточное соединение 157. Метил (1аКδ,7ЬδК)-5-(4-фтор-2-[N-метил-N-(2,2,2-трифторацетил)аминометил]бензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Смесь 4-фтор-2-[N-метил-N-(2,2,2-Ίрифторацетил)аминометил]бензолсульфонилхлорида (промежуточное соединение 158, 0,182 г) добавили к раствору метил (1аКδ,7ЬδК)-5-амино-1,1а,2,7Ь-теΊрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 42, 0,100 г) в ДХМ (3 мл) и пиридине (1 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана, с градиентом 0-40%, для получения метил (1аКδ,7ЬδК)-5-(4-фтор-2-[N-метил-N-(2,2,2-трифторацетил)аминометил]бензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,257 г) в твердого вещества.
ЖХМС (способ Р), время удерживания 3,77 (М+Н) 517.
Промежуточное соединение 158. 4-Фтор-2-[N-метил-N-(2,2,2-трифторацетил)аминометил]бензолсульфонилхлорид
Раствор 3-фтор-Н-метил-Н-(трифторацетил)бензиламина (промежуточное соединение 159, 0,497 г) в ДХЭ (0,5 мл) добавили к перемешанной, охлажденной хлорсульфоновой кислоте (3 мл). Смесь оставили нагреваться до комнатной температуры, а затем нагревали при 70°С в течение 3 ч. После охлаждения смесь осторожно добавили к смеси льда и воды, затем экстрагировали этилацетатом, промыли водой, высушили (М^О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и пентана с градиентом 2,5-10%, для получения 4-фтор-2-|Нметил-Н-(2,2,2-трифторацетил)аминометил]бензолсульфонилхлорида (0,21 г) в виде прозрачного маслянистого вещества.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 8,20 (1Η, т), 7,24 (1Η, т), 7,01 (1Н, ά), 5,21 (2Н, 5), 3,24 (2Н, 5), 3,13 (1Η, 5).
Промежуточное соединение 159. 3-Фтор-Н-метил-Н-(трифторацетил)бензиламин
- 90 025526
Раствор 3-фтор-Ы-(трифторацетил)бензиламина (промежуточное соединение 105, 0,508 г) в ТГФ (5 мл) добавили к перемешанной суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в масле, 0,096 г) в ТГФ (5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавили йодметан (0,653 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Смесь вылили в воду и экстрагировали этилацетатом, промыли водой, высушили (Мд§О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости для получения 3-фтор-Н-метил-М-(трифторацетил)бензиламина (0,497 г) в виде белого твердого вещества.
Υ ЯМР (ϋϋΟ,) δ: 7,34 (1Н, т), 7,10-6,90 (3Н, т), 4,63 (2Н, к), 3,07 (2Н, ф, 2,94 (1Н, к).
Промежуточное соединение 160. Метил (1аК§,7Ь8К)-5-(2-[Ы-((§)-1-этилпирролидин-2-ил)карбонил-Н-метиламинометил]-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4карбоксилат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 155, исходя из метил (1аК§,7Ь8К)5-(4-фтор-2-метиламинометилбензолсульфониламино-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4карбоксилата (промежуточное соединение 156) и (§)-1-этилпирролидин-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 106), в виде твердого вещества.
ЖХМС (способ В), время удерживания 2,47 (М+Н) 546.
Промежуточное соединение 161. Метил (1аК§,7Ь8К)-5-[2-4-диметиламинобутиламино)-4-фтор-бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Раствор метил (1аК§,7Ь8К)-5 -(2,4-дифторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 162, 0,675 г) и Ν,Ν-диметилбутандиамина (0,496 г) в диоксане (20 мл) перемешивали и нагревали при 80°С в течение 17 ч, затем оставили при комнатной температуре на 3 дня. Раствор разбавили этилацетатом, промыли раствором карбоната калия и водой, затем высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали ίη уасио, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ, с градиентом 0-40%, для получения метил (1аК§,7Ь8К)-5-[2-(4-диметиламинобутиламино)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,499 г) в виде бесцветного смолянистого вещества.
Υ ЯМР (ϋϋΟ,) δ: 7,51 (1Н, бб), 7,26 (1Н, б), 7,12 (1Н, б), 6,29 (2Н, т), 6,00 (1Н, Ьг, к), 4,31 (1Н, б), 3,75 (1Н, б), 3,50 (3Н, к), 3,01 (2Н, т), 2,25 (6Н, к), 2,11 (2Н, ί), 1,94 (1Н, т), 1,73 (1Н, т), 1,58 (4Н, т), 1,03 (2Н, т).
Промежуточное соединение 162. Метил (1аК§,7Ь8К)-5-(2,4-дифторбензолсульфониламино)1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
2,4-Дифторбензолсульфонилхлорид (0,468 г) добавили к раствору метил (1аК§,7Ь8К)-5-амино1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[2,3-с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 42, 0,438 г) в пириден (2 мл) и ДХМ (4 мл), и оставили раствор при комнатной температуре на 2 ч. Смесь разбавили водой ДХМ, промыли 2 М хлороводородной кислотой, высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали ίη уасио, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана, с градиентом 0-30%, для получения метил (1аК§,7Ь8К)-5-(2,4-дифторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,761 г) в виде смолянистого вещества светлого цвета.
Υ ЯМР (СОС13) δ: 8,90 (1Н, Ьг, к), 7,82 (1Н, т), 7,22 (1Н, б), 7,13 (1Н, б), 6,88 (2Н, т), 4,32 (1Н, б), 3,89 (3Н, к), 3,79 (1Н, б), 1,90 (1Н, т), 1,71 (1Н, т), 1,01 (2Н, т).
- 91 025526
Промежуточное соединение 163. ((К)-1-Этилпирролидин-3-илметил)амин
Алюмогидрид лития добавили к перемешанному раствору ((К)-1-ацетилпирролидин-3-илметил)амина (промежуточное соединение 164, 1,5 г) в ТГФ (50 мл), и полученную смесь перемешивали и нагревали с дефлегматором в течение 2 ч. После охлаждения медленно добавили этанол и концентрировали смесь под вакуумом. Остаток разбавили ДХМ и отфильтровали твердое вещество. Фильтрат упарили до сухости для получения ((К)-1-этилпирролидин-3-илметил)амина (0,9 г) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС (способ Ό), время удерживания 0,396 (М+Н) 129.
Промежуточное соединение 164. ((К)-1-Ацетилпирролидин-3-илметил)амин
Смесь бензил Ы-((§)-1-ацетшширролидин-3-илметил)-М-бензилкарбамата (промежуточное соединение 165, 4,2 г) и гидроксида палладия на углероде (0,4 г) в метаноле (42 мл) перемешивали под атмосферой водорода при 60°С в течение 48 ч. Смесь отфильтровали, а фильтрат упарили до сухости для получения ((К)-1-ацетилпирролидин-3-илметил)амина (1,5 г) в виде светло-желтого маслянистого вещества.
ЖХМС (способ Ό), время удерживания 0,49 (М+Н) 143.
Промежуточное соединение 165. Бензил Ы-((§)-1-ацетилпирролидин-3-илметил)-М-бензилкарбамат
Ацетилхлорид (2,86 г) добавили к перемешанному раствору бензил Ы-((8)-пирролидин-3-илметил)Ν-бензилкарбамата (промежуточное соединение 166, 5,9 г) и триэтиламина (3,68 г) в ДХМ (80 мл) при охлаждении на льду. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали под вакуумом. Остаток обработали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом, высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом, для получения бензил Ν((8)-1-ацетилпирролидин-3-илметил)^-бензилкарбамата (4,2 г) в виде желтого маслянистого вещества.
ЖХМС (способ Ό), время удерживания 1,65 (М+Н) 367.
Промежуточное соединение 166. Бензил ^((§)-пирролидин-3-илметил)-^бензилкарбамат
трет-Бутил (8)-3-^-бензил-^(бензилоксикарбонил)аминометил]пирролидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 167, 11 г) по каплям добавили к раствору ацетилхлорида (15 г) в метаноле (50 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали под вакуумом, а остаток очистили ВЭЖХ (С18) для получения бензил ^((§)-пирролидин-3илметил)-^бензилкарбамата (8,0 г) в виде грязновато-белого твердого вещества, которое использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 167. трет-Бутил (8)-3-^бензил^-(бензилоксикарбонил)аминометил] пирролидин-1 -карбоксилат
Раствор трет-бутил (К)-3-(№бензилоксикарбонил)аминометилпирролидиин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 168, 19 г) в ДМФ (90 мл) по каплям добавили к суспензии гидрида натрия (60%, 4,55 г) в ДМФ (100 мл). После перемешивания в течение 30 мин, по каплям добавили бензилбромид (11,7 г). Полученную смесь перемешивали и нагревали при 70°С в течение ночи После охлаждения добавили насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом, высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и петролейного эфира (10%) для получения трет-бутил (8)-3-^-бензил-^(бензилоксикар- 92 025526 бонил)аминометил]пирролидин-1-карбоксилата (11,0 г) в виде светло-желтого маслянистого вещества, которое использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 168. трет-Бутил (К)-3-^-бензилоксикарбонил)аминометилпирролидин-1 -карбоксилат
Бензилхлорформиат (14,1 г) по каплям добавили к охлажденному раствору трет-бутил (К)-3-аминометилпирролидин-1-карбоксилата (15 г) в ТГФ (150 мл), поддерживая температуру ниже 0°С. После завершения добавления по каплям добавили триэтиламин (15,2 г). Полученную смесь перемешивали при 5°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение ночи. Добавили насыщенный солевой раствор и экстрагировали смесь этилацетатом, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (Ν'280..·ι) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости для получения трет-бутил (К)-3-^-бензилоксикарбонил)аминометилпирролидин-1-карбоксилата (23 г) в виде бесцветного вязкого смолянистого вещества, которое использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 169. ((8)-1-Этилпирролидин-3-ил)метиламин
Палладий на углероде (10%, 0,3 г) добавили к раствору бензил ^((8)-1-этилпирролидин-3-илметил)карбамата (промежуточное соединение 170, 1,8 г) в метаноле (20 мл), и полученную смесь перемешивали под атмосферой водорода в течение 24 ч. Смесь отфильтровали, а фильтрат упарили до сухости для получения ((8)-1-этилпирролидин-3-ил)метиламина (0,8 г) в виде бесцветного маслянистого вещества, которое использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 170. Бензил ^((8)-1-этилпирролидин-3-илметил)карбамат
Йодэтан (4,1 г) добавили к охлажденной смеси бензил ^((К)-пирролидин-3-илметил)карбамата трифторацетатной соли (промежуточное соединение 171, 7,6 г) и карбоната калия (12,2 г) в ДМФ (10 мл), поддерживая температуру при 0°С. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавили воду и экстрагировали смесь этилацетатом, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (№2804) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости для получения бензил Ν-((8)-1этилпирролидин-3-илметил)карбамата (1,8 г) в виде бесцветного маслянистого вещества, которое использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 171. Бензил ^((К)-пирролидин-3-илметил)карбамата трифторацетатная соль
Смесь трет-бутил (8)-3-^-бензилоксикарбонил)аминометилпирролидиин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 172, 8,0 г) в трифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь концентрировали под вакуумом для получения неочищенного бензил Ν((К)-пирролидин-3-илметил)карбамата трифторацетатной соли (7,6 г) в виде светло-коричневого маслянистого вещества, которое использовали без дополнительной очистки или определения характеристик.
Промежуточное соединение 172. трет-Бутил (8)-3-^-бензилоксикарбонил)аминометилпирролидин1-карбоксилах
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 168 исходя из трет-бутил (8)-3аминометилпирролидин-1-карбоксилата, и использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 173. Метил (1аК8,7Ь8К)-5-[2-(4-этил-2-оксопиперазин-1-илметил)-4фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Раствор 2-(4-этил-2-оксопиперазин-1-илметил)-4-фторбензолсульфонилхлорида (промежуточное
- 93 025526 соединение 174, 0,368 г) и метил (1аКδ,7ЪδК)-5-амино-1,1а,2,7Ъ-теΊрагидроциклопропа[с]хромен-4карбоксилата (промежуточное соединение 42, 0,219 г) в пиридине (3 мл) и ДХМ (3 мл) оставили стоять при комнатной температуре в течение 17 ч. Смесь упарили ίη уасио, а остаток растворили в воде и ДХМ, а органический слой высушили (№^О4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали ίη уасио, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана, с градиентом 50-100%, для получения смолянистого вещества, которое растерли с эфиром и отфильтровали для получения метил (1аКδ,7ЪδК)-5-[2-(4-этил-2-оксопиперазин-1-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,312 г) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ: 9,95 (1Н, Ъг, 5), 7,81 (1Η, йй), 7,26 (2Н, т), 6,89 (1Η, йй), 6,59 (1Η, й), 4,75 (2Н, 5), 4,29 (1Н, й), 3,71 (1Н, й), 3,62 (3Н, 5), 3,15 (4Н, т), 2,70 (2Н, 1), 2,45 (2Н, ф, 2,02 (1Н, т), 1,72 (1Η, т), 1,06 (1Н, т), 1,02 (3Н, 1), 0,80 (1Н, ф.
Промежуточное соединение 174. 2-(4-Этил-2-оксопиперазин-1-илметил)-4-фторбензолсульфонилхлорид
Хлорсульфоновую кислоту (2 мл) добавили к 4-этил-1-(3-фторбензил)пиперазин-2-ону (промежуточное соединение 175, 0,59 г) при перемешивании и охлаждении на льду. Охлаждение убрали, а раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем осторожно добавили к смеси этилацетата, льда и бикарбоната натрия. Органический слой высушили (№^О4) и отфильтровали, а фильтрат концентрировали ίη уасио для получения 2-(4-этил-2-оксопиперазин-1-илметил)-4-фторбензолсульфонилхлорида (0,37 г) в виде бесцветного смолянистого вещества.
ЖХМС (способ Е), время удерживания 1,99 (М-Н) 335, 337.
Промежуточное соединение 175. 4-Этил-1-(3-фторбензил)пиперазин-2-он
Гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0,176 г) добавили к перемешанному раствору 4-этилпиперазин-2-она (Промежуточное соединение 176, 0,512 г) в безводном ТГФ (10 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавили 3-фторбензилбромид (0,827 г) и продолжали перемешивание в течение 2 ч. Раствор разбавили водой и этилацетатом. а органический слой высушили (№^О4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали ίη уасио, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ с градиентом 0-5%, для получения 4-этил-1-(3фторбензил)пиперазин-2-она (0,595 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή ЯМР (ϋϋΟ,) δ: 7,26 (1Н, т), 6,91-7,10 (3Н, т), 4,61 (2Н, 5), 3,27 (2Н, 1), 3,23 (2Н, 5), 2,65 (2Н, 1), 2,48 (2Н, ф, 1,09 (3Н, 1).
Промежуточное соединение 176. 4-Этилпиперазин-2-он
Смесь 2-оксопиперазина (1,07 г), йодэтана (1,72 г) и карбоната калия (2,76 г) в ацетонитриле (50 мл) перемешивали при 55 °С в течение 3 ч. После охлаждения смесь отфильтровали, а фильтрат концентрировали ίη уасио. Остаток растерли с ДХМ и отфильтровывали, а фильтрат концентрировали ίη уасио. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ с градиентом 0-40%, для получения 4-этилпиперазин-2-она (0,991 г) в виде бесцветного маслянистого вещества. 1Н ЯМР (ϋϋα3) δ: 6,81 (1Н, Ъг, 5), 3,37 (2Н, т), 3,14 (2Н, 5), 2,66 (2Н, 1), 2,50 (2Н, ф, 1,11 (3Η, 1).
Промежуточное соединение 177. Метил (1аКδ,7ЪδК)-5-[2-(1-этилпиперидин-4-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
2-(1-Этилпиперидин-4-илметил)-4-фторбензолсульфонилхлорид (промежуточное соединение 178,
- 94 025526
0,165 г) добавили к раствору метил (1аК§,7Ь8К)-5-амино-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[2,3-с]хромен4-карбоксилата (промежуточное соединение 42, 0,290 г) в ДХМ (5 мл) и пиридине (1 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 ч. Смесь упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 2 М ΝΉ3 в метаноле и ДХМ, с градиентом 020%, для получения метил (1аК§,7Ь8К)-5-[2-(1-этил-пиперидин-4-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоксилата (0,200 г) в виде твердого вещества.
ЖХМС (способ Р), время удерживания 2,34 (М+Н) 503.
Промежуточное соединение 178. 2-(1-Этилпиперидин-4-илметил)-4-фторбензолсульфонилхлорид
Раствор 1-этил-4-(3-фторбензил)пиперидина (промежуточное соединение 179, 0,210 г) в ДХЭ (1 мл) добавили к хлорсульфоновой кислоте (2 мл) при 0°С. Смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Полученную смесь осторожно добавили к смеси льда и воды и экстрагировали ДХМ. Органический слой высушили (№28О4) и отфильтровали, а фильтрат упарили до сухости для получения 2-(1-этилпиперидин-4-илметил)-4-фторбензолсульфонилхлорида (0,290 г) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (ϋϋΟ,) δ: 8,17 (1Н, бб), 7,17 (1Н, т), 7,08 (1Н, бб), 3,59 (2Н, б), 3,13-2,99 (4Н, т), 2,57 (2Н, т), 2,24 (2Н, т), 1,95-1,77 (3Н, т), 1,47 (3Н, !).
