JP2015509102A - 三環式スルホン化合物並びにその作製および使用方法 - Google Patents
三環式スルホン化合物並びにその作製および使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願に係る請求項は、2012年1月18日に提出した米国仮出願第61/587,825号に基づく優先権を主張し、該仮出願は、参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。
は、本明細書に記載されるように、単結合、二重結合、または三重結合であり得る結合を意味する。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「Z」または「E」構造にあるものとして示され、用語「Z」および「E」は、IUPAC標準法に従って使用される。別段の規定がない限り、二重結合を記述する構造は、「E」および「Z」異性体の両方を含む。あるいは、炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「シス」または「トランス」として示すことができ、「シス」は二重結合の同じ側の置換基を、「トランス」は二重結合の反対側の置換基を表す。
ある実施形態では、本発明は式Iの化合物、
Dは5〜7員の複素環、または炭素環式環であってもよく;
Xは、+−C(RD1RD2)−C(RD5RD6)−*、+−W1−C(RD5RD6)−*、+−W1−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−W3−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W1−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W1−C(O)−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W2−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W2−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−W3−*、+−C(RD1RD2)−C(O)−W3−*からなる群から選択されてもよく、結合点はXおよび式Iにおいて、+および*によって示され;
W1は、OおよびN(RN1)からなる群から選択されてもよく;
W2は、OおよびN(RN2)からなる群から選択されてもよく;
W3は、OおよびN(RN3)からなる群から選択されてもよく;
RB1およびRB2は、水素、フッ素、ヒドロキシル、CN、C1-−3アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から独立して選択され;ここで、C1−3アルキルおよびC1−2アルコキシは、任意に1つ以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシル若しくはC1−2アルコキシ基によって置換されてもよく;
RB3およびRB4は、水素、フッ素およびC1−2アルキル基からなる群から独立して選択され;ここで、C1−2アルキル基は任意に1つ以上のフッ素原子によって置換されてもよく;
Aはフェニル、S、NまたはOからそれぞれ選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する5−6員のヘテロアリール、およびNまたはOからそれぞれ選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環からなる群から選択される環でもよく;
RA1は各出現について、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシからなる群から独立して選択され;ここで、C1−4アルキル、またはC1−3アルコキシは任意に1つ以上のフッ素によって置換されてもよく;
nは1または2であってもよく;
RA2は水素、RiRjN−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(NRa)−からなる群から選択されてもよく;当該ヘテロシクリルは任意にRgから選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、当該ヘテロシクリルが、-NH部分を含むならば、窒素は任意に1つ以上の基Rhによって置換されてもよく;または
RA2は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここでwは0、1または2であり)、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシC1−6アルキル−からなる群から選択されてもよく;ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルは、任意にRP、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(NRa)−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−N(Ra)−によって置換されてもよく;および、当該ヘテロアリールまたはフェニルは、任意にRfから選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく;および、ここで当該ヘテロシクリルは、任意にRgから選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく;および当該ヘテロシクリルが−NH部分を含むならば、窒素は1つ以上の基Rhによって置換されてもよく;
RD1およびRD2はそれぞれ水素、フッ素、ヒドロキシル、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から独立して選択され;ここでC1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは任意に1つ以上のフッ素原子またはシアノ若しくはヒドロキシルから選択される基によって置換されてもよく;
RD3およびRD4はそれぞれ水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシからなる群から独立して選択され;ここでC1−3アルキルおよびC1−3アルコキシは任意に1つ以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシル若しくはN(RaRb)から選択される基によって置換されもよく;
RD5およびRD6はそれぞれ、水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシからなる群から独立して選択され;ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、任意に1つ以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基によって置換されてもよく;
RN1は水素およびC1−2アルキルからなる群から選択され;
RN2は水素、C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルからなる群から選択され;ここで、C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは、任意に1つ以上のフッ素またはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)からなる群から選択されてもよく;
RN3は水素、C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルからなる群から選択され;ここでC1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは1つ以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシル若しくはN(RaRb)から選択される基によって置換されもよく;
RaおよびRbは、各出現について、水素およびC1−3アルキルからなる群から独立して選択され;ここでC1−3アルキルは任意にフッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
またはRaおよびRbは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、S、またはNから選択される追加のヘテロ原子を有してもよい4〜6員の複素環を形成してもよく;ここで4〜6員の複素環は任意にフッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