Промежуточное соединение 179. 1-Этил-4-(3-фторбензил)пиперидин
Бромэтан (0,1 мл) добавили к смеси 4-(3-фторбензил)пиперидина (промежуточное соединение 180, 0,259 г) и карбоната калия (0,204 г) в ацетонитриле (10 мл). Смесь перемешивали в течение 20 ч, затем отфильтровали Фильтрат подкислили добавлением нескольких капель 2 М НС1 и пропустили раствор через колонку 8СХ-2 (10 г). Продукт элюировали с 2 М аммиака в метаноле, а остаток после выпаривания растерли с диэтиловым эфиром. Твердое вещество отфильтровали, а фильтрат концентрировали ш νасиο для получения 1-этил-4-(3-фторбензил)пиперидина (0,210 г).
Ή ЯМР (ϋϋΟ,) δ: 7,24-7,16 (1Н, т), 6,94-6,79 (3Н, т), 2,91 (2Н, б!), 2,52 (2Н, б), 2,36 (2Н, μ), 1,82 (2Н, !б), 1,68-1,57 (2Н, т), 1,56-1,44 (1Н, т), 1,30 (2Н, т), 1,06 (3Н, !).
Промежуточное соединение 180. 4-(3-Фторбензил)пиперидин
Смесь бензил 4-(3-фторбензилиден)пиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 181, 1,05 г), 20% гидроксида палладия на углероде (0,227 г), ГМ§ (30 мл) и уксусной кислоты (10 мл) дегазировали азотом/продули вакуумом. Смесь поместили под атмосферу водорода при быстром перемешивании. Через 2 ч смесь отфильтровали, а фильтрат разбавили водой (40 мл) и нейтрализовали №-ьСО3. Раствор насытили хлоридом натрия, экстрагировали этилацетатом, высушили (Мд§О4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали ш νасиο, а остаток растворили в смеси метанола и воды (20 мл, 1:1), и пропустили через колонку 8СХ-2. Продукт элюировали с 2 М аммиаком для получения 4-(3-фторбензил)пиперидина (0,532 г).
Ή ЯМР (СВС13) δ: 7,24-7,16 (1Н, т), 6,95-6,77 (3Н, т), 3,04 (2Н, б!), 2,56 (2Н, бб), 2,51 (2Н, б), 1,711,54 (3Н, т), 1,42 (1Н, 5), 1,14 (2Н, т).
Промежуточное соединение 181. Бензил 4-(3-фторбензилиден)пиперидин-1-карбоксилат
Гидрид натрия (0,245 г) частями добавили к раствору диэтил (3-фторбензил)фосфоната (промежу- 95 025526 точное соединение 182, 1 г) в ТГФ (40 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавили бензил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (0,947 г) при 0°С. Смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 21,5 ч. Смесь разделили между водой и этилацетатом, а органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили (Ыа28О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 0-25%, для получения бензил 4-(3-фторбензилиден)пиперидин-1карбоксилата (1,05 г).
1Н ЯМР (ϋϋΟ,) δ: 7,39-7,22 (6Н, т), 6,98-6,83 (3Н, т), 6,33 (1Н, 5), 5,15 (2Н, 5), 3,54 (4Н, б!), 2,41 (4Н, б!).
Промежуточное соединение 182. Диэтил (3-фторбензил)фосфонат
Смесь 3-фторбензилбромида (2 г) и триэтилфосфина (2,2 мл) нагревали при 160°С под азотом в течение 4 ч. После охлаждения летучие вещества удалили ίη уасио, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 0-100%, для получения диэтил (3фторбензил)фосфоната (2,46 г).
1Н ЯМР (ϋϋΟ,) δ: 7,31-7,22 (1Н, т), 7,11-6,89 (3Н, т), 4,09-3,97 (4Н, т), 3,13 (2Н, б), 1,25 (6Н, !).
Промежуточное соединение 183. Метил (1аК8,7Ь8К)-5-{2-[2-(1-этилазетидин-3-ил)этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Раствор трет-бутил (1аК8,7Ь8К)-3-{2-[5-фтор-2-(4-метоксикарбонил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-5-илсульфамоил)фенил]этил}азетидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 184, 0,397 г) в ДХМ (5 мл) и трифторуксусной кислоте (5 мл) оставили при комнатной температуре на 30 мин, затем упарили ίη уасио, а остаток растворили в толуоле и повторно упарили. Остаток растворили в ДХМ (15 мл) и добавили ацетальдегид (0,063 г), затем триацетоксиборгидрид натрия (0,301 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавили этилацетатом и водой, а органический слой высушили (Ыа28О4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали ίη уасио, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ, с градиентом 0-25%, для получения метил (1аК8,7Ь8К)-5-{2-[2-(1-этилазетидин-3-ил)этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,312 г) в виде белого пенистого вещества.
ЖХМС (способ Е), время удерживания 2,75 (М+Н) 489.
Промежуточное соединение 184. трет-Бутил (1аК8,7Ь8К)-3-{2-[5-фтор-2-(4-метоксикарбонил1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-5-илсульфамоил)фенил]этил}азетидин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил (1аК8,7Ь8К)-3-{(Е^)-2-[5-фтор-2-(4-метоксикарбонил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-5-илсульфамоил)фенил]винил]азетидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 185, 0,502 г) и 10% палладия на углероде (0,05 г) в этаноле (25 мл) перемешивали под атмосферой водорода в течение 30 мин. Суспензию отфильтровали, а фильтрат концентрировали ίη уасио. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 0-40%, для получения трет-бутил (1аК8,7Ь8К)-3-{2-[5-фтор-2-(4-метоксикарбонил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-5-илсульфамоил)фенил]-этил}азетидин-1-карбоксилата (0,401 г) в виде бесцветного смолянистого вещества.
1Н ЯМР (ϋϋα3) δ: 9,01 (1Н, Ьг, 5), 7,90 (1Н, бб), 7,21 (1Н, б). 7,02 (1Н, б), 6,94 (2Н, т), 4,32 (1Н, б), 4,00 (2Н, !), 3,79 (1Н, б), 3,77 (3Н, 5), 3,56 (2Н, бб). 2,79 (2Н, бб), 2,56 (1Н, т), 1,89 (3Н, т), 1,72 (1Н, т), 1,45 (9Н, 5), 0,99 (2Н, т).
Промежуточное соединение 185. трет-Бутил (1аК8,7Ь8К)-3-{(Е^)-2-[5-фтор-2-(4-метоксикарбонил1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-5-илсульфамоил)фенил]винил}азетидин-1-карбоксилат
- 96 025526
Смесь метил (1аК§,7Ъ§К)-5-(2-бром-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 41, 0,456 г), трет-бутил 3-((Е/2)-2-триметилстаннанилвинил)азетидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 186, 0,433 г), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (0,046 г) и три-трет-бутилфосфония тетрафторбората (0,029 г) в диоксане (15 мл) и ДМСО (1,5 мл) перемешивали и нагревали 90°С под азотом в течение 1 ч. После охлаждения раствор разбавили этилацетатом, промыли водой, высушили (№2§С4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировал ίη νасиο, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью эгилацетата и циклогексана с градиентом 0-40%, для получения трет-бутил (1аК§,7Ъ8К)-3-{(Е/2)-2-[5-фтор-2-(4метоксикарбонил-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-5-илсульфамоил)фенил]винил}-азетидин-1карбоксилата (0,508 г) в виде бесцветного смолянистого вещества.
ЖХМС (способ Е), время удерживания 4,47 (М-Н) 557.
Промежуточное соединение 186. трет-Бутил 3-((Е/2)-2-триметилстаннанилвинил)азетидин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил 3-((Е/2)-2-йодвинил)азетидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 187, 1,39 г), гексаметилдиолова (2,95 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,52 г) в безводном ТГФ (40 мл) перемешивали и нагревали при 50°С под азотом в течение 2 ч. После охлаждения смесь концентрировали ίη νасиο, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана, с градиентом 0-10%, для получения трет-бутил 3-((Е/2)-2-триметилстаннанилвинил)азетидин-1-карбоксилата (0,601 г) в виде бледно-желтого маслянистого вещества.
Ή ЯМР (СОС13) δ: 5,79-6,5 (2Н, т), 3,95 (2Н, т), 3,62 (2Н, т), 2,88-3,12 (1Н, т), 1,32 (9Н, 5), 0,0 (9Н, 5).
Промежуточное соединение 187. трет-Бутил 3-((Е/2)-2-йодвинил)азетидин-1-карбоксилат
УУ'7 1 о
Раствор трет-бутил 3-формилазетидин-1-карбоксилата (1,97 г) и йодоформа (8,37 г) в безводном ТГФ (25 мл) добавили к перемешанной суспензии безводного хлорида хрома (II) в безводном ТГФ (100 мл) под азотом, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученную смесь разбавили водой и этилацетатом, а органический слой высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали ίη νасиο, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана, с градиентом 0-15%, для получения трет-бутил 3-((Е/2)-2-йодвинил)азетидин-1-карбоксилата (2,01 г) в виде бледно-желтого маслянистого вещества.
Ή ЯМР (СВС13) δ: 6,71 (0,8Н, йй), 6,55 (0,2Н, ί), 6,33 (0,2Н, й), 6,18 (0,8Н, й), 4,20 (0,4Н, ί), 4,08 (1,6Н, ί), 3,76 (2Н, т), 3,45 (0,2Н, т), 3,19 (0,8Н, т), 1,44 (9Н, 5).
Промежуточное соединение 188. Метил (1аК§,7Ъ§К)-5-(2-{[((§)-1-этилпирролидин-3-карбонил)амино]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
НАТи (0,234 г) добавили к смеси (§)-1-этилпирролидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 189, 0,089 г) и ΝΜΜ (0,068 мл) в ДМФ (4 мл) и перемешивали смесь в течение 15 мин. Добавили метил (1аК§,7Ъ§К)-5-(2-аминометил-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат (Промежуточное соединение 102, 0,250 г) и перемешивали смесь в течение 20 ч. Смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли насыщенным раствором ΝηΕΟΟ^ высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 2 М аммиака в метаноле и ДХМ, с градиентом 015%, для получения метил (1аК§,7Ъ§К)-5-(2-{[((§)-1-этилпирролидин-3-карбонил)амино]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,190 г) в виде твер- 97 025526 дого вещества.
1Н ЯМР (СБС13) δ: 7,81 (1Н, άά), 7,46-7,38 (1Н, т), 7,30-7.,20 (3Н, т), 7,06-6,93 (2Н, т), 4,58 (2Н, ά), 4,32 (1Н, άά), 3,79 (1Н, άά), 3,76 (3Н, 5), 2,93-2,78 (3Н, т), 2,70-2,49 (4Н, т), 2,24-2,08 (1Н, т), 2,00-1,87 (2Н, т), 1,78-1,68 (1Н, т), 1,15 (3Н, ΐ), 1,06-0,98 (2Н, т).
Промежуточное соединение 189. (8)-1-Этилпирролидин-3-карбоновая кислота
Смесь бензил (8)-1-этилпирролидин-3-карбоксилата (промежуточное соединение 190, 0,563 г), 20% гидроксида палладия на углероде (0,056 г), этилацетата (9 мл) и 1М8 (1 мл) дегазировали и гидрогенировали в течение 4 ч. Катализатор удалили фильтрацией, промыли этилацетатом, а фильтрат концентрировали ίη уасио для получения (8)-1-этилпирролидин-3-карбоновой кислоты (0,318 г) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (СОС13) δ: 12,46-10,55 (1Н, Ьг 5), 3,84-3,57 (1Н, Ьг 5), 3,49-3,26 (1Н, Ьг 5), 3,26-2,93 (5Н, т), 2,50-2,33 (1Н, т), 2,28-2,11 (1Н, т), 1,35 (3Н, ΐ).
Промежуточное соединение 190. Бензил (8)-1-этилпирролидин-3-карбоксилат
О
Этилбромид (0,21 мл) добавили к смеси бензил (8)-пирролидин-3-карбоксилата трифторуксуснокислой соли (промежуточное соединение 191, 0,897 г), карбоната калия (0,971 г) и ДМФ (10 мл) при комнатной температуре и перемешивали смесь в течение 25 ч. Добавили дополнительное количество этилбромида (0,11 мл) и продолжали перемешивание в течение 24 ч. Добавили дополнительное количество этилбромида (0,05 мл) и продолжали перемешивание в течение 22 ч. Полученную смесь разбавили водой и экстрагировали диэтиловым эфиром, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (Ыа28О4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали ίη уасио для получения бензил (8)-1-этилпирролидин-3-карбоксилата (0,563 г).
1Н ЯМР (СПС13) δ: 7,38-7,30 (5Н, т), 5,13 (2Н, 5), 3,09 (1Н, т), 2,93 (1Н, ΐ), 2,76-2,66 (1Н, т), 2,63 (1Н, άά), 2,56-2,41 (3Н, т), 2,16-2,05 (2Н, т), 1,10 (3Н, ΐ).
Промежуточное соединение 191. Бензил (8)-пирролидин-3-карбоксилата трифторуксуснокислая соль
о
Трифторуксусную кислоту (2,5 мл) добавили к раствору бензил (8)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-карбоксилата (промежуточное соединение 192, 0,859 г) и ДХМ (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 4 ч, затем концентрировали ίη уасио. Остаток перегнали азеотропной перегонкой с толуолом, затем с этилацетатом для получения бензил (8)-пирролидин-3-карбоксилата трифторуксуснокислой соли (1 г).
1Н ЯМР (СОС13) δ: 7,41-7,29 (5Н, т), 5,16 (2Н, άά), 3,64-3,45 (2Н, т), 3,44-3,23 (3Н, т), 2,42-2,20 (2Н, т).
Промежуточное соединение 192. Бензил (8)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-карбоксилат
ΌΒυ (0,764 мл) добавили к смеси бензилбромида (0,61 мл), (8)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-карбоновой кислоты (1 г) в безводном толуоле (10 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь отфильтровали, а фильтрат концентрировали ίη уасио. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 0-35%, для получения бензил (8)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-карбоксилата (0,859 г).
1Н ЯМР (СОС13) δ: 7,39-7,29 (5Н, т), 5,14 (2Н, 5), 3,70-3,41 (3Н, т), 3,41-3,27 (1Н, т), 3,08 (1Н, т), 2,13 (2Н, ф, 1,45 (9Н, 5).
Промежуточное соединение 193. (К)-1-Этилпирролидин-3-иламин
Ацетилхлорид (15 мл) добавили к метанолу (120 мл) и перемешивали полученный раствор в тече- 98 025526 ние 20 мин. Затем добавили раствор трет-бутил ^((К)-1-этилпирролидин-3-ил)карбамата (промежуточное соединение 94, 8,4 г) в метаноле (30 мл) и перемешивали, и нагревали смесь при 80°С в течение ночи. После охлаждения смесь концентрировали под вакуумом, а остаток повторно растворили в метаноле (150 мл) и добавили карбонат калия (25,8 г). Смесь перемешивали и нагревали при 30°С в течение 30 ч. После охлаждения твердое вещество отфильтровали, а фильтрат дистиллировали, собрав продукт при 100°С, для получения (К)-1-этилпирролидин-3-иламина (2,10 г) в виде желтого маслянистого вещества, которое использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 194. (§)-1-Этилпирролидин-3-иламин
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 193 исходя из трет-бутил Ν-((δ)-1этилпирролидин-3-ил)карбамата (промежуточное соединение 82), и использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 195. Метил (1аК§,7Ь8К)-5-(2-{[((К)-1-этилпирролидин-3-карбонил)амино]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 188, исходя из метил (1аК§,7Ь8К)5-(2-аминометил-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 102) и (К)-1-этилпирролидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 196).
'Н ЯМР (СБС13) δ: 7,81 (1Н, йй), 7,43-7,34 (1Η, т), 7,30-7,20 (3Н, т), 7,05-6,93 (2Н, т), 4,59 (2Н, й), 4,32 (1Н, йй), 3,79 (1Η, йй), 3,76 (3Н, 8), 2,99-2,84 (3Н, т), 2,81-2,73 (1Н, т), 2,73-2,60 (3Н, т), 2,27-2,12 (1Н, т), 2,01-1,88 (2Н, т), 1,78-1,67 (1Η, т), 1,17 (3Н, 8), 1,08-0,98 (2Н, т).
Промежуточное соединение 196: (К)-1-Этилпирролидин-3-карбоновая кислота
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 189 исходя из бензил (К)-1этилпирролидин-3-карбоксилата (промежуточное соединение 197).
'II ЯМР (ϋϋΟ,) δ: 11,05-9,55 (1Η, Ьг 8), 3,71 (1Н, Ьг 8), 3,37 (1Η, Ьг 8), 3,27-2,94 (5Н, т), 2,49-2,32 (1Η, т), 2,29-2,13 (1Η, т), 1,35 (3Н, ΐ).
Промежуточное соединение 197. Бензил (К)-1-этилпирролидин-3-карбоксилат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 190, исходя из бензил (К)пирролидин-3-карбоксилата трифторуксуснокислой соли (промежуточное соединение 198).
'II ЯМР (СБС13) δ: 7,38-7,30 (5Н, т), 5,13 (2Н, 8), 3,09 (1Н, т), 2,93 (1Η, ΐ), 2,76-2,66 (1Η, т), 2,63 (1Η, йй), 2,52-2,42 (3Н, т), 2,16-2,06 (2Н, т), 1,11 (3Н, ΐ).
Промежуточное соединение 198. Бензил (К)-пирролидин-3-карбоксилата трифторуксуснокислая соль
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 191 исходя из бензил (К)-1-третбутоксикарбонилпирролидин-3-карбоксилата (промежуточное соединение 199).
'II ЯМР (СОС13) δ: 7,41-7,29 (5Н, т), 5,16 (2Н, йй), 3,64-3,45 (2Н, т), 3,42-3,23 (3Н, т), 2,41-2,20 (2Н, т).
Промежуточное соединение 199. Бензил (К)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-карбоксилат
- 99 025526
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 192 исходя из (К)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (СБС1з) δ: 7,42-7,29 (5Н, т), 5,15 (2Н, к), 3,72-3,42 (3Н, т), 3,42-3,26 (1Н, т), 3,08 (1Н,т),2,13(2Н,ф, 1,45 (9Н, к).
Промежуточное соединение 200. Метил (1аК8,7Ь8К)-5-{^[2-((2)-3-диэтиламино-2-метилпроп-1енил)-4-фторбензолсульфонил]^-(метоксикарбонил)амино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен4-карбоксилат
Метансульфоновый ангидрид (0,159 г) добавили к раствору метил (1аК8,7Ь8К)-5-{^[4-фтор-2-((2)3-гидрокси-2-метилпроп-1-енил)бензолсульфонил]^-(метоксикарбонил)амино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 201, 0,310 г) и Н'Н-диизопропил-'Ыэтиламина (0,118 г) в ДХМ (10 мл) и оставили смесь при комнатной температуре на 1 ч. Добавили диэтиламин (1 мл) и оставили раствор еще на 16 ч. Смесь промыли водой и отфильтровали через фазовый разделитель. Фильтрат концентрировали ш уасио, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ, с градиентом 0-8%, для получения метил (1аК8,7Ь8К)-5-{^[2-((2)-3диэтиламино-2-метилпроп-1 -енил)-4-фторбензол-сульфонил] -Ы-метокси-карбониламино}-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,268 г) в виде белого пенистого вещества.
ЖХМС (способ Е), время удерживания 2,79 (М+Н) 561.
Промежуточное соединение 201. Метил (1аК8,7Ь8К)-5-{4-[4-фтор-2-((2)-3-гидрокси-2-метилпроп1-енил)бензолсульфонил]-^(метоксикарбонил)амино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Концентрированную хлороводородную кислоту (1 мл) добавили к раствору метил (1аК8,7Ь8К)-5(Ν-{2-[(Ζ)-3 -(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-метилпроп-1 -енил] -4-фторбензолсульфонил] -Ν-метоксикарбониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 202, 0,385 г) в метаноле (20 мл) и оставили смесь при комнатной температуре на 45 мин. Раствор концентрировали ш уасио, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана, с градиентом 0-60%, для получения метил (1аК8,7Ь8К)-5-{^[4-фтор-2-(^)-3гидрокси-2-метилпроп-1 -енил)бензолсульфонил] -Ы-метоксикарбониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,314 г) в виде белого пенистого вещества.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 8,18 (1Н, бб), 7,35 (1Н, б), 7,11 (1Н, б!), 6,94 (1Н, б), 6,89 (1Н, б), 6,74 (1Н, к), 4.39 (1Н, б), 3,82-4,17 (3Н, т), 3,76 (1,5Н, к), 3,72 (1,5Н, к), 3,64 (3Н, к), 1,98 (4Н, т), 1,82 (1Н, ф, 1,14 (2Н, т).
Промежуточное соединение 202. Метил (1аК8,7Ь8К)-5-^-{2-[^)-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-метилпроп-1 -енил] -4-фторбензолсульфонил] -Ы-(метоксикарбонил)амино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Смесь метил (1аК8,7Ь8К)-5-[Ы-(2-бром-4-фторбензолсульфонил)-Н-(метоксикарбонил)амино]1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 65, 0,257 г), третбутил-диметил-^)-2-метил-3-трибутилстаннанилаллилокси)силана (0,475 г), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (0,023 г) и три-трет-бутилфосфония тетрафторбората (0,015 г) в диоксане (8 мл) и ДМСО (0,8 мл) перемешивали и нагревали при 90°С под азотом в течение 1 ч. Добавили дополнительное количество трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (0,023 г) и три-трет-бутилфосфония тетрафторбората (0,015 г) и продолжали нагревание еще 40 мин. После охлаждения смесь разбавили этилацетатом, промыли водой, высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали ш уасио, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана, с градиентом 0- 100 025526
20%, для получения метил (1аР8,7Ь8Р)-5-^-{2-^)-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-метилпроп-1енил]-4-фторбензолсульфонил]^-метоксикарбонил-амино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4карбоксилата (0,231 г) в виде бесцветного смолянистого вещества.
ЖХМС (способ Е), время удерживания 5,22 (М+№) 642.
Промежуточное соединение 203. 2-((Р)-1-Этилпирролидин-3-ил)этиламин
Алюмогидрид лития (1,0 г) частями добавили к перемешанному, охлажденному раствору 2-((8)-1этилпирролидин-3-ил)ацетонитрила (промежуточное соединение 204, 3,8 г) в ТГФ (20 мл) при 0°С. После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Осторожно добавили воду, затем добавили 15% водный раствор гидроксида натрия и дополнительное количество воды. Твердое вещество отфильтровали, а фильтрат упарили до сухости. Остаток растворили в ДХМ, высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости для получения 2-((Р)-1-этилпирролидин-3-ил)этиламина (2,0 г) в виде бесцветного маслянистого вещества, которое использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 204. 2-((8)-1-Этилпирролидин-3-ил)ацетонитрил /- 0Ν
Йодэтан (10,1 г) добавили к смеси 2-((8)-пирролидин-3-ил)ацетонитрила гидрохлорида (промежуточное соединение 205, 7,9 г) и карбоната калия (29,7 г) в ДМФ (30 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавили воду и экстрагировали смесь этилацетатом, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости для получения 2-((Е)-1-этилпирролидин-3-ил)ацетонитрила (3,8 г) в виде желтого маслянистого вещества, которое использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 205. 2-((8)-Пирролидин-3-ил)ацетонитрила гидрохлорид /—ΟΝ
N
Н НС1
Раствор трет-бутил (8)-3-цианометилпирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 206, 12,3 г) в метаноле (150 мл) и концентрированной хлороводородной кислоты (12 мл) перемешивали и нагревали при 50°С в течение ночи. После охлаждения смесь концентрировали под вакуумом для получения неочищенного 2-((8)-пирролидин-3-ил)ацетонитрила гидрохлорида (9,0 г) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 206. трет-Бутил (8)-3-цианометилпирролидин-1-карбоксилат /—ΟΝ
Смесь трет-бутил ((Р)-3-(4-метилбензолсульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 207, 22,3 г) и цианида натрия (6,13 г) в ДМСО (100 мл) перемешивали и нагревали при 100°С в течение 4 ч. После охлаждения добавили насыщенный водный раствор сульфата железа (II) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 8 ч. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и петролейного эфира (20%) для получения трет-бутил (8)-3-цианометилпирролидин-1-карбоксилата (12,3 г) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 207. трет-Бутил ((Р)-3-(4-метилбензолсульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 140 исходя из трет-бутил (Р)-3гидроксиметилпирролидин-1-карбоксилата и 4-метилбензолсульфонилхлорида, и использовали без до- 101 025526 полнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 208. 2-((8)-1-Этилпирролидин-3-ил)этиламин
ΝΗ,
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 203, исходя из 2-((К)-1-этилпирролидин-3-ил)ацетонитрила (промежуточное соединение 209), и использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 209. 2-((К)-1-Этилпирролидин-3-ил)ацетонитрил /—ΟΝ
Йодэтан (6,46 г) частями добавили к охлажденной смеси 2-((К)-пирролидин-3-ил)ацетонитрила (промежуточное соединение 210, 4,6 г) и карбоната калия (8,6 г) в ацетонитриле (30 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 3 ч при 0°С, затем концентрировали под вакуумом. Остаток разделили между водой и ДХМ. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили (Иа28О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости для получения 2-((К)-1-этилпирролидин-3-ил)ацетонитрила (2,1 г) в виде бесцветной жидкости, которую использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 210. 2-((К)-Пирролидин-3-ил)ацетонитрила гидрохлорид
-ΟΝ
N
Н НС1
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 205, исходя из трет-бутил (К)-3цианометилпирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 211), и использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 211. трет-Бутил (К)-3-цианометилпирролидин-1-карбоксилат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 206, исходя из трет-бутил ((8)-3(4-метилбензолсульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 212), и использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 212. трет-Бутил ((8)-3-(4-метилбензолсульфонилоксиметил)пирролидин-1 -карбоксилат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 140, исходя из трет-бутил (8)-3гидроксиметилпирролидин-1-карбоксилата и 4-метилбензолсульфонилхлорида, и использовали без дополнительного определения характеристик.
Промежуточное соединение 213. Метил (1аК,7Ь8)-5-[2-((8)-1-этшширролидин-3-илоксиметил)-4фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Раствор трет-бутил (8)-3-[(1аК,7Ь8)-5-фтор-2-(4-метоксикарбонил-1,1а,2,7Ь-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-5-илсульфамоил)бензилокси]пирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 214,
- 102 025526
0,284 г) в трифторуксусной кислоте (4 мл) и ДХМ (4 мл) оставили при комнатной температуре на 30 мин. Смесь упарили ίη уасио, а остаток перегнали азеотропной перегонкой с толуолом. Остаток растворили в ДХМ (4 мл) и добавили ацетальдегид (0,044 г), затем триацетоксиборгидрид натрия (0,212 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор разбавили ДХМ и 1 М раствором гидроксида натрия, а органический слой высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили ίη уасио, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и ДХМ, с градиентом 0-20%, для получения метил (1аК,7Ь8)-5-[2-((8)-1-этилпирролидин-3-илоксиметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,221 г) в виде белого пенистого вещества.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 7,76 (1Н, άά), 7,32 (1Н, άά), 7,16 (1Н, ά), 6,94 (1Н, άΐ), 6,87 (1Н, ά), 4,86 (1Н, ά), 4,68 (1Н, ά), 4,32 (1Н, ά), 4,19 (1Н, т), 3,79 (1Н, ά), 3,73 (3Н, 5), 3,13 (1Н, ά), 2,92 (1Н, μ), 2,35-2,75 (4Н, т), 2,10 (2Н, т), 1,92 (1Н, т), 1,72 (1Н, т), 1,14 (3Н, ΐ), 1,03 (2Н, т).
Промежуточное соединение 214. трет-Бутил (8)-3-[(1аК,7Ь8)-5-фтор-2-(4-метоксикарбонил1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-5-илсульфамоил)бензилокси]пирролидин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил (8)-3-(2-хлорсульфонил-5-фторбензилокси)пирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 215, 0,295 г) в ДХМ (2 мл) добавили к раствору метил (1аК,7Ь8)-5-амино1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 42А, 0,11 г) в ДХМ (2 мл) и оставили смесь при комнатной температуре на 5 дней. Смесь разбавили ДХМ, промыли 1 М хлороводородной кислотой и отфильтровали через фазовый разделитель. Фильтрат концентрировал ίη уасио, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 0-30%, для получения трет-бутил (8)-3-[5-фтор-2-((1аК,7Ь8)-4-метоксикарбонил-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклопропа-[с]хромен-5-илсульфамоил)бензилокси]пирролидин-1-карбоксилата (0,288 г) в виде белого пенистого вещества.
Ή ЯМР (СПС13) δ. 8,86 (1Н, Ьг, 5), 7,76 (1Н, άά), 7,41 (1Н, άά), 7,25 (1Н, ά), 7,07 (1Н, ά), 6,95 (1Н, άΐ), 4,69-4,91 (2Н, Ьг, μ), 4,32 (1Н, ά), 4,19 (1Н, т), 3,77 (1Н, ά), 3,71 (3Н, 5), 3,49 (4Н, Ьг, т), 1,89-2,18 (3Н, т). 1,73 (1Н, т), 1,47 (9Н, 5), 1,00 (2Н, т).
Промежуточное соединение 215. трет-Бутил (8)-3-(2-хлорсульфонил-5-фторбензилокси)пирролидин-1 -карбоксилат
н-Бутиллитий (1,6 М в гексанах 3,3 мл) добавили к раствору трет-бутил (8)-3-(2-бром-5-фторбензилокси)пирролидин-1-карбоксилата (Промежуточное соединение 216, 1,87 г) в безводном ТГФ (20 мл) при -78°С под атмосферой азота и перемешивали смесь в течение 30 мин. Через полученный раствор пропускали диоксид серы в течение 30 мин, затем охлаждающую баню убрали, а смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Раствор упарили ίη уасио, а остаток растворили в ДХМ (20 мл) и добавили Ν-хлорсукцинимид (0,668 г). Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем разбавили эфиром и водой. Органический слой высушили (М§8О4) и отфильтровали, а фильтрат упарили ίη уасио. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 0-25%, для получения трет-бутил (8)-3-(2-хлорсульфонил-5-фторбензилокси)пирролидин-1-карбоксилата (1,01 г) в виде бесцветного, вязкого маслянистого вещества.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 8,09 (1Н, άά), 7,58 (1Н, άά), 7,18 (1Н, άΐ), 4,98 (2Н, μ), 4,28 (1Н, т), 3,40-3,61 (4Н, т), 1,92-2,20 (2Н, т), 1,47 (9Н, 5).
Промежуточное соединение 216. трет-Бутил (8)-3-(2-бром-5-фторбензилокси)пирролидин-1-карбоксилат
- 103 025526
Гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0,24 г) добавили к перемешанному раствору трет-бутил (δ)3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (0,935 г) в ТГФ (15 мл) и перемешивали смесь в течение 5 мин. Добавили 2-бром-5-фторбензилбромид (1,608 г) и продолжали перемешивание в течение 20 ч. Полученную суспензию отфильтровали, а фильтрат упарили до сухости. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 0-15%, для получения трет-бутил ^)-3-(2-бром-5-фторбензилокси)пирролидин-1-карбоксилата (1,88 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή ЯМР (СВС13) δ: 7,46 (1Η, йй), 7,22 (1Н, йй), 6,88 (1Н, й1), 4,52 (2Н, 5), 4,19 (1Η, т), 3,40-3,65 (4Н, Ъг, т), 1,91-2,18 (2Н, т), 1,49 (9Н, 5).
Промежуточное соединение 217. Метил (1аК,7Ъδ)-5-[2-((К)-1-этилпирролидин-3-илоксиметил)-4фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 213, исходя из трет-бутил (К)-3[(1аК,7Ъδ)-5-фтор-2-(4-метоксикарбонил-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-5-илсульфамоил)бензилокси]пирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 218).
Ή ЯМР (ϋϋΟ,) δ: 7,76 (1Н, йй), 7,32 (1Η, йй), 7,17 (1Н, й), 6,95 (1Η, й1), 6,88 (1Н, й), 4,85 (1Η, й), 4,68 (1Н, й), 4,32 (1Н, й), 4,18 (1Η, т), 3,81 (1Н, й), 3,72 (3Н, 5), 3,11 (1Η, й), 2,92 (1Η, ф, 2,25-2,75 (4Н, т), 2,09 (2Н, т), 1,91 (1Н, т), 1,72 (1Н, т), 1,14 (3Η, 1), 1,03 (2Н, т).
Промежуточное соединение 218. трет-Бутил (К)-3-[(1аК,7Ъδ)-5-фтор-2-(4-метоксикарбонил1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-5-илсульфамоил)бензилокси]пирролидин-1-карбоксилат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 214, исходя из трет-бутил (К)-3(2-хлорсульфонил-5-фторбензилокси)пирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 219) и метил (1аК,7Ъδ)-5-амино-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 42А).
Ή ЯМР (ϋϋΟ,) δ: 8,86 (1Н, Ъг, 5), 7,76 (1Η, йй), 7,41 (1Η, йй), 7,25 (1Н, й), 7,07 (1Η, й), 6,95 (1Н, й1), 4,78 (2Н, Ъг, 5), 4,32 (1Η, й), 4,19 (1Η, т), 3,77 (1Η, й), 3,71 (3Η, 5), 3,49 (4Η, Ъг, т), 1,89-2,18 (3Η, т), 1,73 (1Η, т), 1,47 (9Η, 5), 1,00 (2Η, т).
Промежуточное соединение 219. трет-Бутил (К)-3-(2-хлорсульфонил-5-фторбензилокси)пирролидин-1 -карбоксилат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 215, исходя из трет-бутил (К)-3(2-бром-5-фторбензилокси)пирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 220).
- 104 025526 1Н ЯМР (ϋϋϋΕ) δ: 8,10 (1Н, άά), 7,58 (1Н, άά), 7,17 (1Н, άί), 4,99 (2Н, φ, 4,28 (1Н, т), 3,40-3,61 (4Н, т), 1,92-2,20 (2Н, т), 1,48 (9Н, в).