Rfは、各出現について、RP、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここでwは0、1または2であり)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−;C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から独立して選択され;ここでC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−は、任意にRPから選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
Rgは、各出現について、RP、水素、オキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここでwは0、1または2であり)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から独立して選択され;ここでC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−は、任意にRPから選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
Rhは、各出現について、水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシカルボニル−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−からなる群から独立して選択され;ここでC1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルキルカルボニル−は、任意にRPから選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
RiおよびRjは各出現について、水素、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルからなる群から独立して選択され;ここでC1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルは任意にフッ素、ヒドロキシル、シアノ、RaRbN−、RaRbN−カルボニル−、C1−3アルコキシから選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
または、RiおよびRjは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、S、またはNから選択される追加のヘテロ原子を有してもよい4〜7員の複素環を形成し、任意にフッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、RaRbN−、RaRbN−SO2−、RaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で置換されてもよく;当該C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシは任意にフッ素、ヒドロキシルまたはシアノによって置換されてもよく;任意にC1−6アルキル、RaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基によって窒素上で置換されてもよく;ここで当該C1−6アルキルは任意にフッ素、ヒドロキシル、シアノによって置換されてもよく;
RPは、各出現について、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルコキシ、RiRjN−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−、RiRjN−カルボニル−N(Ra)−からなる群から独立して選択されてもよい]
並びにその薬剤的に許容可能な塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグを提供する。
RA1は水素、ハロゲン、C1−2アルキル、C1−2アルコキシからなる群から選択され;ここで、任意にC1−2アルキルは1つ以上のフッ素によって置換されてもよく;
RA2は水素、RiRjN、ヘテロシクリル、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシからなる群から選択され;当該ヘテロシクリルは任意に1つ以上の基Rgによって置換されてもよく、当該ヘテロシクリルが、-NH部分を含むならば、窒素は任意に1つ以上の基Rhによって置換されてもよく;および当該C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシは、1つ以上のRPによって置換されてもよく;
nは1または2であってもよく;
Rgは、各出現について、RP、水素、オキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここでwは0、1または2であり)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から独立して選択され;ここでC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−は、任意にRPから選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;Rhは各出現について、水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシカルボニル−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−からなる群から独立して選択され;ここで、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシカルボニル−は、任意にRPから選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
Rhは、各出現について、水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシカルボニル−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−からなる群から独立して選択され;ここでC1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルキルカルボニル−は、任意にRPから選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
RiおよびRjは各出現について水素、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルからなる群から独立して選択され;ここでC1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルは任意にフッ素、ヒドロキシル、シアノ、RaRbN−、RaRbN−カルボニル−、C1−3アルコキシから選択される1つ以上の置換基によって置換されもよく;
または、RiおよびRjは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、S、またはNから選択される追加のヘテロ原子を有してもよい4〜7員の複素環を形成し、任意にフッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、RaRbN−、RaRbN−SO2−、RaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で置換されてもよく;当該C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシはフッ素、ヒドロキシルまたはシアノによって置換されてもよく;任意にC1−6アルキル、RaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基によって窒素上で置換されてもよく;ここで当該C1−6アルキルは任意にフッ素、ヒドロキシル、シアノによって置換されてもよく;
RPは、各出現について、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルコキシ、RiRjN−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−、RiRjN−カルボニル−N(Ra)−からなる群から独立して選択され;
RaおよびRbは、各出現について、水素およびC1−3アルキルからなる群から独立して選択されてもよく;ここで、C1−3アルキルは、任意にフッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