Промежуточное соединение 220. трет-Бутил (К)-3-(2-бром-5-фторбензилокси)пирролидин-1-карбоксилат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 216, исходя из трет-бутил (К)-3гидрокси-пирролидин-1-карбоксилата.
1Н ЯМР (ϋϋϋΕ) δ: 7,46 (1Н, άά), 7,22 (1Н, άά), 6,88 (1Н, άί), 4,52 (2Н, в), 4,19 (1Н, т), 3,40-3,65 (4Н, Ьг, т), 1,91-2,18 (2Н, т), 1,49 (9Н, в).
Промежуточное соединение 221. Метил (1аК,7Ь8)-5-[2-(1-этилпиперидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
2-(1-Этилпиперидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфонилхлорид (промежуточное соединение 222, 0,21 г) добавили к раствору метил (1аК,7Ь8)-5-амино-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[2,3-с]хромен-4карбоксилата (промежуточное соединение 42А, 0,290 г) в ДХМ (10 мл) и пиридине (2 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь упарили до сухости, а остаток разделили между ДХМ и водой. Органический слой высушили (Ыа2804), отфильтровали, а фильтрат концентрировали ίη уасио. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 2 М аммиака в метаноле и ДХМ, с градиентом 0-15%, для получения метил (1аК,7Ь8)-5-[2-(1-этилпиперидин-3илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,071 г).
1Н ЯМР (ϋϋϋΕ) δ: 7,95-7,88 (1Н, т), 7,21-7,15 (1Н, т), 7,03-6,86 (3Н, т), 4,31 (1Н, ά), 3,81-3,73 (4Н, т), 2,89-2,63 (4Н, т), 2,39-2,28 (2Н, т), 2,09-2,08-1,95 (1Н, т), 1,94-1,44 (8Н, т), 1,06-0,94 (6Н, т).
Промежуточное соединение 222. 2-(1-Этилпиперидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфонилхлорид
Раствор 1-этил-3-(3-фторбензил)пиперидина (промежуточное соединение 223, 0,214 г) в ДХЭ (1 мл) добавили к хлорсульфоновой кислоте (2 мл) при 0°С. Смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Смесь по каплям добавили к смеси льда и насыщенного солевого раствора и экстрагировали ДХМ. Органический слой высушили (Ν;·ι2804) и отфильтровали, а фильтрат упарили до сухости для получения 2-(1-этилпиперидин-4-илметил)-4-фторбензолсульфонилхлорида (0,44 г) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (ϋϋϋΕ) δ: 8,17-8,11 (1Н, т), 7,43-7,37 (1Н, т), 7,19-7,12 (1Н, т), 3,62-3,52 (1Н, т), 3,423,32 (1Н, т), 3,16 (2Н, ά), 3,11-2,92 (3Н, т), 2,64-2,29 (3Н, т), 1,91 (2Н, ά), 1,43 (3Н, ί), 1,39-1,23 (1Н, т).
Промежуточное соединение 223. 1-Этил-3-(3-фторбензил)пиперидин
Ί
,.Ν.
Раствор алюмогидрида лития (2 М в ТГФ, 2,8 мл) по каплям добавили к раствору 1-[3-(3фторбензил)пиперидин-1-ил]этанона (промежуточное соединение 224, 0,66 г) в безводном ТГФ (20 мл) при 0°С под аргоном. Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Смесь повторно охладили до 0°С и добавили воду. Смесь
- 105 025526 экстрагировали эфиром, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости для получения 1-этил-3-(3-фторбензил)пиперидина (0,535 г).
'II ЯМР (ϋϋΟ,) δ: 7,25-7,17 (1Н, т), 6,95-6,80 (3Н, т), 2,92-2,73 (2Н, т), 2,58-2,42 (2Н, т). 2,422,26 (2Н, т), 1,96-1,76 (2Н, т), 1,74-1,48 (4Н, т), 1,04 (3Н, !), 1,00-0,84 (1Н, т).
Промежуточное соединение 224. 1-[3-(3-Фторбензил)пиперидин-1-ил]этанон
Смесь 1-{3-[1-(3-фторфенил)метилиден]пиперидин-1-ил}этанона (промежуточное соединение 225, 0,7 г), гидроксида палладия (20% на углероде, 0,07 г) в этилацетате (20 мл) и ΙΜ8 (1 мл) дегазировали азотом/продуванием вакуумом. Смесь перемешивали под атмосферой водорода в течение 21,5 ч. Смесь отфильтровали, а фильтрат упарили до сухости для получения 1-[3-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил]этанона (0,66 г).
'Н ЯМР (СВС13) δ: 7,31-7,17 (1Н, т), 6,97-6,80 (3Н, т), 4,52-4,43 (0,5Н, т), 4,41-4,31 (0,5Н, т), 3,763,65 (0,5Н, т), 3,65-3,55 (0,5Н, т), 3,07-2,95 (0,5Н, т), 2,82-2,62 (1,5Н, т), 2,60-2,49 (1Н, т), 2,45-2,33 (1Н, т), 2,08 (1,5Н, к), 1,95 (1,5Н, к), 1,83-1,63 (3Н, т), 1,50-1,32 (1Н, т), 1,29-1,09 (1Н, т).
Промежуточное соединение 225. 1-{3-[1-(3-Фторфенил)метилиден]пиперидин-1-ил}этанон
Ацетилхлорид (0,515 мл) добавили к смеси 3-[1-(3-фторфенил)метилиден]пиперидина гидрохлорида (Промежуточное соединение 226, 1,5 г) и ^^ди-изопропил-^этиламина (2,52 мл) в безводном ТГФ (50 мл) при 0°С под азотом. Смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Смесь разбавили водой (100 мл) и экстрагировали эфиром, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (№28О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 75-100%, для получения 1-{3-[1-(3-фторфенил)-метилиден]пиперидин-1-ил]этанона (1,38 г).
'II ЯМР (СВС13) δ: 7,37-7,21 (1Н, т), 7,04-6,82 (3Н, т), 6,48-6,26 (1Н, 4к), 4,39-4,00 (2Н, т). 3,723,48 (2Н, т), 2,61-2,41 (2Н, т), 2,18-2,02 (3Н, 4к), 1,83-1,61 (2Н, т).
Промежуточное соединение 226. 3-[1-(3-Фторфенил)метилиден]пиперидина гидрохлорид
Раствор НС1 в диоксане (4 М, 30 мл) добавили к раствору трет-бутил 3-[1-(3-фторфенил)метилиден]пиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 227, 2,38 г) в эфире (30 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь концентрировали ίη νасио, а остаток обработали эфиром. Твердое вещество собрали фильтрацией, промыли эфиром и высушили под вакуумом для получения 3-[1-(3-фторфенил)метилиден]пиперидина гидрохлорида (1,64 г).
'Н ЯМР (СБС13), соотношение Е и Ζ изомеров 3:2, δ: 9,34 (2Н, Ъг к), 7,48-7,37 (1Н, т), 7,22-7,00 (3Н, т), 6,59 (1Н, к), 3,78-3,68 (2Н, т), 3,13 (2Н, т), 2,52 (1,2Н, т), 2,43 (0,8Н, т), 1,84 (1,2Н, т), 1,76 (0,8Н, т).
Промежуточное соединение 227. трет-Бутил 3-[1-(3-фторфенил)метилиден]пиперидин-1-карбоксилат
(3-Фторбензил)трифенилфосфония бромид (промежуточное соединение 228, 5,3 г) частями добавили к раствору трет-бутоксида натрия (1,06 г) в безводном ТГФ (20 мл) при комнатной температуре и перемешивали смесь в течение 30 мин. По каплям добавили раствор трет-бутил 3-оксопиперидин-1- 106 025526 карбоксилата (2 г) в безводном ТГФ (10 мл) при комнатной температуре и перемешивали смесь в течение 24 ч. Смесь разбавили водой (100 мл) и экстрагировали эфиром (100 мл), промыли насыщенным солевым раствором, высушили (Ν;·ι2δ0ά и отфильтровали. Фильтрат концентрировали ίη уасио, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 0-20%, для получения трет-бутил 3-[1-(3-фторфенил)метилиден]пиперидин-1-карбоксилата (1,42 г).
Ή ЯМР (СПС13), соотношение Е и Ζ изомеров 3:2, δ: 7,33-7,21 (1Н, т), 7,05-6,85 (3Н, т), 6,37 (0,6Н, к), 6,28 (0,4Н, к), 4,16 (0,8Н, к), 4,00 (1,2Н, к), 3,50 (2Н, ΐ), 2,50 (1,2Н, т), 2,39 (0,8Н, т), 1,72 (0,8Н, т), 1,62 (1,2Н, т), 1,48 (5,4Н, к), 1,34 (3,6Н, Ьг к).
Промежуточное соединение 228. (3-Фторбензил)трифенилфосфония бромид
Смесь 3-фторбензилбромида (5 г) и трифенилфосфина (6,94 г) в толуоле (50 мл) нагревали с дефлегматором в течение 3 ч. После охлаждения твердое вещество собрали фильтрацией, промыли толуолом и высушили под вакуумом при 50°С для получения (3-фторбензил)трифенилфосфония бромида (10,1 г).
Ή ЯМР (ДМСО-άά δ: 7,96-7,87 (3Н, т), 7,81-7,64 (12Н, т), 7,35-7,26 (1Н, т), 7,20-7,11 (1Н, т), 6,88-6,82 (1Н, т), 6,78-6,70 (1Н, т), 5,21 (2Н, ά).
Промежуточное соединение 229. Метил (1аК,7Ьδ)-5-{2-[2-((К)-1-этилпирролидин-2-ил)этил]-4фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 95, исходя из 2-[2-((К)-1этилпирролидин-2-ил)-э1ил]-4-фторбензолсульфонилхлорида (промежуточное соединение 230) и метил (1аР,7Ьδ)-5-амино-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 42А).
ЖХМС (способ А), время удерживания 2,30 (М+Н) 503.
Промежуточное соединение 230. 2-[2-((К)-1-Этилпирролицин-2-ил)этил]-4-фторбензолсульфонилхлорид
Получили по такому же способу, как промежуточное соединение 96, исходя из (К)-1-этил-2-[2-(3фторфенил)этил]пирролидина (промежуточное соединение 231).
Ή ЯМР (ϋϋΟ,) δ: 8,11 (1Н, άά), 7,42 (1Н, άά), 7,14 (1Н, ΐ), 3,93 (1Н, т), 3,46-3,21 (2Н, т), 3,13 (1Н, т), 2,91 (2Н, т), 2,43 (2Н, т), 2,32 (2Н, т), 2,11 (3Н, т), 1,50 (3Н, ΐ).
Промежуточное соединение 231. (К)-1-Этил-2-[2-(3-фторфенил)этил]пирролидин
Раствор 1-{(К)-2-[2-(3-фторфенил)этил]пирролидин-1-ил}этанона (промежуточное соединение 232, 0,48 г) в ТГФ (20 мл) охладили до 0°С и обработали раствором алюмогидрида лития (2 М В ТГФ, 3,6 мл) под атмосферой азота. Полученную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры, зачем нагревали до 60°С в течение ночи. Смесь охладили до 0°С и обработали водой (0,35 мл), 4 н. раствором гидроксида натрия (0,35 мл) и дополнительным количеством воды (0,9 мл). К суспензии добавили порошок бисульфата натрия и отфильтровали взвесь через Целит, а фильтрат упарили до сухости для получения (К)-1-этил-2-[2-(3-фторфенил)этил]пирролидина (0,41 г) в виде маслянистого вещества.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 7,22 (1Н, т), 6,96 (1Н, ά), 6,87 (2Н, т). 3,18 (1Н, άά), 2,87 (1Н, т), 2,69 (1Н, т), 2,55 (1Н, т), 2,20 (1Н, άφ, 2,12-1,91 (4Н, т), 1,75 (2Н, т), 1,54 (2Н, т), 1,10 (3Н, ΐ). 11\МК 205205.
Промежуточное соединение 232. 1-{(К)-2-[2-(3-Фторфенил)этил]пирролидин-1-ил)этанон
- 107 025526
Ацетилхлорид (0,29 мл) добавили к раствору Ы,М-диизопропил-Н-этиламина (0,71 мл) и (К)-2-[2-(3фторфенил)этил]-пирролидина (промежуточное соединение 233, 0,39 г) в ДХМ (30 мл) и перемешивали смесь в течение 1,5 ч. Смесь промыли 1 М НС1, высушили (Мд§О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости для получения 1-{(К)-2-[2-(3-фторфенил)этил]пирролидин-1-ил}этанона (0,48 г) в виде маслянистого вещества.
Ή ЯМР (б6-ДМСО, 80°С) δ: 7,28 (1Н, μ), 7,02 (2Н, !), 6,92 (1Н, !), 3,93 (1Н, Ьг 5), 3,41 (2Н, т), 2,60 (2Н, т), 2,05-1,54 (6Н, т), 1,90 (3Н, !).
Промежуточное соединение 233. (К)-2-[2-(3-Фторфенил)этил]пирролидин
Трифторуксусную кислоту (5 мл) добавили к раствору трет-бутил (К)-2-[2-(3-фторфенил)этил]пирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 234, 0,55 г) в ДХМ (5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь упарили до сухости, а остаток растворили в небольшом количестве метанола и загрузили на 20 г картридж 8СХ-2 §РЕ, промыли метанолом, затем элюировали 2 М аммиака в метаноле для получения (К)-2-[2-(3-фторфенил)этил]пирролидина (0,39 г).
Ή ЯМР (СВС13) δ: 7,23 (1Н, μ), 6,97 (1Н, б), 6,88 (2Н, т), 2,99 (2Н, т), 2,85 (1Н, т), 2,69 (2Н, т), 1,91 (1Н, т), 1,75 (3Н, т), 1,61 (1Н, Ьг 5), 1,28 (1Н, т).
Промежуточное соединение 234. трет-Бутил (К)-2-[2-(3-фторфенил)этил]пирролидин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил (8)-2-(3-фторфенилэтинил)пирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 235, 1,26 г) в ГМ§ (70 мл) осторожно добавили к 20% палладию на углерода (0,6 г) под атмосферой диоксида углерода. Смесь дегазировали под вакуумом и поместили под атмосферу водорода. Этот прием повторили три раза, затем смесь перемешивали под атмосферой водорода в течение 18 ч. Смесь отфильтровали через Целит, а фильтрат упарили до сухости. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ и пентана с градиентом 0-100%, для получения трет-бутил (К)-2-[2-(3-фторфенил)этил]пирролидин-1-карбоксилата (0,55 г) в виде маслянистого вещества.
Ή ЯМР (СВС13) δ: 7,21 (1Н, Ьг т), 6,99-6,81 (3Н, Ьг т), 3,80 (1Н, Ьг б), 3,37 (2Н, Ьг б), 2,61 (2Н, Ьг т), 1,97 (2Н, Ьг т), 1,83 (2Н, т), 1,65 (2Н, Ьг т), 1,45 (9Н, 5).
Промежуточное соединение 235. трет-Бутил (8)-2-(3-фторфенилэтинил)пирролидин-1-карбоксилат
Суспензию 3-фторбромбензола (0,62 мл), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (0,276 г), тритрет-бутилфосфония тетрафторбората (0,165 г) и трет-бутил (8)-2-трибутил-станнанилэтинилпирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 236, 2,94 г) в безводном толуоле (40 мл) дегазировали под азотом и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ и пентана с градиентом 0-100%, для получения трет-бутил (8)-2-(3-фтор-фенилэтинил)пирролидин-1-карбоксилата (1,26 г) в виде маслянистого вещества.
Ή ЯМР (СБС13) δ: 7,25 (1Н, т), 7,16 (1Н, Ьг б), 7,08 (1Н, Ьг б), 6,99 (1Н, Ьг !), 4,69 (1Н, Ьг б), 3,51 (1Н, Ьг 5), 3,37 (1Н, Ьг 5), 2,11 (3Н, Ьг т), 1,94 (1Н, Ьг 5), 1,49 (9Н, 5).
Промежуточное соединение 236. трет-Бутил (8)-2-трибутилстаннанилэтинилпирролидин-1-карбоксилат
- 108 025526
н-Бутиллитий (2,5 М раствор в гексанах, 11 мл) по каплям добавили к охлажденному раствору третбутил ^)-2-этинилпирролидин-1-карбоксилата (полученного в соответствии с публикацией А Раи1 с1 а1., Τеί^аЬеά^оη, 2006, 62, 8919, 4,49 г) в сухом ТГФ (230 мл) под атмосферой азота, поддерживая температуру ниже -65°С. После завершения добавления смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин, затем оставили нагреваться до 0°С и перемешивали в течение 2,5 ч. По каплям добавили трибутилолова хлорид (7,7 мл) за пять минут, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь охладили до 0°С и добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия, поддерживая температуру ниже 15°С Слои разделили, а водный слой экстрагировали этилацетатом, промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, высушили (М^О4) и отфильтровали. Фильтрат упарили до сухости, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя смесью пентана и этилацетата с градиентом 0-7,5%, для получения трет-бутил ^)-2-трибутилстаннанилэтинилпирролидин-1-карбоксилата (0,39 г) в виде маслянистого вещества.
Ή ЯМР (СВС13) δ: 4,41 (1Н, Ьг 5), 3,45 (1Η, Ьг т), 3,28 (1Н, Ьг 5), 2,03 (3Н, Ьг т), 1,86 (1Η, Ьг 5), 1,54 (6Н, т), 1,48 (9Н, 5), 1,33 (6Н, ф, 0,95 (6Н, ί), 0,90 (9Н, ί).