またはRaおよびRbは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、S、またはNから選択される追加のヘテロ原子を有してもよい4〜6員の複素環を形成してもよく;ここで、4〜6員の複素環は、フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよい]
並びにその薬剤的に許容可能な塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグも本明細書に提供する。
スキーム1では、1Aのフェニル環の間の炭素−炭素結合およびステップ(i)の1B’のシクロプロパン環を、ある範囲のカップリング条件下で形成し、構造1Bの化合物を得ることができる。シクロプロパン環の導入は、いくつかのステップおよびいくつかの中間体の調製が必要とされ得る。保護基も必要とされ得る。基のR1が適切な脱離基(ハロゲン化物またはトリフレート等)であり、R3がボラン、ボロン酸またはボロン酸基であるならば、50℃〜溶媒の還流温度の温度で、パラジウム触媒(塩基(セシウム炭酸塩等)の存在下、パラジウム塩化物dppfまたはトリス−(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム等)、および適切な溶媒(ジオキサン若しくは水、またはその混合物)中の適切な試薬(ホスフィン、例えば、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩)で処理することによって、またはあるいは、最大180℃のマイクロ波で照射することによって、炭素−炭素結合を形成することができる。有機ボラン、ボロン酸およびボロン酸を、1A等の化合物に結合するための広い範囲の適切な試薬および条件は当業者に知られている。(例えば、Miyaura、Suzuki、Chem. Rev. 1995、95、2457;Suzuki、Modern Arene Chemistry 2002、53−106を参照されたい)。
本発明の別の態様は、MetAP2の活性を調節する方法を提供する。当該方法は、当該受容体を本明細書に記載の化合物に曝露することを含む。いくつかの実施形態では、以下の方法の1つ以上によって使用される化合物は、式I、Ia、Ib、Ic、Id、またはIIの化合物等の、本明細書に記載の属、亜属、または特定の化合物の1つである。本明細書に記載の化合物のMetAP2を調節し、抑制する能力は、当該技術分野および/または本明細書に記載の手順によって、評価することができる。本発明の別の態様は、患者のMetAP2の発現または活性に関連する疾患を治療する方法を提供する。例えば、熟慮される方法は、患者のチオレドキシン生成を増加させるのに効果的な細胞内MetAP2の抑制を確立するのに十分な量の開示の化合物を投与し、患者の血管新生を減少させるのには十分ではない量の開示の化合物を投与することによって、対象の抗肥満プロセスの多臓器刺激を誘導することを含む。
本発明の別の態様は、薬剤的に許容可能な担体と一緒に製剤された本明細書に開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。具体的には、本開示は、1つ以上の薬剤的に許容可能な担体と一緒に製剤された本明細書に開示の化合物を含む組成物を提供する。これらの製剤として、経口、直腸、局所、舌下、非経口(例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内)直腸、膣内、またはエアロゾル投与に適切なものが挙げられるが、所与の場合の最も適切な投与形態は、治療を受ける病態の程度および重症度、並びに使用される特定の化合物の性質に依存するだろう。例えば、開示の組成物は単位用量として製剤されてもよいし、および/または経口または皮下投与のために製剤されてもよい。
DCM:ジクロロメタン
DMSO:ジメチルスルホキシド
THF:テトラヒドロフラン
TBME:tert−ブチルメチルエーテル
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
以下のアッセイを用いて、組換えヒトMetAP2活性を阻害する能力について、化合物を試験する。
以下に列挙される項目を含む、本明細書に述べられた刊行物および特許は全て、個別の刊行物または特許が、参照により、明確に独立して、取り込まれるように、すべての目的について、その全体が参照により本明細書によって取り込まれる。齟齬がある場合は、本明細書内の任意の定義を含む本出願が、制御する。
主題の発明の特定の実施形態が検討されているが、上述の明細書は説明するものであり、制限するものではない。本発明の多くの変形例は、当該明細書を再吟味する当業者に明白になる。本発明の全体の範囲は、等価物の全体の範囲と共に請求項、および当該変形例と共に明細書の参照によって決定されるべきものである。
Claims (26)
- 式Iによって示される三環式化合物、並びにその薬剤的に許容可能な塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグ。
[式中、
Dは5〜7員の複素環または炭素環式環であり;
Xは、+−C(RD1RD2)−C(RD5RD6)−*、+−W1−C(RD5RD6)−*、+−W1−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−W3−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W1−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W1−C(O)−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W2−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W2−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−W3−*、+−C(RD1RD2)−C(O)−W3−*からなる群から選択され、Xおよび式Iにおいて、結合点は+および*によって示され;
W1はOおよびN(RN1)からなる群から選択され;
W2はOおよびN(RN2)からなる群から選択され;
W3はOおよびN(RN3)からなる群から選択され;
RB1およびRB2はそれぞれ、水素、フッ素、ヒドロキシル、CN、C1-−3アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から独立して選択され;ここで、C1−3アルキルおよびC1−2アルコキシ基は、任意に1つ以上のフッ素原子、またはシアノ、ヒドロキシル若しくはC1−2アルコキシ基によって置換されてもよく、
RB3およびRB4はそれぞれ、水素、フッ素およびC1−2アルキル基からなる群から独立して選択され;ここでC1−2アルキル基は任意に1つ以上のフッ素原子によって置換されてもよく、
Aはフェニル、それぞれがS、NまたはOから選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール、およびそれぞれがNまたはOから選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環からなる群から選択される環であり;
RA1は各出現について、独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシからなる群から選択され;ここで、C1−4アルキル、またはC1−3アルコキシは任意に1つ以上のフッ素によって置換されてもよく;
nは1または2であり;
RA2は水素、RiRjN−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(NRa)−からなる群から選択され;当該ヘテロシクリルは任意にRgから選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく、当該ヘテロシクリルが-NH部分を含むならば、窒素は任意に1つ以上の基Rhによって置換されてもよく;または
RA2はC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここでwは0、1または2である)、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシC1−6アルキル−からなる群から選択され;ここでC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルは、任意にRP、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(NRa)−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−N(Ra)−によって置換されてもよく;ここで、当該ヘテロアリールまたはフェニルは、任意にRfから選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;当該ヘテロシクリルは任意にRgから選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;当該ヘテロシクリルが-NH部分を含むならば、窒素は任意に1つ以上の基Rhによって置換されてもよく;