Биологический пример
Соединения испытали на их способность ингибировать активность рекомбинантной ΜеίАΡ2 человека, используя следующий анализ.
Рекомбинантную ΜеίАΡ2 человека, экспрессированную в клетках δΓ9 с последующей аффинной очисткой и обработкой ЭДТК для удаления катиона эндогенного активного сайта, диализировали против МпС12 для получения марганцевого фермента, использованного в анализе. Анализ выполняли в течение 30 мин при 25°С в 50 мМ буфере ΗΕΡΕδ, содержащем 100 мМ №С1, рН 7,5, в присутствии 0,75 мМ метионин-аланин-серинового (ΜАδ) субстрата и 50 мкг/мл аминокислотной оксидазы с использованием разбавления очищенного ΜеίАΡ2, дающего > 3-кратное отношение сигнала:шума. Расщепление субстрата под действием ΜеίАΡ2 и окисление свободного метионина аминокислотной оксидазой обнаруживали и количественно измеряли при помощи флуоресценции, вызванной реагентом красный Атр1ех (10ацетил-3,7-дигидроксифеноксазин), в комбинации с пероксидазой хрена, которая обнаруживает Н2О2, высвобождаемый на стадии окисления. Флуоресцентный сигнал обнаруживали при помощи многолуночного флуориметра. Перед добавлением в анатилический буфер соединения разбавили в ДМСО, конечная концентрация ДМСО в анализе составила 1%. 1С50 определили как концентрацию, при которой данное соединение достигает 50% от контрольного ингибирования. Значения 1С50 рассчитали при помощи пакета программного обеспечения ХЬГЪ (версия 2.0.5).
Соединения настоящего изобретения показали активность в анализе этого примера, указанную в следующей таблице, где А представляет собой < 0,05 мкМ, В представляет собой 1С50 от 0,05 до 0,5 мкМ, и С представляет собой 1С50 > 0,5 мкМ.
Название соединения Активность
Цис-(ЗаК8,9ЬК8)-7-(Бензолсульфониламино)-1>За,4,9Ьтетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновая кислота В
Цис-(ЗаК8,9ЬК8)-7-[2-(3-диэтиламинопропил)-4- фторбензолсульфонил-амино}-1,За,4,9Ъ-тетрагидро-2Н- фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновая кислота В
Цис-(ЗаК8,9Ьк8)-7-[2-(3-{Пирролидин-1-ил}пропил)-4- фторбензол-сульфониламино]-1,За,4,9Ъ-тетрагидро-2Н- фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновая кислота А
Цис-(ЗаК5,9ЬКЗ)-7-[2-((2)*3-диэтиламинопроп-1 -енил)-4- фтор-бензолсульфониламино]-1,За,4,9Ь-тетрагидро-2Н- фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновая кислота А
Первый элюированный энантиомер цис-(ЗаК8,9ЬК.8)-7-[2- ((2)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фтор- бензолсульфониламино]-1,За,4,9Ь-тетрагидро*2Н-фуро[2,3- с]хромен-6-карбоновой кислоты А
Второй элюированный энантиомер цис-(ЗаК8,9ЬК.8)-7-[2- ((2)'3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фтор- 6ензолсульфониламино]-1,За,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3с]хромен-6-карбоновой кислоты В
7-[2“((2)-3-диэтиламинопроп-1-енил)“4- А
- 109 025526
фторбензолсульфонил-амино]-1,2-дигидрофуро[2,3- с]хинолин-6-карбоновой кислоты формиатная соль
7-(Бензолсульфониламино))-1,2-дигидрофуро[2,3-с]хинолин- 6-карбоновой кислоты формиатная соль А
Цис-(ЗаК.5,9ЪК.5)-7-[2-((2)-3-диэтиламинопроп-1-енил}-4- фторбензолсульфониламино]- ,2,За,4,5,9Ь- гексагидрофуро[2,3-с]хинолин-6-карбоновая кислота А
5-[2-((2)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4- фторбензолсульфонил-амино]-1,1 а,2,7Ь- тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кисло га А
(1аЗ,7ЬК) 5-[2-((2)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4- фторбензолсульфонил-амино]-1,1а,2,7Ь- тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота В
(1аК,7Ь8) 5-[2-((7)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4- фторбензолсульфонил-амино]-1,1 а,2,7Ь- тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота А
(1аК.8,7Ь8К)-5-[2-((2)-3 -диэтиламинопроп-1-енил)-4- фторбензолсульфониламино]-7Ь-метил-1.1 а,2,7Ь- тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота А
(1аК.8,7Ь8К)-5-[2-((Е)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4- фторбензолсульфониламино]-7Ь-метил-1,1а,2,7Ь- тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота В
Цис-(ЗаК8,9ЬК8)-7-[2-(4-диметиламино-бутиламино)- бензолсульфониламино]-1,За,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3- с]хромен-6-карбоновая кислота В
(1аК,7Ь8)-5-[2-(3-диэтиламинопропил)-4- фторбензолсульфонил-амино]-1,1 а,2,7Ь- тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота А
('1аК8.7Ь8К)-5-[2-(Ш-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4фторбензол-сульфониламино]-1,1 -дифтор-1,1 а,2,7Ь- тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота А
Первый элюированный энантиомер (1аЯ8,7Ь8К.)-5-[2-((2)-3- диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензол-сульфониламино]- 1,1 -дифтор-1,1 а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4- В
карбоновой кислоты
Второй элюированный энантиомер (1аКЗ,7Ь8К)-5-12-((7)-3- диэтиламинопроп-Пенил )-4-фторбензол-сульфониламино]1,1 -дифтор-1,1 а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4- карбоновой кислоты А
(1аК.З,7Ь5К)-5-[2((2)-3-Этиламинопроп-1-енил)-4-фтор- бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа- [с]хромен-4-карбоновая кислота А
Первый элюированный энантиомер (1аК8,7Ь8К)-5-[2((2)-3- этиламинопроп-1 -енил)-4-фторбензолсульфониламино]- 1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой А
кислоты
Второй элюированный энантиомер (1аКЗ,7ЬЗК)-5-[2((/)-3- этиламинопроп-1-енил)-4-фторбензол-сульфониламино]- 1,1 а,2,7Ь-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоновой В
кислоты
(1аК8,7Ь8К.)-5-{2[(7)-3-(Пирролидин-1-ил)проп-1-енил]-4фторбензолсульфониламино}- , 1 а,2,7Ь-тетрагидро- циклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота А
Первый элюированный энантиомер (1аК8,7Ь8К)-5-{2[(7)-3- (пирролидин-1 -ил)проп-1 -енил]-4- фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидро- циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты В
Второй элюированный энантиомер (1аК8,7Ъ5К)-5-[2[(£)-3- (пирролидин-1 -ил)проп-1 -енил]-4- фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидро- циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты В
(1аК8,7Ь8К)-5-[2-(3-диметиламинопропиламино)бензолсульфониламино]-1,1 а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с] чромен- 4-карбоновая кислота А
Первый элюированный энантиомер (1аК8,7Ь8К)-5-[2-(3- диметиламинопропиламино)бензол-сульфониламино |- 1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой С
кислоты
- 110 025526
Второй элюированный энантиомер (1 аКЗ,7Ь8К)- 5-[2-(3- диметиламинопропиламино)бензол-сульфониламино]- 1,1 а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой А
кислоты
(1аК.З,7ЪЗК)-5-[2-(4-диметиламинобутиламино)бензол- сульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен- 4-карбоновая кислота А
Первый элюированный энантиомер (1 аКЗ,7Ь8К )-5-(2-(4- диметиламинобутиламино)бензол-сульфониламино]- 1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой В
кислоты
Второй элюированный энантиомер (1 аКЗ,7Ь8К.)-5-(2-(4- диметиламинобутиламино)бензол-сульфониламино]- 1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой А
кислоты
(1аК8,7ЬЗК)-5-[2-(5-диметиламинопентиламино)бензол- сульфониламино]-1,1 а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа(с]хромен- 4-карбоновая кислота А
(1 аК.8,7Ь8К)-5- {2 [(2)-3-(пропан-2-ил)аминопроп-1 -ен ил]-4- фторбензол-сульфониламино}-1,1 а,2,7Ь- тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота В
(1аК8,7Ь8К)-5-(2[(2)-3-((3)-3-гидроксипирролидин-1- ил)аминопроп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}· 1,1а.2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая В
кислота
(1аК8,7Ь8К)-5-{2[(2)-3-((К)-3-Гидроксипирролидин-1 - ил)аминопроп-1-енил]-4-фторбензол-сульфониламино] - 1,1а,2,7Ь-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоновая В
кислота
(1аКЗ,7ЪЗК)-5-[2((2)-4-диэтиламинобут-1-енил)-4фторбензолсульфонил-амино]-1,1 а,2,7Ь- тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота А
Первый элюированный энантиомер (1аК8,7Ь8К)-5-[2((2)-4- диэтиламинобут-1 -енил)-4-фторбензолсульфонил-амино]- В
1,1 а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа(с]хромен-4-карбоновой
кислоты
Второй элюированный энантиомер (1аКЗ,7ЪЗК)-5-[2((2)-4- диэтиламинобут-1 -енил)-4-фторбензолсульфонил-амино]- 1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой В
кислоты
(1аКЗ,7ЪЗК)-5-{2-[2-(4-Этилгшперазин-1-ил)-этил]-4· фторбензолсульфониламино} - , 1 а,2,7Ь- тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота В
(1аК.8,7Ь8К.)-5-(2[(2)-3-(Азетидин-1-ил)проп-1-енил]-4- фторбензол-сульфониламино} -1,1 а,2,7Ь-тетрагидро- циклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота В
(1аК.8,7Ь8К)-5-{2((2)-3-(3-Гидроксиазетидин-1-ил)прол-1- енил]-4-фторбензол-сульфониламино}-1,1а,2,7Ьтетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота А
(1аК.5,7Ь8К.)-5-{2[(2)-3-(Азетидин-1-ил)пропил]-4фторбензолсульфониламино}-1,1 а,2,7Ь- тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота В
(1аКЗ,7Ь8К)-5-[2((2)-4-диэтиламинобутил)-4- фторбензолсульфониламино]-1,1 а,2,7Ь- тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота В
(1аК.З,7ЬЗК)-5-{2-Р'1-(4-диметиламинобутил)-14- метиламино]-бензолсульфонил-амино}-1,1а,2,7Ь- тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота с
(1аК.З,7Ъ8К)-5-{2-[((8)-1-Этилпирролидин-3-илкарбамоил)- метил]-4-фтор-бензолсульфонил-амино} -1.1 а,2,7Ь- тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота в
(1аК.З,7Ь8К)-5-[2-(1-Этилазетидин-3-ил)-4-фторбензол- сульфониламино]-1,1 а,2,7Ь-тетрагидро- циклопропа(с |хромен-4-карбоновая кислота в
(1аК8,7Ь8К.)-5-{2-[((К.)-1-Этилпирролидин-3-илкарбачоил)- метил]-4-фторбензолсульфонил-амино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидро- циклопропа[с |хромен-4-карбоновая кислота в
(1аКЗ,7ЬЗК)-5-{2-[2-(Пирролидин-1-ил)-этил]-4-фторбензол- в
- 111 025526
сульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен- 4-карбоновая кислота
(1 аК8,7Ь8К)-5-[2-((К)-1 -Этилпирролидин-3-илметил)-4- фторбензолсульфонил-амино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидро- циклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота А
Первый элюированный энантиомер (1аК.З,7ЬЗК.)-5-[2-((К)-1- этил-пирролидин-3-илметил)-4- фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидро- циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты В
Второй элюированный энантиомер (1аК8,7Ь8Е)-5-[2-((К)-1Этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфонил- амино]-1„1а,2,7Ь-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4- карбоновой кислоты А
(1 аКЗ,7ЬЗК)-5- {2-(((3)-1 -Этилпирролидин-2-ил)карбонил- аминометил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь- тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота А
(1аК.8,7Ь8К)-5-(2-(4-диметиламинобутириламино)-4- фторбензолсульфонил-амино]-1,1 а,2,7Ь- тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота В
(1аК.8,7Ь8К)-5-[2-((3)-1-Этил-пирролидин-3-илметил)-4- фторбензолсульфонил-амино]-1,1 а,2,7Ь- тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота В
(1аКЗ,7ЬЗК.)-5-[2-(3-диметиламинопропилкарбамоил)бензол- сульфониламино]-1,1 а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен- 4-карбоновая кислота в
(1аК8,7Ь8К.)-5-(2-{рЧ-((3)-1-Этил-пирролидин-3-ил)-К- метил-карбамоил]метил}-4-фтор-бензолсульфониламино)- 1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая в
кислота
(1 аК.З,7ЪЗК)-5-(2- {[Ν-((Κ)-1 -Этилпирролидин-3-ил)-М-метил- карбамоил]метил}-4-фтор-бензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь- тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота в
(1 аК.8,7Ь8К)-5- {2-(2-((8)-1 -Этилпирролидин-2- ил)этиламино]-бензолсульфонил-амино} -1,1 а,2,7Ь- А
тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота
(1 аКЗ,7ЪЗК)-5- {2-[2-((К)-1 -Этилпирролидин-2- ил)этиламино]-бензолсульфонил-амино}-1,1а,2,7Ъ- тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота А
('1аК8,7Ъ5К.)-5-[2-(3-М.Т\|.-диэтиламинопропила\1ино)0ензол- сульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен- 4-карбоновая кислота А
(1 аЕЗ,7Ь8Е)-5-(2- {[((К)-1 -Этиллирролидин-2-ил)карбонил- амино]метил} -4-фторбензолсульфониламино)-1,1 а,2,7Ь- тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота В
(1аК.З,7Ь8К.)-5-{2-[(1-Этилазетидин-3-илметил)амино]бензол- сульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен- 4-карбоновая кислота В
Первый элюированный энантиомер (1аК8,7Ь8Е)-5-[2-((2)-3- диэтиламинопроп-1-енил)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь- тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислота в
Второй элюированный энантиомер (1аКЗ,7Ь8К.)-5-[2-((2)-3- диэтиламинопроп-1 -енил)бензолсульфониламино]-1,1 а,2,7Ь- тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислота А
(1аЕ5,7ЬЗЕ)-5-(2-{Н-[((Е)-1-Этилпирролидин-2- ил)карбонил]-М-метиламинометил}-4- фторбензолсульфониламино)-1,1 а,2,7Ь- тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота В
(1аК8,7ЪЗК)-5-(2-{М-[((3)-1-Этилпирролидин-2- ил)карбонил]-М-метиламино-метил}-4- фторбензолсульфониламино)-1,1 а,2,7Ь- тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота В
(1 аК.8,7Ъ5К)-5-[2 -(4-диметил аминобутиламино)-4-фтор- бензолсульфонил-амино]-1,1 а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа- [с]хромен-4-карбоновая кислота В
(1аК.8,7Ь8К)-5-{2-[((К)-1 -Этилпирролидин-3- илметил)амино]-бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ- тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота В
(1аК8,7Ь8Е)-5-{2-[((8)-]-Этилпирролидин-3-илметил)амино]- в
- 112 025526
бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа- [с]хромен-4-карбоновая кислота
(1 аК.З,7ЬЗК.)-5-[2-(4-Этил-2-оксопиперазин-1 -илметил)-4- фторбензол-сульфониламино]-1,1 а,2,7Ь- тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота В
(1аКЗ,7ЪЗК)-5-[2-(1-Этилпиперидин-4-илметил)-4-фтор- бензолсульфониламино]-1,1 а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа- (с]хромен-4-карбоновая кислота А
(1 аК.З,7ЬЗК)-5- {2-(2-( 1 -Этилазетидин-3-ил)этил]-4-фтор- бензолсульфонил-амино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа- [с]хромен-4-карбоновая кислота В
(1аК8,7Ь8К)-5-{2-[((3)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3- ил)амино]бензолсульфонил-амино} -1,1 а,2,7Ь- тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота В
(1аК8,7Ь5К)-5-{2-[((К)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3- ил)амино]бензолсульфонил-амино}-1,1а,2,7Ь- тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота А
(1 аК8,7Ь8К)-5-(2- {[((8)-1 -этилпирролидин-3- карбонил)амино]метил}-4-фтор-бензолсульфониламино)- 1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота В
(1аКЗ»7Ь8К.)-5-{2-[2-((К)-1-Этилпирролидин-3- иламино)этил]-4-фтор-бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ- тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота В
(1аК.З,7ЬЗК)-5-{2-[((К)-1-Этилпирролидин-3-ил)амино]- бензолсульфониламино} -1,1 а,2,7Ь-тетрагидроцикл опропа- [с]хромен-4-карбоновая кислота в
(1аК8,7Ь8К.)-5-{2-[((8)-1-Этилпирролидин-3-ил)амино]бензолсульфониламино >-1,1 а,2,7Ь-летрагидроциклопропа- [с]хромен-4-карбоновая кислота в
(1 аК8,7Ь8К)-5-(2- {[((К)-1 -Этилпирролидин-3- карбонил)амино]-метил}-4-фтор-бензолсульфониламино)- 1,1а,2,7Ь-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота в
(1аК8,7Ь8К)-5-[2-((2)-3-диэтиламино-2-метилпроп-1-енил)-4- фторбензол-сульфониламино]-1,1 а,2,7Ь- тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота А
(1аК8,7Ь8К.)-5-{2-[2-((К)-1-Этилпирролидин-3- ил)этиламино]-бензолсульфониламино} -1,1 а,2,7Ь- тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота в
(1аК8,7Ь8К)-5-{2-[2-((8)-1-Этилпирролидин-3- ил)этиламино]-бензолсульфонил-амино} -1,1 а,2,7Ь- тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота В
(1 аК.,7ЬЗ)-5-[2-((8)-1 -Этилпирролидин-3-илоксиметил)-4- фтор-бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь- тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота В
(1аК,7Ь8)-5-[2-((К)-1-Этилпирролидин-3-илоксиметип)-4- фтор-бензолсульфониламино]-1,1 а,2,7Ь- тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота В
(1аК.,7ЪЗ) -5-[2-(1-Этилпиперидин-3-илметил)-4-фторбензол- сульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен- 4-карбоновая кислота В
(1аК.,7Ь8)-5-{2-[2-((К.)-1-Этилпирролидин-2-ил)этил]-4- фторбензолсульфонил-амино} -1,1 а,2,7Ь- тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота В
Включение посредством ссылки
Все публикации и патенты, упомянутые в настоящем документе, включая те, которые перечислены ниже, включены в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме для всех цепей, как если бы каждая отдельная публикация или патент были специально и отдельно включены посредством ссылки. В случае противоречий, следует руководствоваться настоящим описанием, включая любые определения в настоящем документе.
Эквиваленты
Несмотря на то, что были рассмотрены конкретные варианты реализации настоящего изобретения, представленное выше описание является иллюстративным, а не ограничивающим. При рассмотрении настоящего описания, специалистам в данной области станут понятны многочисленные вариации на- 113 025526 стоящего изобретения. Полный масштаб настоящего изобретения следует определять со ссылкой на формулу изобретения, вместе с полным охватом эквивалентов, и настоящее описание, вместе с такими вариациями.
Если не указано иное, все числа, выражающие количества ингредиентов, условия реакции и так далее, используемые в описании и формуле изобретения, следует понимать как измененные во всех случаях термином около.
Соответственно, если не указано обратное, числовые параметры, представленные в описании и приложенной формуле изобретения, являются приближениями, которые могут варьироваться в зависимости от заданных свойств, которые необходимо получить в соответствии с настоящим изобретением.
1. Трициклическое соединение, представленное формулой II

Claims (17)

  1. где кольцо В2 представляет собой 3-6-членное насыщенное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или более атомами фтора у любого из доступных атомов углерода;
    Ό2 представляет собой 5-7-членное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, содержащее гетероатомы кислорода или азота;
    где кольцо В2 конденсировано с Ό2, так что два атома, общие для В2 и Ό2, являются атомами углерода;
    X2 представляет +-У2-С(РВ5РВ6)-*, где + и * указывают точки присоединения X2, как показано в формуле II;
    Υ выбран из группы, состоящей из связи, *-О-СН2# и *-О-СН2-СН2-#; где * и # указывают точки присоединения Υ, как показано в формуле II;
    У2 выбран из группы, состоящей из О или Ν(ΕΝ2);
    А представляет собой фенил;
    РВ1 и РВ2 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, Р, ОН, ΟΝ, Су2алкокси или Су3алкила; где Су3алкил и Су2алкокси необязательно замещены группой, выбранной из ОН, Су2алкокси, ΟΝ, или одним или более атомами фтора;
    РА1 выбран, независимо для каждого случая, из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С!-4алкила или С!-3алкокси; где С!-4алкил или С!-3алкокси необязательно замещен одним или более атомами фтора;
    η равен 0, 1 или 2;
    РА2 выбран из группы, состоящей из водорода, Р'рХ-, гетероциклила, гетероциклилокси и гетероциклил-УР'1)-; где указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из Рд, и если указанный гетероциклил содержит фрагмент -ΝΗ, то этот азот может быть необязательно замещен одной или более группами Рь; или
    РА2 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила, С16алкокси, С3-6алкенилокси, С3-6алкинилокси, С3-6циклоалкокси, С1-6алкил-8(О)„- (где ν равен 0, 1 или 2), С1-6алкил-И(Ра)-, С1-6алкил-И(Ра)-карбонил-, С1-6алкилкарбонил-И(Ра)-, С1-6алкил-Н(Ра)-карбонил-Н(Ра)-, С1-6алкил-И(Ра)-8О2-, С1-6алкил-8О2-И(Ра)-, С1-6алкоксикарбонил-И(Ра)-, С^алкилкарбонил-^РД-Су 6алкил-, С1-6алкил-Х(Ра)-карбонил-С1-6алкил-, С!-6алкоксиС1-6алкил-; где С!-6алкил, С2-6алкенил, С26алкинил, С3-6циклоалкил, С!-6алкокси, С3-6алкенилокси, С3-6алкинилокси, С3-6циклоалкокси, С!-6алкил8(О)„-, С1-6алкил-Х(Ра)-, С1-6алкил-И(Ра)-карбонил-, С1-6алкилкарбонил-И(Ра)-, Силлкил-ЖР'1)карбонил-И(Ра)-, С1-6алкил-И(Ра)-8О2-, С1-6алкил-8О2-Х(Ра)-, С1-6алкоксикарбонил-И(Ра)-, С!-6алкилкарбонил-И(Ра)С1-6алкил-, С1-6алкил-И(Ра)-карбонил-С1-6алкил-, С1-6алкоксиС1-6алкил может быть необязательно замещен Рр, фенилом, фенокси, гетероарилом, гетероарилокси, гетероафил-(ЫР')-, гетероциклилом, гетероциклилокси или гетероциклил-И(Ра)-; и где указанный гетероарил или фенил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из Рг; и где указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из Рд; и если указанный гетероциклил содержит фрагмент -ΝΗ, то этот атом азота может быть необязательно замещен одной или более группами Рь;
    РВ5 и РВ6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, гидроксила, циано, С!-2алкила или С!-2алкокси; где С!-2алкил и С!-2алкокси могут быть необязательно замещены заместителем или заместителями, выбранными из группы, состоящей из одного или более атомов фтора, циа- 114 025526 но, гидроксила или Ν(Κ.''Κ.Ι:ι):
    ΚΝ2 выбран из группы, состоящей из водорода или С1-4алкила;
    Ка и КЬ независимо выбраны для каждого случая из группы, состоящей из водорода и Сцзалкила; где С1-3алкил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из фтора, циано, оксо и гидроксила;
    или Ка и КЬ, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-6-членное гетероциклическое кольцо, которое может иметь дополнительный гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν; где указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, циано, оксо или гидроксила;
    Кг независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из Кр, водорода, С1-6алкила, С36циклоалкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С1-6алкокси, С]-6алкил-8(О)х- (где ν равен 0, 1 или 2), С1. 6алкилкарбонил-Ы(Ка)- и СмЛлкоксикарбонил-ЖК.'1)-; где С1-6алкил, С3-6циклоалкил, С2-6алкенил, С26алкинил, С1-6алкокси, С]-6алкил-8(О)х-. Смллкилкарбонил-ЖЕ'1)-. СмЛлкоксикарбонил-ЖК.'1)- могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из Кр;
    К6 независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из Кр, водорода, оксо, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила, С!-6алкокси, С]-6алкил-8(О)х- (где ν равен 0, 1 или 2), С16алкилкарбонил-ЖК'')- и С'Р6алкоксикарбонил-ЖК.'')-; где С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С36циклоалкил, С!-6алкокси, С1-6алкил-8(О)„-, С1-6алкилкарбонил-Н(Ка)-, С1-6алкоксикарбонил-Ы(Ка)- могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из Кр;
    Кь независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С36алкенила, С3-6алкинила, С3-6циклоалкила, С1-6алкил-8(О)2-, С1-6алкоксикарбонил-, К'К^-карбонил- и К/К^-ЗОг-; где С1-6алкил, С3-6алкенил, С3-6алкинил, С3-6циклоалкил, С1-6алкил-8(О)2-, С1-6алкоксикарбонил- могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из Кр;
    К1 и К1 независимо выбраны для каждого случая из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, С36циклоалкила, гетероциклила и гетероциклилкарбонила; причем С1-4алкил и С3-6циклоалкил могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из фтора, гидроксила, циано, ЮК'Ц-, кК^-карбонил- и С1-3алкокси, и гетероциклил и гетероциклилкарбонил могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из С1-6алкила, С2-6алкенила, С26алкинила, С3-6циклоалкила, С1-6алкокси, гало-С1-6-алкила, гидроксил-С1-6-алкила, к'К^-СцЩлкила- и С16алкоксиС1-6алкиловой группы; и если указанный гетероциклил или гетероциклилкарбонил содержит фрагмент -ΝΉ, то указанный атом азота может быть необязательно замещен одной или более группами С1-6алкила, С3-6алкенила, С3-6алкинила, С3-6циклоалкила, С1-6алкил-8(О)2- и С1-6-алкилкарбонила; или К1 и К1, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может иметь дополнительный гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν; причем указанное 4-7-членное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено у атома углерода одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидроксила, оксо, циано, С1-6алкила, С!-6алкокси, ΡεΉ-, КаК^-8О2- и КаК^-карбонил-; где указанный С!-6алкил или С!-6алкокси может быть необязательно замещен фтором, гидроксилом или циано и указанное 4-7-членное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено у атома азота одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила и КаК^-карбонил-; и указанный С1-6алкил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидроксила, циано;
    Кр независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, С16алкокси, ΡΉΝ-, К'к^-карбонил-, К!К^-8О2- и К/К^-карбонил-^К3)-;
    где гетероциклил представляет собой насыщенную или частично ненасыщенную 4-10-членную кольцевую структуру, включая мостиковые или конденсированные кольца, структуры которых содержат от одного до трех гетероатомов, таких как азот, кислород и сера, и где это возможно, связанную с соседним радикалом через атом углерода или азота;
    где гетероарил представляет собой моноциклическую ароматическую 5-6-членную кольцевую систему, содержащую от одного до трех гетероатомов, таких как азот, кислород и сера, и, где это возможно, связанную с соседним радикалом через атом углерода или азота;
    и его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер.
  2. 2. Трициклическое соединение по п.1, отличающееся тем, что КС5 и к06 независимо выбраны для каждого случая из группы, состоящей из водорода, фтора, циано и С1-2алкила.
  3. 3. Трициклическое соединение по любому из пп.1-2, отличающееся тем, что КС5 и КС6 представляют собой водород.
  4. 4. Трициклическое соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что КВ1 выбирают из группы, состоящей из Н, Р и С1-2алкила.
  5. 5. Трициклическое соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что Υ представляет собой связь.
  6. 6. Трициклическое соединение по п.1, представленное формулами
    - 115 025526
  7. 7. Трициклическое соединение по п.6, отличающееся тем, что КА1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-2алкила и С!-2алкокси; причем С!-2алкил может быть необязательно замещен одним или более атомами фтора.
  8. 8. Трициклическое соединение по любому из пп.6-7, отличающееся тем, что КА2 выбран из группы, состоящей из водорода, К!КЧ, гетероциклила, С1-6алкила, С3-6алкенила, С3-6циклоалкила, С1-6алкокси; причем указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более группами Кд; и если указанный гетероциклил содержит фрагмент -ΝΗ, то этот атом азота может быть необязательно замещен одной или более группами К1; указанный С1-6алкил, С3-6алкенил, С3-6циклоалкил и С1-6алкокси может быть необязательно замещен одной или более группами Кр.
  9. 9. Трициклическое соединение по любому из пп.6-8, отличающееся тем, что КА2 выбран из группы, состоящей из 3-^^-диэтиламино)пропила, 3-(пирролидин-1-ил)пропила, (Х)-3-(Н^диэтиламино)проп1-енила, ^)-3-(азетидин-1-ил)проп-1-енила и ^)-3-(пирролидин-1-ил)проп-1-енила.
  10. 10. Трициклическое соединение, представленное формулой IV где Ό2 представляет собой 6-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве гетероатома кислород;
    X2 представляет собой +-¥2-С(КС5КС6)-*, где + и * указывают точки присоединения X2, как показано в формуле IV;
    V2 представляет собой О;
    V3 выбран из группы, состоящей из О или Ν(ΕΝ3);
    КВ1 выбран из группы, состоящей из Н, Р, ОН, ΟΝ, С-2алкокси или С1-3алкила; где С1-3алкил и С1. 2алкокси необязательно замещены группой, выбранной из ОН, С1-2алкокси, СN или одним или более атомами фтора;
    КА1 выбран независимо для каждого случая из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, С1-4алкила или С!-3алкокси; где С1-4алкил или С!-3алкокси необязательно замещен одним или более атомами фтора;
    п равен 0, 1 или 2;
    КА2 выбран из группы, состоящей из водорода, К!кЧ-, гетероциклила, гетероциклилокси и гетероциклил-(ИКа)-; где указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из Кд, и если указанный гетероциклил содержит фрагмент -ΝΗ, то этот азот может быть необязательно замещен одной или более группами К1; или
    КА2 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила, С'Т 6алкокси, С3-6алкенилокси, С3-6алкинилокси, С3-6циклоалкокси, С1-6алкил-8(О)„- (где ν равен 0, 1 или 2), С1-6алкил-^Ка)-, С1-6алкил-^Ка)-карбонил-, С1-6алкилкарбонил-^Ка)-, С1-6алкил^(Ка)-карбонил-^Ка)-, С1-6алкил-^Ка)-§О2-, С1-6алкил-8О2-^Ка)-, С1-6алкоксикарбонил-^Ка)-, С^алкилкарбонил-^КД-С^ 6алкил-, С1-6алкил-^Ка)-карбонил-С1-6алкил-, С1-6алкоксиС1-6алкил-; где С1-6алкил, С2-6алкенил, С26алкинил, С3-6циклоалкил, С!-6алкокси, С3-6алкенилокси, С3-6алкинилокси, С3-6циклоалкокси, С1-6алкилδ(Θ)ν-, С1-6алкил-^Ка)-, С1-6алкил-^Ка)-карбонил-, С1-6алкилкарбонил-^Ка)-, С1-6алкил-ЖК'')-карбонил-^Ка)-, С1-6алкил^(Ка)^О2-, С1-6алкил^О2-^Ка)-, С1-6алкоксикарбонил-^Ка)-, С1-6алкилкарбонил-^Ка)С1-6алкил-, С1-6алкил-^Ка)-карбонил-С1-6алкил-, С1-6алкокси-С1-6алкил могут быть необязательно замещены Кр, фенилом, фенокси, гетероарилом, гетероарилокси, гетероарил-(NКа)-, гетероциклилом, гетероциклилокси или гетероциклил-ЖК'1)-; где указанный гетероарил или фенил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из Кг и указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из Кд; и если указанный гетероциклил содержит фрагмент -ΝΗ, то этот атом азота может быть необязательно замещен одной или более группами К1;
    КС5 и К06, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, гидроксила, ци- 116 025526 ано, С1-2алкила или С1-2алкокси; где С1-2алкил и Су2алкокси могут быть необязательно замещены заместителем или заместителями, выбранными из группы, состоящей из одного или более атомов фтора, циано, гидроксила или Ы(КаКЬ);
    Ка и КЬ независимо выбраны для каждого случая из группы, состоящей из водорода и С^алкила; где С1-3алкил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из фтора, циано, оксо и гидроксила;
    или Ка и КЬ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-6-членное гетероциклическое кольцо, которое может иметь дополнительный гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν; где указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, циано, оксо или гидроксила;
    Кг независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из Кр, водорода, С1-6алкила, С36циклоалкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С1-6алкокси, С1-6алкил-8(0)„- (где ν равен 0, 1 или 2), С1. 6алкилкарбонилР(Ка)- и С1-6алкоксикарбонилР(Ка)-; где С1-6алкил, С3-6циклоалкил, С2-6алкенил, С26алкинил, С1-6алкокси, С1-6алкил-8(0),С1-6алкилкарбонилР(Ка)-, С1-6алкоксикарбонилР(Ка)- могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из Кр;
    Кд независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из Кр, водорода, оксо, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила, С!-6алкокси, С1-6алкил-8(0),- (где ν равен 0, 1 или 2), С16алкилкарбонилР(Ка)- и С1-6алкоксикарбонилР(Ка)-; где С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С36циклоалкил, С1-6алкокси, С1-6алкил-8(О),-, С1-6алкилкарбонилР(Ка)-, С1-6алкоксикарбонилР(Ка)- могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из Кр;
    Кь независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С36алкенила, С3-6алкинила, С3-6циклоалкила, С1-6алкил-8(О)2-, С1-6алкоксикарбонил-, К'к'Ы-карбонил- и Κ'ΚτΝ-802-; где С1-6алкил, С3-6алкенил, С3-6алкинил, С3-6циклоалкил и С1-6алкил-8(О)2-, С1-6алкоксикарбонил- могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из Кр;
    К1 и К1 независимо выбраны для каждого случая из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, С36циклоалкила, гетероциклила и гетероциклилкарбонила; причем С1-4алкил и С3-6циклоалкил могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из фтора, гидроксила, циано, КаКЬЫ-, КаКР-карбонил- и С1-3алкокси, гетероциклил и гетероциклилкарбонил могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С36циклоалкила, С1-6алкокси, галоС1-6алкила, гидроксилС1-6алкила, КаКР-С1-6алкила- и С1-6-алкоксиС16алкиловой группы; и если указанный гетероциклил или гетероциклилкарбонил содержит фрагмент РН, то указанный атом азота может быть необязательно замещен одной или более группами С1-6алкила, С36алкенила, С3-6алкинила, С3-6циклоалкила, С1-6алкил-8(О)2- и С1-6-алкилкарбонила; или К1 и К1, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может иметь дополнительный гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν; причем указанное 4-7членное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено у атома углерода одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидроксила, оксо, циано, С1-6алкила, С1-6алкокси, Κ'Κ’Ν-, КаКР-802- и КаКР-карбонил-; где указанный С1-6алкил или С1-6алкокси может быть необязательно замещен фтором, гидроксилом или циано; и указанное 4-7-членное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено у атома азота одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила и КаКР-карбонил-; и указанный С1-6алкил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидроксила, циано;
    Кр независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, С16алкокси, Κ'κ'Ν-, К'к'Ы-карбонил-, Κ1ΚιΝ-802- и К1К1Ы-карбонил-М(Ка)-;
    где гетероциклил представляет собой насыщенную или частично ненасыщенную 4-10-членную кольцевую структуру, включая мостиковые или конденсированные кольца, структуры которых содержат от одного до трех гетероатомов, таких как азот, кислород и сера, и, где это возможно, связанную с соседним радикалом через атом углерода или азота;
    где гетероарил представляет собой моноциклическую ароматическую 5-6-членную кольцевую систему, содержащую от одного до трех гетероатомов, таких как азот, кислород и сера, и, где это возможно, связанную с соседним радикалом через атом углерода или азота;
    и его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер.