RD1およびRD2はそれぞれ水素、フッ素、ヒドロキシル、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から独立して選択され;ここでC1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは任意に1つ以上のフッ素原子またはシアノ若しくはヒドロキシルから選択される基によって置換されてもよく;
RD3およびRD4はそれぞれ水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシからなる群から独立して選択され;ここでC1−3アルキルおよびC1−3アルコキシは任意に1つ以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシル若しくはN(RaRb)から選択される基によって置換されもよく;
RD5およびRD6はそれぞれ、水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシからなる群から独立して選択され、ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、任意に1つ以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基によって置換されてもよく;
RN1は水素およびC1−2アルキルからなる群から選択され;
RN2は水素、C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルからなる群から選択され;ここで、C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは、任意に1つ以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基によって置換されてもよく;
RN3は水素、C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルからなる群から選択され;ここで、C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは、任意に1つ以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基によって置換されてもよく;
RaおよびRbは、各出現について、水素およびC1−3アルキルからなる群から独立して選択され;ここでC1−3アルキルは任意にフッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
またはRaおよびRbは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、S、またはNから選択される追加のヘテロ原子を有してもよい4〜6員の複素環を形成してもよく;ここで4〜6員の複素環は任意にフッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
Rfは、各出現について、RP、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここでwは0、1または2であり)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−;C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から独立して選択され;ここでC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−は、任意にRPから選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
Rgは、各出現について、RP、水素、オキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここでwは0、1または2であり)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から独立して選択され;ここでC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−は、任意にRPから選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
Rhは、各出現について、水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシカルボニル−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−からなる群から独立して選択され;ここでC1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルキルカルボニル−は、任意にRPから選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
RiおよびRjは各出現について、水素、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルからなる群から独立して選択され;ここでC1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルは、任意にフッ素、ヒドロキシル、シアノ、RaRbN−、RaRbN−カルボニル−、C1−3アルコキシから選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
または、RiおよびRjは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、S、またはNから選択される追加のヘテロ原子を有してもよい4〜7員の複素環を形成し、任意にフッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、RaRbN−、RaRbN−SO2−、RaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で置換されてもよく;ここで当該C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシは任意にフッ素、ヒドロキシルまたはシアノによって置換されてもよく;任意にC1−6アルキル、RaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基によって窒素上で置換されてもよく;ここで当該C1−6アルキルは任意にフッ素、ヒドロキシル、シアノによって置換されてもよく;
RPは、各出現について、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルコキシ、RiRjN−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−、RiRjN−カルボニル−N(Ra)−からなる群から独立して選択される] - Xは+−C(RD1RD2)−C(RD5RD6)−*、+−O−C(RD5RD6)−*、+−N(RN2)−C(RD5RD6)−*、および+−O−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*からなる群から選択され、+および*は、式Iに示されるXの結合点を示す、請求項1に記載の三環式化合物。
- Xは+−CH2−CH2−*、+−O−CH2−*、および+−NH−CH2−*からなる群から選択され、+および*は、式Iに示されるXの結合点を示す、請求項1〜2のいずれか1つに記載の三環式化合物。
- Xの部分を形成するRD1、RD2、RN1およびRN2が水素およびメチルからなる群から独立して選択される、請求項1〜3のいずれか1つに記載の三環式化合物。
- Xの部分を形成するRD1、RD2、RN1およびRN2が水素である、請求項1〜4のいずれか1つに記載の三環式化合物。
- Xの部分を形成するRD3、RD4、RD5およびRD6が水素、フッ素、シアノ、およびC1−2アルキルからなる群から独立して選択される、請求1〜5のいずれか1つに記載の三環式化合物。
- Xの部分を形成するRD3、RD4、RD5およびRD6が水素である、請求1〜6のいずれか1つに記載の三環式化合物。
- RB1およびRB2がHおよびメチルからなる群から独立して選択される、請求項1〜7のいずれか1つに記載の三環式化合物。
- RB3およびRB4がHおよびフッ素からなる群から独立して選択される、請求項1〜8のいずれか1つに記載の三環式化合物。
- 化合物が以下に示される、請求項1に記載の三環式化合物。
- Aがフェニルである請求項10に記載の三環式化合物。
- 式IIによって示される三環式化合物、
[式中、
RA1は水素、ハロゲン、C1−2アルキル、C1−2アルコキシからなる群から選択され、ここで、C1−2アルキルは任意に1つ以上のフッ素によって置換されてよく;
RA2は水素、RiRjN、ヘテロシクリル、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシなる群から選択され;当該ヘテロシクリルは任意に1つ以上の基Rgによって置換されてもよく、ここで当該ヘテロシクリルが-NH部分を含むならば、窒素は任意にの1つ以上の基Rhによって置換されてもよく;および当該C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシは、1つ以上の基RPによって置換されてもよく;
nは1または2であり;
Rgは、各出現について、RP、水素、オキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2であり)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から独立して選択され;ここでC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−は、任意にRPから選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;Rhは、各出現について、水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシカルボニル−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−からなる群から独立して選択され;ここでC1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルキルカルボニル−は、任意にRPから選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
Rhは、各出現について、水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシカルボニル−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−からなる群から独立して選択され;ここでC1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルキルカルボニル−は、任意にRPから選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
RiおよびRjは、各出現について、水素、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルからなる群から独立して選択され;ここでC1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルは任意にフッ素、ヒドロキシル、シアノ、RaRbN−、RaRbN−カルボニル−、C1−3アルコキシから選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
または、RiおよびRjは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、S、またはNから選択される追加のヘテロ原子を有してもよい4〜7員の複素環を形成し、任意にフッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、RaRbN−、RaRbN−SO2−、RaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基によって、炭素上で置換されてもよく;ここで当該C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシはフッ素、ヒドロキシルまたはシアノによって置換されてもよく;任意にC1−6アルキル、RaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基によって、窒素上で置換されてもよく;ここで当該C1−6アルキルは任意にフッ素、ヒドロキシル、シアノによって置換されてもよく;
RPは、各出現について、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルコキシ、RiRjN−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−、RiRjN−カルボニル−N(Ra)−からなる群から独立して選択され;
RaおよびRbは、各出現について、水素およびC1−3アルキルからなる群から独立して選択され;ここでC1−3アルキルは任意にフッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
またはRaおよびRbは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、S、またはNから選択される追加のヘテロ原子を有してもよい4〜6員の複素環を形成してもよく;ここで4〜6員の複素環は任意にフッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよい]
並びにその薬剤的に許容可能な塩、立体異性体およびプロドラッグ。 - RA1は水素およびフッ素からなる群から選択される、請求項12に記載の三環式化合物。
- cis−(1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロパ−1−エニル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルメチル]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;
cis−(1aR,7bS)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロパ−1−エニル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルメチル]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;
cis−(1aS,7bR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロパ−1−エニル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルメチル]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸からなる群から選択される化合物並びにその薬剤的に許容可能な塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグ。 - 請求項1〜14のいずれか1つに記載の化合物および薬剤的に許容可能な賦形剤を含む薬剤的に許容可能な組成物。
- 請求項1〜14のいずれか1つに記載の化合物の有効量を、必要な患者に投与することを含む、肥満を治療および/または制御する方法。
- 請求項1〜14のいずれか1つに記載の化合物の有効量を、必要な前記患者に投与することを含む、体重減少が必要な患者に体重減少を誘導する方法。
- 患者はヒトである請求項16または17に記載の方法。
- 患者はネコまたはイヌである請求項16または17に記載の方法。
- 患者の肥満度指数が、投与前に、約30kg/m2より大きいまたはそれに等しい、請求項16〜19のいずれか1つに記載の方法。
- 化合物を経口的に投与する、請求項16〜20のいずれか1つに記載の方法。
- 組成物は単位用量として製剤される、請求項15に記載の組成物。
- 組成物は経口投与のために製剤される、請求項15に記載の組成物。
- 組成物は静脈内または皮下投与のために製剤される、請求項15に記載の組成物。
- 患者のチオレドキシンの生成を増加させるのに効果的な細胞内MetAP2の抑制を確立し、対象の抗肥満プロセスの多臓器刺激を誘導するのに十分な量の前記化合物を投与することを含む、請求項16または17に記載の方法。
- 患者の血管新生を減少させるには十分ではない量の前記化合物を投与することを含む、請求項25に記載の方法。
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