  11. 11. Трициклическое соединение по п. 10, отличающееся тем, что КА1 выбран из водорода или фтора.
  12. 12. Трициклическое соединение по любому из пп.10-11, отличающееся тем, что КА2 выбран из группы, состоящей из водорода, Κ'ΚτΝ, гетероциклила, С1-6алкила, С3-6алкенила, С3-6циклоалкила, С'А 6алкокси; причем указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более группами Кд; и если указанный гетероциклил содержит фрагмент -ЫН, то этот атом азота может быть необязательно замещен одной или более группами Кь; и указанный С1-6алкил, С3-6алкенил, С3-6циклоалкил и С16алкокси может быть необязательно замещен одной или более группами Кр.
  13. 13. Соединение, выбранное из группы, состоящей из цис-(3аК8,9ЬК8)-7-(бензолсульфониламино)1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновой кислоты; цис-(3аК8,9ЬК8)-7-[2-(3-диэтил- 117 025526 аминопропил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,3а,4,9Ъ-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновой кислоты; цис-(3аКБ,9Ъ^)-7-[2-(3-{пирролидин-1-ил}пропил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,3а,4,9Ътетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновой кислоты; цис-(3аКБ,9Ъ^)-7-[2-(^)-3-диэтиламинопроп1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,3а,4,9Ъ-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновой кислоты; цис-(3аК,9ЪК)-7-[2-(^)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,3а,4,9Ъ-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновой кислоты; цис-(3аδ,9Ъδ)-7-[2-((Ζ)-3-диэтиламинопроп-1-енил)4-фторбензолсульфониламино]-1,3а,4,9Ъ-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновой кислоты; 7-[2((Ζ)-3 -диэтиламинопроп-1 -енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,2-дигидрофуро [2,3-с]хинолин-6-карбоновой кислоты формиатной соли; 7-(бензолсульфониламино)-1,2-дигидрофуро[2,3-с]хинолин-6карбоновой кислоты формиатной соли; цис-(3аКБ,9Ъ^)-7-[2-(^)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4фторбензолсульфониламино]-1,2,3а,4,5,9Ъ-гексагидрофуро[2,3-с]хинолин-6-карбоновой кислоты;
    (1аКδ,7ЪδК)-5-[2-((Ζ)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-теΊрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК,7Ъδ)-5-[2-((Ζ)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
    (^,7ЪК)-5-[2-(^)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аКδ,7ЪδК)-5-[2-((Ζ)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4фторбензолсульфониламино]-7Ъ-метил-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аКδ,7ЪδК)-5-[2-((Ε)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-7Ъ-метил1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; цис-(3аК5,9Ъ^)-7-[2-(4-диметиламинобутиламино)бензолсульфониламино]-1,3а,4,9Ъ-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновой кислоты; (1аК,7Ъδ)-5-[2-(3-диэтиламинопропил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аКδ,7ЪδК)-5-[2-((Ζ)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4фторбензолсульфониламино]-1,1-дифтор-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК,7Ъδ)-5-[2-((Ζ)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1-дифтор-1,1а,2,7Ътетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аδ,7ЪК)-5-[2-((Ζ)-3-диэтиламинопроп-1-енил)4-фторбензолсульфониламино] -1,1 -дифтор-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аКδ,7ЪδК)-5-[2((Ζ)-3 -этиламинопроп-1 -енил)-4-фторбензолсульфониламино] -1,1а,2,7Ътетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК,7Ъδ)-5-[2((Ζ)-3-этиламинопроп-1-енил)-4фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
    (^,7ЪК)-5-[2(^)-3-этиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ътетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аКδ,7ЪδК)-5-{2[(Ζ)-3-(пирролидин-1-ил)проп1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК,7Ъδ)-5-{2[(Ζ)-3-(пирролидин-1-ил)проп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ътетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аδ,7ЪК)-5-{2[(Ζ)-3-(пирролидин-1-ил)проп-1енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аКδ,7ЪδК)-5-[2-(3-диметиламинопропиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ътетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК,7Ъδ)-5-[2-(3диметиламинопропиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4карбоновой кислоты; (1аδ,7ЪК)-5-[2-(3-диметиламинопропиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ътетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аКδ,7ЪδК)-5-[2-(4диметиламинобутиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4карбоновой кислоты; (1аК,7Ъδ)-5-[2-(4-диметиламинобутиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ътетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аδ,7ЪК)-5-[2-(4-диметиламинобутиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аКδ,7ЪδК)-5-[2-(5-диметиламинопентиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-теΊрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аКδ,7ЪδК)-5-{2[(Ζ)-3-(пропан-2-ил)аминопроп-1-енил]-4фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
    (1аКδ,7ЪδК)-5-{2[(Ζ)-3-((δ)-3-гидроксипирролидин-1-ил)аминопроп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аКδ,7ЪδК)-5-{2[(Ζ)-3((К)-3 -гидроксипирролидин-1 -ил)аминопроп-1 -енил] -4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аКδ,7ЪδК)-5-[2((Ζ)-4-диэтиламинобут-1-енил)-4фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
    (1аК,7Ъδ)-5-[2((Ζ)-4-диэтиламинобут-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (^,7ЪК)-5-[2(^)-4-диэтиламинобут-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аКδ,7ЪδК)-5-{2[2-(4-этилпиперазин-1 -ил)этил] -4-фторбензолсульфониламино] -1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аКδ,7ЪδК)-5-{2[(Ζ)-3-(азетидин-1-ил)проп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аКδ,7ЪδК)-5-{2[(Ζ)-3-(3гидроксиазетидин-1 -ил)проп-1-енил] -4-фторбензолсульфониламино }-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аКδ,7ЪδК)-5-{2[(Ζ)-3-(азетидин-1-ил)пропил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аКδ,7ЪδК)-5-[2((Ζ)-4диэтиламинобутил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4- 118 025526 карбоновой кислоты; (1аК8,7Ъ8К)-5-{2-^-(4-диметиламинобутил)-Н-метиламино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ъ8К)-5-{2-[((8)-1этилпирролидин-3-илкарбамоил)метил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ъ8К)-5-[2-(1-этилазетидин-3-ил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ъ8К)-5-{2-[((К)-1этилпирролидин-3-илкарбамоил)метил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ъ8К)-5-{2-[2-(пирролидин-1-ил)этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ъ8К)-5-[2-((К)-1этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен4-карбоновой кислоты; (1аК,7Ъ8)-5-[2-((К)-1-этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1а8,7ЪК)-5-[2-((К)-1-этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4карбоновой кислоты; (1аК8,7Ъ8К)-5-{2-[((8)-1-этилпирролидин-2-ил)карбониламинометил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ъ8К)-5[2-(4-диметиламинобутириламино)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ъ8К)-5-[2-((8)-1-этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ъ8К)-5-[2-(3диметиламинопропилкарбамоил)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4карбоновой кислоты; (1аК8,7Ъ8К)-5-(2-{^-((8)-1-этилпирролидин-3-ил)-Ы-метилкарбамоил]метил}-4фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
    (1аК8,7Ъ8К)-5-(2-{[У(К)-1-этилпирролидин-3-ил)-Ы-метилкарбамоил]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ъ8К)-5-{2-[2-((8)-1этилпирролидин-2-ил)этиламино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4карбоновой кислоты; (1аК8,7Ъ8К)-5-{2-[2-((К)-1-этилпирролидин-2-ил)этиламино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК.§,7Ь§К.)-5-|2-(3-КК-диэтиламинопропиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ъ8К)-5-(2-{[((К)-1-этилпирролидин-2-ил)карбониламино]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ъ8К)-5-{2-[(1этилазетидин-3-илметил)амино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4карбоновой кислоты; (1аК,7Ъ8)-5-[2-((2)-3-диэтиламинопроп-1-енил)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ътетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1а8,7ЪК)-5-[2-((2)-3-диэтиламинопроп-1енил)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
    (1аК8,7Ъ8К)-5-(2-у-[((К)-1-этилпирролидин-2-ил)карбонил]-Ы-метиламинометил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ъ8К)-5-(2-у[((8)-1-этилпирролидин-2-ил)карбонил]-Н-метиламинометил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ътетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ъ8К)-5-[2-(4-диметиламинобутиламино)4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
    (1аК8,7Ъ8К)-5-{2-[((К)-1-этилпирролидин-3-илметил)амино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ъ8К)-5-{2-[((8)-1-этилпирролидин-3илметил)амино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ъ8К)-5-[2-(4-этил-2-оксопиперазин-1-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ътетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ъ8К)-5-[2-(1-этилпиперидин-4-илметил)4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
    (1аК8,7Ъ8К)-5-{2-[2-(1-этилазетидин-3-ил)этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ъ8К)-5-{2-[((8)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3ил)амино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ъ8К)-5-{2-[((К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)амино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ъ8К)-5-(2-{ [((8)-1-этилпирролидин-3карбонил)амино]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4карбоновой кислоты; (1аК8,7Ъ8К)-5 -{2-[2-((К)-1 -этилпирролидин-3 -иламино)этил] -4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ъ8К)-5-{2[((К)-1-этилпирролидин-3-ил)амино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ъ8К)-5-{2-[((8)-1-этилпирролидин-3-ил)амино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ъ8К)-5-(2-{[((К)-1этилпирролидин-3-карбонил)амино]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ъ8К)-5-[2-((2)-3-диэтиламино-2-метилпроп-1-енил)-4фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
    (1аК8,7Ъ8К)-5-{2-[2-((К)-1-этилпирролидин-3-ил)этиламино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-гетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК8,7Ъ8К)-5-{2-[2-((8)-1-этилпирролидин-3ил)этиламино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК,7Ъ8)-5-[2-((8)-1 -этилпирролидин-3 -илоксимегил)-4-фторбензолсульфониламино] -1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК,7Ъ8)-5-[2-((К)-1-этилпирролидин-3-илок- 119 025526 симетил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК,7Ъ8)-5-[2-(1-этилпиперидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты; (1аК,7Ъ8)-5-{2-[2-((К)-1-этилпирролидин-2-ил)этил]-4фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты и их фармацевтически приемлемых солей и стереоизомеров.
  14. 14. Фармацевтическая композиция для ингибирования активности Ме!АР2, содержащая соединение по любому из пп.1-13 и фармацевтически приемлемый носитель.
  15. 15. Композиция по п.14, отличающаяся тем, что указанная композиция составлена в виде однократной дозы.
  16. 16. Композиция по п.14, отличающаяся тем, что указанная композиция составлена для перорального введения.
  17. 17. Композиция по п.14, отличающаяся тем, что указанная композиция составлена для внутривенного или подкожного введения.
EA201391644A 2011-05-06 2012-05-07 Частично насыщенные трициклические соединения и способы их получения и применения EA025526B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161483257P 2011-05-06 2011-05-06
US201161559856P 2011-11-15 2011-11-15
PCT/US2012/036789 WO2012154676A1 (en) 2011-05-06 2012-05-07 Partially saturated tricyclic compounds and methods of making and using same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391644A1 EA201391644A1 (ru) 2014-11-28
EA025526B1 true EA025526B1 (ru) 2017-01-30

Family

ID=46147038

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391644A EA025526B1 (ru) 2011-05-06 2012-05-07 Частично насыщенные трициклические соединения и способы их получения и применения

Country Status (13)

Country Link
US (3) US9290472B2 (ru)
EP (1) EP2705030B1 (ru)
JP (1) JP6062423B2 (ru)
KR (1) KR101979039B1 (ru)
CN (1) CN103764641B (ru)
AU (1) AU2012253757B2 (ru)
BR (1) BR112013028534A2 (ru)
CA (1) CA2835261C (ru)
EA (1) EA025526B1 (ru)
IL (1) IL229246A (ru)
MX (1) MX345535B (ru)
SG (1) SG194812A1 (ru)
WO (1) WO2012154676A1 (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8642650B2 (en) 2008-12-04 2014-02-04 Zafgen, Inc. Methods of treating an overweight or obese subject
US20120004162A1 (en) 2008-12-04 2012-01-05 Vath James E Methods of Treating an Overweight or Obese Subject
WO2013055385A2 (en) 2011-10-03 2013-04-18 Zafgen Corporation Methods of treating age related disorders
CA2777108A1 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Zafgen Corporation Sulphone compounds and methods of making and using same
WO2011085198A1 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Zafgen Corporation Metap-2 inhibitor for use in treating benign prostatic hypertrophy (bph)
JP5827239B2 (ja) 2010-01-08 2015-12-02 ザフゲン，インコーポレイテッド フマギロール型化合物並びにその製造方法及び使用方法
WO2011127304A2 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Zafgen Corporation Methods of treating an overweight subject
BR112013001613A2 (pt) 2010-07-22 2016-05-24 Zafgen Inc compostos tricíclicos e métodos para fazer e usar os mesmos.
CN103370307B (zh) 2010-10-12 2016-05-25 扎夫根股份有限公司 磺酰胺化合物及其制备方法和使用方法
WO2012075020A1 (en) 2010-11-29 2012-06-07 Zafgen Corporation Treatment of obesity using non-daily administration of 6 - 0 - (4 - dimethylaminoethoxy) cinnamoyl fumagillol
JP6058557B2 (ja) 2011-01-26 2017-01-11 ザフゲン，インコーポレイテッド テトラゾール化合物ならびにその作製方法および使用方法
WO2012122264A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Zafgen Corporation Oxaspiro [2.5] octane derivatives and analogs
AU2012253760B2 (en) 2011-05-06 2016-02-04 Zafgen, Inc. Tricyclic pyrazole sulfonamide compounds and methods of making and using same
EA025526B1 (ru) 2011-05-06 2017-01-30 Зафджен Инк. Частично насыщенные трициклические соединения и способы их получения и применения
KR20140053013A (ko) 2011-05-06 2014-05-07 자프겐 인크. 삼환식 설폰아마이드 화합물 그리고 그의 제조방법 및 그를 이용하는 방법
CA2861381A1 (en) 2012-01-18 2013-07-25 Zafgen, Inc. Tricyclic sulfone compounds and methods of making and using same
AU2013209723B2 (en) 2012-01-18 2016-11-24 Zafgen, Inc. Tricyclic sulfonamide compounds and methods of making and using same
WO2013169857A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Zafgen, Inc. Treating hypothalamic obesity with metap2 inhibitors
WO2013169860A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Zafgen, Inc. Fumigillol type compounds and methods of making and using same
CN104918615B (zh) * 2012-11-05 2018-10-12 扎夫根股份有限公司 治疗肝病的方法
BR112015010225A2 (pt) * 2012-11-05 2017-07-11 Zafgen Inc compostos tricíclicos e seus métodos de produção e utilização
EP2925737B1 (en) * 2012-11-05 2017-06-14 Zafgen, Inc. Tricyclic compounds for use in the treatment and/or control of obesity
AU2014236528A1 (en) 2013-03-14 2015-09-24 Zafgen, Inc. Methods of treating renal disease and other disorders
CN106432255A (zh) 2015-08-11 2017-02-22 扎夫根公司 烟曲霉素醇螺环化合物和制备和使用其的方法
AR105671A1 (es) 2015-08-11 2017-10-25 Zafgen Inc Compuestos heterocíclicos de fumagillol y sus métodos de elaboración y uso

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040068012A1 (en) * 2002-10-08 2004-04-08 Comess Kenneth M. Sulfonamides having antiangiogenic and anticancer activity
US20040157836A1 (en) * 2002-10-08 2004-08-12 Comess Kenneth M. Sulfonamides having antiangiogenic and anticancer activity
US20040167128A1 (en) * 2002-10-08 2004-08-26 Comess Kenneth M. Sulfonamides having antiangiogenic and anticancer activity
WO2010065883A2 (en) * 2008-12-04 2010-06-10 Zafgen Corporation Method of treating an overweight or obese subject
WO2012012642A1 (en) * 2010-07-22 2012-01-26 Zafgen Corporation Tricyclic compounds and methds of making and using same

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5164410A (en) 1988-01-09 1992-11-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fumagillol derivatives and pharmaceutical compositions thereof
PH26256A (en) 1988-08-12 1992-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Oxaspiro [2,5] octane derivative
ATE150750T1 (de) 1988-09-01 1997-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd Fumagillol-derivate
US5180738A (en) 1988-09-01 1993-01-19 Takeda Chemical Industries Fumagillol derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5166172A (en) 1988-09-01 1992-11-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fumagillol derivatives and pharmaceutical compositions thereof
DE69001187T2 (de) 1989-03-06 1993-07-08 Takeda Chemical Industries Ltd 6-epifumagillole, ihre herstellung und ihre verwendung.
US5288722A (en) 1989-03-06 1994-02-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. 6-amino-6-desoxyfumagillols, production and use thereof
US5290807A (en) 1989-08-10 1994-03-01 Children's Medical Center Corporation Method for regressing angiogenesis using o-substituted fumagillol derivatives
US6017954A (en) 1989-08-10 2000-01-25 Children's Medical Center Corp. Method of treating tumors using O-substituted fumagillol derivatives
EP0415294A3 (en) 1989-08-31 1991-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclohexanol derivatives, production and use thereof
TW282399B (ru) 1990-05-25 1996-08-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5238950A (en) 1991-12-17 1993-08-24 Schering Corporation Inhibitors of platelet-derived growth factor
ATE205092T1 (de) 1992-01-30 2001-09-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung hoch-wasserlöslicher zyklodextrinkomplexe
DE69311278T2 (de) 1992-12-16 1997-10-30 Takeda Chemical Industries Ltd Stabile pharmazeutische Zubereitung mit Fumagillolderivaten
DE69600879T2 (de) 1995-03-27 1999-06-02 Assistance Publique, Hopitaux De Paris, Paris Verwendung von fumagillol und seinen derivaten zur herstellung von arzneimitteln gegen darminfektionen
US6180626B1 (en) 1995-10-11 2001-01-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Vascular-permeability suppressants
EP0799616A1 (en) 1996-04-01 1997-10-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oral composition comprising a fumagillol derivative
AU3968597A (en) 1996-08-02 1998-02-25 Children's Medical Center Corporation Method of regulating the female reproductive system through angiogenesis inhibitors
US6281245B1 (en) 1996-10-28 2001-08-28 Versicor, Inc. Methods for solid-phase synthesis of hydroxylamine compounds and derivatives, and combinatorial libraries thereof
US7115632B1 (en) 1999-05-12 2006-10-03 G. D. Searle & Co. Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
CN1253474A (zh) 1997-03-04 2000-05-17 孟山都公司 磺酰基二价芳基或杂芳基异羟肟酸化合物
WO1998056372A1 (en) 1997-06-09 1998-12-17 Massachusetts Institute Of Technology TYPE 2 METHIONINE AMINOPEPTIDASE (MetAP2) INHIBITORS AND USES THEROF
ATE269699T1 (de) 1997-10-31 2004-07-15 Childrens Medical Center Methoden zur regulierung der grösse und des wachstums von durchblutetem normalem gewebe
AU1529799A (en) 1997-12-23 1999-07-12 Warner-Lambert Company Thiourea and benzamide compounds, compositions and methods of treating or preventing inflammatory diseases and atherosclerosis
US6242494B1 (en) 1998-05-01 2001-06-05 Abbott Laboratories Substituted β-amino acid inhibitors of methionine aminopeptidase-2
KR100357541B1 (ko) 1998-05-15 2002-10-18 주식회사종근당 5-데메톡시 푸마질롤 유도체 및 그 제조방법
KR100357542B1 (ko) 1998-05-15 2002-10-18 주식회사종근당 푸마질롤 유도체 및 그 제조방법
JP2000116337A (ja) 1998-10-09 2000-04-25 Nippon Shokuhin Kako Co Ltd ペットフード
US6383471B1 (en) 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
SK15522001A3 (sk) 1999-04-28 2002-06-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Deriváty kyselín s tromi arylovými zvyškami ako ligandy receptorov PPAR a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú
AU7989400A (en) 1999-10-01 2001-05-10 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
US20020002152A1 (en) 2000-04-14 2002-01-03 Craig Richard A. Hydrazide and alkoxyamide angiogenesis inhibitors
US6323228B1 (en) 2000-09-15 2001-11-27 Abbott Laboratories 3-substituted indole angiogenesis inhibitors
PE20020376A1 (es) 2000-09-29 2002-05-13 Abbott Lab Polipeptidos antiangiogenicos y metodos para inhibir la angiogenesis
CN1505617A (zh) 2000-11-01 2004-06-16 ������˹ҩƷ��˾ 作为Met-AP2抑制剂的肽
US6548477B1 (en) 2000-11-01 2003-04-15 Praecis Pharmaceuticals Inc. Therapeutic agents and methods of use thereof for the modulation of angiogenesis
ATE438646T1 (de) 2000-12-20 2009-08-15 Bristol Myers Squibb Co Substituierte pyrrolochinoline und pyridochinoline als serotonin- agonisten und- antagonisten
JP2004525942A (ja) 2001-03-29 2004-08-26 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物および方法
US20020183242A1 (en) 2001-04-11 2002-12-05 Jack Henkin Peptide antiangiogenic drugs
DE60233420D1 (de) 2001-09-27 2009-10-01 Equispharm Co Ltd Fumagillolderivate und verfahren zu deren herstellung
US6803382B2 (en) 2001-11-09 2004-10-12 Galderma Research & Development, S.N.C. Angiogenesis inhibitors and pharmaceutical and cosmetic use thereof
US7119120B2 (en) 2001-12-26 2006-10-10 Genzyme Corporation Phosphate transport inhibitors
KR100451485B1 (ko) 2002-03-28 2004-10-06 주식회사종근당 푸마질롤 유도체 또는 그 염의 포접 화합물, 및 이를포함하는 약제학적 조성물
US6989392B2 (en) 2002-06-18 2006-01-24 Abbott Laboratories 2-Aminoquinolines as melanin concentrating hormone receptor antagonists
US7030262B2 (en) 2002-08-06 2006-04-18 Abbott Laboratories 3-Amino-2-hydroxyalkanoic acids and their prodrugs
US20040067266A1 (en) 2002-10-07 2004-04-08 Toppo Frank R. Weight loss compound
WO2004078113A2 (en) 2003-03-04 2004-09-16 Pharmacia Corporation Treatment and prevention of obesity with cox-2 inhibitors alone or in combination with weight-loss agents
DE602004015614D1 (de) 2003-08-08 2008-09-18 Janssen Pharmaceutica Nv 2- (chinoxalin-5-ylsulfonylamino) -benzamidverbindungen als cck2-modulatoren
PE20050948A1 (es) 2003-09-09 2005-12-16 Japan Tobacco Inc Compuestos de carbamoil-amina como inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv
US7396833B2 (en) 2003-12-22 2008-07-08 Memory Pharmaceuticals Corporation Indoles, 1H-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, and 1,2-benzisothiazoles, and preparation and uses thereof
CN1902215A (zh) 2003-12-29 2007-01-24 普雷西斯药品公司 甲硫氨酸氨肽酶－2的抑制剂及其用途
KR100552043B1 (ko) 2004-02-28 2006-02-20 주식회사종근당 푸마질롤 유도체를 포함하는 비만치료용 조성물
AU2005245401A1 (en) 2004-05-12 2005-12-01 Chemocentryx Aryl sulfonamides
KR20070027747A (ko) 2004-06-30 2007-03-09 콤비네이토릭스, 인코포레이티드 대사 질환의 치료 방법 및 시약
US20060045865A1 (en) 2004-08-27 2006-03-02 Spherics, Inc. Controlled regional oral delivery
AU2005289887A1 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Sulfonamide compounds
DE602005026965D1 (de) * 2004-10-14 2011-04-28 Abbott Gmbh & Co Kg Zur behandlung von auf die modulation des dopamin-d3-rezeptors ansprechenden erkrankungen geeignete aminomethylsubstituierte bicyclische aromatische verbindungen
JP2008528574A (ja) 2005-01-26 2008-07-31 チョン クン ダン ファーマシューティカル コープ． フマギロール誘導体またはフマギロール誘導体の製造方法およびこれを含む医薬用組成物
FR2886855B1 (fr) 2005-06-08 2009-07-17 Agronomique Inst Nat Rech Utilisation de la fumagilline et de ses derives pour augmenter la biodisponibilite des lactones macrocyliques
US20070078172A1 (en) 2005-06-16 2007-04-05 Jenrin Discovery Mao-b inhibitors useful for treating obesity
CA2634787C (en) 2005-12-23 2014-10-21 Smithkline Beecham Corporation Azaindole inhibitors of aurora kinases
TW200815405A (en) 2006-06-09 2008-04-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20100234364A1 (en) 2006-07-14 2010-09-16 Arindrajit Basak Ccr2 inhibitors and methods of use thereof
DE102007020492A1 (de) 2007-04-30 2008-11-06 Grünenthal GmbH Substituierte Sulfonamid-Derivate
CN101778838A (zh) 2007-05-24 2010-07-14 惠氏有限责任公司 作为组胺-3拮抗剂的氮杂环基苯甲酰胺衍生物
CA2690244C (en) 2007-06-26 2016-08-09 Ofra Benny-Ratsaby Metap-2 inhibitor polymersomes for therapeutic administration
US20090011994A1 (en) 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
US8399512B2 (en) 2007-11-28 2013-03-19 Mersana Therapeutics, Inc. Biocompatible biodegradable fumagillin analog conjugates
EP2227466B1 (de) 2007-11-30 2011-04-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte piperidine
CN102123586A (zh) 2008-07-18 2011-07-13 法弗根股份有限公司 治疗超重或肥胖受试者的方法
CN102239149B (zh) 2008-10-06 2015-05-13 约翰·霍普金斯大学 喹啉化合物作为血管新生、人类甲硫氨酰氨肽酶、以及sirt1的抑制剂,以及治疗病症的方法
CA2741683C (en) 2008-10-24 2016-03-22 Wake Forest University Platinum acridine anti-cancer compounds and methods thereof
US20120004162A1 (en) 2008-12-04 2012-01-05 Vath James E Methods of Treating an Overweight or Obese Subject
US20120010290A1 (en) 2008-12-04 2012-01-12 Vath James E Methods of Treating an Overweight or Obese Subject
US20120010259A1 (en) 2008-12-04 2012-01-12 Vath James E Methods of Treating an Overweight or Obese Subject
CA2777108A1 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Zafgen Corporation Sulphone compounds and methods of making and using same
WO2011085198A1 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Zafgen Corporation Metap-2 inhibitor for use in treating benign prostatic hypertrophy (bph)
US20130023513A1 (en) 2010-01-12 2013-01-24 Hughes Thomas E Methods and Compositions for Treating Cardiovascular Disorders
WO2011127304A2 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Zafgen Corporation Methods of treating an overweight subject
WO2011150338A1 (en) 2010-05-27 2011-12-01 Zafgen Corporation Methods of treating obesity
CN103370307B (zh) 2010-10-12 2016-05-25 扎夫根股份有限公司 磺酰胺化合物及其制备方法和使用方法
UA111479C2 (ru) 2010-11-09 2016-05-10 Зафджен, Інк. Кристаллические формы ингибитора metap-2 и способы их получения и применения
WO2012064928A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Zafgen Corporation Methods and compositions for treating thyroid hormone related disorders
US20130316994A1 (en) 2010-11-29 2013-11-28 Zafgen, Inc. Methods of Reducing Risk of Hepatobiliary Dysfunction During Rapid Weight Loss with METAP-2 Inhibitors
US20140011870A1 (en) 2010-11-29 2014-01-09 Zafgen, Inc. Methods of Treating Obesity Using an Effective Dose of a METAP-2 Inhibitor
WO2012075020A1 (en) 2010-11-29 2012-06-07 Zafgen Corporation Treatment of obesity using non-daily administration of 6 - 0 - (4 - dimethylaminoethoxy) cinnamoyl fumagillol
JP6058557B2 (ja) 2011-01-26 2017-01-11 ザフゲン，インコーポレイテッド テトラゾール化合物ならびにその作製方法および使用方法
AU2012253760B2 (en) * 2011-05-06 2016-02-04 Zafgen, Inc. Tricyclic pyrazole sulfonamide compounds and methods of making and using same
KR20140053013A (ko) * 2011-05-06 2014-05-07 자프겐 인크. 삼환식 설폰아마이드 화합물 그리고 그의 제조방법 및 그를 이용하는 방법
EA025526B1 (ru) 2011-05-06 2017-01-30 Зафджен Инк. Частично насыщенные трициклические соединения и способы их получения и применения
US9090640B2 (en) 2011-09-02 2015-07-28 Ulrich Bierbach Targeted delivery and prodrug designs for platinum-acridine anti-cancer compounds and methods thereof
CA2861381A1 (en) 2012-01-18 2013-07-25 Zafgen, Inc. Tricyclic sulfone compounds and methods of making and using same
AU2013209723B2 (en) * 2012-01-18 2016-11-24 Zafgen, Inc. Tricyclic sulfonamide compounds and methods of making and using same
BR112015010225A2 (pt) 2012-11-05 2017-07-11 Zafgen Inc compostos tricíclicos e seus métodos de produção e utilização
EP2925737B1 (en) 2012-11-05 2017-06-14 Zafgen, Inc. Tricyclic compounds for use in the treatment and/or control of obesity
CN104918615B (zh) 2012-11-05 2018-10-12 扎夫根股份有限公司 治疗肝病的方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040068012A1 (en) * 2002-10-08 2004-04-08 Comess Kenneth M. Sulfonamides having antiangiogenic and anticancer activity
US20040157836A1 (en) * 2002-10-08 2004-08-12 Comess Kenneth M. Sulfonamides having antiangiogenic and anticancer activity
US20040167128A1 (en) * 2002-10-08 2004-08-26 Comess Kenneth M. Sulfonamides having antiangiogenic and anticancer activity
WO2010065883A2 (en) * 2008-12-04 2010-06-10 Zafgen Corporation Method of treating an overweight or obese subject
WO2012012642A1 (en) * 2010-07-22 2012-01-26 Zafgen Corporation Tricyclic compounds and methds of making and using same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WANG, G.T. MANTEI, R.A. KAWAI, M. TEDROW, J.S. BARNES, D.M. WANG, J. ZHANG, Q. LOU, P. GARCIA, L.A. BOUSKA, J. : "Lead optimization of methionine aminopeptidase-2 (MetAP2) inhibitors containing sulfonamides of 5,6-disubstituted anthranilic acids", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 17, no. 10, 27 April 2007 (2007-04-27), AMSTERDAM, NL, pages 2817 - 2822, XP022049594, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2007.02.062 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20170001973A1 (en) 2017-01-05
MX345535B (es) 2017-02-03
KR20140047611A (ko) 2014-04-22
JP6062423B2 (ja) 2017-01-18
CA2835261C (en) 2019-06-04
IL229246A0 (en) 2014-01-30
WO2012154676A1 (en) 2012-11-15
US9617237B2 (en) 2017-04-11
IL229246A (en) 2017-05-29
WO2012154676A9 (en) 2014-03-27
EA201391644A1 (ru) 2014-11-28
EP2705030B1 (en) 2016-07-27
NZ617388A (en) 2015-11-27
US9290472B2 (en) 2016-03-22
KR101979039B1 (ko) 2019-05-15
BR112013028534A2 (pt) 2016-09-06
CN103764641A (zh) 2014-04-30
AU2012253757B2 (en) 2017-04-13
JP2014514349A (ja) 2014-06-19
US20180002307A1 (en) 2018-01-04
US20140088078A1 (en) 2014-03-27
SG194812A1 (en) 2013-12-30
AU2012253757A1 (en) 2013-11-21
MX2013012921A (es) 2014-02-27
CA2835261A1 (en) 2012-11-15
AU2012253757A8 (en) 2015-10-22
CN103764641B (zh) 2016-10-26
EP2705030A1 (en) 2014-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025526B1 (ru) Частично насыщенные трициклические соединения и способы их получения и применения
JP5941981B2 (ja) 三環式スルホンアミド化合物ならびにその製造および使用方法
JP6035327B2 (ja) 三環式ピラゾールスルホンアミド化合物ならびにその製造および使用方法
JP2015509102A (ja) 三環式スルホン化合物並びにその作製および使用方法
AU2016306558A1 (en) Fumagillol heterocyclic compounds and methods of making and using same
EP2917197B1 (en) Tricyclic compounds and methods of making and using same
EP2925737B1 (en) Tricyclic compounds for use in the treatment and/or control of obesity
UA112770C2 (uk) Частково насичені трициклічні сполуки та способи їх отримання і застосування
NZ617388B2 (en) Partially saturated tricyclic compounds and methods of making and using same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU